myélodysplasie - chu limoges€¦ · population : n= 15 mds résultats : • 3 rc (3 areb t) 1 cas...

Pr Bordessoule - 2001 1

• Hétérogénéité pathologie AR / ARS / AREB / AREB T / LMMC

• Disparité des thérapeutiques

• Disparité du pronostic nécessité d ’index pronostic déception des thérapeutiques nouvelles approches physiopathologiques

Myélodysplasie

Introduction

• Incidence :3 à 5/100 000 hab/an > 70 ans 15/100 000/an

Rôle des facteurs environnementaux ?

Boogaerts 1996, Radlund 1994


Myélodysplasie

Pathologie du sujet âgé +++ > 50 % MDS > 70 ans (Galton, 1984)

10 % MDS < 40 ans (Tricot, 1985)

Apprécier les facteurs pronostiques majorité dcd < 2 ans médiane de survie : 15 mois cause de décès : infection (64 %) (Mufti GJ, 1986)

Transformation LA 10 à 40 % MDS Supportive care +++ / chimiottt agressive et greffe

Généralités


Myélodysplasie

Paradoxe de cytopénies périphériques et prolifération excessive sur la BOM = excès d ’apoptose ++++

Fas-L de façon corrélée avec le FAB Gupta, leukemia 1999BouscaryD, Leukemia, 1997

LepelleyP, Leuk:lymphoma, 1998 rôle des caspases -1 et 3-like? Rôle du bcl2 et p53 rôle de mutation DNA mitochondrial (ARS) possible intérêt ttt de bloquer l ’apoptose Fas/Fas-L

Apprécier le rôle de TNFet TGF mRNA des cytokines ds les cellules stromales MO MDS

PHYSIOPATHOLOGIE


Myélodysplasie

3 évolutions possibles(Tricot, 1985)

Selon la classification FAB Mufti GJ, 1992

Bas risque AR /ARS médiane de survie: 56mois risque de TA : 10%

Haut risque AREB / AREB-t / LMMC

médiane de survie: 13mois risque de TA : 50%

Pronostic (1)


• Score établi selon % blastes médullaires neutropénie < 1000/mm3 / > 2500 plaquettes < 40 000/mm3 / > 100 000

• Score 0-1 : survie médiane 5 ans• Score 2-3 : survie médiane < 2 ans• Score 4 : survie médiane < 1 an

MyélodysplasiePronostic (2) Score de Bornemouth


Myélodysplasie

International Prognostic Scoring SystemIPSS

(Réf. : Benett, Muffi, Sanz, Aul, Fenaux, Blood, 1997)

816 MDS analyse univariée

anomalies cytogénétiques % blastes médullaires intensité des cytopénies

Hb </> 10 g/dl, ANC 1500, plaq 100 000/mm3 analyse multivariée : les mêmes (+ âge et sexe)

RA Int 1 / Int2 RAS LR / Int 1 AREB T Int 1 / Int 2 / HR CMML 4 groupes

Pronostic (3)


Myélodysplasie

International Prognostic Scoring System

Pronostic (4)


Myélodysplasie


Pronostic (5)


Myélodysplasie


Pronostic (6)


Myélodysplasie

CD34 circulants / MO Guyotat 1990 Soligo 1994

Culture de progéniteurs in vitro :

Etude en biologie moléculaire Mutations Ras

Fms 36 % ds LMMC c mpl : 44 % AREB T

indétectable RA/RAS relation avec la dysmégacaryopoïèse

Pronostic (7) autres facteurs


Myélodysplasie

Apprécier l ’évolutivité symptomatique : saignement, dyspnée, infection..... période d ’observation : évolution des MO.

Supportive care : jusqu ’à la survenue d ’une complication liée à la cytopénie

pronostic vital inconvénients réfractaire aux supports transfusionnels

Traitements inutiles : EVITER

acide folique et vit B12 malgré la mégaloblastose dans la MO. Fer même si GR hypochromes, car ferritine normale Vit B6 : inefficace dans les MDS, à réserver aux ARS. Les stéroïdes : risque infectieux >>

TRAITEMENT: Règles générales


Myélodysplasie

Soins Palliatifs Thérapeutiques différenciantes

Aracytine, Aclarubicin Interferon et acide rétinoïque associations d ’agents différenciants

Thérapeutiques immunomodulatrices par les f de C EPO G-CSF et GM-CSF IL3

Thérapeutiques suppressives polychimiothérapie intensive nouvelles drogues ?

Thérapeutiques substitutives allo et autogreffes

Choix thérapeutiques

CONSENSUS?


• Aracytine à faible dose population :

MDS avec cytopénie très profondeAR, AREB, LMMC, AREB T

Posologie : 20 mg/mg SCpendant 21 J puis 14 jours

Résultats :• amélioration du support transfusionnel• peu de RC• aggravation de la cytopénie• pas d ’accélération de transf aigüe.

Aul C., Cancer 1989 ; Chomienne C., 1990

Myélodysplasie

1 - Thérapeutiques différenciantes

• Aclarubicine à faibles doses

population : n= 15 MDS Résultats :

• 3 RC (3 AREB T) 1 cas à 26 mois avec persistance de l ’anomalie cytogénétique dans lescellules différenciées.

• 2 RP (AREB) conclusion :

< cytopénie > différenciation que l ’Aracytine

Shibuya T., Leukemia Resarch, 1990


• Acide 13 cis rétinoïque population : n = 66 MDS transfusées Posologie :

n = 21 13 cis RAn = 45 13 cis RA + tocophérol

Résultats :• 13 CisRA : réponse 20 % au 4° et 8° mois

toxicité +++ arrêt du traitement sauf 1 cas (RC prolongée)rechute à l ’arrêt du traitement

• 13 CisRA + tocophérol : 26 % RP1 cas de RC prolongée

maintenance du traitement possibleBesa EC., Am. J. Med., 1990

MyélodysplasieThérapeutiques différenciantes

Conclusion :

– les réponses sont entre 20 et 26 %

– adjonction d ’Alpha TP améliore la tolérance.

traitement prolongé


• Interferon (Maïolo AT., Leukemia, juillet 1990)

population : n = 30 MDS à haut risque Posologie :

IFN- mg/m2 x 3/semaine (n=15)0,01 mg/m2 x 3/semaine (n=15)

Résultats :• bonne tolérance• 43,3 % d ’amélioration prolongée• 26 % LD versus 60 % HD• moyenne de survie :

AREB : 15 mois R vs 7 mois NR15 mois HD vs 8 mois LD

AREB T : 5 mois Conclusion : Intérêt uniquement dans

les LMMC.


• Interferon (Schwarzinger I., Oncology, 1990)

population : n = 8 (1 RA, 2 AREB, 4 AREB T, 1 CMML)

Posologie : IFN- mg/m2 SC J1 à J14 x 3 cures

Résultats :• 1/8 Hb >>> 7 à 12 g/dl• 2/8 : réponse mineure avec correction

partielle des plaquettes.• 3/8 : évolution vers une LAM au cours

du traitement. Conclusion : Peu d ’intérêt.


• Interferon alpha

population : n = 10 MDS Posologie :

Interferon alpha 3 MU/j SC pendant 6 mois.

Résultats :• 2 RC (2 LMMC)• 6 échecs mais diminution de la

blastose médullaire.• Aggravation de la cytopénie• 2 décès (pneumonie à Pneumocoque)

Conclusion : Intérêt uniquement ds les LMMC.

Aul C., Eur. J. Haematol., Janvier 1991


• Interferon alpha

population : n = 18 MDS Posologie :

Interferon alpha 3 MU/j SC pendant 6 mois (n = 12)

Résultats :1 RP pendant 2 mois (1 LMMC)toxicité +++ aggravation de la cytopénie

61 % infections ABTTT44 % hospitalisation7/18 toxicité neurologique

pas d ’augmentation des NK cell ou de la cytotoxicité (LAK)

Conclusion : Ineffice + toxique +++Nand S., Leukemia, mars 1992


population : n = 62 MDS(13 RA, 3 RAS, 33 AREB, 9 AREB T, 4 CMML)

Posologie : Simultanément• IFN a 3 MU/m2/j SC• 13 cis RA 1 mg/kg/j po• 1 vit D3 1 mg/j po• AraC 15 mg/m2 SC

Résultats :• quelques RC dans les bras AraC fd +/- IDR• toxicité ++ avec association AraC + IFN

Conclusion : Rien de très convaincant

(Hellström E., Eur. J. Haematol., 1988)

MyélodysplasieAssociation d ’agents différenciants


• Rationnel :

La prolifération insuffisante des précurseurs hématopoïétiques dans la moelle des MDS peut être liée à :

• réponse diminuée aux facteurs de croissance• production diminuée des CSF (anomalies du chromosome 5)• rôle ds l’apoptose ?

• Etudes in vitro :

Réponse proliférative et différenciante des CSF sur les progéniteurs issus de MO de MDS.

• GM-CSF : fort potentiel prolifératif• G-CSF : effet prolifératif + différenciant sur les CFU-GM

Myélodysplasie2 - Facteurs de Croissance


• In vitro population :

n = 14 MDSculture in vitro des CFU-E + EPO

Résultats :• bonne réponse dans les AR et ARS• mauvaise réponse : AREB, AREB T

Aoki I., Am. J. Haematol., Septembre 1990

population :n = 46 MDS

Résultats : EPO serait inversement proportionnel au taux Hb et au % d ’érythroblastes médullaires.

Jacobs A., 1989

MyélodysplasieEPO

population :n= 20 MDSdosage EPO par RIA

Résultats :• variation EPO pour un taux donné

d ’Hb.• Pas de corrélation entre :

– taux d ’EPO– érythropoïèse médullaire

Bowen DT., Eur. J. Haematol., Janvier 1990

Résultas très discordants


• In vivo population : n = 14 MDS posologie :

• EPO 40 U/kg 3 x sem• 80 U/kg (1) • 160 U/kg (4)• 320 U/kg (8)• 640 U/kg (1)

Résultats :• 3/14 LAM• 11/14 échec

Conclusion :• bonne tolérance in vivo sans effet secondaire.• Pas de corrélation avec la réponse in vitro• intérêt ?

Schouten HC., Leukemia, Mai 1991

MyélodysplasieEPO

population :n= 10 MDS Hb < 10 g/dl

posologie :60 U/kg/j 90 U durée 16 semaines

Résultats :• 2/10 répondeurs

1 AR Hb 9,9 11,3 g/dl1 AREB Hb 9,5 11,4 g/dl

Bowen D., Brit. J. Haematol., Mars 1991


• In vivo population :

n= 12 MDS Hb entre 7 et 9,2 g/dl7/12 tranfusés régulièrement

posologie :600 U/kg/w 3000 U durée 16 semaines

Résultats :• 3/12 répondeurs Hb > 15 g/dl• 2/12 réduction des transfusions• 0/5 réponse dans les AR• 5/7 réponse dans AR sans

MyélodysplasieEPO

Conclusion :

• Intérêt chez des patients de novo??

• Dose nécessaire serait modérée : 200 à 400 U/kg 3 x w IV ?

• S - EPO variations +++

Hellström E., Eur. J. Haematol., 1991

Résultas insuffisants


• In vitro population :

n= 18 MDS Etude in vitro des CFU-GM en présence deG-CSF, GM-CSF, IL3

Résultats :• très proche sur la pousse des CFU-GM

(x 5)• pousse absente ou faible des BFU-E et

CFU-GEMMMerchav S., Leukemia, Avril 1991

MyélodysplasieG-CSF et GM-CSF

IL3, IL1 et IL6 sont multi CSF in vitro sur précurseurs de MDS (n = 23) des associations :

• IL3 + GM-CSF et G-CSF• IL1 + GM-CSF et G-CSF• IL6 + GM-CSF et G-CSF

Résultats :

Effets synergiques CSF multipotent (IL3)+CSF spécifique de lignée (G-CSF)

Schipperus MR., Leukemia Research 1990, Brti. J. Haematol, Avril 1991


• In vivo : G-CSF population :

n= 18 MDS (2 RA, 9 AREB, 7 AREB-T) posologie :

G-CSF inj quot pdt 2 mois dose croissante Résultats :

• 16/18 : augmentation des leucocytes et des neutrophiles.Rechute au taux initial en 2 à 4 sem. À l ’arrêt du G-CSF.GB x 1,6 à 6,4Neutro 3,6 à 16,3Durée de la réponse 3 à 16 mois

• 2/18 : diminution rythme transfusionnel

Negrin RS., Blood 1989, Bllod 1990



• In vivo : GM-CSF5 études soit 45 premiers patients traités

Résultats : Effets positifs :

• 38/45 neutrophiles• infections.• 9/45 maturation myéloïde médullaire• 14/45 réticulocytes dont 3 cas avec

rythme transfusionnel.• 8/45 transitoire des plaquettes

Effets secondaires :• 12/45 blastes médullaires• 7/45 : LAM (> 15 % blastes initialement)

Vadhan-Raj S., NEJM 1987 ; Antin JH., Blood 1988Herman F., Leukemia 1989 ; Thompson JA., JCO 1989 ; Ganser A., Blood 1989


Population : n = 5 MDS (AREB < 1500 neutro)4/5 anomalie cytogénétique

Posologie : Gm-CSF 5 mcg/kg/j pdt 6 mois

Résultats :• 5/5 neutrophiles• 3/4 persistance de l ’anomalie

cytogénétique• 1/4 rémission cytogénétique (8+)

blastes MO 17 5 %Evers J., ASH Déc 1991, abst 1798

mauvaise tolérance et effet différenciant ???


• In vitroRationnel : CSF multipotent qui agit sur

un précurseur très précoce.

Action beaucoup plus large sur :• granuleux et macrophages• érythroïde• éosinophiles• Basophiles et mastocytes• mégacaryocytes

Action qualitative sur :• fonctions de phagocytose et

macrophagique.• Cytotoxicité monocytaire

MyélodysplasieIL3

•• In vivo

population : n = 9 MDS transfusées (6 RA, 3 AREB)

Posologie : rhIL3 25O g/m2 500/J bolus J1 à J5

Résultats :• 8/9 de tous les leucocytes : PN, lympho,

mono, éosino, baso. • 1/9 des transfusions• 2/4 patients thrombopéniques

Effets secondaires : • érythème aux points d ’injections• céphalées et raideur de nuque, fièvre• 2/9 des blastes circulants < 1 %• 1/9 progresse vers LAM• 0/9 signes release d ’histamine

Ganser A., Blood, Août 1990


n = % % % % neutro Hb plaq. blastes

G-CSF 73 90 8 5 4GM-CSF 263 76 2 5 12IL-3 135 36 4 21 8IL-6 22 0 0 36 9Epo 520 0 25 1 0,7IL-3+GM-CSF 9 77 0 33 11Epo+G-CSF 71 87 25 1 8Epo+GM-CSF 24 79 33 12 8Epo+IL-3 23 70 17 21 0Epo+G-CSF+ATRA 10 90 40 20 NS+ -tocopherol

MyélodysplasieMéta-analyses des facteurs de croissance dans les MDS


• Conclusion des essais in vivodes CSF dans les MDS

Avantages :• franche des neutro, parfois durable• des épisodes fébriles ???• du rythme transfusionnel dans de

rares cas. Inconvénients :

• des patients évoluant vers une LAM pendant ou au décours du traitement, mais rôle des CSF ?

• Aucun effet sur la thrombopénie• résultats discordants GCS O4 ++++



Myélodysplasie

Polychimiothérapie intensive

Objectifséradication du clone médullaire anormal. restauration d ’une hématopoïèse normale

RC médullaire et cytogénétique. Population

Les MDS jeunes de type AREB, AREB T Armitage JO 1981, Preisler HD 1984,

Tricot G. 1986, Fenaux P. 1991 Chimiothérapie idem aux LAM

combinaison de drogues avec Anthracyclines HD Aracytine

3 - Thérapeutiques suppressives


MyélodysplasieThérapeutiques suppressives

Résultats classiquement <<< à ceux des LAM

53 % RC avec médiane de 10 mois

discutés ...... De Witte T, Cancer 1990

......... Fenaux P, 1991

RC 69 % ds AREB T vs 19 % autres MDS

MDS LAM de novo LAM secondaire

n = 14 127

Durée hypoplasie 26 j 18 j

% de RC total 67 % 64 % 62 %

< 45 ans 75 % 71 % 75 %

> 45 ans 56 % 57 % 50 %

Conclusion

à réserver aux MDS sujets < 50 ans

55 ou 66ans? AREB ET AREB T

+++ % blastes/ cps Auer caryotype normal /

sans anomalie du 5 ou 7


Myélodysplasie

MDS haut risque n= 131 ( 46 % PGP +)Mitoxantrone 2 mg/m2/j x 5 jAraC 1 g/m2 x 2 x 5 j

idem + Quinine 30 mg/kg/j

Résultats PGP +

CR 52 % (13/25) p = 0,002CR 18 % (3/17)

PGP -CR 35 %CR 49 %

Conclusion : la Quinine semble le taux deRC uniquement si PGP +.

Wattel E., Adv Exp Med Biol, 1999

Chimiothérapie intensiveIntérêt de l ’adjonction de Quinine ?


Myélodysplasie

Bestatine Analogue structural de la Leucine

Population :n = 8 MDS (AREB et AREB T)

Résultats : 75 % de RCUzuka Y., Ata Oncologica, 1990

Arsenic Trioxyde AS2O3 : 10.20 mg/j J1 à J60

faible nb de cas Résultats ?

Wiernik PH., ASH, 1999

Melphalan faible dose (2mg/j po) MDS haut risque sujet agé

RC 30% (7/21) Denzlinger., Brit J Haematol, 2000

Nouvelles drogues

Amifostine Aminothiophosphate

capteur de radicaux libres utilisé en prévention de toxicité

in vitro ds les cellules leucémiques:– activité telomerasique – transcription des cytokines

ASH decembre 99 seul à 200mg/m2X3j/s X3s + topotecan + EPO Qualité de vie?

Preiler H, List AF, HofmanWK, Raza A, Tefferi A Thomas ML............ ASH, 1999


Myélodysplasie

Topotecan : derivé 1/2 synthétique camptothecin

topo isomerase I / DNA Topotecan 1,25 mg/m2 IV x J5

+ Aracytine 1 g/m2 x J5 n = 86

RC 61 % MDS 44 % LMMC 71 % t(5;7) 72 % MDS II

toxicité grade 3-4 +++ 7 % décès en induction

Beran M., JCO, 1999

TOPOTECAN ?

Topotecan : autres schémas

faible dose (2 mg/m²/6 h J& à J21)Gregg XT., ASH, 1999

Topotecan /Mitoxantrone / Etoposide Nand S., ASH, 1999

Topotecan + DaunoxomeKantarjian HN.., ASH, 1999

à suivre +


Myélodysplasie

4 - Auto BMT

Etude prospective multicentrique Ouest-est81-94

Auto BMT t-MDS < 55ans en RC ss HLA compatible

Population :n = 83ChimioT avt greffe RC 51% 3 alloBMT24/39 en RC autogreffés

Résultats : n=2416/24 MO et 8/24 CSP 9 rechutes mortalité 3/24 12 (50%) CR à 8 et 55mois

interet de la procédure non validé ????Wattel E & Fenaux, Leukemia 1999

non validé mais?


n = Conditionnement Mortalité EFS

Appelbaum 59 CY / TBI 39 451990

Longmore 23 Ara-C/CY/TBI 35 431990 BCV

O ’Donnell 20 Ara-C/CY/TBI 45 401987 BU/CY

VP16/TBIBélanger 8 CY/TBI 25 50

1988 BU/CYKolb 7 CY/TBI 38 50

1989Bunin 6 BU/CY/Ara-C 33 50

1988 TBITricot 7 Ara-C/CY/TBI 29 67

1986

Myélodysplasie

Allo BMT


Myélodysplasie

Allo BMT

Etude rétrospective de cohorte EBMT 86-96

Allo BMT sur fichier t-MDS + LAM secondaires

Population :n = 118 24 ansRA/RAS 24, CMML12, AREB26, AREBt 34

49 centres EBMT Résultats :

OS 2 ans 28% RR 35%mortalité 58% II BMT

MDS très ht risque et âgés de <35ans

Arnold R, BMT, mai 1996


MyélodysplasieAllo BMT

Etude retrospective de cohorte SFGM 80-98 Allo BMT t-MDS + LAM secondaires TTT

Population :n = 31 MDS n = 39 LAM

Résultats : 24 RC 46 évolutifOS 2ans30% EFS28%mortalité 42%

facteurs dévaforable multivariéage>37ans, sexe M,CMV+conditionnement intensif

Yakoub-Agha I., JCO? Mars 2000

seul espoir de guérison....... Mini allo BMT à suivre++++


• MDS à haut risque du sujet jeune

tester l ’allogreffe avec : conditionnement atténué 55-65 ansFLAG - Ida / greffe

chimiothérapie intensive (Anthracyclines / Ara-C )

puis FLAG - Ida / greffe

si blastes MO>10% Greffe intra-familiale faisable chez les 55 -66ans

MyélodysplasieProtocoles actuels du Groupe Français des Myélodysplasies

Chimiothérapie intensive selon mdr

• Mdr - : phase II Fluda - NVT - AraC

• Mdr + : phase II Mitoxantrone /Ara-C + Quinine

CPT 11 chezles sujets âgés en CI Anthracyclines

Topotecan - Ida - Etoposide + 2 consoGoelams.

Gomez-Almaguer,BMT, janv 2000Deeg HJ, Blood, fev 2000 choix ttt attentif ++++


Myélodysplasie

MDS à « faible risque »

1 - EPO + G-CSF2 - Essai phase II traitement immunosuppresseur

SAL + CSA3 - Amifostine 200 mg/m² x 3 semaines4 - Chélateur de fer Defepirone (L1)

en CI desferal50 mg/kg/j

Quid : demande en ATU de la Thalidomide ?

Protocoles actuels du Groupe Français des Myélodysplasies


Myélodysplasie

Thalidomide :effet anti-angiogénique et anti-TNF-

Rationnel RA + RARS hypercellularité et angiogénèse VEGF apoptose excessive intra-médullaire

Thalidomide 100 mg po 400 mg po n = 33, 69 ans

20 RA + RARS, 12 AREB, 2 LMMC 50 % transfusions / 2 g Hb 3 RA : indépendance transfusionnelle

(1,3,3 ans)

Thalidomide

enfin un ttt plus physiopathologique ????

myélodysplasie - chu limoges€¦ · population : n= 15 mds résultats : • 3 rc (3 areb t) 1 cas...

Documents