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Pr Bordessoule - 2001 1
• Hétérogénéité pathologie AR / ARS / AREB / AREB T / LMMC
• Disparité des thérapeutiques
• Disparité du pronostic nécessité d ’index pronostic déception des thérapeutiques nouvelles approches physiopathologiques
Myélodysplasie
Introduction
• Incidence :3 à 5/100 000 hab/an > 70 ans 15/100 000/an
Rôle des facteurs environnementaux ?
Boogaerts 1996, Radlund 1994
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Myélodysplasie
Pathologie du sujet âgé +++ > 50 % MDS > 70 ans (Galton, 1984)
10 % MDS < 40 ans (Tricot, 1985)
Apprécier les facteurs pronostiques majorité dcd < 2 ans médiane de survie : 15 mois cause de décès : infection (64 %) (Mufti GJ, 1986)
Transformation LA 10 à 40 % MDS Supportive care +++ / chimiottt agressive et greffe
Généralités
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Myélodysplasie
Paradoxe de cytopénies périphériques et prolifération excessive sur la BOM = excès d ’apoptose ++++
Fas-L de façon corrélée avec le FAB Gupta, leukemia 1999BouscaryD, Leukemia, 1997
LepelleyP, Leuk:lymphoma, 1998 rôle des caspases -1 et 3-like? Rôle du bcl2 et p53 rôle de mutation DNA mitochondrial (ARS) possible intérêt ttt de bloquer l ’apoptose Fas/Fas-L
Apprécier le rôle de TNFet TGF mRNA des cytokines ds les cellules stromales MO MDS
PHYSIOPATHOLOGIE
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Myélodysplasie
3 évolutions possibles(Tricot, 1985)
Selon la classification FAB Mufti GJ, 1992
Bas risque AR /ARS médiane de survie: 56mois risque de TA : 10%
Haut risque AREB / AREB-t / LMMC
médiane de survie: 13mois risque de TA : 50%
Pronostic (1)
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• Score établi selon % blastes médullaires neutropénie < 1000/mm3 / > 2500 plaquettes < 40 000/mm3 / > 100 000
• Score 0-1 : survie médiane 5 ans• Score 2-3 : survie médiane < 2 ans• Score 4 : survie médiane < 1 an
MyélodysplasiePronostic (2) Score de Bornemouth
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Myélodysplasie
International Prognostic Scoring SystemIPSS
(Réf. : Benett, Muffi, Sanz, Aul, Fenaux, Blood, 1997)
816 MDS analyse univariée
anomalies cytogénétiques % blastes médullaires intensité des cytopénies
Hb </> 10 g/dl, ANC 1500, plaq 100 000/mm3 analyse multivariée : les mêmes (+ âge et sexe)
RA Int 1 / Int2 RAS LR / Int 1 AREB T Int 1 / Int 2 / HR CMML 4 groupes
Pronostic (3)
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Myélodysplasie
International Prognostic Scoring System
Pronostic (4)
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Myélodysplasie
International Prognostic Scoring System
Pronostic (5)
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Myélodysplasie
International Prognostic Scoring System
Pronostic (6)
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Myélodysplasie
CD34 circulants / MO Guyotat 1990 Soligo 1994
Culture de progéniteurs in vitro :
Etude en biologie moléculaire Mutations Ras
Fms 36 % ds LMMC c mpl : 44 % AREB T
indétectable RA/RAS relation avec la dysmégacaryopoïèse
Pronostic (7) autres facteurs
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Myélodysplasie
Apprécier l ’évolutivité symptomatique : saignement, dyspnée, infection..... période d ’observation : évolution des MO.
Supportive care : jusqu ’à la survenue d ’une complication liée à la cytopénie
pronostic vital inconvénients réfractaire aux supports transfusionnels
Traitements inutiles : EVITER
acide folique et vit B12 malgré la mégaloblastose dans la MO. Fer même si GR hypochromes, car ferritine normale Vit B6 : inefficace dans les MDS, à réserver aux ARS. Les stéroïdes : risque infectieux >>
TRAITEMENT: Règles générales
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Myélodysplasie
Soins Palliatifs Thérapeutiques différenciantes
Aracytine, Aclarubicin Interferon et acide rétinoïque associations d ’agents différenciants
Thérapeutiques immunomodulatrices par les f de C EPO G-CSF et GM-CSF IL3
Thérapeutiques suppressives polychimiothérapie intensive nouvelles drogues ?
Thérapeutiques substitutives allo et autogreffes
Choix thérapeutiques
CONSENSUS?
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• Aracytine à faible dose population :
MDS avec cytopénie très profondeAR, AREB, LMMC, AREB T
Posologie : 20 mg/mg SCpendant 21 J puis 14 jours
Résultats :• amélioration du support transfusionnel• peu de RC• aggravation de la cytopénie• pas d ’accélération de transf aigüe.
Aul C., Cancer 1989 ; Chomienne C., 1990
Myélodysplasie
1 - Thérapeutiques différenciantes
• Aclarubicine à faibles doses
population : n= 15 MDS Résultats :
• 3 RC (3 AREB T) 1 cas à 26 mois avec persistance de l ’anomalie cytogénétique dans lescellules différenciées.
• 2 RP (AREB) conclusion :
< cytopénie > différenciation que l ’Aracytine
Shibuya T., Leukemia Resarch, 1990
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• Acide 13 cis rétinoïque population : n = 66 MDS transfusées Posologie :
n = 21 13 cis RAn = 45 13 cis RA + tocophérol
Résultats :• 13 CisRA : réponse 20 % au 4° et 8° mois
toxicité +++ arrêt du traitement sauf 1 cas (RC prolongée)rechute à l ’arrêt du traitement
• 13 CisRA + tocophérol : 26 % RP1 cas de RC prolongée
maintenance du traitement possibleBesa EC., Am. J. Med., 1990
MyélodysplasieThérapeutiques différenciantes
Conclusion :
– les réponses sont entre 20 et 26 %
– adjonction d ’Alpha TP améliore la tolérance.
traitement prolongé
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• Interferon (Maïolo AT., Leukemia, juillet 1990)
population : n = 30 MDS à haut risque Posologie :
IFN- mg/m2 x 3/semaine (n=15)0,01 mg/m2 x 3/semaine (n=15)
Résultats :• bonne tolérance• 43,3 % d ’amélioration prolongée• 26 % LD versus 60 % HD• moyenne de survie :
AREB : 15 mois R vs 7 mois NR15 mois HD vs 8 mois LD
AREB T : 5 mois Conclusion : Intérêt uniquement dans
les LMMC.
MyélodysplasieThérapeutiques différenciantes
• Interferon (Schwarzinger I., Oncology, 1990)
population : n = 8 (1 RA, 2 AREB, 4 AREB T, 1 CMML)
Posologie : IFN- mg/m2 SC J1 à J14 x 3 cures
Résultats :• 1/8 Hb >>> 7 à 12 g/dl• 2/8 : réponse mineure avec correction
partielle des plaquettes.• 3/8 : évolution vers une LAM au cours
du traitement. Conclusion : Peu d ’intérêt.
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• Interferon alpha
population : n = 10 MDS Posologie :
Interferon alpha 3 MU/j SC pendant 6 mois.
Résultats :• 2 RC (2 LMMC)• 6 échecs mais diminution de la
blastose médullaire.• Aggravation de la cytopénie• 2 décès (pneumonie à Pneumocoque)
Conclusion : Intérêt uniquement ds les LMMC.
Aul C., Eur. J. Haematol., Janvier 1991
MyélodysplasieThérapeutiques différenciantes
• Interferon alpha
population : n = 18 MDS Posologie :
Interferon alpha 3 MU/j SC pendant 6 mois (n = 12)
Résultats :1 RP pendant 2 mois (1 LMMC)toxicité +++ aggravation de la cytopénie
61 % infections ABTTT44 % hospitalisation7/18 toxicité neurologique
pas d ’augmentation des NK cell ou de la cytotoxicité (LAK)
Conclusion : Ineffice + toxique +++Nand S., Leukemia, mars 1992
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population : n = 62 MDS(13 RA, 3 RAS, 33 AREB, 9 AREB T, 4 CMML)
Posologie : Simultanément• IFN a 3 MU/m2/j SC• 13 cis RA 1 mg/kg/j po• 1 vit D3 1 mg/j po• AraC 15 mg/m2 SC
Résultats :• quelques RC dans les bras AraC fd +/- IDR• toxicité ++ avec association AraC + IFN
Conclusion : Rien de très convaincant
(Hellström E., Eur. J. Haematol., 1988)
MyélodysplasieAssociation d ’agents différenciants
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• Rationnel :
La prolifération insuffisante des précurseurs hématopoïétiques dans la moelle des MDS peut être liée à :
• réponse diminuée aux facteurs de croissance• production diminuée des CSF (anomalies du chromosome 5)• rôle ds l’apoptose ?
• Etudes in vitro :
Réponse proliférative et différenciante des CSF sur les progéniteurs issus de MO de MDS.
• GM-CSF : fort potentiel prolifératif• G-CSF : effet prolifératif + différenciant sur les CFU-GM
Myélodysplasie2 - Facteurs de Croissance
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• In vitro population :
n = 14 MDSculture in vitro des CFU-E + EPO
Résultats :• bonne réponse dans les AR et ARS• mauvaise réponse : AREB, AREB T
Aoki I., Am. J. Haematol., Septembre 1990
population :n = 46 MDS
Résultats : EPO serait inversement proportionnel au taux Hb et au % d ’érythroblastes médullaires.
Jacobs A., 1989
MyélodysplasieEPO
population :n= 20 MDSdosage EPO par RIA
Résultats :• variation EPO pour un taux donné
d ’Hb.• Pas de corrélation entre :
– taux d ’EPO– érythropoïèse médullaire
Bowen DT., Eur. J. Haematol., Janvier 1990
Résultas très discordants
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• In vivo population : n = 14 MDS posologie :
• EPO 40 U/kg 3 x sem• 80 U/kg (1) • 160 U/kg (4)• 320 U/kg (8)• 640 U/kg (1)
Résultats :• 3/14 LAM• 11/14 échec
Conclusion :• bonne tolérance in vivo sans effet secondaire.• Pas de corrélation avec la réponse in vitro• intérêt ?
Schouten HC., Leukemia, Mai 1991
MyélodysplasieEPO
population :n= 10 MDS Hb < 10 g/dl
posologie :60 U/kg/j 90 U durée 16 semaines
Résultats :• 2/10 répondeurs
1 AR Hb 9,9 11,3 g/dl1 AREB Hb 9,5 11,4 g/dl
Bowen D., Brit. J. Haematol., Mars 1991
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• In vivo population :
n= 12 MDS Hb entre 7 et 9,2 g/dl7/12 tranfusés régulièrement
posologie :600 U/kg/w 3000 U durée 16 semaines
Résultats :• 3/12 répondeurs Hb > 15 g/dl• 2/12 réduction des transfusions• 0/5 réponse dans les AR• 5/7 réponse dans AR sans
MyélodysplasieEPO
Conclusion :
• Intérêt chez des patients de novo??
• Dose nécessaire serait modérée : 200 à 400 U/kg 3 x w IV ?
• S - EPO variations +++
Hellström E., Eur. J. Haematol., 1991
Résultas insuffisants
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• In vitro population :
n= 18 MDS Etude in vitro des CFU-GM en présence deG-CSF, GM-CSF, IL3
Résultats :• très proche sur la pousse des CFU-GM
(x 5)• pousse absente ou faible des BFU-E et
CFU-GEMMMerchav S., Leukemia, Avril 1991
MyélodysplasieG-CSF et GM-CSF
IL3, IL1 et IL6 sont multi CSF in vitro sur précurseurs de MDS (n = 23) des associations :
• IL3 + GM-CSF et G-CSF• IL1 + GM-CSF et G-CSF• IL6 + GM-CSF et G-CSF
Résultats :
Effets synergiques CSF multipotent (IL3)+CSF spécifique de lignée (G-CSF)
Schipperus MR., Leukemia Research 1990, Brti. J. Haematol, Avril 1991
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• In vivo : G-CSF population :
n= 18 MDS (2 RA, 9 AREB, 7 AREB-T) posologie :
G-CSF inj quot pdt 2 mois dose croissante Résultats :
• 16/18 : augmentation des leucocytes et des neutrophiles.Rechute au taux initial en 2 à 4 sem. À l ’arrêt du G-CSF.GB x 1,6 à 6,4Neutro 3,6 à 16,3Durée de la réponse 3 à 16 mois
• 2/18 : diminution rythme transfusionnel
Negrin RS., Blood 1989, Bllod 1990
MyélodysplasieG-CSF et GM-CSF
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• In vivo : GM-CSF5 études soit 45 premiers patients traités
Résultats : Effets positifs :
• 38/45 neutrophiles• infections.• 9/45 maturation myéloïde médullaire• 14/45 réticulocytes dont 3 cas avec
rythme transfusionnel.• 8/45 transitoire des plaquettes
Effets secondaires :• 12/45 blastes médullaires• 7/45 : LAM (> 15 % blastes initialement)
Vadhan-Raj S., NEJM 1987 ; Antin JH., Blood 1988Herman F., Leukemia 1989 ; Thompson JA., JCO 1989 ; Ganser A., Blood 1989
MyélodysplasieG-CSF et GM-CSF
Population : n = 5 MDS (AREB < 1500 neutro)4/5 anomalie cytogénétique
Posologie : Gm-CSF 5 mcg/kg/j pdt 6 mois
Résultats :• 5/5 neutrophiles• 3/4 persistance de l ’anomalie
cytogénétique• 1/4 rémission cytogénétique (8+)
blastes MO 17 5 %Evers J., ASH Déc 1991, abst 1798
mauvaise tolérance et effet différenciant ???
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• In vitroRationnel : CSF multipotent qui agit sur
un précurseur très précoce.
Action beaucoup plus large sur :• granuleux et macrophages• érythroïde• éosinophiles• Basophiles et mastocytes• mégacaryocytes
Action qualitative sur :• fonctions de phagocytose et
macrophagique.• Cytotoxicité monocytaire
MyélodysplasieIL3
•• In vivo
population : n = 9 MDS transfusées (6 RA, 3 AREB)
Posologie : rhIL3 25O g/m2 500/J bolus J1 à J5
Résultats :• 8/9 de tous les leucocytes : PN, lympho,
mono, éosino, baso. • 1/9 des transfusions• 2/4 patients thrombopéniques
Effets secondaires : • érythème aux points d ’injections• céphalées et raideur de nuque, fièvre• 2/9 des blastes circulants < 1 %• 1/9 progresse vers LAM• 0/9 signes release d ’histamine
Ganser A., Blood, Août 1990
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n = % % % % neutro Hb plaq. blastes
G-CSF 73 90 8 5 4GM-CSF 263 76 2 5 12IL-3 135 36 4 21 8IL-6 22 0 0 36 9Epo 520 0 25 1 0,7IL-3+GM-CSF 9 77 0 33 11Epo+G-CSF 71 87 25 1 8Epo+GM-CSF 24 79 33 12 8Epo+IL-3 23 70 17 21 0Epo+G-CSF+ATRA 10 90 40 20 NS+ -tocopherol
MyélodysplasieMéta-analyses des facteurs de croissance dans les MDS
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• Conclusion des essais in vivodes CSF dans les MDS
Avantages :• franche des neutro, parfois durable• des épisodes fébriles ???• du rythme transfusionnel dans de
rares cas. Inconvénients :
• des patients évoluant vers une LAM pendant ou au décours du traitement, mais rôle des CSF ?
• Aucun effet sur la thrombopénie• résultats discordants GCS O4 ++++
MyélodysplasieG-CSF et GM-CSF
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Myélodysplasie
Polychimiothérapie intensive
Objectifséradication du clone médullaire anormal. restauration d ’une hématopoïèse normale
RC médullaire et cytogénétique. Population
Les MDS jeunes de type AREB, AREB T Armitage JO 1981, Preisler HD 1984,
Tricot G. 1986, Fenaux P. 1991 Chimiothérapie idem aux LAM
combinaison de drogues avec Anthracyclines HD Aracytine
3 - Thérapeutiques suppressives
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MyélodysplasieThérapeutiques suppressives
Résultats classiquement <<< à ceux des LAM
53 % RC avec médiane de 10 mois
discutés ...... De Witte T, Cancer 1990
......... Fenaux P, 1991
RC 69 % ds AREB T vs 19 % autres MDS
MDS LAM de novo LAM secondaire
n = 14 127
Durée hypoplasie 26 j 18 j
% de RC total 67 % 64 % 62 %
< 45 ans 75 % 71 % 75 %
> 45 ans 56 % 57 % 50 %
Conclusion
à réserver aux MDS sujets < 50 ans
55 ou 66ans? AREB ET AREB T
+++ % blastes/ cps Auer caryotype normal /
sans anomalie du 5 ou 7
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Myélodysplasie
MDS haut risque n= 131 ( 46 % PGP +)Mitoxantrone 2 mg/m2/j x 5 jAraC 1 g/m2 x 2 x 5 j
idem + Quinine 30 mg/kg/j
Résultats PGP +
CR 52 % (13/25) p = 0,002CR 18 % (3/17)
PGP -CR 35 %CR 49 %
Conclusion : la Quinine semble le taux deRC uniquement si PGP +.
Wattel E., Adv Exp Med Biol, 1999
Chimiothérapie intensiveIntérêt de l ’adjonction de Quinine ?
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Myélodysplasie
Bestatine Analogue structural de la Leucine
Population :n = 8 MDS (AREB et AREB T)
Résultats : 75 % de RCUzuka Y., Ata Oncologica, 1990
Arsenic Trioxyde AS2O3 : 10.20 mg/j J1 à J60
faible nb de cas Résultats ?
Wiernik PH., ASH, 1999
Melphalan faible dose (2mg/j po) MDS haut risque sujet agé
RC 30% (7/21) Denzlinger., Brit J Haematol, 2000
Nouvelles drogues
Amifostine Aminothiophosphate
capteur de radicaux libres utilisé en prévention de toxicité
in vitro ds les cellules leucémiques:– activité telomerasique – transcription des cytokines
ASH decembre 99 seul à 200mg/m2X3j/s X3s + topotecan + EPO Qualité de vie?
Preiler H, List AF, HofmanWK, Raza A, Tefferi A Thomas ML............ ASH, 1999
Pr Bordessoule - 2001 32
Myélodysplasie
Topotecan : derivé 1/2 synthétique camptothecin
topo isomerase I / DNA Topotecan 1,25 mg/m2 IV x J5
+ Aracytine 1 g/m2 x J5 n = 86
RC 61 % MDS 44 % LMMC 71 % t(5;7) 72 % MDS II
toxicité grade 3-4 +++ 7 % décès en induction
Beran M., JCO, 1999
TOPOTECAN ?
Topotecan : autres schémas
faible dose (2 mg/m²/6 h J& à J21)Gregg XT., ASH, 1999
Topotecan /Mitoxantrone / Etoposide Nand S., ASH, 1999
Topotecan + DaunoxomeKantarjian HN.., ASH, 1999
à suivre +
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Myélodysplasie
4 - Auto BMT
Etude prospective multicentrique Ouest-est81-94
Auto BMT t-MDS < 55ans en RC ss HLA compatible
Population :n = 83ChimioT avt greffe RC 51% 3 alloBMT24/39 en RC autogreffés
Résultats : n=2416/24 MO et 8/24 CSP 9 rechutes mortalité 3/24 12 (50%) CR à 8 et 55mois
interet de la procédure non validé ????Wattel E & Fenaux, Leukemia 1999
non validé mais?
Pr Bordessoule - 2001 34
n = Conditionnement Mortalité EFS
Appelbaum 59 CY / TBI 39 451990
Longmore 23 Ara-C/CY/TBI 35 431990 BCV
O ’Donnell 20 Ara-C/CY/TBI 45 401987 BU/CY
VP16/TBIBélanger 8 CY/TBI 25 50
1988 BU/CYKolb 7 CY/TBI 38 50
1989Bunin 6 BU/CY/Ara-C 33 50
1988 TBITricot 7 Ara-C/CY/TBI 29 67
1986
Myélodysplasie
Allo BMT
Pr Bordessoule - 2001 35
Myélodysplasie
Allo BMT
Etude rétrospective de cohorte EBMT 86-96
Allo BMT sur fichier t-MDS + LAM secondaires
Population :n = 118 24 ansRA/RAS 24, CMML12, AREB26, AREBt 34
49 centres EBMT Résultats :
OS 2 ans 28% RR 35%mortalité 58% II BMT
MDS très ht risque et âgés de <35ans
Arnold R, BMT, mai 1996
Pr Bordessoule - 2001 36
MyélodysplasieAllo BMT
Etude retrospective de cohorte SFGM 80-98 Allo BMT t-MDS + LAM secondaires TTT
Population :n = 31 MDS n = 39 LAM
Résultats : 24 RC 46 évolutifOS 2ans30% EFS28%mortalité 42%
facteurs dévaforable multivariéage>37ans, sexe M,CMV+conditionnement intensif
Yakoub-Agha I., JCO? Mars 2000
seul espoir de guérison....... Mini allo BMT à suivre++++
Pr Bordessoule - 2001 37
• MDS à haut risque du sujet jeune
tester l ’allogreffe avec : conditionnement atténué 55-65 ansFLAG - Ida / greffe
chimiothérapie intensive (Anthracyclines / Ara-C )
puis FLAG - Ida / greffe
si blastes MO>10% Greffe intra-familiale faisable chez les 55 -66ans
MyélodysplasieProtocoles actuels du Groupe Français des Myélodysplasies
Chimiothérapie intensive selon mdr
• Mdr - : phase II Fluda - NVT - AraC
• Mdr + : phase II Mitoxantrone /Ara-C + Quinine
CPT 11 chezles sujets âgés en CI Anthracyclines
Topotecan - Ida - Etoposide + 2 consoGoelams.
Gomez-Almaguer,BMT, janv 2000Deeg HJ, Blood, fev 2000 choix ttt attentif ++++
Pr Bordessoule - 2001 38
Myélodysplasie
MDS à « faible risque »
1 - EPO + G-CSF2 - Essai phase II traitement immunosuppresseur
SAL + CSA3 - Amifostine 200 mg/m² x 3 semaines4 - Chélateur de fer Defepirone (L1)
en CI desferal50 mg/kg/j
Quid : demande en ATU de la Thalidomide ?
Protocoles actuels du Groupe Français des Myélodysplasies
Pr Bordessoule - 2001 39
Myélodysplasie
Thalidomide :effet anti-angiogénique et anti-TNF-
Rationnel RA + RARS hypercellularité et angiogénèse VEGF apoptose excessive intra-médullaire
Thalidomide 100 mg po 400 mg po n = 33, 69 ans
20 RA + RARS, 12 AREB, 2 LMMC 50 % transfusions / 2 g Hb 3 RA : indépendance transfusionnelle
(1,3,3 ans)
Thalidomide
enfin un ttt plus physiopathologique ????