Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből

Ujhelyi László

DE OEC Nephrologiai Tanszék

2011

Vesekárosodás myeloma multiplexben (MM)

Vesefunkció beszűkülés gyakorisága• MM felismerésekor vagy megelőzően

20-30%, MM lefolyása során 50%1

• Újonnan diagnosztizált MM betegek között közel 50%2

• Vesepótló kezelésre MM betegek 2-10% szorul3

• túlélést rontó szövődmény

1Oxford handbook of nephrology and hypertension. Oxford University Press, 2006;446

2Kyle RA et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33

3Irish AB. Myeloma and the Kidney In.Comprehensive Clinical Nephrology, 3rd edition, Eds.Feehally J, Floege J,Johnson RJ, Mosby Philadelphia 2007;717

4Iványi B: Frequency of light chain deposition nephropathy relative to renal amyloidosis and Bence Jones cast nephropathy in a necropsy study of patients with myeloma. Arch Pathol Lab Med 1990;114:986-987

Vesekárosodás módja• Cylinder nephropathia 65%4

• AL amyloidosis 21%4, AH amyloidosis• Könnyű lánc depositio 11%4, HCDD• Könnyű lánc direkt epitheltoxicitása• Cryoglobulinaemia I. típus• Nem cryoglobulinaemás prolif. GN• Hyperviscositas• Hypercalcaemia, AVE• Hyperuricaemia• Tumor lysis syndroma• Radiographiás kontrasztanyag

toxicitás• Infectio• Chemotherapeuticum toxicitas

Könnyűláncok okozta vesekárosodás

L lánc metabolizmus és a proximális tubulussejt károsodás• Szabad L lánc (23 000 D) monomer, dimer

szabadon filtrálódik, órás felezési idő (teljes Ig hetek)

• Proximalis tubulussejt (PTS) receptor mediálta endocytosis (cubilin), kóros L lánc elégtelen hydrolysise, accumulatio, lysosomák túltöltődése, ruptura, cytoplasmaticus crystallisatio, vacuolisatio, PTS desquamatio, necrosis

Batuman V, et al. Myeloma light chains are ligands for cubilin (gp280). Am J Physiol1998;275:F246-254

• A κ lánc V doménben szokatlan apoláros aminosavak jelenléte a PTS-ben intracellularis crystallisatiot, Fanconi syndromát okoz

Deret S et al.Kappa light chain-associated Fanconi's syndrome: Molecular analysis of monoclonal immunoglobulin light chains from patients with and without intracellular cristals. Protein Eng 1999;12:363-369

Decourt C, et al. A monoclonal V kappa 1 light chain responsible for incomplete proximal tubulopathy. Am J Kidney Dis 2003;41:497-504

Kanno Y, et al. Crystal nephropathy: A variant form of myeloma kidney. A case report and review of the literature. Clin Nephrol 2001;56:398-401

Aucouturier P, et al. Monoclonal Ig L chain and L chain V domain fragment crystallization in myeloma-associated Fanconi’s syndrome. J Immunol 1993;150:3561-3568

• Könnyű lánc PTS-ben direkt DNS károsítás, apoptosis indukció

Pote A, et al. Cytotoxicity of myloma light chains in cultured human kidney proximal tubule cells. Am J Kidney Dis 2000;36:735-744

Sinohara H, et al. Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma? Appl Biochem Biotechnol 2000;83:85-92; discussion 93-94,145-153

• L lánc endocytosis hatására PTS-ben NF-κB aktiváció útján IL-6, IL-8, MCP-1 felszabadulás, interstitialis gyulladás és fibrosis; proteinuria okozta interstitialis károsodás modellje

Sengul S, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int 2002;62:1977-1988

Cylinder nephropathia pathophysiologiája, histologiája

• Tamm-Horsfall protein (THP=uromodulin) a Henle kacs felszálló vastag segmentumban termelődik, a túlfolyó L lánccal - különös affinitású V domén esetén - laminaris szerkezetű eosinophil cylinder képződik; a distalis tubulusban, occlusiót, dilatatiot, rupturát okoz, IF-val LC pozitiv

Ying W-Z. Am J Pathol 2001;158:1859-1866

• Hasonló cylinderképződés Waldenström macroglobulinaemiában, lymphomában, ritkán pancreas adenocc-ban és pajzsmirigy cc-ban

Schwartz MM: The dysproteinemias and amyloidosis. In Jenette JC et al. (eds): Hepinstall's Pathology of the Kidney, Vol. 2, 5th ed. Philadelphia, Loppincott-Raven, 1998, pp1321-1369

• Cylinderek környezetében polymorphonuclearis leukocyta, monocyta-macrophag infiltratio, óriássejt képződés

Start DA. Mol Pathol 1988;1:336-347

• Cylinderképződést befolyásolja: vizelet koncentráltság, acidificatio, furosemid, Na, Ca

• A nephrotoxicus könnyű lánc tartós expozíciója proximalis tubulus atrophiát, interstitialis inflammatiót és fibrosist okoz

Ivanyi B: Development of chronic renal failure in patients with multiple myeloma. Arch Pathol Lab Med 1993;117:837-840

Huang Z-Q. J Clin Invest 1993;92:2975-2983

Huang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817

Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

Cast nephropathy in multiple myeloma

High power light micrograph shows PAS stain of tubular casts in myeloma kidney. The bottom two tubules contain casts composed of PAS-negative immunoglobulin light chains (small arrows). In comparison, the cast in the middle tubule (probably hyaline) is primarily composed of PAS-positive Tamm-Horsfall mucoprotein, the matrix of all casts (large arrow). Myeloma proteins are PAS-negative because they contain few of the neutral sugars that are detected by this stain. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Light micrograph showing classic features of cast nephropathy including: 1) obstructed tubule with a fractured dense cast; 2) giant cell reaction in the lower left part of the tubule; and 3) interstitial infiltrate with macrophages. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Immunofluorescence microscopy with anti-human lambda antiserum showing variable staining of intratubular immunoglobulin light chain casts from a patient with multiple myeloma excreting monoclonal lambda light chains. The weaker staining casts presumably contain more Tamm-Horsfall mucoprotein. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Cylinder nephropathia klinikuma, akut kezelése• Nagy plazmasejtarányú, magas szérum és vizelet L

lánc cc-val kísért MM-ben (vö. AL-amyloidosis, LCDD)

• Masszív proteinuria, de tesztcsík, albumin-assay negatív (vö. AL-amyloidosis, LCDD), nephrosis sy. nincs

• Trigger: volumenvesztés, hypercalciuria, alacsony vizelet pH, diureticum, kontrasztanyag expositio

• Progresszív veseelégtelenség

• Diagnózis vesebiopsziával

Kezelés:

• Euvolaemia, napi 3L szabad víz bevitel megtartott ozmoreguláció esetén

• Normocalcaemia

• Vizelet alkalizálás előnyét humán vizsgálat nem erősítette meg, Na terhelés káros lehet, hatás L lánc jellegétől függ

Holland MD. Kidney Int 1985;27:46-50

MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br Med J 1984;288:1411-1416

• További károsítás kerülése (furosemid, kontrasztanyag, NSAID), tubuláris fluxus fenntartása

Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

Sanders PW. J Clin Invest 1992;89:630-639

• Plasmapheresis (PF) effektivitása kérdéses, L lánc szérumszint követése feltétel. Hyperviscositas sy. külön indikáció.

Cserti C.Transfusion 2007;47:511-514

• PF 1-5., majd 7. és 10. napon kemoterápia és forszírozott diuresis mellett: 15-ből 13-nál vesefunkció rendeződés (kemo magában 14-ből 2). Más közlésben túlélés 17 hó vö. 2 hó, ismét más szerint túlélés nem nőtt. Legújabb vizsgálat klinikai előnyt nem mutat vegyes aetiológiájú AVE-ben

Zucchelli P. Kidney Int 1988;33:1175-1180

Wahlin A. Acta Med Scand 1987;221:205-209

Johnson WJ. Arch Intern Med 1990;150:863-869

Clark WF. Ann Intern Med 2005;143:777-784

• Hemodialízis adsorptióval és ~50kD effektív pórusméretű superflux dializátorral hatékony L lánc eltávolítás, 13-ból 5 beteg vesefunkciója rendeződött

Hutchinson CA. J Am Soc Nephrol 2007;18:886-895

Cserti C.Transfusion 2007;47:511-514

Myelomás cylinder nephropathia tumorellenes és vesepótló kezelése

Tumorellenes kezelés: veseérintettség nagy tumormasszára, aggresszív betegségre utal

• Indukció: thalidomid, dexametazon, vagy bortezomib, dexametazon

Breitkreutz I. Leukemia 2007;21:1294-1299

Harrouseau JL. Haematologica 2006;91:1498-1505

• Nagy dózisú kemoterápia(melphalan)/autolog peripherial stem cell transplantation (HDT/SCT) 65 év alatt előnyösebb súlyos vesekárosodásban is, 15-ből 6 dialízis independenssé vált

Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828

• VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon), HDT/SCT előtt, de alkiláló szerek gátolhatják az őssejt gyűjtést és MDS-t, AML-t okozhatnak

Govindarajan R.Br J Haematol 1996;95:349-353

• Rezisztencia, relapszus vagy SCT alkalmatlanság esetén veseelégtelenségben: thalidomid, lenalidomid, dexametazon és bortezomib, vagy tandem SCT

Jagannath S. Cancer 2005;103:1195-1200

Singhal S. N Engl J Med 1999;341:1565-1571

• Toxicitás: kevés adat veseelégtelenségben, dialízisben, aluldozírozás veszélye

Vesepótló kezelés veseelégtelenség miatt

• HD és CAPD: 5%-ban dialysis elhagyható tradicionális kemoterápia mellett. PTIS 14,4 havonta

Shetty A. Perit Dial Int 1995;15:236-240

• Vesetranszplantáció válogatott esetekben, extrarenális megbetegedés hiánya, szérum könnyű lánc 1 éves negativitása. Myeloma visszatérése esetén graft megbetegedése várható

• Kombinált vese és allogen stem cell transplantation ugyanattól a donortól (HLA-identikus testvér)

Spitzer TR. Transplantation 1999;68:480-484

Buhler LH. Transplantation 2002;74:1405-1409

Fudaba Y. Am J Transplant 2006;6:2121-2133

Akut hypercalcaemia klinikuma, kezelése

• Aetiologia: hyperparathyreosis, csontmetastasis, sarcoidosis, MM 20-30%-ban

• Hypercalcaemia renalis hatása

Folyadékvesztés (hányinger, hányás)

Közvetlen vesekárosítás

– nephrogen diabetes insipidus

– intrarenalis vasiconstrictio

– akut interstitialis nephritis

– intratubularis obstructio

– ischaemiás akut tubularis necrosis

L lánc toxicitás fokozásaHuang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817

Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

• Ionizált Ca-szint normalizálása-Euvolaemia elérése és fenntartása fiz. konyhasó inf-val-Furosemid mérlegelendő: Hypercalcaemia csökken, de Ca ürítés, L lánc toxicitás fokozódhat-Intermittens nagy dózisú dexamethazon-Bisphosphonat, se Ca>3,25mmol/l zoledronsav, MM kezelésre pamidronat csak euvolaemiában, vesefunkciónak megfelelő dózisredukcióval, vesetoxikus (ATN, FSGS, collapsing glomerulopathia)

AL amyloidosis és L lánc depositio (LCDD) pathophysiologiája, histologiája

• AL-amyloid polymerisatio V domén szekvenciájától függően, λ lánc gyakoribb, mint κ, ritkán H lánc is, mesangialis expansio, noduláris forma, capillarisfali depositio, kacs compressio

Solomon A. J Clin Invest 1982;70:453-460

Schormann N. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:9490-9494

Wall JS. J Mol Recognit 2004;17:323-331

Eulitz M. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:6542-6546

• Amyloid fibrillum 4-6 protofilamentumból épül fel magas β-pleated sheet tartalommal magasan rendezett formában, Congo vörössel festhető, polarizált fényben kettőstörő, gyengén PAS pozitiv, IF: L lánc pozitiv, EM: 8-10nm fibrillumok random elhelyezkedés

• Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban

• LCDD tipikusan κ lánc részvételével, ritkán H lánc depositio a mesangiumba, mesangialis sejt TGFβ, extracellularis matrix termelés, mesangialis expansió, capillarisfali depositio, kacs compressio, glomerulosclerosis prototipusa Ronco szerint

Zhu L et al. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease: Role of transforming growth factor-β. Am J Pathol 1995;147:375-385

Ronco PM et al. Light chain deposition disease: A model of glomerulosclerosis defined at the molecular level. J Am Soc Nephrol 2001;12:1558-1565

• L lánc depositiora hajlamosít hydrophob aminosavak jelenléte, abnormális glikoziláció a V doménben, hydrophil oldalláncok hiánya

Rocca A. Clin Exp Immunol 1993;91:506-509

Bellotti V. Biochim Biophys Acta 1991;1097:177-182

Cogné M. J Clin Invest 1991;87:2186-2190

Khamlichi AA. Blood 1995;86:3655-3659

Renalis AL amyloidosis klinikuma

• AL amyloidosis

Könnyű lánc, fragmentum - vese, szív, máj, gastrointestinum, lép, idegrendszer, lágy szövet, pajzsmirigy, mellékvese érintettség

• AH amyloidosis

Nehéz lánc, fragmentum - ritka, vese dominál a közölt esetekben• Ffi:nő = 2:1, 50 év fölött gyakoribb, prognosis rossz• Asymptomaticus proteinuria - nephrosis sy, nephroticus glomerularis proteinuria

10-20g/nap, progressiv vesefunkcióvesztés gyorsabb, mint más amyloidosisban• Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy

érfalban• Cardialis érintettség, macroglossia AL-re jellemző• Veseméretek növekedése, SAP scan (jelzett serum amyloid P protein minden

amyloidhoz kötődik) amyloid mennyiségi meghatározása, vesebiopsia diagnosztikus

AL amyloidosis kezelése• Az utóbbi évtizedben kemotherapia

hihetetlen fejlődése

• Korábban oralis melphalan, prednisolon ciklusok, túlélést 5-10 hónappal nyújtja

• High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantation (HDM/SCT) csak tapasztalattal rendelkező centrumokban: komplett haematologiai remisszió 25-67%, túlélés 5 év, melyben cardialis érintettség meghatározó, 70 év életkor alatt és 50ml/minGFR felett jó eredmények, proteinuria csökken, vesefunkció javul

• Ciklikus orális melphalan high-dose dexamethazonnal (40 mg/nap 4 napig) 4 hetente, multicentrikus vizsgálatban jobb eredmények mint HDM/SCT esetén

• Thalidomid magában vagy dexamethazonnal rosszul tolerálható, szedáció, periferiás neuropathia

• Lenalidomid jobban tolerálható, hatásos, de kis esetszámú vizsgálat

• Bortezomib proteosome inhibitor kezdődő vizsgálatok

• AL amyloidozis szervi manifesztációi javulni képesek, ha minél korábban komplett hematologiai remissziót érünk el.

• AL amyloidosis okozta végstádiumú veseelégtelenség nem reversibilis, kezelés az extrarenalis progressziót gátolja

• Válogatott betegeknél a HDM/SCT-vel elért komplett hematologiai remisszió után szóba jöhet vese transzplantáció, ha az amyloidosis vesére korlátozott.

• Graftban AL amyloidosis nem tér vissza inaktív betegség esetén

Könnyű lánc depositios betegség• Lerakódás nem fibrilláris formában a

glomeruláris és tubuláris BM-ban• κ-lánc gyakoribb (65%)• Monoklonális Ig depozíciós betegségek

között ritkább a nehéz lánc és a nehéz és könnyű lánc depozíciós betegség

• 50% myeloma multiplex mellett, de igazolható plazmasejt szaporodás nélkül is

• Serum elfo 30%-ban nem tartalmaz M proteint, nagy aviditású könnyűlánc esetén

• Asymptomaticus proteinuria, főleg albumin, gyakran nephrotikus tartományban

• TBM lerakódás esetén NS nincs• Microhaematuria előfordul• Progressiv veseelégtelenségre vezet• Szív és májérintettség, diastoles

dysfunctio, AL amyloidosishoz hasonlóan

• Vesebiopsia diagnosztikus• Hisztológia enyhe mesangialis

expansio, glomerularis capillarisfal megvastagodás, nodularis glomerulosclerosis, erősen PAS pozitív extracellularis matrix, Congo negativ

• TBM megvastagodás, interstitialis fibrosis

• IF: linearis v. szalagszerű monoclonalis lánc lerakódás a kapilláris fal mentén, a mesangiumban és TBM-ban

• EM: granularis, amorph, gyakran nagy subendotheliáalis nem fibrillaris depositumok a GBM és TBM mentén, kevés a mesangiumban

Könnyű lánc depositios betegség kezelése

• Korai nephrologiai sikerek a myeloma melphalan/prednizolon kezelésével, 5 éves túlélés 70%. Kiindulási se creat szint renalis prognosztikai faktor (354 umol/L)

Heilman RL et al. Am J Kidney Dis 1992;20:34-41

• High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantatio (HDM/SCT) randomizált, kontrollált vizsgálat nincs, 3 közlés 26 betege közül >50% dialysis independens

Royer B. Kidney Int 2004;65:642-648

Weichman K. Bone Marrow Transplant 2006;38:339-343

Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828

• Vese transplantatumban visszatér 7 betegből 5-nél, 1 főnél 13 év után sem, graft túlélés 37,3 hó, beteg túlélés 6,1 év, transplantatio előtt L lánc termelés kezelendő

Howard AD. Am J Kidney Dis 1987;10:147-150

Alpers CE. Am J Kidney Dis 1989;13:418-423

Leung N. Am J Kidney Dis 2004;43:147-153

Összefoglalás

• Myeloma multiplex veseszövődményei

• Myelomás cylinder nephropathia

• AL amyloidosis

• Könnyű lánc depositios betegség

• Kezelési lehetőségek