myasthenia gravis: klinische und immunologische grundlagen · vgcc spannungabhängiger calciumkanal...
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Myasthenia gravis:
Klinische und immunologische
Grundlagen
Prof. Dr. med. Sebastian Jander
Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
COI
Vortrags- und Beraterhonorare von:
• Alexion
• Heterogene Erkrankung
• Klinisch-immunologische
Klassifikation als Grundlage für
rationale Therapie
Myasthenia gravis
Klinisch:
• Manifestationstyp
• Krankheitsschwere
Mysthenia gravis - Heterogenität
Immunologisch:
• Antikörperstatus
• Thymuspathologie
Therapiekonzept:
• Modalität
• Intensität
Typische Manifestationen der Myasthenie
Okulär: Ptose, Doppelbilder
Bulbär: Dysarthrie, Dysphagie
Generalisiert: belastungsabhängige
Schwäche der Arm- und
Beinmuskulatur
Myasthene Krise: respiratorische Insuffizienz,
schwere Dysphagienach Köhler W, Sieb JP, 2003
Die neuromuskuläre Endplatte
Nerv
Muskelfaser
Autoantigene an der neuromuskulären Endplatte
Nervenendigung
Muskelfaser
Acetylcholin
AChR
AChR (Myasthenia gravis)
MuSK
MuSK (Muscle-specific Kinase)
VGCC
Spannungabhängiger Calciumkanal (VGCC; Lambert Eaton-Syndrom)
VGKC
Spannungabhängiger Kaliumkanal (VGKC; Neuromyotonie)
AChR-Antikörper bei generalisierter Myasthenie
ctr MG
>64.0
32.0
16.0
8.0
4.0
2.0
1.0
0.4
< 0.1
AC
hR
-A
K T
ite
r (n
M/l)
modifiziert nach Vincent
ACh/a-BuTx Bindungsstelle Main immunogenic region
Antikörper gegen den nikotinischen AChR
a a
bd
aa
bd
e e
AChR-Auto-Ak:
- sind nicht funktionsblockierend, d.h. Ionenkanalfunktion bleibt
intakt
- IgG1, verursachen komplementvermittelte Destruktion
Autoantikörper
Ablagerung von AChR-
spezifischen IgG-Ak
Ablagerung von
aktiviertem
Komplement (C9)
Sahashi, Engel et al., 1980
3%
11%
19%
15%
11%
20%
15%
6%
0%2%
0%
10%
4%
19%
29%
27%
9%
2%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
2 3 4 5 6 7 8 9 10
An
teil
Altersdekade
f
m
Alters- und Geschlechtsverteilung bei
AChR-Ak-positiver MG
n=298, retrospektive Studie MG-Ambulanz Düsseldorf
Thymus bei AChR-
Ak+ MG
Rückert, Berlin
Suto et al., 2004
AChR+ „early onset“ Myasthenie
(<40. LJ):
• follikuläre Thymushyperplasie
AChR+ „late onset“-Myasthenie
(>40. LJ):
• Thymusatrophie
Ca. 10% der AChR+ Myasthenien
• Thymom
Autoantikörper gegen Titin
• Kommt nur bei AChR-Ak-positiver Myasthenie vor
• In ca. 70-80% positiv bei
• Thymom-assoziierter MG
• Spätmanifester Myasthenie (>60.LJ) ohne
Thymom
• n=126
• 18-65 Jahre
• AChR-Ak-positiv
• Generalisiert
• kein Thymom
Thymektomie bei AChR-Ak+ MG
• Sichere Indikation bei generalisierter early onset
MG bis 40. LJ
• Bei Late onset >65. LJ derzeit keine Indikation
• Grauzone 40.-65. LJ – kann erwogen werden
• Bei Thymom-assoziierter MG immer
AChR-Antikörper bei generalisierter Myasthenie
ctr MG
>64.0
32.0
16.0
8.0
4.0
2.0
1.0
0.4
< 0.1
AC
hR
-A
K T
ite
r (n
M/l)
modifiziert nach Vincent
Auto-Ak bei seronegativer generalisierter
Myasthenie binden an MuSK
Hoch et al, 2001
MuSK: Muskel-spezifische Tyrosin-Kinase
Liyanage et al., 2002
Muskelfaser
AChR
MuSK-Ak sind IgG4, d.h. nicht komplementaktivierend!
IgG1- vs. IgG4-mediierte Autoimmunität
z.B. AChR+ MG, AQP4+ NMO:
• Autoantikörper vom IgG1-Subtyp
• komplementvermittelte Attacke auf
Kanalproteine
z.B. MuSK+ MG, Contactin1+ CIDP:
• Autoantikörper vom IgG4-Subtyp
• Komplementunabhängige Funktionsblockade
von „Bridging“-Proteinen
Huijbers et al., Ann NY Acad Sci 2018
• Häufig schwere Myasthenie mit bulbären und
respiratorischen Symptomen
• Schlechtes Ansprechen auf Standardtherapie
• Häufig wiederholte Plasmaseparationen
erforderlich
• Defektzustände mit persistierender Muskelatrophie
• Kein Benefit von Thymektomie
Lymphofollikuläre Thymushyperplasie:
• AChR-Ak-positiv 20/30 (66,6%)
• MuSK-Ak-positiv 0/12
• AChR-/MuSK-negativ 7/20 (35 %)
Immunologische Klassifikation der Myasthenie
https://www.dgn.org/leitlinien/3005-ll-68-ll-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-und-des-lambert-eaton-syndroms
Myasthenia gravis
• Klinisch und immunologisch heterogene
Erkrankung
• Heterogene Pathomechanismen bedingen
unterschiedliche Therapiekonzepte
Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher
Unterstützung von Alexion Pharma (8.750) angeboten.