multipli mijelom - smg.rs · pdf fileindeksa – international staging system (iss) kao...
TRANSCRIPT
SRPSKA MIJELOMSKA GRUPA (SMG)
SERBIAN MYELOMA GROUP (SMG)
MULTIPLI MIJELOM
PREDLOG DIJAGNOSTIČKIH I TERAPIJSKIH VODIČA
2
Incidenca multiplog mijeloma
Savremena istraživanja ukazuju na porast godišnje incidence mijeloma u
Evropi sa 3-4/100 000 na 6/100 000. Prosečna starost bolesnika sa
mijelomom je 69 godina, i samo 5% bolesnika je mlađe od 40 godina.(1,2,3)
Savremena dijagnostika multiplog mijeloma
Dijagnostiĉki kriterijumi
Dijagnoza multiplog mijeloma (MM) postavlja se na osnovu postojanja
najmanje 1 ”major” i jednog ”minor” ili najmanje 3 ”minor” kriterijuma (4,
Kyle/Greipp kriterijumi):
≥ 1 „major” + 1 „minor”; ili ≥ 3 „minor” kriterijuma
Major Minor
Plazmocitna infiltracija ≥30% u
aspiratu i/ili bioptatu kostne srži i/ili
PH dokazan plazmocitom u biopsiji
Tu tkiva
Plazmocitna infiltracija 10-29% u
aspiratu i/ili bioptatu kostne srži
Monoklonski paraprotein
IgG > 35gr/L; IgA > 20gr/L;
Bence Jones ≥1gr/24h
Monoklonski paraprotein
u nižoj koncentraciji od navedenih
Osteolitične promene skeleta
Hipogamaglobulinemija
IgM < 0,5gr/L; IgA < 1gr/L; IgG <
6gr/L
3
Dijagnoza se može postaviti i na osnovu sledećih kriterijuma (4,5):
Simptomatski multipli mijelom*: Sva 3 kriterijuma
1. 10% i veća infiltracija srži u aspiratu i/ili bioptatu kostne srži
2. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu¹
3. Organska disfunkcija uzrokovana aktivnošću mijeloma (≥1 kriterijum)²:
(C) Povišena vrednost kalcijuma u serumu (>10,5mg/l ili >gornje granice
normalnog)
(R) Bubrežna insuficijencija (kreatinin >177mmol/l)
(A) Anemija (hemoglobin niži <10gr/dl ili 2gr niži od normalnih vrednosti)
(B) Osteolitične lezije ili osteoporoza³
*Ovim kriterijumima se definišu IB, II i III A i IIIB klinički stadijum
(Durie&Salmon kriterijumi). Time se IA klinički stadijum (Durie&Salmon
kriterijum) poistovećuje sa tzv. «smouldering» ili indolentnim mijelomom.
¹Ukoliko se ne detektuje monoklonski protein (nesekretorna bolest),
kriterijumi neophodni za postavljanje dijagnoze su infiltracija srži ≥ 30% ili
plazmocitom dokazan biopsijom tumorskog tkiva.
²Osim navedenih, dijagnostički kriterijumi mogu biti organske disfunkcije
vezane za aktivnost MM-a kao što su: simptomatski hiperviskozitet,
amiloidoza, rekurentne bakterijske infekcije (>2 epizode u toku 12 meseci);
koje zahtevaju započinjanje terapije.
³U slučaju plazmocitoma dokazanog biopsijom tumorskog tkiva ili izolovane
osteoporoze bez patoloških fraktura, kriterijum neophodan za postavljanje
dijagnize MM-a je infiltracija ≥ 30% kostne srži plazmocitima.
4
Posebni entieti kao što su monoklonske gamapatije, indolentni mijelom i
solitarni plazmocitom definišu se na osnovu u sledećih kriterijuma:
MGUS: Neophodno postojanje sva 4 kriterijuma
1. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu u niskoj koncentranciji*
2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima <10%
3. Normalne koncentrancije kalcijuma, hemoglobina i kreatinina
4. Odsustvo: a) osteolitičnih lezija dokazanih radiografijom skeleta i/ili
drugim radiografskim metodama; b) kliničkih i laboratorijskih znaka
amiloidoze/bolesti taloženja lakih lanaca i drugih B ćelijskih
limfoproliferativnih bolesti.
*Definicija niske koncentrancije paraproteina: U serumu IgG<3,0gr/dl;
IgA<2,0gr/dl; u urinu kappa/lambda<1,0gr/24h.
“Smouldering” ili indolentni mijelom*: Neophodno postojanje sva
3 kriterijuma
1. Monoklonski protein u serumu i/ili urinu
2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima i/ili biopsijom
dokazan plazmocitom
3. Odsustvo kriterijuma za MGUS, multipli mijelom ili solitarni
plazmocitom kostiju ili mekih tkiva
_____________________________________________________________
*Ovim se definiše IA klinički stadijum mijeloma (Durie&Salmon
kriterijumi)
5
Solitarni plazmocitom kostiju*: Neophodno postojanje sva 3
kriterijuma
1. Biopsijom dokazan izolovan plazmocitom kosti. Odsustvo drugih
koštanih lezija dokazano nalazima Rtg-a skeleta, MR-om i/ili PET
scan-om. Moguća je udruženost sa niskim koncentracijama
monoklonske belančevine u serumu i/ili urinu.
2. Infiltracija srži monoklonskim plazmocitima <10%.
3. Odsustvo drugih znakova organske disfunkcije vezane za aktivnost
multiplog mijeloma.
_____________________________________________________________
*Definicija niske koncentracije paraproteina: U serumu IgG<3,0gr/dl;
IgA<2,0gr/dl; u urinu kappa/lambda<1,0gr/24h. (5, B.Durie et al. Myeloma
management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of
the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal, 2003, 4,
379-398).
6
Dijagnostiĉke metode
U cilju dijagnostikovanja multiplog mijeloma prema navedenim kliničkim i
laboratorijskim kriterijumima, neophodno je sprovođenje širokog panela
dijagnostičkih testova koga čine: Osnovna (bazična) dijagnostika;
Prognostički značajna dijagnostika; i Dopunska dijagnostika. (5,6)
Panel osnovnih dijagnostiĉkih testova (5,6)
Istorija bolesti (porodična anamneza!) i fizikalni nalaz
Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom
Kompletna analiza biohumoralnog statusa uključujući određivanje
ukupnih proteina, albumina, nivoa kalcijuma u serumu i laktat
dehidrogenaze (LDH)
Elektroforeza proteina u serumu sa imunofiksacijom*
Nefelometrijsko određivanje koncentracije imunoglobulina*
Rutinska analiza urina, i elektroforeza sa imunofiksacijom uzorka 24h
urina uz kvantifikaciju monoklonske belančevine i albuminurije*
Analiza i procena infiltracije patološkim plazmocitima iz aspirata i/ili
bioptata kostne srži*
Radiografija lobanje, cele kičme, grudnog koša, karlice i dugih
kostiju¹
Određivanje koncentracije Beta2 mikroglobulina i C reaktivnog
proteina (CRP).
7
* U dijagnostički nerazjašnjenim slučajevima neophodno je uraditi:
a) Imunohistohemijsku analizu bioptata i/ili imunofenotipizaciju
uzorka aspirata kostne srži u cilju dokazivanja klonalnosti
plazmocitne infiltracije
b) Kvantitativno određivanje slobodnih lakih lanaca u serumu u
slučaju sumnje na nesekretorni mijelom
Prognostiĉki znaĉajna dijagnostika:
Analiza konvencionalne (metafazne) i interfazne citogenetike
(FISH) na prisustvo specifičnih citogenetskih abnoramalnosti:
a) de1 13q14 [metafazna citogenetika]
b) del 17p; t(4;14); t(11;14); t(14;16) i t(6;14) [FISH]
MR aksijalnog skeleta u slučaju sumnje na solitarni
plazmocitom ili oligosekretorni oblik bolesti
Dopunska dijagnostika:
PET scan čitavog tela u cilju isključenja MGUS, ili
ekstramedularnog mijeloma
Biopsija potkožnog masnog tkiva ili rektuma u slučaju sumnje
na postojanje amiloidoze
Biopsija solitarne osteolizne lezije
Imunofiksacija na IgD ili IgE paraprotein u slučaju negativnosti
imunofiksacije na druge tipove paraproteina (5,6)
¹ Scintigrafija skeleta se NE preporuĉuje u proceni skeletnih lezija kod
bolesnika sa multiplim mijelomom. U slučaju nereprezentativnog ili
8
negativnog radiografskog nalaza, uz postojeću sumnju na koštane lezije i/ili
ektramedularnu bolest i/ili kompresiju medule spinalis, neophodno sprovesti
pregled kompjuterizovanom tomografijom (CT), PET/CT ili magnetnom
rezonancom (NMR). (7)
Indikacije za odreĊivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu
Određivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu, kao parametar
tumorske mase, ima 3 osnovne primene:
1. Dijagnostički kriterijum u slučaju mijeloma lakih lanaca, amiloidoze,
oligosekretornog MM-a ili sumnje na nesekretorni mijelom.
2. Procena i praćenje terapijskog odgovora tokom lečenja bolesnika sa
nemerljivom M komponentom ili oligosekretornim MM-om.
3. Tokom praćenja bolesnika u remisiji u slučaju sumnje na
progresiju/relaps bolesti.
4. Prognostički značaj u praćenju i detekciji progresije MGUS-a,
asimptomatskog mijeloma, indolentnog ili solitarnog plazmocitoma.
NAPOMENA: Merljiva M komponenta se definiše kao: ≥10gr/l u
serumu ili ≥200mg/24h u urinu. U slučaju dijagnostikovanog oboljenja
plazmocitne loze, određivanje odnosa slobodnih lakih lanaca u serumu se
NE može koristiti kao zamena za analizu uzorka 24h urina. (6,8)
9
Kliniĉki stadijumi i prognostiĉki faktori
Najčešće primenjivani kriterijumi za određivanje kliničkog stadijuma bolesti
su Durie-Salmon kriterijumi kao parametar tumorske mase (9):
Durie&Salmon
kriterijumi
I stadijum
Sve od
navedenog
II stadijum
≥ 1 kriterijum III stadijum
≥ 1 kriterijum
Hemoglobin > 100gr/l 85-100gr/l < 85gr/l
Kalcijum < 3mmol/l < 3mmol/l > 3mmol/l
M komponenta
IgA
IgG
Laki lanci u
urinu
< 30gr/l
< 50gr/l
< 4gr/24h
30-50gr/l
50-70gr/l
4-12gr/24h
> 50gr/l
> 70gr/l
> 12gr/24h
Rtg skeleta Normalan - 3 osteolizne
promene
Podklasifikacija A. kreatinin < 177µmol/l
B. kreatinin > 177µmol/l
U slučaju negativnog Rtg nalaza a sumnje na zahvaćenost skeleta potrebno
je uraditi MR ili PET scan. Značaj ovih pregleda definisan je Durie-Salmon
plus klasifikacijom u koju su uključeni dodadtni parametri nepovoljnog
prognostičkog značaja. (10,11,12)
10
Durie-Salmon PLUS klasifikacija
Stadijum PLUS MRI i/ili FDG PET nalaz
MGUS Negativan nalaz
MM IA
(smouldering)
Solitarni plazmocitom ili
ograničena bolest
MM IB <5 fokalnih lezija, blaga
propagacija bolesti
MM IIA/B 5-20 fokalnih lezija, umerena
propagacija bolesti
MM IIIA/B >20 fokalnih lezija, teška
difuzna bolest
A) Kreatinin <2,0mg/dl¹;
Odsustvo ekstramedularne bolesti
B) Kreatinin >2,0mg/dl¹;
Ekstramedularna bolest
¹Dodatni parametri negativnog prognostičkog značaja: Trombociti niži od
130x10e9/l, i/ili povišena vrednost LDH
Brojne multivarijantne analize mogućih prognostičkih faktora u multiplom
mijelomu rezultovale su formiranjem internacionalnog prognostičkog
indeksa – International Staging System (ISS) kao parametra aktivnosti
bolesti, kojim su definisane tri prognostički različite grupe bolesnika sa
mijelomom: niskog; umerenog i visokog stepena rizika. (12)
International
Staging System
1
(niskog rizika) 2
(umerenog
rizika)
3
(visokog rizika)
β2 mikroglobulin < 3,5mg/l < 3,5mg/l > 5,5gr/l
Albumin > 35gr/l < 35gr/l
ili β2 3,5-5,5mg/l
11
Primenom ISS skora definišu se bolesnici sa veoma lošom prognozom i
očekivanim preživljavanjem 12 - 24 meseca, kao i bolesnici sa veoma
dobrim preživljavanjem dužim od 5 godina. Faktori rizika koji dodatno
ukazuju na agresivni tok bolesti su starost bolesnika iznad 60 godina, snižen
broj trombocita (ispod 130 x 10e9/l), i povišena vrednost LDH. Sa druge
strane, preživljavanje duže od 5 godina se očekuje kod bolesnika kod kojih
nisu prisutni navedeni faktori rizika, delecija hromozoma 13 dokazana
konvencionalnom citogenetikom i/ili kompleksne citogenetske
abnormalnosti.(12)
Prognostiĉki profil bolesnika sa multiplim mijelomom
Primenom konvencionalne citogenetike, citogenetske abnormalnosti se
registruju kod trećine bolesnika. Ovako dokazani hipodiploidni kariotip i
del13 su značajni parametri nepovoljnog prognostičkog značaja. Primenom
FISH-a, citogenetske abnormalnost se registruju kod više od 90% bolesnika
sa mijelomom. (6,8) Analizom prognostičkog značaja nalaza
konvencionalne citogenetike i 5 najčešćih citogenetskih abnormalnosti
dokazanih FISH-om, definisani su visoko- i niskorizični bolesnici sa
multiplim mijelomom (13,14)
12
Imajući u vidu prognostički značaj i pojedinačnu zastupljenost specifičnih
citogenetskih abnormalnosti, predlog panela lokus-specifičnih FISH
metodom za optimalnu dijagnostiku MM-a je: (ref. 13,14)
1. de1 13q14
2. del 17p
3. t(4;14)
4. t(11;14)
5. t(14;16)
6. t(6;14)
1. Visokoriziĉni bolesnici (25%)
Jedan od sledećih nalaza:
t(4;14) – FISH
t(14;16) ili t(14;20) – FISH
del17p13 – FISH
Del13 ili aneuploidija – metafazna citogenetika
2. Niskoriziĉni bolesnici (75%)
Odsustvo visokoriziĉnih faktora i prisustvo
jednog od sledećih nalaza:
Hiperdiploidija
t(11;14) – FISH
t(6;14) – FISH
13
Procena terapijskog odgovora
Visokodozna hemioterapija praćena autologom transplantacijom matične
ćelije hematopoeze (MĆH), i uvođenje novih terapijskih modaliteta
rezultovali su definisanjem kompletne i «čvrste» kompletne remisije kao
najviših stepena postignutog terapijskog odgovora. (15)
Kriterijumi terapijskog odgovora (International Myeloma Working Group
uniform response criteria for multiple myeloma, 15):
1. Ĉvrsta kompletna remisija (sCR) = CR PLUS
Normalan kvantitativni odnos slobodnih lakih lanaca u serumu
Odsustvo monoklonskih plazmocita u kostnoj srži, dokazano
imunohistohemijom ili imunofenotipizacijom
2. Kompletna remisija (CR)
Odsustvo paraproteina u serumu i/ili 24h urinu tokom 6 nedelja
Manje od 5% plazmocita u aspiratu i bioptatu kostne srži
Normalna vrednost kalcijuma
Odsustvo Rtg znaka progresije na skeletu
Odsustvo znaka tzv. ekstramedularne bolesti
3. Vrlo dobra parcijalna remisija (VGPR)
Isključivo imunofiksacijom dokazan paraprotein, uz odsustvo
istog primenom elektroforeze seruma, ili
Redukcija paraproteina ≥90%, plus
paraprotein u 24h urinu ispod 100mg/24h
14
4. Parcijalna remisija (PR)
Održavanje tokom 6 nedelja paraproteina ili slobodnih lakih lanaca u
serumu redukovanih za 50%
Održavanje tokom 6 nedelja paraproteina u 24h urinu redukovanog za
90% (ispod 200mg/24h)
50% redukcija plazmocitne infiltracije srži kod bolesnika sa
nesekretornim mijelomom
Normalna vrednost kalcijuma
Odsustvo Rtg znaka progresije na skeletu
Redukcija ekstramedularne bolesti za 50%
5. Stabilna bolest (SD)
Oscilacija paraproteina u serumu ±25% tokom 3 meseca
Oscilacija paraproteina u 24h urinu ±25% tokom 3 meseca
Odsustvo Rtg znaka progresije promena na skeletu tokom 3 meseca
6. Progresija bolesti - recidiv (PD) Prisustvo jednog od sledećih kriterijuma potvrđen u 2 uzastopna nalaza
u roku od 4 nedelje:
Porast paraproteina ili slobodnih lakih lanaca u serumu za više od
25%
Porast paraproteina u urinu za više od 25%
Infiltracija srži patološkim plazmocitima ≥ 10%
Hiperkalcemija (iznad 2,65mmol/l)
Pojava novih promena na skeletu ili povećanje veličine inicijalnih
≥50% poprečnog preseka
Kod bolesnika sa nesekretornim mijelomom: Povećanje broja i
veličine koštanih promena; Povišen nivo kalcijuma; povećanje
plazmocitne infiltracije srži i/ili porast β2 mikroglobulina ≥ 50% u
odnosu na inicijalnu vrednost
NAPOMENA: Normalan odnos slobodnih kappa (3,3-19,4mg/l) i lambda
(5,7-26,3mg/l) lakih lanaca u serumu se kreće u opsegu 0,26-1,65. Bolesnici
sa κ/λ <0,26 se odlikuju monoklonskim λ paraproteinom, dok je κ
paraproteinemija definisana sa κ/λ >1,65.
15
Dopunski kriterijumi terapijskog odgovora (16):
Relapsirajući mijelom: Bolesnici prethodno lečeni sa najmanje
jednom terapijskom linijom
Relapsirajući i refraktarni mijelom: Progresija bolesti u toku
«salvage» terapije ili u toku prvih 60 dana nakon poslednje terapijske
linije
Minimalni odgovor (MR) kod bolesnika sa
relapsirajućim/refraktarnim mijelomom:
a) Redukcija M komponente u serumu za 25% -49%
b) Redukcija paraproteina u 24 urinu za 50-89% uz
perzistiranje 24h proteinurije iznad 200mg/24h
c) Redukcija veličine ekstramedularnog infiltrata 25-49%
d) Otsustvo Rtg znaka progresije na skeletu
Progresija indolentnog u aktivni multipli mijelom:
Progresija bolesti prema IMWG kriterijumima i najmanje
jedan od sledećih kriterijuma:
a) Pojava novih mekotkivnih infiltrata ili koštanih lezija
b) Hiperkalcemija (>2,65mmol/l)
c) Pad hemoglobina najmanje 2gr/100ml
d) Porast kreatinina iznad 177μmol/l
16
Prognostiĉki znaĉaj terapijskog odgovora
Terapijske smernice savremenog lečenja multiplog mijeloma zasnovane su
na analizi prognostičkog profila bolesnika, njemu prilagođenog terapijskog
pristupa i proceni stepena i dužine terapijskog odgovora (17):
1. Cilj savremenog leĉenja: Postizanje CR – od esencijalnog znaĉaja
na tok bolesti i dužinu preživljavanja!
2. Prognostiĉki znaĉaj dužine povoljnog terapijskog odgovora:
Rani recidiv (remisija kraća od 1 godine) –
VISOKORIZIĈNI BOLESNICI = INTENZIFIKACIJA
LEĈENJA
Intermedijarni – proseĉni recidiv (trajanje remisije 1-3
godine) = Sekvencijalna primena NOVIH terapijskih
modaliteta
Kasni recidiv (remisija duža od 3 godine) = REINDUKCIJA
INICIJALNOM terapijom ILI kombinacije bazirane na
primeni NOVIH terapijskih modaliteta, UZ NASTAVAK
LEĈENJA visokodoznom hemioterapijom i autologom
transplantacijom MĆH.
17
Lečenje bolesnika sa multiplim mijelomom
Odluka o inicijalnom terapijskom pristupu bolesniku zavisi od:
Stadijuma bolesti
Kliničke prezentacije (indolentni, sistemski, ili ekstramedularni
mijelom)
Starosti bolesnika tj. podobnosti za lečenje visokodoznom
hemioterapijom
Prisustva bubrežnog oštećenja
Opšteg stanja
Pridruženih komorbiditeta (kardiovaskularna oboljenja, dijabetes,
prisustvo trombofilije i drugih trombogenih stanja)
Prognostičkog profila.
U zavisnosti od ovih kriterijuma, za svakog pojedinačnog bolesnika
potrebno je definisati se cilj lečenja i konkretan terapijski pristup.
1. Novodijagnostikovani bolesnici u IA kliniĉkom stadijumu
(Durie&Salmon)
Bolesnici u IA kliničkom stadijumu bez simptoma ne zahtevaju primenu
specifičnog hematološkog lečenja. Kod ovih bolesnika je indikovano
praćenje hematološkog statusa u tromesečnim intervalima.(3)
18
2. Novodijagnostikovani bolesnici mlaĊi od 65 godina
Krajnji cilj lečenja ovih bolesnika je postizanje dugotrajne remisije (>10
godina) i potencijalno izlečenje (17):
II i III kliniĉki stadijum (< 65 godina)
1) Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom (CTD ili TAD)
2) Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom (Vel-Dex, PAD ili
VTD)
NAPOMENA: Terapijski izbor zavisi će od individualnog profila
bolesnika: Prisustva bubrežnog oštećenja, opšteg stanja, prisustva
kardiovaskularnih oboljenja, dijabetesa, trombofilije i drugih
trombogenih stanja, specifičnih citogenetskih abnormalnosti,
ekstramedularnog vida bolesti.
3) Kod bolesnika mlađih od 65 godina, bez bubrežnog oštećenja,
nakon 4. ciklusa indukcione terapije i postignute parcijalne remisije
(PR), lečenje se nastavlja primenom visokodozne hemioterapije i
autologe transplantacije MĆH.
4) Kod bolesnika sa oštećenjem bubrežne funkcije koje ne zahteva
hemodijalizu, koji su mlađi od 50 godina i u dobrom opštem stanju,
nakon 4. ciklusa indukcione terapije i postignute PR, lečenje se može
nastaviti primenom visokodozne hemioterapije redukovane za 50%.
5) Bolesnici sa bubrežnom insuficijencijom koja zahteva hemodijalizu
mogu biti lečeni visokim dozama Dexamethason-a, 2 ciklusa + lečenje
prema vodičima 1, 2, 3, i 4. zavisno od oporavka bubrežne
funkcije.(3,17,18,19,20,21,22,23).
19
6) Mobilizacija sa aferezom i krioprezervacijom ≥5x10e6/kgTT
CD34+/MĆH iz periferne krvi treba da bude sprovedena 3-5 nedelja
nakon 3-4. ciklusa indukcionog lečenja, primenom mobilizacionog
protokola CAD uz G-CSF. (20,21,22)
7) Visokodozna hemioterapija po protokolu Melphalan 200mg/m²
praćena autologom transplantacijom MĆH iz periferne krvi treba da
bude sprovedena 3-5 nedelja nakon mobilizacije i afereze MĆH.
Procena terapijskog odgovora se sprovodi +100.dana od autologe
transplantacije. (20,21,22)
8) «Tandem» autologa transplantacija se sprovodi u slučaju postizanja
PR kao maksimalnog odgovora i to +100.dana od prve autologe
transplantacije. Optimalno, «tandem» autologa transplantacija MĆH
se sprovodi u prvih 3-12 meseci nakon prve
transplantacije.(17,18,19,20,23)
20
3. Novodijagnostkovani bolesnici stariji od 65 godina
Cilj lečenja ovih bolesnika je produžiti ukupno preživljavanje, uz
održavanje dobrog opšteg stanja i smanjenje neophodnosti hospitalnog
lečenja u najvećoj mogućoj meri. (17)
II i III kliniĉki stadijum (> 65 godina)
1) Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom (MPT ili CTD)
2) Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom (MPV, Vel-Dex ili
VTD)
NAPOMENA: Terapijski izbor zavisi će od individualnog profila
bolesnika: Prisustva bubrežnog oštećenja, opšteg stanja, prisustva
kardiovaskularnih oboljenja, dijabetesa, trombofilije i drugih
trombogenih stanja, specifičnih citogenetskih abnormalnosti,
ekstramedularnog vida bolesti.
3) Bolesnici stariji od 65 godina sa bubrežnom insuficijencijom koja
zahteva hemodijalizu mogu biti lečeni visokim dozama
Dexamethason-a, 2 ciklusa + lečenje prema stavovima 1 i 2. zavisno
od oporavka bubrežne funkcije.(17,18,19,20)
Praćenje terapijskog odgovora
U slučaju otsustva povoljnog terapijskog odgovora i/ili progresije bolesti
nakon 2. kompletno sprovedenog ciklusa hemioterapije, indikovan je
nastavak lečenja primenom druge terapijske linije.
21
Specifiĉnosti leĉenja talidomidom i bortezomibom:
A. Hemioterapijske kombinacije sa talidomidom i deksametazonom:
Antikoagulantna profilaksa (niskomolekularni heparin i/ili peroralna
antikoagulantna terapija) tokom prvih 4-6 meseci lečenja.
B. MPT kombinacija ili monoterapija talidomidom:
Antiagregaciona profilaksa aspirinom (100mg/dan p.o.) uz otsustvo
drugih faktora rizika za tromboze.
C. Pozitivna liĉna anamneza o prethodnim trombozama:
Hemostatsko i genetsko ispitivanje na trombofiliju. Kod bolesnika sa
trombofilijom preporučuje se lečenje bez talidomida. (7,18)
D. Oštećenje bubrežne funkcije (kreatinin > 300mmol/l):
Potrebno praćenje nivoa kalijuma. U slučaju perzistirajuće
hiperkaliemije, obustaviti talidomid.(17,18,19,20,24,25)
E. Pojava polineuropatije u toku leĉenja:
Polineuropatija NCI CTC gradus 1+bol ili 2, redukcija doze
talidomida (100mg/dan p.o.) ili bortezomiba (1,0mg/m²).
Polineuropatija gradus 2+bol ili 3: Obustavljanje talidomida;
Odlaganje primene bortezomiba do povlačenja simptoma, a
nakon toga primena redukovane doze 0,7mg/m² 1x nedeljno.
Polineuropatija gradus 4: Obustavljanje bortezomiba. (25)
F. Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom
Neophodna antivirusna profilaksa HZV infekcije. (25,26,27)
22
Terapija održavanja
Postignuta parcijalna remisija: Talidomid 50-100mg/dan p.o. (3,17)
Leĉenje bolesnika u relapsu multiplog mijeloma
Bolesnici u relapsu multiplog mijeloma se mogu podeliti u tri grupe:
Rani relaps (trajanje remisije kraće od 1 godine)
Intermedijarni relaps (trajanje remisije 1-3 godine)
Kasni relaps (remisija duža od 3 godine)
1. Rani relaps (remisija < 1godine), i bolesnici < 65godina:
Intenzivni hemioterapijski protokoli sa bortezomibom (PAD,
VDT-PACE) ili TCED kod bolesnika koji inicijalno nisu bili
lečeni talidomidom.
2. Intermedijarni relaps (remisija 1-3 godine) i bolesnici ≥ 65
godina:
Hemioterapijske kombinacije umerenog intenziteta sa
bortezomibom (MPV, Bortezomib-Dexamethason) ili CTD kod
bolesnika koji inicijalno nisu bili lečeni talidomidom.
3. Kasni relaps (remisija > 3 godine):
Ponoviti inicijalno indukciono lečenje
Hemioterapijske kombinacije sa bortezomibom ili talidomidom
kod bolesnika kod kojih nije bio primenjen inicijalno.
23
NAPOMENA:
Kod bolesnika u I i II relapsu primeniti lečenje prema
stavovima 1, 2 i 3.
Po postizanju kompletne/parcijalne remisije, primeniti
talidomid kao terapiju održavanja. Kod bolesnika < 65 godina,
razmotriti mogućnost autologe i/ili alogene transplantacije
MĆH sa kondicionim protokolima redukovanog intenziteta.
(3,17,26,27)
8. Leĉenje primarno refraktarnih bolesnika
Primarno rezistentni neprogresivni bolesnici nakon indukcione
terapije mogu biti lečeni primenom tandem visokodozne
hemioterapije praćene autologom transplantacijom MĆH.
Primarno rezistentni progresivni bolesnici mogu biti lečeni novim
modalitetim u okviru kliničkih studija.(17)
9. Palijativna terapija
Nakon drugog i/ili sledećih recidiva može se primeniti palijativna terapija:
Cyclophosphamide 50mg/II dan p.o. ili prednisone 30mg/II dan p.o, ukoliko
bolesnik nije podoban za dalje intenzivno hematološko lečenje.(3,17,26,27)
24
Hiperkalcemija i koštana bolest
Hiperkalcemija
Hiperkalcemija se javlja kod 30% bolesnika sa multiplim mijelomom, i znak
je aktivne/progresije bolesti:
a) Blaga hiperkalcemija (2,6-2,9mmol/l): Rehidratacija.
b) Umerena-teška hiperkalcemija (kalcijum > 2,9mmol/l):
1) Rehidratacija; 2) Osmotski diuretici i/ili furosemid (80-100mg/dan); 3)
Neodložna primena bisfosfonata (zolendronat 4mg i.v. u 15 min infuziji;
pamidronat 90mg i.v. u 4h infuziji); 4) kalcitonin.
c) Pri oštećenju bubrežne funkcije: 1) Ne preporučuje se primena
zolendronata u slučaju kreatinina > 300mmol/l; 2) produžava se trajanje
infuzije pamidronata preko 4h; 3) izbegavati simultanu primenu
nefrotoksičnih lekova (nesteroidni antireumatici, aminoglikozidi,
kontrastna sredstva). (3,7,28,29)
Multiple skeletne lezije
Skeletne lezije se javljaju u 90% bolesnika sa multiplim mijelomom.
a) Terapijski pristup bolesnicima sa koštanim lezijama podrazumeva uz
lokalnu zračnu terapiju (8-30Gy), ortopedske intervencije (kifoplastika i
vertebroplastika) i dugotrajnu primenu bisfosfonata: zolendronate (4mg
i.v. u 5-15min infuziji, u četvoronedeljnim ciklusima)*; ili pamidronate
(90mg i.v. u 2-4h infuziji, u četvoronedeljnim ciklusima); ili clodronate
(1600mg/dan p.o.).
b) Indikacije za primenu bisfosfonata: Bolesnici u III kliničkom
stadijumu sa izraženim koštanim lezijama, i/ili progresija bolesti u vidu
novih patoloških fraktura.
25
c) Terapijski izbor između navedenih bisfosfonata zavisi od opredeljenja
ordinirajućeg lekara i bolesnika.
d) Dužina primene: 1) Optimalno – tokom godinu dana lečenja; 2)
Maksimalno – tokom dve godine lečenja.
* Primena zolendronata zahteva: a) Praćenje nivoa kreatinina. U slučaju
kreatinina >265micromol/l, ne preporučuje se primena kreatinina. b)
Suplementaciju preparatima kalcijuma (500mg/dan p.o.) i vitamina D
(400IU/dan p.o).(3,7,28,29)
26
Appendix
HT kombinacije sa talidomidom
i visoke doze Dexamethason-a
HT kombinacije sa bortezomibom
CTD
Cyclophosphamide 500mg i.v. 1; 8; 15.dan.
Thalidomide 100-200mg/dan p.o.
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4;
12-15. dana.
* 4-6 tronedeljnih ciklusa.
MPV Melphalan 9mg/m²/dan p.o. 1-4. dan.
Prednisone 60mg/m²/dan p.o. 1-4. dan.
Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11; 22; 25;
29; i 32. dan.
* 4 šestonedeljna ciklusa.
TAD Thalidomide 100-200mg/dan p.o.
Doxorubicin 9mg/m² i.v. u 30min infuziji 1-4.
dan
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12; 17-
20. dan.
* 4-6 četvoronedeljnih ciklusa.
Vel-Dex Bortezomib 1,3mg/m² 1; 4; 8; 11. dan.
Dexamethasone 20mg i.v. 1; 2; 4; 5; 8; 9; 11; i
12. dan.
* 8 tronedeljnih ciklusa.
Thal-Dex
Thalidomide 100-200mg/dan p.o.
Dexamethasone 40mg i.v. 1; 8; 15; 22. dan.
* 12 četvoronedeljnih ciklusa.
PAD Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11. dan.
Doxorubicin 9mg/m² i.v. u 30min infuziji 1-4.
dana.
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12; i 17-
20. dana.
* 4-8 četvoronedeljnih ciklusa.
MPT Melphalan 4mg/m²/dan p.o. u toku 7 dana
Prednisone 40mg/m²/dan p.o. u toku 7 dana
Thalidomide 100mg/dan p.o.
* 6 četvoronedeljnih ciklusa.
VTD Bortezomib 1,3mg/m² i.v. 1; 4; 8; 11. dan.
Thalidomid 200mg/dan p.o.
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1; 2; 4; 5; 8; 9;
11; 12. dan.
* 3 tronedeljna ciklusa pre autoSCT .
TCED Thalidomide 100-200mg/dan p.o.
Cyclophosphamide 400mg/m²/dan i.v. cont. 1-
4. dana.
Etoposide 40mg/m²/dan i.v. cont. 1-4.dana.
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4. dana.
* 6 četvoronedeljnih ciklusa.
VDT-PACE Bortezomib 1,0mg/m² i.v. 1; 4; 8; i 11. dan
Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4. dana.
Thalidomide 200mg/dan p.o. 4-7. dana.
Cisplatinum 10mg/m²/dan i.v.
cont. 1-4. dana.
Doxorubicin 9mg/m²/dan i.v.
cont. 1-4. dana.
Cyclophosphamide 400mg/m²/dan i.v. cont. 1-
4. dana.
Etoposide 40mg/m²/dan i.v.
cont. 1-4. dana.
G-CSF 5µgr/kg TT/dan s.c. počevši od 7. dana
do oporavka.
* 2 šestonedeljna ciklusa.
Visoke doze Dexamethasone-a Dexamethasone 40mg/dan i.v. 1-4; 9-12;
17-20. dan.
* 2-6 četvoronedeljnih ciklusa.
27
LITERATURA
1. Tricot G. Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Disorders. In
Hoffman R. (ed): Hematology-Basic Principles and Practice, 4th ed.
Churchill Livingstone, New York, 1501-1535, 2004.
2. Dispenzieri A.et al. Multiple myeloma. In Gertz A.M, Greipp R.P.
(ed): Multiple Myeloma and Related Plasma Cell Disorders,
Hematologic malignancies, Springer, 53-109, 2004.
3. J.L.Harousseau & M.Dreyling on behalf of the ESMO Guidelines
Working Group. Multiple myeloma: ESMO clinicam
recommendations fod diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology 19, Suppl 2, 1144-1146, 2008.
4. Kyle R. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol
Clin North Am 6, 347-358, 1992.
5. Durie B. et al. Myeloma management guidelines: a consensus report
from the Scientific Advisors of the International Myeloma
Foundation. The Hematology Journal 4, 379-398, 2003.
6. Munshi C.N. Investigative tools for diagnosis and management.
Hematology, 298-305, 2008.
7. Roodman G.D. Skeletal Imaging anf management of bone disease.
Hematology, 313-319, 2008.
8. Kyle R.A.&Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk
stratification and response assesment of multiple myeloma. Leukemia,
1-7, 2008.
9. Durie B, Salmon S. A clinical staging system for multiple myeloma.
Cancer 36, 842-854, 1975.
28
10. Bauer et al. Magnetic resonance imaging as a supplement for the
clinical staging system of Durie and Salmon? Cancer, 95, 1334-1345,
2002.
11. Durie et al. Whole-body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J
Nucl Med, 43, 1457-1463, 2002.
12. Greipp at al. Development of an International Prognostic Index (IPI)
for myeloma: Report of the International Myeloma Working Group.
Haematol J, 4 (Suppl 1), P7.1, 542-544, 2003.
13. Stewart A.K. et al. A practical guide to defining high-risk
myeloma for clinical trials, patient counseling, and choice of therapy.
Leukemia 21, 529-534, 2007.
14. Dispenzieri A. et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma
based on Mayo Stratification and Risk-Adapted Therapz (mSMART):
Consensus Statement. Mayo Clin Proc, 82(3), 323-341, 2007.
15. Durie M.B. et al. International uniform response criteria for multiple
myeloma (leading article). Leukemia 20, 1467-1473, 2006.
16. Anderson C.K, Kyle A.R, Rajkumar V.S, Stewart A.K, Weber D,
Richardson P. Clinically relevant end points and new drug approvals
for myeloma. Leukemia 22, 231-239, 2008.
17. San Miguel J. et al. Individualizing treatment of patients with
myeloma in the era of novel agents. J Clin Oncol, 26(16), 2008.
18. Palumbo A. & Rajkumar S.V. Treatment of newly diagnosed
myeloma – Spotlight review. Leukemia 1-8, 2008.
19. Harousseau J.L. Induction treatment in multiple myeloma.
Hematology, 306-312, 2008.
20. Dispenzieri A, Rajkumar S.V. et al. Treatment of newly diagnosed
multiple myeloma based on Mayo stratification of myeloma and risk-
29
adapted therapy (mSMART): Consensus statement. Mayo Clin Proc,
82(3)m 323-341, 2007.
21. Ljungman P.et al. Allogeneic and autologous transplantation for
haematological diseases, solid tumours and immune disorders:
definitions and current practice in Europe. Bone marrow transplant
37, 439-449, 2006.
22. German Speaking Myeloma Multicenter Group. Tandem-
Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer
Interferon-Alpha-Enhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-
Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer
Thalidomid-Enhaltungstherapie.Multizentrische, offene,
randomisierte Sudie zur Therapieoptimierung beim Multiplem
Myelom, GMMG-HD3, 1-94, 2002.
23. Blade J. Transplantation for multiple myeloma: who, when, how
often? Blood, 102, 10, 3469-3473, 2003.
24. Izzedine et al. Thalidomide for nephrologist. Nephrol Dial
Transplant, 20, 2011-2012, 2005.
25. Palumbo et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10
years later. Blood 111, 3968-77, 2008.
26. Rajkumar S.V. & Kyle R. Multiple myeloma: Diagnosis and
treatment. In: Neoplastic Hematology-Diagnosis and treatment.Ed:
Tefferi A, Rajkumar S.V, Kantarjian M.H. 156-168, 2006.
27. Durie G.B, Kyle R. Et al. Myeloma management guidelines: a
consensus nreport from the Scientific Advisors of the International
Myeloma Foundation. The Hematology Journal, 4, 379-398, 2003.
30
28. Smith A, Wisloff F & Simpson D. Guidelines on the diagnosis and
management of multiple myeloma 2005. Br J of Haematology 132,
410-451, 2005.
29. Ludwig H. & Zojer N. Supportive care in multiple myeloma. Best
practice and research Clinical haematology 20, 4, 817-835, 2007.