Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii

monitorowanie leczenia,

dr med. Alicja Wiercińska-Drapało

• Kiedy leczyć????

• Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD4 >3501

• HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD4 351-5002

• ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIV- IDU kiedy HAART rozpoczęty z CD4 >3503

1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004

Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv

Odsetek CD4 jest czynnikiem predykcyjnym przeżywalności w pacjentów

rozpoczynających HAART

• Badani:

– 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających HAART (1996-2002)

• Odsetek CD4 % <15% u pacjentów z liczbą CD4 pomiędzy 200-350 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności.

• Może być pomocny w określaniu czasu wyboru terapii

Moore D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 589.

Badanie ABCDE: wyniki w 96-tygodniu z zastosowaniem Efavirenzu

• Badanie otwarte

– 335 nieleczonych

• Wszyscy otrzymywali Efavirenz (600 mg 1xdz) + 3TC (150 mg 2xdz lub 300 mg 1xdz ) +

– Abacavir (300 mg 2xdz )

– Stawudyna (30 lub 40 mg 2xdz )

• Wyniki 96-tydz.

– Stawudyna

• Wyższa częstość lipoatrofii

• Gorsza odpowiedź wirusologiczna

– Abacavir

• Lepszy profil lipidowy

• Większa częstość chorób definiujących AIDS

0

20

40

60

80

100

Weeks

Pat

ien

ts (

%)

0 24 48 72 96

0

100

200

300

400

Weeks

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e

60.9%*

47.5%

Abacavir + 3TC + EFV (n=115)Stavudine + 3TC + EFV (n=122)

Podzamczer D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.

294

263

Abacavir + 3TC + EFVStavudine + 3TC + EFV

ITT*P=0.05

OT

0 24 48 72 96

HIV RNA <50 copies/mL

CD4 Cell Gain (cells/mm3)

Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z Retrowir/3TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 :tydzień 48)

a. p value = 0.002 b. p value = 0.016a. p value = 0.002 b. p value = 0.016 JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005

Wyniki FTC/TDF (N=244) ZDV/3TC (243)

Liczba pacjentów <400 kopii 84% 73%a

Nieskuteczność leczenia (CD4)

16% 27%

Niepowodzenie wirusologiczne

2% 4%

„Rebound” <1% 3%

suboptymalna odpowiedź wirusologiczna

<1% <1%

Zgon <1% <1%

Przerwanie leczenia z powodu AE

4% 9%b

Przerwanie leczenia: inne powody

10% 14%

Terapia 3NRTI

J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1;41(2):154-159.

3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?

4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100

% % z z VL < 50 VL < 50 w w 4848 tygodniu tygodniu

Badania terapii arv gdzie >65% badanych

uzyskało wiremię< 50 kopii/mL

COMBINE (NVP+ZDV/3TC)COMBINE (NVP+ZDV/3TC)

2NN (NVP BID+d4T+3TC)2NN (NVP BID+d4T+3TC)

ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)

M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)

ZODIAC (EFV+ABC+3TC)ZODIAC (EFV+ABC+3TC)

CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)

2NN (NVP QD+d4T+3TC)2NN (NVP QD+d4T+3TC)

2NN (EFV+d4T+3TC)2NN (EFV+d4T+3TC)

CNA30024 (EFV+ABC+3TC)CNA30024 (EFV+ABC+3TC)

M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)

FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)

DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)

CLASS (EFV+ABC+3TC)CLASS (EFV+ABC+3TC)

ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)

M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)

Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)

GS903 (EFV+d4T+3TC)GS903 (EFV+d4T+3TC)

GS903 (EFV+TDF+3TC)GS903 (EFV+TDF+3TC)

ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)

Boosted PIBoosted PI

NNRTINNRTI

Bartlett JA et al., CROI 2005, Abstract 586.

Strategie oszczędzające NRTI

• NNRTI + PI(/r)• Podwójne PI(/r) • Monoterapia PI/r (Kaletra)

• NRTI –toksyczność

• Oporność wewnątrz klasy

Podstawy do stosowania terapii oszczędzającej NRTI

• toksyczność

– kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia

– lipoatrofia

– inne objawy uboczne

• Oporność

• Opornośc + Toksyczność

Podwójne wzmacnianie z SQV/r

• Saquinavir/nelfinavir/r 1000/1250/100 mg 2xdz • Saquinavir/lopinavir/r 1000/400/100 mg 2xdz

• Saquinavir/fosamprenavir/r 1000/700/100–200 mg 2xdz

• Saquinavir/atazanavir/r 1600/300/100 mg 1xdz

Czy obecnie mają zastosowanie zestawy oszczędzające „NRTI” ???

Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF, ABC, 3TC, FTC)

Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV: głównie zaburzenia gospodarki lipidowej

Zestawy HAART u nieleczonych

49 badań terapii trójlekowej

– w latach 1994 - 2004

– 13,147 nieleczonych

Wyniki w 48 tygodniu

„Boosted PI” i NNRTI-zestawy lepsza odpowiedź wirusologiczna vs. NRTI i PI

– „Boosted PI” – największe zwiększenie liczby CD4 w porównaniu z wszystkimi klasami leków

Bartlett JA, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.

0

20

40

60

80

Triple Combination RegimensTriple Combination Regimens

HIV RNA <50 copies/mLHIV RNA <50 copies/mL

Pat

ien

ts (

%)

Pat

ien

ts (

%) 64%*64%*

44%44%

Boosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI

64%*64%*

51%51%††

0

50

100

150

200

250

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

eC

han

ge

Fro

m B

asel

ine

209209‡‡

178178174174150150§§

Triple Combination RegimensTriple Combination RegimensBoosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI

*P<0.01 vs NRTI*P<0.01 vs NRTI i i PI. PI.††PP<<0.05 vs PI.<<0.05 vs PI.‡‡PP<<0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.§§PP<0.05 vs NNRTI <0.05 vs NNRTI ii PI. PI.

CD4 Cell Gain (cells/mmCD4 Cell Gain (cells/mm33))

Kiedy zmienić terapię?

ARV terapia u doświadczonych arv pacjentów

• Supresja wirusologiczna jest często problematyczna.

• NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych pacjentów.

• Wybranie aktywnego NRTI – poprawa skuteczności.

• Boostowane PI’s lub podwójne PI są często przydatne

• Enfuvirtide!!

Zmiana terapii?• NNRTI- w zestawie :

– Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI taki zestaw powinien być zmieniony po wykazaniu niepowodzenia wirusologicznego najlepiej po wykazaniu oporności

• PI-w zestawie based regimens:– PI’s z niską barierą genetyczną np.

nelfinavir –zmiana terapii – „Boosted” PI maja wyższą barierę

genetyczna – można obserwować

Terapia u „doświadczonych” pacjentów z trzema grupami leków

TRIAL FUZEON z aktywnym PI/r

TORO FUZEON + LPV/r

RESIST FUZEON + TPV/r

POWER FUZEON + TMC114/r

RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir

• Badanie otwarte – 1483 leczonych pacjentów

(NRTI, NNRTI, PI)• >2 PI

• HIV RNA >1000 kopii/mL

• Bez restrykcji CD4

• Wyniki w 24 tygodniu – Tipranavir + ritonavir lepsza

odpowiedź wirusologiczna • w ogólnej analizie

• W grupie pacjentów leczonych uprzednio Kaletrą lub z opornościa na kaletre

– Nie wykazano różnicy w grupie • Nie leczonych Kaletra lub

wrażliwych na Kaletre w czasie włączania

Cooper D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.

0

10

20

30

40

50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL

Pat

ien

ts (

%)

Pat

ien

ts (

%)

45%45%

New Ongoing OverallNew Ongoing Overall

36%36% 35%*35%*40%40%††

Lopinavir/Ritonavir Use at RandomizationLopinavir/Ritonavir Use at Randomization

Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r

11%11%

21%21%

0

10

20

30

40

50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL

Pat

ien

ts (

%)

Pat

ien

ts (

%)

46%46%

Susceptible Resistant OverallSusceptible Resistant Overall

40%40%36%*36%*

40%40%††

Lopinavir Genotypic AvailabilityLopinavir Genotypic Availability

Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r

13%13%

21%21%

Terapia u „doświadczonych” z potwierdzona lekoopornością

– Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI

– Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych: kontynuować ten sam zestaw 3TC monoterapia Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym

Mega HAART Nowe leki :TPV ;TMC 114 ;Leki w badaniach

Nie rekomendowane przerywanie terapii

Zmiana terapii u leczonych skutecznie

J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1;39(3):313-6.

Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.

0

20

40

60

80

100

0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 1600 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160Pat

ien

ts W

ith

ou

t E

nd

po

int

(%)

Pat

ien

ts W

ith

ou

t E

nd

po

int

(%)

WeekWeek

Time to Virologic Failure orTime to Virologic Failure orToxicity Related DiscontinuationToxicity Related Discontinuation

PP=0.0015=0.0015

Lopinavir/ritonavir + efavirenzLopinavir/ritonavir + efavirenz2 NRTIs + efavirenz2 NRTIs + efavirenz

• Badanie otwarte, prospektywne

– 236 pacjentów, leczonych skutecznie pierwszym zestawem leków włączani w zawansowneym stadium choroby

• CD4: 473 komórek /mm3

• HIV RNA: <200 copies/mL

• Bez uprzedniego niepowodzenia terapii lub oporności

• Zmiana na:

– Lopinavir/r + efavirenz (n=118)

– Efavirenz + 2 NRTIs (n=118)

• Zestaw oszczędzający PI

mniej niepowodzeń wirusologicznych

mniejszy odsetek przerwania z powodu

toksyczności

Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie

Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c.d.

• 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /mL • Progresywny wzrost CD4 w obu grupach

• Zmiany metaboliczne – Lopinavir/ritonavir + efavirenz

• Wzroste stezenia lipidów (P<0.018)

– Efavirenz + 2 NRTIs• Wzrost stęzenia glukozy (P=0.053) i insuliny (P=0.040)

• Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia

Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.

Zmniejsza się częstośc niepowodzeń Terapii Pierwszorazowej

0

10

20

30

40

50

Lampe F, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002(n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468)

Year Started HAART

Virologic Failure in 6 to 12 Months

Pat

ien

ts (

%)

• Dane z 5 kohort obserwacyjnych (1996 to 2002)

• n=4,143– Niepowodzenie wirusologiczne

(HIV RNA >500 copies/mL) 6 do 12 months po rozpoczeciu ART. RT

• Częstość niepowodzeń wirusologicznych obniża się znacząco 1996 to 2002 (P<0.001)

• Zmniejszenie niepowodzeń wirusologicznych największe u:– Homoseksualistów

– Pacjentów starszych

– Z niższą wiremią

– Bez AIDS w czasie włączania do ART.

ITTITT

40%40%

34%34%

42%42%39%39%

31%31% 30%30%

25%25%

Antivir Ther. 2005;10(7):779-90.

Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection?

Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P, Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; EuroSIDA Study Group.

Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV

Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.

2005 ARV Guidelines: Główne zmiany od września 2004

1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55,000 do 100,000 kopii/mL

2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych

3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach

4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD4 > 250 i

mężczyzn z CD4 > 400

5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI

6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane

7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”

Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie terapii)

• współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca,

• przystawalność do leczenia

• dogodne dawkowanie,

• potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami

• uprzednie leczenie, liczba CD4;

• płeć

• możliwość ciąży.

Idealne: przed włączaniem do leczenia i co 3-6 miesięcy

Liczba CD4 co 3-6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych

Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil lipidowy

Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem

Monitorowanie terapii

Nie ma leku idealnego

Nie ma terapii idealnej

Nie ma idealnego czasu włączania terapii

•Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad schematami zawierającymi NNRTI.

Najistotniejsze indywidualizowanie terapii

Podsumowanie:

Problemy terapii na 2006 r

Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków

Dyskusja- włączenie do leczenia

• Uwzględnić % CD4 jako wskaźnik do rozpoczęcia terapii ARV

• gł. u chorych po splenektomii

• Konieczność zapewnienia finansowania oznaczeń wiremii i CD4

Dyskusja -Preferowane zestawy leków przy rozpoczynaniu terapii

ARV

• Jak w rekomendacjach DHHS

Dyskusja – NNRTI czy PI przy rozpoczynaniu terapii

• Bez preferencji

Dyskusja cd – inne schematy terapeutyczne przy rozpoczynaniu

ARV• Tylko w przypadkach uzasadnionych

klinicznie, gdy nie mogą być stosowane „standardowe” schematy terapeutyczne

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie

• Jak było przedstawione

Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie

• Jak było przedstawione