Nazalni put isporuke lijeka

Danas nazalna isporuka lijeka dobija veliku pažnju od farmaceutske industrije. Oko dva posto ukupne isporuke lijeka se primjenjuje nazalnim putem. Istraživanja među donosiocima odluka u farmaceuskoj industriji naglašava značaj ovakvog načina isporuke. Transmukozni put isporuke lijeka (koji uključuje i nazalni pout) može da cilja tkivo i koristi aktivni transdermalni proces. Takođe se smatra velikim uticajem na tržištu.

Pored toga, najpopularniji pogled na nazalnu isporuku lijeka primjena proizvoda koji djeluju lokalno. Topikalni dekongenstantni ili antiinflamatorni ljekovi se koritse za tretman rinitisa ili indikacije u vezi sa alergijom su dobro poznati ljekoviti proizvosi. Oni šire svoje dejstvo direktno na fokus bolesti. S druge strane nazalni put je atraktivna zamjena invazivnim primjenama, i obezbjeđuje direktan pristup sistemskoj cirkulaciji. Određeni ljekovi koji se primjenjuju intranazalno su sposobni da penetriraju kroz nazalnu mukozu i dospiju u sistemsku cirkulaciju. Intranazalna primjena ljekova ili farmakološki aktivnih jedinjenja je bio predmet medicinskog učenja od postanka ljudske civilizacije. U Indiji, ajurvedska medicina koristi prednosti nazalnog puta. Udisanje duvana ili halucinogena je široko korišćeno kod mnogih kultura na svijetu. Brz početak djelovanja je jedna prednost nazalnog puta za primjenu proizvoda koji imaju sistemski efekat. Privlačnost ovog neinvazivnog puta se očiledno ogleda u povećanju odobravajućih ocjena tokom prethodnih nekoliko godina. Proizvodi koji djeluju lokalno imaju prosječnu brzinu porasta od 10% godišnje. Brzina rasta sistemski djelujućih proizvoda je približno 30%. Izuzetno je da je više od polovine sistemski djelujućih proizvoda odobreno tokom 1990-ih.

Primjena sistemski djelujućih proizvoda nazalnim putem je počela 1980-ih. Peptid oksitocin, koji stimuliše, koji stimuliše kontrakciju materice i laktaciju, je bio jedan od prvih nazalno primjenjenih peptidnih hormona. U međuvremenu, nekoliko nazalnih formulacija sa proteinima se pojavilo na tržištu. Trenutno se više pažnje posvećuje delivery sistemima zbog rastućih zahtjeva novih visoko potentnih formulacija ljekova. Dodatno, očekivanja pacijenata za uspješnom terapijom moraju biti uzeta u obzir. današnji zahtjevi za nazalne sisteme isporuke lijeka uključuju tri ključna elementa: pouzdanost, bezbjednost i efikasnost. Ovo mora biti uzeto u obzir prilikom razvoja sistema za dispenziju za ljekove koji djeluju lokalno i ljekove koji djeluju sistemski.Uređaji za nazalnu isporuku lijeka se mogu podijeliti na višedozne i jednodozne/bidozne sisteme. Višedozni sitemi se sastoje od kontejnera fiksiranih sa mehaničkom pumpom za doziranje koja je dizajnirana za isporuku više doza iz jednog kontejnera. Ispoštovani su različiti zahtjevi potrošača i formulacije u dizajnu i performansama sistema za isporuku. Jednodozni i bidozni sistemi postaju sve privlačniji farmaceutskoj industriji. Naročito, terapije koje zahtjevaju precizno obavljanje u njihovom sistemu isporuke koriste ove jednodozne/dvodozne jednokratne sisteme. Nos, preciznije nosna šupljina, je cilj primjene ljekovitog proizvoda. Anatomija i fiziologija nosa igra odlučujuću ulogu u efikasnoj primjeni lijeka. Nazalna mukoza je mnogo osjetljivija na spoljašnje uticaje nego digestivna mukoza želuca. S druge strane, nazalna primjena često zahtjeva manje količine lijeka; stoga se očekuje

manje neželjenih efekata. Nazalna primjena ima nekoliko nedostataka. Kao prvo, depozicija ljekovitog jedinjenja u nosnoj šupljini rezultira zaobilaženjem njegove razgradnje kroz metabolizam prvog prolaza. Drugo, enzimska razgradnja lijeka u nosu se može zanemariti. Treće, početak djelovanja lijeka je znatno brži i čak se može uporediti sa intravenskim putem primjene.

Nazalna anatomija i fiziologija

Nos aktivno doprinosi dvijema glavnim funkcijama ljudskog sistema. prva funkcija je čulo mirisa (olfakcija) a druga je disanje ili respiracija.

Nosna pregrada dijeli nosnu šupljinu na lijevu i desnu polovinu. Nosna pregrada nikada pravo vertikalno ne dijeli nosnu šipljinu. Kroz normalan rast i razvoj, nazalni septum se uvija zajedno i stvara asimetrične dvije šupline koje rezultiraju u varijacijama od pojedinca do pojedinca. Važno je razumjeti da nazalne šupljine nisu okrugla šuplja tijela; umjesto toga one su dugi visoki otvori. Nazalni septum nije baš pristupačan za penetraciju ljekova u ljudski sistem pošto se pretežno sastoji od hrskavice i kože. Najefikasnija oblast za primjenu lijeka su lateralni zidovi nazalne šupljine, koji se sastoje od visokovaskularizovanog tkiva, sluzokože.

Površina nazalne šupljine je pretežno 150 cm2. Unutar šupljine se nalazi sluzokoža prekrivena cilijarnim epitelom. Cilijarna aktivnost predstavlja pokretačku silu za sekretorni transport u nosu. Približno se 1 L mukusa na dan transportuje od anteriornog do posteriornog dijela nosa. Sluz se u zadnjem dijelu šupljine eliminiše gutanjem. Cilj aktivnosti cilija je da uklone čestice koje su zarobljene u mukoznom prekrivaču tokom udisanja. Potrebno je približno 20-30 min da se cjelokupna sluznica obnovi.

Nazalna sluznica je prirodno mjesto za procjenu uticaja iz okruženja. Nos, sa svojim sekretornim i cirkulatornim aktivnostima predstavlja idealno mjesto za refleksno uslovljene reakcije. jedan od najistaknutijih autonomnih refleksa je takozvani nazalni ciklus. Većina ljudi se ciklično povećanje otpora jednog nazalnog prolaza. Međutim, ukupan otpor ostaje konstantan. Ovo odstupanje se javlja zbog otoka nosne školjke. Oticanje i naknadno začepljenje nazalnog prolaza podleže vremenskom ciklusu od otprilike 4 sata. Nos je veoma kompleksan organ. Za efikasnu primjenu lijeka kroz nazalnu mukozu, treba uzeti u obzir: metod i tehniku primjene, mjesto odlaganja lijeka, brzina klirensa kroz cilijarnu aktivnost, patološka stanja nosa.

Tradicionalni nazalni dozirani sistemi

Tradicionalni aplikacijski sistemi se sastoje od kapi za nos, bočice sa pipetom ili sprej za nos. Upotreba kapi za nos i pipete mogu biti pogodne za određene formulacije lijeka ali korist u smislu pouzdanosti, bezbjednosti i efikasnosti je kontroverzna. Sa anatomske tačke gledišta, kapi za nos mogu biti pogodne samo za odojčad. Pošto je nazalna šupljina odojčeta tako mala, jedna ili dvije kapi mogu prekriti cijelu mukozu. Sa farmakološke tačke gledišta, primjena kapi kod odojčadi i djece je kontroverzna. Na primjer, zbog nedovoljne preciznosti doziranja, naučnici ne

preporučuju primjenu steroida u vidu kapi za nos kod djece. Kod odraslih, kapi u nazalnoj šupljini uglavnom dovode do brzog klirensa lijeka duž poda i nazalne šupljine prema grlu. Studije pokazuju duže trajanje proizvoda koji se raspršuju na nazalnu mukozu od formulacija koje se primjenjuju kao kapi. Da bi se postigao sličan režim primjene kod odraslih, cijela nazalna šupljina mora biti natopljena sa količinomod 20-30 mL. Ovo je farmakološki neizvodljivo, niti je prihvatljivo od strane pacijenata.

Bočica za istiskivanje predstavlja poboljšanje u depoziciji ljekova. Istisnuti proizvod nalik spreju je u mogućnosti da dosegne veće površine nazalne mukoze od kapi. Jedan od glavnih nedostataka ova bočica je variranje doze. Zapremina spreja i geometrija oblaka, odnosno ugao raspršivanja i distribucija veličine čestica, veoma zavise od pritiska u boci. Pored toga, doziranje i geometrija oblaka su pod uticajem dvije osobine koje su prisutne u bočicama za istiskivanje, naime, tečne formulacije i vazduha. Tokom perioda upotrebe, nivo tečnosti u kontejnerima se snižava te se zbog toga mijena odnos tečnosti i vazduha. Rezultat je promjenljiv učinak spreja koji se mijenja od jedne do druge aktivacije. Zbog nepouzdanog učinka, ove bočice nisu pogodne za primjenu vazokonstriktora u djece.

Bočica za istiskivanje se smatra „otvorenim“ sistemom. ne postoji zalistak ili sličan mehanizam koji prihvatljivo zaptiva i sprečava kontaminaciju sadržaja. Vrh bočice, koji je često u kontaktu sa nozdrvom tokom aktivacije, prirodno postaje kontaminiran. Nakon oslobađanja boce od pritiska tok vode unazad onemogućava prodor bakterija u sistem. Nakon određenog vremena inkubacije, u kontejner će doći do kontaminacije. Naravno, konzervansi djeluju protiv bioburden-a, ali je njihova efikasnost ograničena.

Današnji visokopotencijalni ljekovi, namijenjeni lokalnoj i sistemskoj primjeni, su zavisni od pouzdanih sistema za isporuku. Često se kao alternativa brizgalicama i pipetama koriste propelent-pogon ili mehanički sistemi za raspršivanje. Aerosoli su dobro poznati sistemi koji se primjenjuju u inhalacionoj terapiji. Oni su spremni za upotrebu i laki za korišćenje. Dok novi propelenti zamijenjuju stare, farmakološke diskusije i diskusije o životnoj sredini se nastavljaju. Da bi novi propelenti mogli da se koriste potrebno je da budu podržani odgovarajućim toksikološkim i kliničkim podacima. Mora se voditi računa o problemima sa kompatibilnošću i da surfaktanti ne budu sporni.

Pacijenti ne vole osjećaj hladnoće prilikom ukapavanja preparata u nozdrve, sa rezultirajućom iritacijom koju izazivaju surfaktanti i propelenti. Dalji nedostatak sistema pod pritiskom je moć djelovanja formulacije lijeka na nazalnu mukozu. Lijek se deponuje na ograničenom području, stoga, lijek nije distribuiran ravnomjerno po mukozi. Prema zaključcima nekih studija preporučuje se da se dvije doze lijeka primjene pod različitim uglovima u nozdrvu da bi se pokrila dovoljna površina nazalne mukoze. Uloga ljekara u kojoj on upućuje pacijenta kako da pravilno koristi prepisani nazalni aerosol je takođe bitna.

Mehanički sistemi za raspršivanje

Mehanički sistemi za raspršivanje pretstavljaju alternativu sistemima pod pritiskom.

Osnova bilo kog mehaničkog sistema za raspršivanje je pumpa ili motor. Na dnu pumpe je uronjena cijev, koja je u kontaktu sa formulacijom lijeka u kontejneru. Aktivator je montiran na vrhu pumpe. Prije upotrebe je potrebno nekoliko puta pritisnuti aktivator da bi se potisnuo vazduh u sistem i da bi se zapremina komore popunila do ciljne nominalne zapremine. Pritiskom koji se stvara unutar komore sa formulacijom otvara se ventil i na taj na;in se osloba]a odre]ena količina ljekovite formulacije. Otpuštanje mehanizma proizvodi vakuum u komori za doziranje. Vakuum podiže kuglicu, koja sprječava curenje sadržaja, iz ležišta i omogućava da se pumpa napuni preparatom preko cijevi.

Danas su na tržištu prisutni različiti mehanički sitemi za raspršivanje koji u suštini rade na istom principu. Najvažniji parametri koji određuju performanse uređaja za raspršivanje su zapremina doze, ugao raspršivanja i distribucija veličine čestica. Dimenzija mjerne komore odgovarajuće pumpe određuje volumen doze. Parametri koji najviše utiču na ponašanje spreja su viskozitet, tiksotropnost, površinski naboj i gustina. Distribucija veličine čestica se može izmijeniti variranjem dimenzija i geometrije otvora pumpe, kao i porastom pritiska u zapreminskoj komori prije raspršivanja.

U zavisnosti od uzrasta pacijenta variraju koncentracije aktivne supstance u formulacijama lijeka za nazalnu primjenu. Sistem za raspršivanje se može prilagoditi anatomiji pacijenta. Aktivatori za pedijatrijsku primjenu su tanji i smanjena je zapreminu doze. Nastavak koji se pritiska da bi se lijek oslobodio je modifikovan kod sistema namijenjenih za upotrebu od strane pacijenata koji boluju od artritisa ili reumatizma. Sistem za raspršivanje sa brojačem je takođe dostupan i omogućava korisniku da prati svaku aktivaciju, počevši od prve do isporuke poslednje doze lijeka. Sistemi za raspršivanje koji sadrže supstance čija se upotreba mora kontrolisati, kao što je morfin, mogu biti opremljeni zaštitnim sistemom.

Sistemi bez konzervanasa

Trenutni trend je razvoj nazalnih formulacija bez konzervanasa. Tokom dužeg liječenja, učestala isporuka konzervanasa djeluje iritativno na cilijarnu aktivnost nazalne sluznice. Ključnu ulogu u dizajniranju ovih formulacija ima i ekonomski faktor. Reformulacijom postojećeg proizvoda, farmaceutska kompanija može da poveća broj korisnika. Izazov je stvaranje sistema za raspršivanje koji će spriječiti kontaminaciju ljekovite formulacije bez konzervanasa tokom perioda upotrebe.

Različiti sistemi bez konzervasa za raspršivanje mehaničkim pumpama su danas dostupni na tržištu. Kontaminacija se u suštini može spriječiti na dva načina- mehaničkim i hemijskim putem. Primjena hemijskih aditiva u sistemima za raspršivanje ima prednost zbog pouzdanog djelovanja. Međutim mnogi aditivi koji se smatraju bezbjednim dezinficijensima nisu djelotvorni protiv

određenih sojeva bakterija i gljivica. Sa čisto mehaničkim sistemom bez konzervanasa, izvor kontaminacije postaje nezavisan. Poseban mehanizam, ugrađen u aktivator, hermetički zatvara sami kraj vrha. Kroz aktiviranje pumpe i zbog činjenice da se tečnost ne može komprimovati, nastaje određeni hidraulični pritisak u aktivatoru. Čim hidraulični pritisak bude veći od sile opruge, igla za zaptivanje će biti povučena unazad i tečnost će biti raspršena kroz otvor. Kombinacija visokog pritiska i malog dijametra otvora dopušta tečnosti da napusti sistem za raspršivanje velikom brzinom. Mogući izvor kontaminacije bi se morao kretati nasuprot toku, što u stvarnosti nije moguće. Ovaj hermetički sitem omogućava ne samo zaštitu od kontaminacije već spriječava i isparavanje preostalog rastvora lijeka, potom precipitaciju i kristalizaciju čvrstih sastojaka u aktivatoru.

Jedna od karakteristika sistema bez konzervanasa da je spriječen ulazak izvora kontaminacije u pakovanje od strane aktivatora. Kada se raspršivanje vrši iz hermetički zatvorenog kontejnera dolazi do stvaranja vakuuma unutar sistema. Dvije opcije se mogu koristiti za održavanje razlike pritisaka. Ili se instalira jedan oblik ventilacije ili se kontejner sam prilagođava na smanjenje zapremine. U prvoj opciji, struja vazduha prolazi kroz mikrobiološki filter prije nego što dospje u kontejner. U ovom slučaju je konvencionalni uložak je zamijenjen uloškom napravljenim od materijala rezistentnog na gama zračenje. Uložak za filtriranje spriječava ulazak bilo kakvog izvora kontaminacije u sistem. Druga metoda koristi sklopivu vreću ili pokretni klip. Međutim, sklopiva vrećica mora biti pažljivo ispitana u pogledu kompatibilnosti sa formulacijom i mogućom permeabilnošću proizvoda kroz ambalažu. Pošto se gumene formulacije i staklo koji su dostupni za pokretne klipove već koriste u špricevima, farmaceutska industrija radije koristi ovaj metod od višeslojne sklopive vrećice. Stakleni kontejner tipa pokretnog klipa , u kombinaciji sa mehanizmom zatvaranja vrha aktivatora, daje prednost sistemima bez konzervanasa i bezvazdušnim sistemima za raspršivanje. Sa tačke gledišta potrošača sistem nudi prednost po pitanju rezidualnog volumena koji se često zanemaruje, a posebno, 360 performanse.

Jednodozni i dvodozni sistemi

Jednodozni i dvodozni sistemi su konstruisani za isporuku jedne ili dvije doze lijeka u nosnu duplju. Volumen doziranja je unaprijed određen u ovim sistemima prethodno napunjenom staklenom bočicom koja je zaptivena gumenim zapušačem. Prednost ovih sistema je optimalna zaštita od štetnih uticaja iz okruženja.

Jednodozni i dvodozni sistemi se mogu sterilisati a postupak punjenja pod aseptičnim uslovima nadoknađuje odsustvo konzervanasa. Mehanizam aktivacije kontrolisan tačkom pritiska, koji se razvija zahvaljujući inerciji aktivatorskog prsta, osigurava konstantne performanse u pogledu isporučene zapremine, geometrije oblaka, i distribucije veličine čestica. Manipulacija performansi raspršivanja je gotovo nemoguća. Pozivajući se na ključne riječi nazalnog sistema isporuke – pouzdanost, bezbjednost, efikasnost – jednodozni i dvodozni sistemi za raspršivanje zadovoljavaju ove zahtjeve u najvišem stepenu. pored toga, ove osobine su svestran alat za kontrolu kvaliteta. Mehanizam aktivacije kontrolisan tačkom pritiska omogućava da se

raspršivanje odigrava nezavisno od korisnika. Zbog toga će ispitivač dati pouzdanije podatke budući da je uticaj bilo kog pojedinca, u ovom slučaju ispitivača kvaliteta gotovo nemoguć. Pacijenti cijene uređaje koji su jednostavni za upotrebu. Ambalaža je male veličine, diskretna i radi u bilo kom položaju. Za osjetljive formulacije ljekova, industrija nudi modifikovane jedinične sisteme. Liofilizirani sastojak/ci se čuvaju odvojeno od rastvarača. Prije primjene, ljekovita formulacija se rekonstituiše i spremna je za raspršivanje.

Praškasti sitemi za raspršivanje

Nazalna isporuka ljekova nije ograničena na tečne formulacije ljekova ili suspenzije. Praškovi za inhalaciju mogu imati brojne prednosti u isporuci mnogih ljekovitih supstanci. Proteini i peptidi, većinom kao predstavnici biotehnoloških ljekova, su stabilniji u suvom i čvrstom stanju. Studije su pokazale duže zadržavanje praškastih formulacija na nazalnoj sluzokoži u poređenju sa tečnim formulacijama. Obrađivanje nazalnih praškova u smislu distribucije veličine čestica nije ni približno dramatično kao kod suvih praškova namijenjenih za inhalaciju. Nedavno su istraživane nazalne vakcine u praškastom obliku. Vakcine se obično formulišu kao tečne injekcije ili liofilizirani prašak, koji mora biti rekonstituisan prije primjene. Veliki procenat vakcina mora biti odbačen zbog neizvjesnosti da li ostaju potentne nakon narušavanja hladnog lanca prilikom transporta i mogućeg oštećenja usled izlaganja visokim temperaturama. Što se tiče fizičke stabilnosti, suve, čvrste formulacije osiguravaju mnogo veću stabilnost uprkos različitim uticajima životne sredine. Vakcine protiv gripa, koje se primjenjuju preko nazalne mukoze, nude farmakološku dobit od odgovora nazalne sluzokože … Nazalni sitemi za isporuku ljekova u obliku suvog praška mogu da se podijele u aktivne i pasivne sisteme. Pasivne sisteme predstavljaju uređaji sa praškom kod kojih se prah isporučuje ušmrkivanjem. Aktivni sistemi su bazirani uglavnom na mehanizmu čiji je pogon vazdušni pritisak. Prašak se istiskuje kroz brzu struju vazduha koja prolazi kroz kontejner i nosi lijek u nosnu šupljinu. Uređaji za nazalnu isporuku suvog praha koriste prednost činjenice da je jedna os funkcija nosa filtriranje zagađivača. Nedavno razvijen pasivni praškasti dvodozni sistem se sastoji od dva prethodno napunjena blistera, koji obezbjeđuju optimalnu zaštitu od transmisije vlage, kiseonika i svjetlosti. Aerodinamička osobina, u kombinaciji sa jednostavnim načinom aktivacije, olakšava tačno doziranje u smislu raspršene količine i snage inhalacije. Optimalna pokrivenost mukoze je olakšana kroz veoma nizak otpor uređaja protoku vazduha. Veoma je pogodno za pacijente da ušmrknu prašak iz blistera. Čim brzina protoka inhaliranog vazduha dostigne 8 L/min ili više , tok vazduha u nazalnoj šupljini postaje turbulentan. Turbulencija u nazalnoj šupljini omogu+ćava ravnomjerno rasprostiranje praška, što dovodi do optimalnog terapijskog efekta.

Veličina čestica kod nazalnih praškova nije kritičan faktor kao kod praškova za inhalaciju. Za inhalaciju veličina čestica praška bi trebalo da bude u opsegu od 1-5 µm. Da bi se omogućilo deponovanje čestica u nazalnoj šupljini ovu finu, specifičnu frakciju treba izbjegavati. Mogućnost udisanja čestica većih od 10µm ili manjih od 5µm je malo vjerovatna.

Aktivni sistemi su opremljeni mehanizmom koji omogućava razvijanje pritiska i izbacivanje praška u nozdrvu. Ovi uređaji su posebno pogodni za djecu, gdje postoji poteškoća da se sprovede traženi inhalacioni proces.

Nazalne formulacije i farmakologija

Tokom 1990-ih godina, brojni preparati za nazalnu primjenu su odobreni i pušteni u promet. Većina ljekovitih supstanci koje se danas koriste nisu novootkriveni molekuli, već reformulisani proizvodi koji su ranije korišćeni oralno ili u vidu injekcija. Prednosti proizvoda za nazalnu primjenu je brz početak dejstva, izbjegavanje razgradnje u gastrointestinalnom traktu i metabolizma prvog prolaza. Osim toga ljekovi za nazalnu primjenu mogu biti upotrebljeni u nižim dozama, što znači da uzrokuju manje nežaljenih efekata. Ostale prednosti su ekonomske prirode i uključuju bolju komplijansu kao i ekonomsku efikasnost zdravstvenog sistema.

Za uspješan proizvod za nazalnu upotrebu, osobine lijeka, sistem isporuke, i fiziologija nosa moraju od najranije faze razvoja da djeluju zajedno. Tokom razvoja lijeka sa lokalnim dejstvom treba staviti u fokus minimum apsorpcije kroz nazalnu mukozu i maksimalno vrijeme zadržavanja na nazalnoj mukozi. Proizvodi koji ispoljavaju sistemsko djelovanje zahtjevaju efikasnu apsorpciju u krvotok da bi postigli optimalnu bioraspoloživost. Vjeruje se da su mogući transportni putevi hidrofilnih makromolekularnih jedinjenja paracelularni, a lipofilnih transcelularni. Sistem isporuke lijeka mora da se prilagodi formulaciji da bi se omogućila optimalna depozivija lijeka u nosnoj šupljini. Pošto se proizvod isporučuje u kompleksan organ, istraživači moraju da budu upoznati sa anatomijom i fiziologijom nosa.

Objavljena je studija u kojoj je poređen obrazac taloženja vodenih sprej pumpi za nos i neprenosivih nebulizera. Dobijeni kontroverzni rezultati pokazuju relativnu standardnu devijaciju od 35-80 %. Ovakvi rezultati ukazuju na varijacije u anatomiji i fiziologiji nosa od individue do individue. Scintigrafske studije pokazuju da ugao raspršivanja nema skoro nikakav uticaj na obrazac taloženja lijeka. U interpretaciji rezultata u studijama na životinjama treba uzeti u obzir različite nazalne karakteristike.

Kao što je već pomenuto jedna od glavnih prednosti nazalne isporuke lijeka je brzi početak djelovanja (tmax). U terapiji migrene se koristi prednost ove činjenice. U poređenju sa oralno uzetom tabletom, tmax je znatno kraće. Neurosekretorni hormon, melatonin, koji se široko koristi kod jetlag-a, pokazuje impresivne profile vremena kada se primjeni kao nazalni sprej. Pik nivoa melatonina nakon nazalne primjene se čini 50 puta većim nego posle oralne primjene.

U poslednje vrijeme, nazalni put primjene lijeka dobija pažnju u formulaciji preparata za suzbijanje postoperativnog bola. Mukozna primjena fentanila zahtjeva samo 1.1-1.5 puta veće doze u poređenju sa intravenskom primjenom. Za ovo novo polje primjene, koje se naziva PCINA (patient-controlledintranasal-analgesia) odnosno pacijent-kontrolisanaintranazlana-analgezija, farmaceutska industrija zahtjeva mjere predostrožnosti u pogledu urežaja za isporuku, koji mogu biti ispunjeni kroz implementaciju pametnih mikroelektronskih karakteristika.

Nazalna isporuka vakcina je veoma atraktivan put primjene u smislu efikasnosti i prihvatljivosti od strane pacijenta. Imunizacija široke populacije protiv gripa još uvijek nije postignuta. Bol nakon primjene injekcija obeshrabruje većinu ljudi da prime injekciju protiv gripa. Nazalni put nudi prednost mukoznog odgovora praćenog serumskim odgovorom, i pokazao se kao veoma efikasan način davanja lijeka.

Zaključak

Prodaja ljekova za nazalnu primjenu širom svijeta iznosi oko 8 milijardi dolara. najnovija istraživanja u razvoju lijeka za preparate koji se isporučuju nazalnim putem su veoma obećavajuće. Osim što je uzet u obzir razvoj novih ljekova, razmatra se i reformulacija ljekova koji već postoje na tržištu. Vrijeme razvoja novog hemijskog entiteta je priblićno 10-14 godina, dok je za reformulaciju postojećih proizvoda za primjenu u nos potrebno 4-5 godina.

Uređaji za nazalnu isporuku lijeka postaju sofisticiraniji, što omogućava bližu komunikaciju sa regulatornim organima. Da bi nastao kvalitetan proizvod, u najranijoj fazi razvoja mora se ostvariti komunikacija između farmaceutske industrije i industrije uređaja. U prosjeku, lansiranje novog ljekovitog proizvoda godinu dana ranije povećava profit do 30%.

Industrija medicinskih uređaja je razvila brojne načine za isporuku nazalnih formulacija. Tehnologija uređaja postaje sve važnija, ne samo u pogledu farmakoloških pitanja, kao što su efikasnost i bezbjednost, već i u pogledu pružanja odgovora na zdravstvene trendove i marketinške aspekte kao što su komplijansa ili prepoznavanje brenda. Nakon pažljive procjene svih aspekata, potrošaču će biti obezbjeđen odgovarajući sistem za nazalnu isporuku lijeka za efikasnu terapiju.

PULMONALNI PUT ISPORUKE LIJEKA

Za nove disperzibilne formulacije i uređaje za isporuku lijeka u vidu aerosola za peptide, proteine i različite male molekule koji se mogu inhalirati, je u poslednjoj deceniji poraslo interesovanje zbog moguće primjene u terapiji sistemskih i respiratornih oboljenja. Oni uključuju tradicionalne i dugo dostupne terapije za astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća, ali se šire i van toga. Prednosti korišćenja pluća kao portala za isporuku lijekova u krvni sistem su uveliko proširile potencijale primjene plućne isporuke lijeka. Prevashodno se ova napredna tehnologija koristila za isporuku velikih molekula, kao što su insulin, interferon – β ili inhibitor α1 proteinaze, u sistemsku cirkulaciju. Olakšavanjem sistemske isporuke velikih i malih molekula lijeka kroz inhalaciju duboko upluća, ove napredne pulmonalne tehnologije obezbjeđuju jedinstvenu i inovativnu alternativu za terapije koje se trenutno moraju primjenjivati injekcijonim putem (i.v, i.mm., s.c.) ili oralnim putem koji izaziva neđeljena dejstva ili se slabo apsorbuju. Glavna prednost primjene lijeka pulmonalnim putem jeste povećanje terapijskog indeksa koji predstavlja odnos terapijske koristi i neželjenih efekata. Ovo se većinom odnosi na terapiju plućnih bolesti,

ali se može primjeniti i na sistemske bolesti zbog smanjenog metabolizma prvog prolaza koji može biti povezan sa hepatocelularnim oštećenjem. Pulmonala isporuka nudi mogućnost za bolje i možda ekonomski isplativije liječenje ili profilaksu plućnih i sistemskih bolesti (npr. virusne vakcine).

Prednosti preparata za inhalaciju

Napredna tehnologija ljekova za pulmonalnu primjenu predstavlja širu kategoriju ljekova pod nazivom preparati za inhalaciju, definisani kao respiratorna i sistemska terapija koja se primjenjuje jednostavno inhalacijom. Prepatrati za inhalaciju nude nekoliko prednosti više u odnosu na injekcione, transdermalne ili oralne načine primjene lijeka koje ih čine privlačnijim i za pacijente i za ljekare za liječenje različitih bolesti pomoću trenutno dostupnih i budućih terapija.

Kao prvo, inhalacioni preparati predstavljaju neinvazivnu alternativu za isporuku ljekova u krvotok za one molekule koji se trenutno mogu primjeniti samo injekciono. Među takvim molekulima je insulin koji se koristi u terapiji dijabetesa kao i interferon-β za liječenje multiple skleroze i većina ljekova koji su se razvili poslednjih godina u biotehnološkim kompanijama. Inhale Therapeutic Systems, Inc. (San Karlos, Kalifornija) je kompanija koja je prokrčila put naprednim pulmonalnim tehnologijama isporuke lijeka da bi obezbjedila pogodnu i bezbolnu alternativu injekcijama za sistemsku primjenu peptida i proteina. Povratna informacija od pacijenata u kliničkim ispitivanjima i obimno marketinško ispitivanje podržava stav da preparati za inhalaciju predstavljaju dobrodošlu alternativu injekcijama.

Kao drugo, preparati za pulmonalnu primjenu omogućavaju efikasnu ciljanu isporuku lijeka u pluća za uobičajene bolesti respiratornog trakta kao što su astma, emfizem, bronhiektazije i hronični bronhitis. Ovakava direktna isporuka najčešće rezultira boljim ishodom liječenja, dok potencijalno zahtjevaju manje doze lijeka nego kada se primjenjuje sistemski bilo oralnim ili injekcionim putem.

Treće, preparati za inhalaciju obezbjeđuju veoma brz početak djelovanja slično intravenskom putu primjene i brže nego što može da se postigne oralnom primjenom ili subkutanim injekcijama. Mnogo brža isporuka lijeka može da pogoduje liječenju bola, paničnih/anksioznih napada, hipertenzivnih kriza, anafilakse ( ozbiljne alergije, hrana, ujedi insekata), mučnine, kardiovaskularnih stanja (aritmija, infarkt) – indikacijama u kojima je brzina važna.

Četvrto, udisanje umjesto uzimanja pilula može pomoći da se izbjegnu gastrointestinalni problemi kao što je slaba rastvorljivost, niska bioraspoloživost, crijevna iritacija, neželjeni metaboliti, efekti hrane i variranje doze.

Makromolekuli i njihov značaj

Makromolekuli su polimeri sastavljeni od tri ili više amino kiselina, šećera, nukleotida, itd. Dok se ogromni molekuli proteina proizvode pomoću rekombinantne tehnologije, mali peptidi se prvenstveno proizvode hemijskom sintezom.

Nakon skoro dvije decenije aktivnosti, inovacije u biotehnologiji i tehnici rekombinacije gena su dovele do povećanja odobrenog korišćenja mnogih makromolekularnih ljekova. U poslednjih nekoliko godina, najmanje 30 makromolekularnih ljekova su odobreni za prodaju u Sjedinjenim Američki Državama, i više od 130 su sada u humanim kliničkim ispitivanjima, mnogi za liječenje hroničnih i subakutnih bolesti koje pogađaju veliki procenat ljudi širom svijeta. Ovo je od naročitog značaja, jer oboljenja koja su u pitanju zahtjevaju obično višestruko doziranje i mnogostruko injekcija tokom mnogo godina. Nauka je dugi niz godina tražila odgovarajuću zamijenu injekcijama za primjenu makromolekularnih ljekova. Prvenstveno zbog svoje veličine, ovi molekuli, uglavnom proteini i peptidi ne mogu prirodno i efikasno proći kroz kožu ili nazalne membrane bez upotrebe pojačivača penetracije kao što su deterdženti ili električni impulsi. Ukoliko se primjene oralno, proteini bivaju svareni i razgrađeni prije nego što stignu do krvotoka. Dakle, oralni, transdermalni i nazalni putevi primjene su neefikasni za ove molekule. Nasuprot tome, istraživanja su pokazala da se mnogi od tih istih moolekula apsorbuje prirodno i brzo u krvotok ako se isporuče do dubljih djelova pluća upotrebom preparata za inhalaciju.

Zašto je pulmonalna primjena najbolja?

U najboljem slučaju, primjena lijeka injekcionim putem je neprijatna perspektiva sa mnoštvom problema u pogledu higijene i potencijalnim nežaljenim efektima.. U najgorem slučaju, to može stvoriti barijeru u saradnji pacijenta zbog posebnog režima doziranja lijeka koji se zahtjeva da bi se najefikasnije liječila data bolest, pošto neki pacijenti biraju neadekvatno liječenje ili odustaju od liječenja kada se suoče sa učestalom primjenom injekcija.

Dok injekcije služe kao osnovno sredstvo za isporuku makromolekula koji su proizvodi biotehnologije, istražuju se mnogi alternativni neinvazivni putevi primjene. Oralna isporuka lijeka ostaje najčešći način primjene malih molekula lijeka. Međutim, oralni put primjene najčešće nije pogodan za isporuku proteina jer se vrši njihova digestija prije nego što stignu do krvotoka. Nije moguće ostvariti komercijalno uspješnu oralnu primjenu prteina i peptida sa izuzetkom DDAVP (dezmopresin-9 aminokiselina) i ciklosporina (11 aminokiselina), dva mala peptida koja su otporna na digestiju. Koža posjeduje čak manje propustljivu barijeru za makromolekule od gastrointestinalnog trakta. Stoga, pasivna transdermalna primjena proteina i peptida korišćenjem „patch“ (flastera) tehnologije nije uspjela. Peptidi i proteini se mogu injektovati kroz kožu korišćenjem uređaja za injektiranje pod visokim pritiskom bez igle. Iako ovakvi uređaji za primjenu insulina odavno postoje na tržištu, nisu prvi izbor ljekara i pacijenata zbog potencijalnog povratnog prskanja koje može dovesti do prenošenja bolesti koje se prenose putem krvi, kao što su AIDS ili hepatitis.

Nazalna primjena je neefikasna u smislu količine lijeka koja se dostavlja tijelu i da bi se povećala efikasnost potrebno je dodati pojačivače penetracije koji mogu da izazovu lokalnu iritaciju. Nasuprot tome, istraživanja su pokazala da se mnogi molekuli apsorbuju kroz duboke djelove pluća u krvotok prirodno sa relativno visokom bioraspoloživošću i bez potrebe za inhenserima koji se koriste u drugim neinvazivnim putevima primjene. U pogledu terapije sistemskih oboljenja, bioraspoloživost je definisana kao količina lijeka koja zapravo stigne u krvotok bilo kojom metodom primjene, u poređenju sa masom agenasa sa kojom je uređaj za isporuku lijeka napunjen.

Uobičajeno je da se respiratorni trakt susreće sa hroničnim izlaganjem veoma velikom opterećenju bioloških i nebioloških čestica. One su sadržane u 20 000 L vazduha koji se mora svakodnevno udisati da bi se postigla razmjena gasova. Prema Američkoj Konferenciji Vladinih Industrijskih Higijeničara, osoba može da udahne oko 30 mg/dan štetne inertne prašine u pluća dan za danom bez efekta, što ukazuje na činjenicu da su pluća prilično robustan organ. Pored toga, ne postoje dokazi da udisanje autolognih proteina predstavlja bilo kakav problem imunog odgovora. Velika bioraspoloživost u plućima i njihova robustnost ih čine prirodnim mjestom ulaska proteina, peptida i drugih malih molekula koji se mogu koristiti u sistemskoj terapiji.

Prenošenje vazduhom- dospijevanje u duboke djelove pluća

Pluća obezbjeđuju ogromnu površinu kroz koju molekuli mogu biti apsorbovani u krvotok. Vazduh po udisaju putuje niz traheju i sprovodne disajne puteve do alveolarnog epitela. Sprovodni disajni putevi se granjau 12-23 puta i njihova površina je približno 0.8 m2 kod odraslih. Epitel grana disajnih puteva je obložen relativno debelim slojem, prekrivenim cilijama, pseudoslojeviti, cilindrični epitelni sloj prekriven sa pericilijarnomtečnošću niskog viskoziteta. Iznad pericilijarne tečnosti plutaju veliki „splavovi“ deblje sluzi nalik gelu koje se kreću ka ždrijelu brzim treperenjem cilija. Jednom kada lijek u obliku aerosola stvori put kroz disajne puteve da bi se deponovao u dubljim dijelovima pluća, glavne barijere za ulazak u tijelo je sloj debljhine 0.15 mm alveolarnih ćelija tip I koje sun pokrivene veoma tankim slojem tečnosti koja oblaže epitel a kojaq se većinom sastoji od surfaktanta i relativno propustljivog endotela alveolarnih kapilara. Alveolarne ćelije imaju takozvane „tijesne“ veze koje djeluju kao relativna barijera apsorpciji velikih molekula kao što su proteini i peptidi i sprječavaju razvoj pulmonalnog edema.

Alveolarni epitel

Alveolarni epitel kod odraslih ljudi ima površinu od 100m2 što je približno isto koliko i površina teniskog terena. Napravljen je od približno 500.000.000 plućnih mjehurića, 300 mm u prečniku, zvanih alveole. Obuhvaćene su jednako velikom mrežom kapilara i preko te enormno velike i ekstremno tanke (0.1-0.2 mm) membrane se odvija razmjena gasova i transcitoza velikih i malih molekula. Alveolarniepitel se sastoji od tankog, sloja ćelija bez cilija i mukusa i zastupljene su

uglavnom alveolarne i tip II koje su fiksirane. Tanka tečnost koja oblaže epitel, uglavnom surfaktant, oblaže tip I i tip II alveolarne ćelije.

Pneumociti tip I čine većinu epitelne površine.Tanki, veliki pneumociti tip I, predstavljaju primarno mjesto apsorpcije proteina. Pneumociti tip II, koji leže u udubljenjima između pneumocita tip I predstavljaju glavni izvor surfaktanat i zamjenjuju ćelije tip I koje podliježu apoptozi (programirana ćelijska smrt) nakon oko 120 dana. Ispod i između ovih ćelija se protežu antigen prezentujuće dendritske ćelije. Na epitelnoj površini se nalaze pokretni fagociti zvani makrofagi, oko 15 na svaku alveolu. Oni uklanjaju strane biološke i nebiološke čestice i pomažu u održavanju sterilnosti alveolarne površine. Makrofagi predstavljaju prvu liniju odbrane imunog sistema protiv udahnutih organizama. Ključ sprečavanja makrofaga da zahvataju inhalirane čestice lijeka je

rastvorljivost. Idealno, ljekovi koji se brzo rastvore u tečnosti koja oblaže epitel na taj način pomažu njihovu ingestiju od strane makrofaga. Ovaj proces se može ubrzati pomoću malih.lipidnih čestica koje sadrže lijek.

Transcitoza

Transcitoza predstavlja proces kojim tiujelo apsorbuje peptide i proteine, koji se odvija duboko u plućima. Transcitoza omogućava kretanje molekula lijeka kroz nepropusnu ćelijsku membranu bez stvaranja šupljina u ćelijama i uništavanja barijere. (Slika 1)

Proces se odvija pomoću trilion malih membranskih mjehura, transcitotskih vezikula, koje se formiraju invaginacijom ćelijske membrane sa jedne strane ćelije i ponovnim stapanjem u ćelijsku membranu sa druge strane ćelije. Rezultat je da su male količine alveolarne tečnosti, koja sadrži rastvorene proteine, brzo nošene „kablovima“ od jedne do druge strane alveolarne ćelije.Smatra se da se mali molekuli i peptidi takođe apsorbuju kroz površinu pluća analognim procesom koji se zove paracelularni transport. Ovo se odigrava kroz tijesne veze koje povezuju ćelije. Međutim, nasuprot transcitozi koja je brza i efikasna, paracelularni transport je spor i neefikasan. Mnogi rastvorljivi proteini koji se transporuju kroz alveolarne ćelije se brzo resorbuju u krv kroz kapilarne endotelne ćelije (takođe transcitozom). U slučaju nekih velikih proteina, oni se sporije provode kroz intersticijalni prostor preko pulmonalnih limfnih žlijezda, koje se prazne u krvotok preko grudnih limfnih kanala i gornje šuplje vene. Svrha transcitoze u plućnoj biologiji nije u potpunosti shvaćena. Transcitoza se smatra prirodnim mehanizmom za kontrolisanje nivoa tečnosti disajnih puteva i za pokretanje endogenih proteina nazad i unaprijed preko epitela za vrijeme normalnog fiziološkog funkcionisanja. I transcitoza i paracelularni

Sl. 1: Prirodni mehanizam apsorpcije. Organizam apsorbuje peptide i proteine u krvotok prirodnim procesom koji se naziva transcitoza i odvija se duboko u plućima. Transcitoza je proces kojim se veliki molekuli kreću preko nepropusne ćelijske membrane bez stvaranja rupa u ćelijama ili uništavanja barijere. Odigrava se pomoću transcitoznih vezikula.

transport su sofisticirani ćelijski procesi posredovani kompleksnom ćelijskom mašinerijom. Rezultat ova dva procesa je neinvazivni način isporuke proteina i peptida u krvotok sa relativno velikom bioraspoloživošću i bez upotrebe inhensera penetracije.Kako se molekuli brže isporučuju u krvotok, brže dolazi do početka djelovanja lijeka nego kod drugih neintravenskih načina primjene lijeka. Ta činjenica je veoma koristna u indikacijama u kojima je brzina bitna kao što je kontrola bola, oslobađanje od mišićnog spazma, napadima anksioznosti/panike, hipertenzivnih kriza, srčanih aritmija, anafilakse (teške alergije na hranu i ujede insekata), mučnine, kardiovaskularnih stanja (aritmija, moždanih udara) i epileptičnih napada.

Tabela 1.

Karakteristike plućne apsorpcijeVelika, visokovaskularizovana oblast dostupna za transcitozuProvodni vazdušni putevi ~0.8 m2

Alveole ~80 m2

Visoka permeabilnost alveola za mnoge biološke, većinu malih molekula i mnogih makromolekula sposobnih za apsorpciju kroz respiratorni traktRelativno brza,apsorpcija prvog redaMnogo manji metabolizam i degradacija lijeka u GIT-u i jetriKoncentracija enzima citohrom P450 je <0.7% u plućima nego u jetriU plućima su pronađeni samo 1A1 i 4B1 P450 izoenzimi

Klinička primjena pulmonalne isporuke

Pulmonalna isporuka lijeka otvara vrata neinvazivnoj primjeni širokog spektra makromolekula. Pošto je isporuka lijeka pulmonalnim putem sada praktična, farmaceutske kompanije mogu razmotriti razvoj novih makromolekula i malih molekula koja su na tržištu samo u vidu injekcija ili oralnih preparata. Osim toga, umjesto da se za razvoj preparata za oralnu upotrebu utroše godine rada naročito za hronične i subhronične terapije, farmaceutske kompanije mogu uštedjeti vrijeme razvoja formulacije korišćenjem pulmonalne isporuke za makromolekulske ljekove.

Pulmonaqlni način primjene mođe zamijeniti neke oralnu primjenu nekih ljekova zbog mnogo bržeg početka djelovanja, poboljšane apsorpcije i zaobilaženja efekta prvog prolaza. Gotovo svaki biotehnološki proizvod kojise koristi dugoročno ili hronično bi mogao imati koristi od neinvazivnog načina primjene, a to može biti proširivanje tržišta i/ili omogućavanje novih indikacija. Dalje, zaštićeni novi inhalcioni sistemi mogu produžiti život patenta lijeka, povećati komplijansu pacijenta i smanjiti troškove zdravstvene zaštite.

Napredak biotehnologije je doveo ne samo do razvoja novih makromolekula već i novih nosača za njihovu isporuku preko pluća, pacijenti će uskoro moći da koriste ovaj put primjene za

liječanje bolesti kao što su dijabetes, hepatitis, osteoporoza, multipla skleroza, genetski emfizem, cistična fibroza i mnoge druge plućne infekcije.

Pulmonalna isporuka se mođe iskoristiti za primjenu vakcina. U Sjedinjenim Državama djeca do 16. godine prime više od 14 vakcina i taj broj se povećava kako se novim istrađivanjima otkrivaju nove vakcine. Troškovi jedne injekcije se mogu učetvorostručiti ukoliko se uključe i troškovi za opremu i osoblje. Osim toga, strah od igli smanjuje kompiljansu. Inhalacione vakcine mogu se koristiti za prevenciju gripa, pneumonije, tuberkuloze, boginja, citomegalovirusa, astme i bolesti koje se prenose preko sluznica kao što su polno prenosive bolesti uključujući HIV.

Plućne bolesti i pulmonalna isporuka

Ciljno dejstvo lijeka u plućima se dugo koristi za liječenje pulmonalnih bolesti, naročito astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhiolitisa, bronhiektazija i nedavno gripa. Potencijalno se i druge plućne bolesti kao što su fibroza parenhima, akutni bronhitis, pneumonija, čak i karcinom mogu liječiti in situ. Postoji korist od tretiranja sekundarnog plućnog maligniteta inhalacijom Il2 i GM-CSF.

Što se tiče plućnih infekcija, najviše koncentracije antibiotika u plućima se mogu postići inhalacijom, koje bi trebalo da dovedu do bržeg ubijanja većeg broja bakterija i smanje vjerovatnoću da se razvije bakterijska rezistencija. Šta više, topikalna primjena lijeka dovodi do smanjenja sistemskih neželjenih efekata sa ekvivalentnim terapijskim efektom.

Izazovi u plućnoj isporuci i rješenja

Sredinom pedesetih godina prošlog vijeka mjerni dozatori pod pritiskom (MDI) je razvijen za lokalnu primjenu bronhodilatatora. To je bio veliki napredak u liječenju astme jer su ljekovi u obliku aerosola postali lako dostupni u jeftinim malim višedoznim uređajima.

Svjetsko tržište aerosola je poraslo zahvaljujući povećanoj incidenciji astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, kao i zbog povećanog broja pacijenata koji primaju ljekove u obliku aerosola kao ljekovita formulacija-uređaj kombinacija po izboru. Do skoro, kompanije su razvile sisteme za pulmonalnu isporuku lijeka prevashodno za raspršivanje ljekova u disajne puteve za lokalnu plućnu primjenu. Sistemi za primjenu kao što su mjerni dozatori pod pritiskom (pMDI), inhalatori sa lijekom u obliku praška koji se aktiviraju udisajem (DPI), tečni džet i ultrazvučni nebulizatori su se pokazali korisnim u savladavanju infekcija disajnih puteva i bronhokonstrikcije. Međutim, trenutno dostupni preparati većine ljekova u obliku aerosola sa sistemskim djelovanjem nisu adekvatni zbog sledećeg:

1. Niska sistemska efikasnost: Ukupna efikasnost trenutno dostupnih sistema je uglavnom ostala suviše niska da bi bila moguća komercijalna upotreba skupih proteina i peptida.

Tačno definisana veličina čestica aerosola je bitna za optimalnu isporuku u dublje dijelove pluća. Studije su ustanovile da aerodinamični dijametar ovih čestica mora biti u opsegu između 1-3 mikrona za optimalnu depoziciju lijeka u plućima. Prevelike čestice dospjevaju i u farinks i larinks, što nije poželjno, dok premale čestice bivaju odmah izdahnute. Većina dostupnih MDI sistema mogu isporučiti samo malu frakciju (oko 10-20%) potisnutog lijeka odgovarajauće veličine čestica za deponoziciju u duboke djelove pluća, iako su nedavno razvijeni rastvori aerosola kortikosteroida veličine čestica 1µm postigli efikasnost depozicije lijeka u plućima 60% ili više.

2. Niska masa lijeka po raspršenoj dozi: Sa većinom postojećih sistema, ukupna količina lijeka po dozi koja se isporučuje u donje dijelove respiratnog trakta je preniska- manja od 1000 µg – da omogući praktičnu isporuku mnogih makromolekula koji zahtjevaju miligramske doze. Važna osobina uređaja je i raznovrsnost korisnog punjnja novim molekulima koji su dostupni u širokom opsegu jačina- od nekoliko mikrograma po dozi do desetina miligrama. Tradicionalni sistemi za inhalaciju su dizajnirani za isporuku najpotentnijih ljekova danas, inhalacionih bronhosdilatatora i kortikosteroida koji se koriste u terapiji astme. Obje klase ljekova su biološki aktivne u plućima u dozama od 5-50 µg. Nasuprot tome, mnogi peptidni i proteinski ljekovi zahtjevaju depoziciju u dubljim djelovima pluća u opsegu doza od 2-20 mg.

3. Slaba stabilnost makromolekula u formulacijama: postojeći aerosol sistemi nisu dizajnirani da zaštite formulacije osjetljivih makromolekula. Mnogi tradicionalni mali molekuli ljekova koji se koriste u terapiji astme su kristalne strukture, i u slučaju kortikosteroida relativno otporni na vlagu kada su u suvom stanju. Takođe su prilično stabilni u tečnostima u poređenju sa većinom makromolekula, koji su nestabilni u tečnom stanju, amorfni, i veoma osjetljivi na vlagu u suvom stanju. Postoje izuzeci kao što je Genetech Pulmozyme, prvi aerosol proteina odobren od strane FDA. To je digestivni enzim koji se koristi za razbijanje debelog sloja, inficiranog mukusa u cističnoj fibrozi. Na američkom tržištu je dostupan kao stabilna tećna formulacija za nebulizaciju. Drugi proteini, kao što su hormon rasta,, G-CSF i interferoni agregiraju i parcijalno se denaturišu nebulizacijom.

4. Loša reproduktivnost doziranja: iz različitih razloga, reproduktivnost doziranja mnogih postojećih sistema je suviše promjenjljiva za sistemsku isprouku većine makromolekulskih ljekova. Zbog širokog terapijskog prozora inhalacionih ljekova za astmu godinama je tolerisano njihovo veoma promjenljivo doziranje. U slučaju bronhodilatatora, brzo poboljšanje koje karakteriše lakše disanje je omogućilo pacijentima da znaju da li su koristili pravilnu tehniku inhalacije i primjenili odgovarajuću dozu. Izgleda, da ni jedan makromolekulski lijek nema tako brz biološki „feedback“ ( povratnu informaciju).

Potencijalna rešenja ovog problema su preparati u obliku suvih praškova, aktivna tečna blister tehnologija, i sistemi za nebulizaciju sa hidrofluorokarbonom kao propelentom.

Inhalacioni sistemi u obliku suvog praška

Aerosoli suvih praškova su jako rastvorljivi i brzo se rastvarju u sloju tečnosti koji oblaže površinu pluća prije nego što prođu kroz tanku citoplazmu alveolarnih ćelija tip I i kapilarni endotel. Glavne prednosti praškova za inhalaciju uključuju proizvodnu i formulacionu stabilnost (čak i na sobnoj i višim temperaturama), potencijal za isporuku niske ili visoke mase lijeka po dozi, niska mogućnost rasta mikroba, i primjenljivost i na rastvorne i nerastvorne ljekove.

Jedan od izazova u razvoju ovih sistema koje treba prevazići je tendencija malih čestica praška da se lijepe jedna za drugu. Može biti teško razbiti ove grupe u pojedinačne čestice koje bi pacijent mogao lako, sporo da udahne. Praškovi za inhalaciju koji se aktiviraju udahom primjenjuju silu koja se generiše brzim, snažnim inspirijumom za razbijanje grumenova praška. Međutim snažna, brza inhalacija nedovoljno efikasno razbija agregate i doprema fine čestice praška do dubokih dijelova pluća. Ovo se prvenstveno dešava zbog toga što inercija čestica većine ljekova uzrokuje njihovo tijesno pakovanje u orofarinksu.

Jedno rešenje za problem stvaranja grumenova je upotreba uređaja sa dovoljnom snagom koja će dovesti do deagregacije čak i prilično adhezivnih praškova. Kompanija Inhale Therapeutic Systems, u San Karlosu, Kaliforniji je osmislila uređaj koji koristi vazduh komprimovan brzinom zvuka za aerosolizaciju praška. (Slika 2)

Ove deaglomerisane čestice formiraju postojani oblak u komori za aerosol. Pacijent zatim udiše stacionarni oblak jednim sporim, dubokim udahom, eliminišući potrebu pacijenta za

Slika 2. Napredna inhalaciona tehnologija za pulmomalnu sistemsku isporuku. Ovdje su prikazani: složivi i prošireni napredni inhalatori za sistemsku isporuku lijeka. Pacijenti će moći da koriste ovaj uređaj koji isporučuje lijek u praškastom obliku, umjesto tableta i injekcija. Uređaj se otvara i sklapa kao teleskop, što ga čini kompaktnim i nosivim za pacijente koji moraju redovno sami da primjenjuju lijek. Uređaj se otvara, u njega se ubaca blister pakovanje lijeka u obliku praška, zatim se pumpa ručica koja komprimuje malu količinu vazduha u uređaj. Pacijent pritiskom na dugme oslobađa komprimovani vazduh izuzetno velikom brzinom razbijanje praška iz blistera i slanjem u komoru od 200 mL gdje je zarobljen kao stacionarni oblak. Kada pacijenti udahnu formulaciju lijeka u obliku finog praška kao aerosolizovani oblak, oni prvo unose lijek a potom zapreminu vazduha koji potiskuje lijek duboko u pluća, odakle se apsorbuje u krv.

koordinacijom između stvaranja aerosola praška i udisaja. Osim toga, spori i duboki udah obezbjeđuje efikasnu dostavu lijeka u alveole. Ključ efikasnog usmjeravanja aerosola do dubokih dijelova pluća su:

Formulacija praškova koji se lako disperguju Jeftin, mali uređaj koji lako stvara aerosol lijeka i Udisanje pri sporoj brzini protoka vazduha (ispod 20 L/min) da bi se izbjegla

depozicija lijeka u gornjim i velikim disajnim putevima

Tečni sistemi

Tečni sistemi obezbjeđuju lakoću punjenja i dostupnost (u nekim slučajevima) prvenstveno injekcionih formulacija za makromolekule. Ovi sitemi se međutim ne mogu koristiti za isporuku peptida i proteina. Oni trenutno nude manje punjenje lijeka po oslobođenoj dozi od suvih sistema (jer više od 95% mase predstavlja voda), teškoće u stabilizaciji formulacije (naročito nerastvornih ljekova), i veću otpornost na razvoj mikroba unutar uređaja. Trenutni izazovi sa kojima se suočava razvoj tečnih sistema za makromolekule su stabilnost u formulaciji, jednodozno pakovanje, isporuka veće količine koristnog sadržaja i razvoj efikasnih pouzdanih uređaja.

Jedan od najstarijih uređaja za primjenu aerosola je air jet nebulizator, koji formira finu maglu kapljica tečnosti iz rastvora lijeka koju pacijent udiše tokom perioda od 10-30 min po dozi. Glomazni nebulizator na mlazni pogon se često koristi kao rezervni sistem isporuke za asmatičare koji ne osjećeju olakšanje primjenom malih prenosivih MDI i DPI. Nebulizatori mogu da agregaciju u uređaju prije nego što se neki makromolekuli udahnu.

Neke kompanije se fokusiraju na razvoj nove generacije tečnih sistema koji su nosivi, efikasniji, manje utiču na degradaciju makromolekula i mogu da isporuče lijek daleko manjim brojem udisaja.

Propelenti

Najbolji primjer sistema koji kao pogon koriste propelente mali kanister inhalatori (mjerni dozatori pod pritiskom ili pMDI) koji se koriste od '50-ih godina prošlog vijeka. Prvobitni propelenti kao što je hlorofluorougljenik (CFC) su zamijenjeni ekološki prihvatljivim hidrofluorougljenik (HFC). HFC propelenti pružaju pacijentima praktičnost malih, jeftinih višedoznih uređaja koji se lako pune. Trenutno odstupni dizajn ovih uređaja pružaju niski sadržaj korisnog punjenja po oslobođenoj dozi, imaju nisku efikasnost plućne isporuke, lošu stabilnost makromolekula koji su rastvorljivi u vodi i umjereno visoku varijabilnost doziranja.

Drugi problemi u vezi sa plućnom primjenom

Bez obzira na brojnim naučnim dostignućima u ovom polju, i dalje postoji zabrinutost oko prihvatljive bioraspoloživosti i reproduktivnosti kada se radi o pulmonalnoj primjeni lijeka.

Reproduktivnost doziranja: Nekoliko humanih studija su poredile primjenu insulina u obliku aerosola sa njegovom subkutanom primjenom. Varijabilnost glukoznog odgovora nakon primjene tečnog nebulizatora koji je zasnovan na konceptu stacionarnog oblaka je bila jednaka ili bolja nego nakon primjene insulinske injekcije.

Bezbjednost: Rastući podaci pokazuju da proteini koji se inhaliraju mogu biti bezbjedni, bilo da pacijent ima zdrava pluća ili pulmonalnu bolest. Većina istraživača ne očekuje da će se sistemska varijabilnost nakon pulmonalne primjene lijeka razlikovati od one koja se viđa nakon primjene injekcija kod pacijenata sa relativno stabilnim oboljenjem pluća, tj. ukoliko pacijent nije izgubio više od 60% plućne funkcije. Kod tipičnih oboljnja gornjih respiratornih puteva, kao što su prehlada i grip, smatra se da funkcija pluća ostaje u okviru 70-100% od normalne. Čak i kada funkcija pluća kod prehlade i gripa padne 30% ispod normalne, duboki udah koji predstavlja 70% normalnog dubokog inspirijuma može isporučiti aerosol u pluća ukoliko se tehnika stacionarnog oblaka iskoristi kao bolus aerosola na samom početku sporog, dubokog udaha.

Uprkos velikom kliničkom iskustvu sa aerosoliziovanim makromolekulima, do danas nisu primjećeni ozbiljni problemi u vezi bezbjednosti , niti su uočeni problemi sa iritacijom grla i kašljem. Iako se razvijaju formulacije ljekova sa peptidima koje su praktično bez ukusa i ne izazivaju kašalj, čestice velikih dimenzija (više od 5 mm) mogu uzrokovati kašalj bez obzira na hemijski sastav. Zbog ovoga je važno da veličina čestica bude u takozvanom finom opsegu čestica ( tj, manje od 5 mm).

S obzirom na veliki napredak u tehnologiji pulmonalne primjene lijeka, problemi farmaceutskih kompanija i pacijenata se vrte oko ekonomske evaluacije, odobrenja, administracije i upravljanja zdravstvenom zaštitom. Kada ova pitanja budu riješena, pulmonalna primjena lijeka će bez sumnje biti jedna od vodećih alternativa isporuke lijeka.