iii

İÇİNDEKİLER

İçindekiler iii Önsöz v Şekiller vi Çizelgeler vii

1.GİRİŞ 1 1.1.Amaç 1 1.2.Hemoliz 2 1.3.Hemolitik Anemiler 5 1.3.1.Herediter Hemolitik Anemiler 8 1.3.1.1.Eritrosit Membranında Bozukluğa Bağlı Hemolitik 8 Anemiler 1.3.1.2.Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksikliğe Bağlı 8 Hemolitik Anemiler 1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksikliği 11 ve Oksidan İlaçlara Bağlı Hemoliz 1.3.1.2.2. Herediter Methemoglobinemi 13 1.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlığına Bağlı 13 Hemolitik Anemiler (hemoglobinopatiler) 1.3.1.3.1.Talasemiler 16 1.3.1.3.2.Orak Hücreli Anemiler 18 1.3.2.Edinsel Sonradan Kazanılmış Hemolitik Anemiler 19 1.3.2.1.İmmün Hemolitik Anemiler 20 1.3.2.1.1.Otoimmün Hemolitik Anemiler 20 1.3.2.1.2. Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik 22 Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler) 1.3.2.1.3.İlaçlara Bağlı İmmün Hemolitik Anemiler 22 1.3.2.1.3.1.İmmün Kompleks yada Masum Gözlemci 24 Tipi Hemoliz Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma ile Oluşan Hemoliz 25 Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler 1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu 27 Meydana Gelen Hemolitik Anemiler

1.3.2.2. İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler 28 1.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Diğer Durumlar 29

iv

2.GEREÇ VE YÖNTEM 30

3. BULGULAR 31 4.TARTIŞMA 35 5.SONUÇ VE ÖNERİLER 37 ÖZET 39 SUMMARY 40 KAYNAKLAR 41 ÖZGEÇMİŞ 43

v

ÖNSÖZ

Bu projede ilaca bağlı hemolitik anemilerin teşhisi, önlenmesi ve takibi konusunda Türkiye’de yapılan çalışmalar ve bu hastalıkların klinik önemi ile ilgili araştırma yapılmıştır.

Bu çalışmamda bana yardımcı olan değerli hocam Prof. Dr.

Asuman KARAKAYA’ ya sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Yüksek öğrenimim boyunca desteklerini benden esirgemeyen

Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı hocalarıma ve araştırma görevlisi arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım.

Yardımlarından dolayı ilgili hastane personeline teşekkürlerimi

sunarım. Desteklerinden dolayı işyeri arkadaşlarıma teşekkür ederim. Canım aileme ve nişanlıma sonsuz teşekkürler

vi ŞEKİLLER Şekil 1.1.a. Ekstravasküler Hemoliz Şekil 1.1.b. İntravasküler Hemoliz Şekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizması Şekil 1.3.a. Hemoglobin molekülü Şekil 1.3.b. Hemoglobin molekülü Şekil 1.4. Dünyada ve Türkiye’de Beta Talasemi yaygınlığı Şekil 1.5. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz Şekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz Şekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz

3 4 9 14 15 17 24 26 28

vii

ÇİZELGELER

Çizelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozuklukları Çizelge 1.2. İlaçla ilgili immün hemoliz mekanizmaları Çizelge 3.1. 2006 yılı mayıs ayına kadar Ankara İlinde tespit edilen hemoglobinopatili hasta sayısı Çizelge 3.2. Kan Hastalıkları Bildirim Formu Örneği

10

23

32

33

1.GİRİŞ

1.1.Amaç

Advers ilaç reaksiyonları (AİR) ilacın artmış yada azalmış

beklenmeyen farmakolojik etkisi yada toksisitesi olarak veya

insanlarda profilaksi, diagnoz ve tedavi dozlarında ilaca karşı gelişen

sağlığa zararlı ve istenmeyen reaksiyonlardır. Ayrıca advers ilaç

reaksiyonları ilacın kesilmesini gerektiren, dozunun değişimini

gerektiren, hastanede kalış süresini uzatan ve destekleyici bir tedavi

gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ilaç etkilerini de içerir.

Advers ilaç reaksiyonları A tipi ve B tipi olarak ikiye ayrılırlar. A

tipi reaksiyonlar doza bağımlı ve öngörülebilir reaksiyonlardır. İlacın

normal dozda verilmesi ile ortaya çıkan fakat istenmeyen farmakolojik

etkilerine yada istenen farmakolojik etkilerinin aşırı derecede

olmasına bağlı yanıtlardır. B tipi reaksiyonlar ise öngörülemeyen doza

bağımlı olmayan, genellikle ciddi ve ölümcül olabilen reaksiyonlardır.

B tipi reaksiyonlara örnek olarak allerjik reaksiyonlar, hepatotoksisite,

kan diskrazileri, ciddi deri reaksiyonları sayılabilir.

Bazı advers ilaç etkileri hastalarda gelişen istenmeyen

durumların çoğunlukla nedeni olabilir. Bunlar hastane başvurularının

%5’ini teşkil eder. Bu oran bazı ülkelerde %10 civarında veya daha

fazladır. Lazarou ve ark.’nın 1994 yılı için A.B.D.’de yaptıkları 39

prospektif çalışmanın metanalizine göre, hastaneye yatan hastaların

yılda 2 216 000 civarında (%6.7) ciddi advers ilaç etkisi görüldüğü ve

1

ortalama 106 000’inin (%0.32) ölümle sonuçlandığı tahmin

edilmektedir.

Kan diskrazilerinin de ilaç advers etkileri içinde önemli yer

tutması nedeniyle ilaca bağlı hemolitik anemi ve diğer genetik

hemoglobinopatilerin araştırılması planlanmış ve Ankara İlindeki 4

hastane (Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi,

Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi) örnek hastane

olarak seçilmiştir.

1.2. Hemoliz

Anemi ağır hemoliz vakalarında ortaya çıkar. Hemoliz kırmızı

kan hücresinin yıkımının hızlanması sonucu oluşan ve vücudun yeni

kan hücreleri oluşturarak kompanse ettiği bir patolojik olaydır( kan

diskrazisi). Hafif ve orta derecedeki hemoliz vakalarında , kemik iliği

eritrosit yapımını arttırmak suretiyle anemiyi önleyebilir. Bu durumda

kompanse hemoliz var demektir. Eğer kemik iliği enfeksiyöz,

metabolik, toksik nedenlerle eritropoezi arttıramazsa anemi ortaya

çıkar (Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Handin ve ark.,

2003).

Hemolitik anemilerde, eritrosit yıkımı dolaşımda (intravasküler

hemoliz) veya retikülo endotelyal system (R.E.S.) hücrelerinde

(ekstravasküler hemoliz) meydana gelebilir. İntravasküler ve

ekstravasküler hemoliz terimleri, eritrositlerin yıkıldığı yeri gösteren

terimlerdir. Ekstravasküler hemoliz genellikle görülen hemoliz şekli

2

olup; karaciğer, dalak ve kemik iliğindeki R.E.S. hücreleri hasta

eritrositleri dolaşımdan alarak fagosite ederler. Normalde yaşlanan

eritrositlerde bu mekanizma ile elimine edildiklerinden, ekstravasküler

hemolizdeki plazma ve idrar pigment değişiklikleri normal durumun

hızlanmış şeklinden ibarettir. Önemli intravasküler hemoliz vakaları

arasında oto-immün hemolizler, ilaçlara ve yanıklara bağlı hemolizler,

septisemi ve malarya hemolizleri, paroksismal gece hemoglobinürisi

ve favizm sayılabilir. Bununla beraber birçok vakada intravasküler ve

ekstravasküler hemoliz değişen oranlarda birlikte bulunur.

İntravasküler hemoliz, organizmada fizyolojik şartlarda da olmakta ve

normaldeki eritrosit yıkımının %10 kadarı bu yoldan meydana

gelmektedir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve

ark., 2000).

Şekil 1.1.a. Ekstravasküler Hemoliz (Hillman ve Ault, 2002).

HGB

Fe

RE Hücresi

Bilirubin

CO

KARACİĞER

AKCİĞER

Transferin

3

Ekstravasküler hemolizde kırmızı kan hücreleri

retiküloendotelyal sistem hücreleri (RE Hücresi) tarafından fagosite edilir. Kırmızı kan hücresinin membran yapısı bozulur ve hemoglobin başlıca komponentlerine ayrılır(Hillman ve Ault, 2002).

Şekil 1.1.b. İntravasküler Hemoliz (Hillman, Ault, 2002).

İntravasküler hemolizde serbest hemoglobin haptoglobulin yada hemopeksine bağlanır yada methemalbümine dönüşür (Hillman ve Ault, 2002).

İntravasküler hemolizin sebepleri

• Kan transfüzyonu

• Termal yanıklar

• Yılan sokmaları

• Paroksismal hemoglobinüri

• İlaca bağlı hemoliz

• Otoimmün hemoliz

Serbest HGB

Haptoglobin

KARACİĞER

Methemalbumin

Hemopeksin

4

Ektravasküler hemolizin sebepleri

• Bakteriyel/ paraziter enfeksiyonlar

• Hemoglobinopatiler

• Membran yapısı bozuklukları

• Çevresel bozukluklar(Hillman ve Ault, 2002).

1.3. Hemolitik Anemiler

Eritrosit tahribinin artması, buna karşın kemik iliğinin yıkımı

engelleyememesi sonucu oluşan hastalıklardır. Bu hastalıklarda

normal kemik iliği, hiperplaziye uğrayarak yıkılan eritrositlerin yerine

yenisini yaparak telafiye çalışır. Bu şekilde eritrosit ömrü normal olan

120 günden 15-20 güne inse dahi teorik olarak anemi oluşmaz.

Eritrosit ömrü kısalıyorsa ve kemik iliği hiperplazi ile eritrosit yıkımını

telafi edebiliyorsa anemi oluşmaz fakat kemik iliğinde, eritropoezin

ileri derecede artmış olmasına rağmen eritrosit ömrü 15-20 günden

daha kısa ise anemi meydana gelir (Berkman ve ark., 2000).

1890 da splenomegali, sarılık, safra taşına eğilim gibi

rahatsızlıklarla karakterize herediter sferositoz tanımlanmıştır. Bu

klinik bulguları veren hastaların eritrosit frajilitesinin arttığı saptanmış

ve bunlar konjenital hemolitik anemi olarak adlandırılmıştır. Daha

sonra hemolizin, enfeksiyonlarda, intoksikasyonlarda, otoaglutinin ve

otohemolizin oluşmasında da meydana geldiği saptandı. Bunlara

edinsel (sonradan kazanılmış) hemolitik anemiler denildi (Beutler ve

ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

5

Hemolitik anemilerde eritrosit yıkımı artmış ve eritrosit ömrü

kısalmıştır. Hemoliz eritrosit hücresinde iç ve dış nedenlerden ileri

gelir. Birinci grupta eritrositlerin kendilerinde bulunan bir kusurdan

dolayı ömürleri kısalmaktadır ve bu gruptaki hastalıkların çoğu

genetik nedenlere bağlıdır. İkinci grupta ise hemoliz nedeni, ilaç etkisi

gibi eritrositlerin dışındadır ve bunlar sonradan kazanılmış

hastalıklardır.

Hemolitik anemilerin hepsinin ortak bulunan özellikleri;

1-Eritrosit ömrünün kısalması,

2-Eritrosit yıkımının artması,

3- Eritrosit yapımının artması,

4-Klinik özelliklerdir.

Hemolitik anemiler aşağıdaki gibi sınıflandırılır.

I-Herediter Hemolitik Anemiler (Genetik Nedenlere Bağlı Hemolitik

Anemiler)

A- Eritrosit membranında bozukluğa bağlı hemolitik anemiler:

1- Herediter sferositoz

2- Herediter eliptositoz

3- Herediter stomatositoz

4- Herediter akantositoz

B- Eritrosit glikolitik enzimlerinde eksikliğe bağlı hemolitik anemiler:

1. Piruvat kinaz eksikliği

2. Hekzokinaz eksikliği

3. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği (G6PD)

4. Trifosfat izomeraz eksikliği

5. 2,3 difosfogliserat mutaz eksikliği

6

6. Fosfoglukonat dehidrogenaz eksikliği

7. Glutatyon redüktaz eksikliği

8. Aldolaz eksikliği

9. Enolaz eksikliği

C- Eritrositte anormal hemoglobin varlığına bağlı hemolitik anemiler

(hemoglobinopatiler) :

II- Edinsel (Sonradan Kazanılmış) Hemolitik Anemiler

A- İmmün Hemolitik Anemiler

1- Otoimmün hemolitik anemiler

a- Sıcakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler

b- Soğukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler

2- Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik Anemiler

3- İlaçların neden olduğu hemolitik anemiler

a- İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar

b- İmmün kompleks aracılı reaksiyonlar

b- Otoantikor aracılı reaksiyonlar

B-İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler

C-Eritrosit tahribine neden olan diğer durumlar

1- Bakteriyel enfeksiyon

2- Malarya

3- Yanıklar

4- Yılan Zehirleri (Cornett ve ark., 2004 )

7

1.3.1. Herediter Hemolitik Anemiler Bu anemilerde eritrosit membranında, glikolitik enzimlerde yada

hemoglobin yapısında bozukluklar bulunur. 1.3.1.1. Eritrosit Membranında Bozukluğa Bağlı Hemolitik Anemiler

Normal eritrosit membranı, iki tabakalı fosfolipidlerin ve

kolesterolün oluşturduğu bir zardır. Bu zar dikine geçen integral

proteinler ve bu proteinlere zarın altından bağlanan spektrin, ankirin,

aktin ve protein-1 gibi proteinler örgüsü hücre iskeletini oluşturur ve

zarın dayanıklılığını sağlar. İşte bu membran yapısında meydana

gelen herediter sferositoz, herediter eliptositoz, herediter stomatositoz

ve herediter akantositoz gibi bozukluklar hemolitik anemiye sebep

olur (Cornett ve ark., 2004; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault,

2002 ).

1.3.1.2. Eritrosit Glikolitik Enzimlerinde Eksikliğe Bağlı Hemolitik Anemiler

Eritrositlerin en önemli fonksiyonu, akciğerlerden dokulara

oksijen ve dokulardan akciğerlere karbondioksit taşımaktır. Bunun

için hemoglobin demirinin indirgenmiş durumda (iki değerli) tutulması,

eritrosit zarının sağlam kalması ve hücredeki çeşitli organik ve

inorganik iyonların uygun konsantrasyonlarda olmaları gerekir.

Eritrositlerde mitokondri bulunmadığı için, bu olayların yürütülmesini

sağlayacak enerji anaerobik glikolizden elde edilir. Aşağıda şemada

görülen bu metabolik yola Embden-Meyerhof yolu adı verilir.

8

Glikoz Hekzokinaz G6PD Glikoz-6-fosfat NADP GSH NADPH GSSG Fosfogliseratlar ADP PK ATP Piruvat NAD LDH NADH Laktat Şekil 1.2. Eritrositte glikoliz metabolizması (Handin ve ark., 2003 )

Embden-Meyerhof yolunda yardımcı olan enzimlerden 8

tanesinin eksikliğine bağlı hemolitik anemiler bildirilmiştir. Bunlar

arasında hekzokinaz, glikoz fosfat izomeraz, fosfofruktokinaz, trios

fosfat izomeraz, gliseraldehit 3 fosfat dehidrogenaz, fosfogliserat

kinaz, 2,3-difosfogliserat mütaz ve piruvat kinaz bulunur. Bu gruptaki

hemolitik anemiler resesif olarak geçerler. Embden-Meyerhof yolunun

ilk safhalarında ikinci bir metabolik ara yol daha vardır. Aerobik olan

( Pentoz fosfat yolu)

(Em

bd

en-M

eyerho

f yolu

)

9

bu yol pentoz monofosfat yolu adını alır. Normalde bu metabolik yol

glikolizin %10 kadarını sağlar. Fakat bu sırada hücre içinde NADPH

(Nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın indirgenmiş şekli) oluşur.

NADPH eritrositteki glutatyonun (GSSG) indirgenmiş durumda (GSH)

tutulmasını sağlar. GSH, hemoglobinin oksitlenerek methemoglobine

dönüşmesini önlediği gibi, hidrojen peroksit gibi zararlı maddelerin

eritrositteki çeşitli proteinleri bozmasını da engeller (King ve

Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003; Hillman ve Ault, 2002).

Pentoz monofosfat yolunda rol oynayan enzimler arasında

glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD), glutatyon peroksidaz, glutatyon

redüktaz sayılabilir. G6PD eksikliği halinde, oksitleyici ilaçlar ve

enfeksiyon sık olarak hemolitik anemiye sebep olurlar (King ve

Thompson, 1972; Handin ve ark., 2003).

Çizelge 1.1. Eritrositlerde herediter enzim bozuklukları (Handin ve ark., 2003) Metabolik Yol Eksik olan enzim Özellikler

Glikolitik yol

hekzokinaz Non sferositik hemolitik anemi

glikoz fosfat izomeraz Hemolitik anemi fosfofruktokinaz Glikojen depo hastalığı trios fosfat izomeraz Hemolitik anemi+kas

hastalığı fosfogliserat kinaz Kronik hemolitik anemi

piruvat kinaz Hemolitik anemi Pentoz monofosfat yolu

glikoz 6 fosfat dehidrogenaz

İlaca bağlı intravasküler hemoliz sonucu hemolitik anemi

10

1.3.1.2.1. Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Eksikliği ve Oksidan İlaçlara Bağlı Hemoliz

Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) hücre içi karbonhidrat

metabolizmasında pentoz fosfat yolundaki ilk basamağı katalize

ederek NADP’ nin NADPH’ a redüksiyonuna neden olur. NADPH,

glutatyonun redükte şekilde eritrosit içinde durabilmesi için gerekli

glutatyon redüktaz için kofaktör gibi görev yapar. Redükte glutatyon

eritrosit içindeki sülfidril gruplarının korunması ve eritrosit mebranında

peroksitlerin detoksifikasyonu için glutatyon peroksidaz ile birleşmede

gereklidir. Eritrositlerde bulunan redükte glutatyon okside olduğu

zaman hücrenin yenilenmesini sağlar. Böylece eritrositler ilaç ve diğer

kaynaklardan peroksit ve serbest radikalleri tehlikesizce absorbe

ederler. Bu enzim eksikliği genellikle Batı Afrika ve Amerika

zencilerinde, Akdeniz memleketlerinde, Ortadoğu’da, Hindistan’da ve

Güney Çin’de görülür. Türkiye’de Eti Türklerinde %10 dolaylarında

görülmekle beraber, diğer bölgelerimizde nadirdir. Enzim eksikliğine

neden olan kusurlu gen X kromozomunda yer aldığından, eksiklik

erkeklerde görülür. G6PD eksikliğinde eritrositteki redüktör

maddelerin yani NADPH ve GSH’ in miktarları azalır. Bu bileşiklerin

görevi hemoglobin demirini indirgenmiş yani aktif durumda tutmak

olduğundan oksidan ilaçların kanda bulunduğu hallerde bu koruma

yapılamaz. Hemoglobin methemoglobine (3 değerli demir ihtiva eden

hemoglobin) dönüşür ve bunun arkasından da denatüre olarak

eritrosit içinde çöker. Eritrositteki diğer proteinler de aynı şekilde

oksitlenip bozulurlar ve eritrosit parçalanır. G6PD eksikliği olan

kişilerde ilaçların neden olduğu hemoliz olgularında, eritrosit

membranına yapışan Heinz cisimleri oluşur. Çöken globulin disülfid

11

köprüleri ile membranın sülfidril gruplarına tutunur ve Heinz

cisimcikleri olarak görülür. G6PD eksikliğinde böyle cisimler taşıyan

eritrositler dalak ve karaciğerden geçerken tahribe uğrarlar. Bundan

başka G6PD eksikliği olan kişilerin enfeksiyonlara veya favizme

maruz kalmaları da hemolizin nedenlerindendir. Favizm uzun

yıllardan beri bilinen, bazı kişilerin bakla yemesinden hemen sonra

birdenbire hemoliz ve hatta ölümle sonuçlanması olarak bilinen toksik

bir durumdur. Daha çok bakla çiçeğinin polenlerinin koklanması ile

birkaç saat içinde, taze yada kuru bakla yenmesinden birkaç gün

sonra hemoliz meydana gelir. Daha çok çocukluk yaşlarda ve

erkeklerde görülmektedir. Favizmin oluşumunda genetik dispozisyon,

immünolojik faktörler ve baklagillerdeki pirimidin derivelerinin

glutatyonu okside etmesi düşünülmektedir (Milunsky, 1974; Pyeritz,

1997; Ramat, 1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003).

G6PD eksikliği olan kişilerde primakin, pamakin gibi

antimalaryal ilaçlardan başka oksidan ilaçlardan sülfonlar,

nitrofuranlar, antipiretik ve analjezikler, probenesid, suda eriyen K

vitamini, fenilhidrazin, izoniazid, BAL, metilen mavisi, dapson,

doksorubisin, kloramfenikol ve para-amino salisilik asit diğer redükte

edici maddeler olarak bilinmektedir (Athens ve ark., 1993; Handin, ve

ark., 2003; Cornett ve ark., 2004).

12

1.3.1.2. 2. Herediter Methemoglobinemi:

Hemoglobin demiri oksitlenerek 3 değerli (ferrik) demir haline

geldiğinde, molekül methemoglobin adını alır. Methemoglobin oksijen

taşıyamaz. Normalde methemoglobin daima meydana gelir fakat

büyük bir çoğunluğu indirgenerek tekrar hemoglobine dönüşür.

Herediter NADH-redüktaz eksikliği olan heterozigot kişilerde oksidan

ilaçlar alınırsa (malaryal ilaçlar gibi) methemoglobinemi belirgin hale

geçer. Hemoglobini süratle oksileyerek, fizyolojik indirgenme

mekanizmasının kapasitesini aşan ilaçlar kazanılmış

methemoglobinemiye sebep olurlar. Bunların arasında nitritler,

nitratlar, sülfonamidler, anilinli boyalar asetanilid, fenasetin ve

antipirin gibi analjezikler sayılabilir. Oksitleyici ve kükürt ihtiva eden

bazı ilaçlar ve kronik konstipasyon bazı şartlarda hemoglobini

sülfohemoglobine dönüşümsüz olarak çevirirler (Handin ve ark.,

2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

1.3.1.3. Eritrositte Anormal Hemoglobin Varlığına Bağlı Hemolitik Anemiler (Hemoglobinopatiler):

Hemoglobinopatiler hemoglobin sentezinde kalıtsal anomaliye

bağlı olarak meydana gelirler. Bu herediter bozukluk ya anormal

hemoglobinlerin birçok tiplerinin olmasına (hemoglobinopati) yada

anormal hemoglobinin polipeptid zincirlerinin bir veya birkaçında

sentez bozukluğu (talasemi) sonucu meydana gelir. Hemoglobinin

protein kısmında yani globinde görülen ve genetik bir bozukluğa

dayanan yapı değişiklikleri hemoglobinde solübilite ve dayanıklılık

azalması ile oksijene karşı ilgide artma meydana getirerek eritrosit

fonksiyonlarının bozulması sonucunu doğurur (Apak, 2001;Handin ve

13

ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman, Schwartz, Silberstein,

2000).

Normal erişkinde bulunan hemoglobin, A hemoglobini adını alır

ve hemoglobinin %95’ den fazlasını teşkil eder.Bunun yanında %3’

den daha az olmak üzere A2 hemoglobini ve %2’ den az F

hemoglobini (fetal hemoglobin) bulunur. Hemoglobin A molekülünde

iki çift polipeptid zincirleri vardır: 2 alfa ve 2 beta zinciri (α2 β2). Her

alfa zincirinde 141 aminoasit ve her beta zincirinde 146 aminoasit

vardır. Dolayısıyla tüm molekülde 574 aminoasit bulunur. Her

polipeptid zincirinde bir de hem grubu bulunur. Fetal hemoglobinde 2

alfa ve 2 gama zinciri vardır (α2 γ2). Fetal hayatın erken devrelerinde

yalnız F hemoglobini yapılır (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark.,

2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).

Şekil 1.3.a. Hemoglobin molekülü (4 hem ve 1 globin içerir.) (Apak, 2001).

14

Şekil 1.3.b. Hemoglobin molekülü (Apak, 2001).

Hemoglobin zincirlerinin sentezini sağlayan genler 11 ve 16

sayılı kromozomlarda bulunmaktadır. 16 sayılı kromozomda 2 tane

alfa geni (2 lokus); 11 sayılı kromozomda da bir tane beta geni ve 2

tane de gama geni lokusu bulunmaktadır.Genlerin eksikliği ve

zayıflığı, transkripsiyon ve translasyon anomalileri, yada globin

sentezini yöneten haberci RNA anomalisi gibi nedenlerle bazı globin

zincirleri eksik yapılabilir veya hiç yapılamaz. Bu durumda çeşitli

talasemiler ortaya çıkar. Belirtilen hatalar nedeniyle polipeptid zinciri

sentezinde yanlışlık oluşur ve çeşitli anormal hemoglobinler meydana

gelir. Fonksiyonel özelliklerine göre hemoglobinler aşağıdaki gibi

sınıflandırılabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001;

Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).

• Fizyolojik değişiklik yapmayan anormal hemoglobinler

• Hemoglobin sentezinde dengesizlik durumlarındaki veya

talasemi sendromlarındaki hemoglobinler

• Deforme olan hemoglobinler: S ve C hemoglobinleri

• Dayanıksız (Unstable) hemoglobinler

15

• Anormal “ hem” fonksiyonuna sahip hemoglobinler: M

hemoglobinleri ve oksijene karşı ilgisi azalmış hemoglobinler

1.3.1.3.1. Talasemiler

Talasemi yunanca talassa (deniz) kelimesinden gelir. Bu isim

altında, genetik bir mutasyon sebebiyle globin polipeptidlerinden (α,

β, δ, γ) bir tanesinin sentezinin azalması veya tamamen durmasıyla

meydana gelen hafif veya ağır hipokrom mikrositer anemiler

toplanmaktadır. Talasemilerde anemi, iki mekanizmanın birlikte

bulunmasından meydana gelir. Birincisi, eritroblastta hemoglobin

sentezinin yetersiz olmasıdır. Bunun sonucunda eritrosit hemoglobini

azalır ve anemi meydana gelir. İkinci mekanizma hemolitiktir.

Eritroblastta bir polipeptid zinciri yapılmadığı için diğer zincirler birikir

ve tetramerler oluşur. Bunlar denatüre olarak çökerler, eritroblastın

veya eritrositin kemik iliğinde ve dalakta çabuk yıkılmasına yol açarlar

( Acarsoy ve Çavdar, 1971; Aksoy, 1985).

Talasemiler eksik olan polipeptid zincirine göre sınıflandırılırlar:

beta talasemi, alfa talasemi, gama talasemi ve delta talasemi.

Bilinmeyen bazı faktörler, bakteri, enfeksiyon, virüs, malarya gerek

genetik gerekse ribozom mesajcılarının değişmesine neden olabilir.

Gen mutasyonu mesenjer değişiminin başlıca nedenidir. Bu şekilde

bir aminoasitin başka bir aminoasitle dizilişte yer değiştirmesi yeni bir

hemoglobin oluşmasına yeterli gelmektedir yada zincirin aminoasit

sıralamasında bir değişme yeni bir hemoglobine neden olur. Normal

hemoglobinin alfa ve beta zincirleri birbirinden ayrı genetik kontrol

altındadır. Alfa zinciri sentezinin kontrolünün bozulması ile alfa

16

talasemiler, beta zinciri sentezi kontrolünün bozulması ile beta

talasemiler oluşur (Acarsoy ve Çavdar, 1971).

Şekil 1.4. Dünyada ve Türkiye’de Beta Talasemi yagınlığı.

DSÖ’nün (Dünya Sağlık Örgütü) yayınlarına göre dünyada en

az 266 milyon hemoglobinopati taşıyıcısı vardır ve her yıl en az

300.000 homozigot çocuk dünyaya gelmektedir.

Akdeniz anemisi, Cooley anemisi, konjenital leptositoz olarakta

anılan bu hastalık Akdeniz bölgesinde (İspanya, İtalya, Yunanistan,

Türkiye, Suriye, Kuzey Afrika), Arap yarımadasında, Hindistan’ da ve

bu ülkeler halkının göç ettikleri yerlerde görülmektedir (A.B.D.,

İngiltere gibi) (Acarsoy ve Çavdar, 1971; Aksoy, 1985; Apak, 2001;

Başeren, 2003; Bojanovski, 2005; Berg ve ark., 2000).

17

1950’li yıllarda, Türkiye’de hemoglobinopati ile ilgili ilk

çalışmalar Dr. Muzaffer Aksoy tarafından başlatılmıştır (Acarsoy ve

Çavdar, 1971 ). Yurdumuzda talasemiler oldukça iyi incelenmiştir ve

bu hastalık üzerinde çokça durulmaktadır. Beta talasemi ülkemizde

en sık görülen tiptir, alfa talasemi çok daha nadirdir (Acarsoy ve

Çavdar, 1971; Aksoy, 1985).

1.3.1.3. 2. Orak Hücreli Anemiler:

Orak hücreli anemi oksijen basıncının düştüğü hallerde

eritrositlerin oraklaşma şeklinde büyük şekil anomalisi göstermeleri ile

karakterli hemolitik krizlerle giden bir hastalıktır. Tropikal Afrika’da,

Akdeniz bölgesinde, Ortadoğuda, Hindistan’da ve Amerika

zencilerinde bulunur. Türkiye’de Eti Türklerinde insidansı %10 nun

üzerindedir. Beta globin geninde adenin yerine timin gelmesiyle

oluşan tek baz mutasyonu sonucunda beta zincirinde, 6 sayılı

aminoasit pozisyonunda glutamik asit yerine valin gelmiştir. Bu yapı

değişikliği, oksijenin azaldığı ortamda, hemoglobinin taktoit denilen

kristaller yapmasına ve eritrositi deforme etmesine sebep olmaktadır.

Çıkıntılı ve füziform bir şekil alan ve sertleşen eritrosit (orak hücresi)

kılcal damarlarda tutulmakta ve trombotik olaylara yol açmaktadır. Bu

hastalık görülen kişilerde in vivo oraklaşan hücreler mekanik

travmalara daha hassas hale gelir. Bu nedenle oraklaşan hücreler

dolaşım sırasında kolayca hemolize uğrarlar (Handin ve ark., 2003;

Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000; Apak, 2001).

18

1.3.2. Edinsel (Sonradan Kazanılmış) Hemolitik Anemiler Eritrositlerin herediter iç yapı bozukluğu ile ilişkili olmaksızın,

birçok bozukluklara bağlı plazmada oluşan maddelerin, eritrositlere

zarar vererek hemolitik olaylar oluşturması ile edinsel hemolitik

anemiler meydana gelir. Edinsel hemolitik anemiler başlıca antikor

yada komplemanların etkileri ile yada eritrositlerin mekanik olarak

parçalanmaları ile oluşmaktadır. Bu gruptaki anemilerde, hemoliz

nedeni eritrosit dışındadır (ekstrensek veya ekstrakorpüskülar

hemolitik anemiler). Bu hemolitik anemiler aşağıdaki gibi üç büyük

grupta toplanabilir.

A- İmmün Hemolitik Anemiler 1- Otoimmün hemolitik anemiler

a- Sıcakta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler b- Soğukta reaksiyon veren otoantikorlu hemolitik anemiler

2- Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler) 3- İlaçların neden olduğu hemolitik anemiler

a- İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar b- İmmün kompleks aracılı reaksiyonlar c- Otoantikor aracılı reaksiyonlar

B- İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler C- Eritrosit tahribine neden olan diğer durumlar 1- Bakteriyel enfeksiyon 2- Malarya 3- Yanıklar 4- Yılan Zehirleri

19

1.3.2.1. İmmün Hemolitik Anemiler:

Eritrositlerin tahrip edilmesinde antikorlar ve komplemanın rol

oynadığı hemolitik anemilerdir. Bunlar da üçe ayrılırlar.

1.3.2.1.1. Otoimmün Hemolitik Anemiler:

Bir hemolitik aneminin otoimmün olabilmesi için o hastanın

kanında direkt aglutinasyon yada direkt antiglobulin testleri ile

gösterilen ve hastanın eritrositlerine yapışabilen bir antikorun

saptanması, bu antikorun diğer bir kişinin eritrositleri ile de reaksiyona

girmesi gereklidir. Böyle bir antikor ile reaksiyona giren eritrositlerin

ömürleri kısalır ve aktif hemoliz meydana gelir. Normalde organizma

kendi antijenlerine karşı antikor yapmaz. Bazı patolojik durumlarda bu

kural unutulur ve organizmada kendi eritrositlerine karşı antikorlar

meydana gelir. Bu antikorların bir kısmı yalnız 37oC ın altındaki düşük

sıcaklıkta ancak eritrositlere yapışabilirler. Bunlar soğuk antikorlar

(cold antibody) diye adlandırılır. Soğuk aglütininler IgM

yapısındadırlar, 25-32oC da reaksiyon verirler. Diğer grupta ise

sıcakta reaksiyon veren antikorlar bulunup bunlar eritrosit

antijenlerine karşı oluşan antikorlardır (warm antibody). Bu antikorlar

açık bir neden bulunmadan oluşabildikleri gibi (idiyopatik, primer),

kronik lenfatik lösemi, malign lenfoma, kanserler gibi hastalıkların

seyri sırasında meydana gelebilirler (sekonder, semptomatik)

(Simmons, 1997; Hillman ve Ault, 2002; Garraty ve Petz, 1980;

Beutler ve ark., 2001) .

20

20

Bu hastalarda hemoliz genellikle dalakta olur. Dalak pulpasında

muhtemelen otoaglütininler ve eritrosit birirkimi bulunur. Antikorla

örtülmüş eritrositler dalağın R.E.S. de önce tutulur, retiküloendotelyal

hücre yüzeyleri ile eritrosit membranı arasındaki etkileşme eritrositin

yapısının değişmesine sebep olur. Bunlarda dalakta birikir ve

hemolize uğrarlar. Otoimmün hemolitik anemiler için tek neden

yoktur. Hastalarda genetik olarak antikor yapımına eğilim, virüs,

ilaçların etkisi ile eritrosit antijenleri oluşması ve sonucunda antikor

yapımı, eksternal antijenlere karşı otoantikor yapımı sonucu hemoliz

gerçekleşebilir (Garraty ve Petz, 1980; Beutler ve ark., 2001).

Pratikte bu tip hemolizlerin araştırılma ve tanısında Coombs

testi kullanılır. Bu test eritrositlerin üzerine yapışmış yada serumda

serbest dolaşan inkomplet antikorların varlığını göstermeye yarayan

bir laboratuvar yöntemidir. Bir diğer adı da anti-globulin testidir

(Handin ve ark., 2003). Coombs testinde kullanılan ayraç serum,

insan globulinine yada onun fraksiyonlarına karşı tavşandan elde

edilen antiserumdur. Coombs testinin iki şekli vardır ;

-Direkt Coombs Testi: Hasta eritrositleri üzerine yapışmış

inkomplet antikorların (IgG) varlığını araştırır.

-Endirekt Coombs Testi: Hasta serumunda serbest IgG

antikorların bulunup bulunmadığını gösterir (Hillman ve Ault 2002:

Handin ve ark., 2003 ).

21

1.3.2.1.2. Kan Transfüzyon Uyuşmazlığına Bağlı Hemolitik

Anemiler (Allo/İzo-immün hemolitik anemiler):

İzo-antikorlar bütün insan cinsinde ortak olarak bulunan ve

eritrosit antijenlerine karşı meydana gelen antikorlardır. İzo-antikorlar

ait oldukları organizmada hemoliz yapmazlar fakat aynı cinsten başka

bir canlının dolaşımına girdikleri zaman hemolize neden olurlar. İzo-

antikorlara bağlı hemolitik reaksiyonların en önemlileri immün

transfüzyon reaksiyonları ile yeni doğanın hemolitik hastalığıdır. Bu

gruptaki hemolizlere allo-immün hemolizler, antikorlara da allo-immün

antikorlar denir ( Berkman ve ark., 2000).

1.3.2.1.3. İlaçlara Bağlı İmmün Hemolitik Anemiler:

İlaçlar çeşitli yollardan hemolize neden olurlar. Bir kısmı direkt

olarak eritrositleri parçalamakta (fenilhidrazin), bir kısmı hemoglobini

irreversibl olarak oksitlemekte (methemoglobinemi ve dayanıksız

hemoglobinler) ve diğer kısmı da immün yoldan hemoliz yapmaktadır.

Bu anemilerin bir kısmında serumda otoantikor bulunmadığı halde,

ilaç alımını takiben hemoliz olur. Bir kısım olgularda ise hastanın

kendi eritrositlerine karşı otoantikorlar oluşur.

İlaçların normal yada küçük dozda ikinci defa alınmasından

sonra semptom ve belirtiler akut şekilde başlar. İlacın ilk alınmasında

sensitizasyon olur sonraki alışta hemoliz gelişir. Bu hastalarda anti-

ilaç antikorları, ilaçların stabil kompleksleri ile reaksiyon verirler ve

makromoleküller meydana getirerek agregatları yaparlar. Bundan

22

başka anti ilaç antikorları eritrosit, trombosit ve diğer dokuların hücre

membranlarına da yapışarak antijen-antikor birleşmeleri yapar, hücre

aglütinasyonuna sebep olurlar.

İlaç antikorları IgG ve IgM immünglobulinleri olup, her ikisi de

kompleman bağlama özelliklerinden dolayı, hücre lizisinden sorumlu

tutulurlar. İlaçların meydana getirdikleri hemolitik anemiler üç tipte

olur.

Çizelge 1.2. İlaçla ilgili immün hemoliz mekanizmaları (Beutler ve ark.,

2001).

Reaksiyon tipi (mekanizma)

Örnek ilaç

Antikor sınıfı (özgüllüğü)

Masum gözlemci

(İmmün kompleks)

Kinidin

IgG/IgM (İlaca)

Hapten

(ilaç adsorbsiyonu)

Penisilin

IgG

(İlaca)

Alfa metildopa

(Otoimmün/bilinmeyen)

Alfa metil dopa

IgG

(Rh antijenlerine)

23

1.3.2.1.3.1. İmmün Kompleks yada Masum Gözlemci Tipi Hemoliz

Sonucu Meydana Gelen Hemolitik Anemiler:

İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemolizde, ilacın

ilk verilişinde ona karşı antikor meydana gelir. İkinci verilişte ilaçla

antikor birleşerek eritrosit zarına çökerler ve komplemanı da aktive

ederek hemolize sebep olurlar. İlaç kesildikten kısa süre sonra hemoliz

de durur. İlaçlar plazmada komplemana bağlanarak kırmızı kan hücre

yüzeyine yerleşip intravasküler hemoliz oluşturan immünojenik antijen-

antikor kompleksleri oluşumuna neden olurlar. Geçmişte bu

komplekslerin spesifik olarak kırmızı kan hücre antijenine

bağlanmadığından masum gözlemci olduğu düşünülürdü. Fakat

günümüzde bazı immünojenik komplekslerin kırmızı kan hücreleri

üzerinde özgüllüğünün olduğu düşünülmektedir. Masum gözlemci tipi

hemolitik anemiler ilk olarak kinin, kinidin, stibofen gibi ilaçlarla tedavi

gören şistozomiazis hastalığı olan bir hastada 1954 yılında

tanımlanmıştır (Dacie 1967; Davies 1977).

Şekil 1.5. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz

24

Bu immün hemolitik mekanizmaya sebep olan ilaçlar, kendileri

immünojenik özellik göstermeyecek kadar küçük moleküllerdir. Fakat

immün yanıt oluşturacak bir kompleks oluşturmak için sıkıca taşıyıcı bir

protein molekülüne bağlanırlar. Bu kompleks anti-ilaç antikoru

oluşumunu indükler ve antikor ile plazmada birleşir. Bu mekanizmanın

ikinci aşamasında ilaç-protein-antikor kompleksi nonimmünojenik yada

immünojenik bir şekilde kırmızı kan hücresi yüzeyine bağlanır.

Antikorlar genellikle IgG ve IgM antikorlarıdır ve komplemana

bağlanarak intravasküler hemoliz oluşturacak kabiliyettedirler. Nadir

olarak kompleman kırmızı kan hücre yüzeyine bağlı olarak bulunabilir.

Bu tip antikorlar bazen lökopeni ve trombositopeniye de sebep

olabilirler. İmmün kompleks yada masum gözlemci tipi hemolize neden

olan ilaçlar arasında kinin, kinidin, P.A.S., stibofen, fenasetin, izoniazid

ve sülfonamidler bulunur (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).

1.3.2.1.3.2. Hapten Tipi Mekanizma İle Oluşan Hemoliz Sonucu

Meydana Gelen Hemolitik Anemiler:

Hapten tipi mekanizma doğrudan kırmızı hücre membran

proteini gibi proteinlere sıkıca bağlanan ilaçlarla alakalıdır. Penisilin

kullanan çoğu hastada penisilin determinantı benzilpenisilloile karşı

IgM antikorları oluşur fakat bu antikor, kırmızı kan hücrelerinde oluşan

penisiline bağlı immün hemolizde rol oynamaz. Penisilin eritrositlere

diğer ilaçlardan farklı bağlanır. Diğer ilaçlar eritrosit membranının bazı

komponentlerine bağlandıkları halde, penisilin eritrosit membranına

sıkı bağlanır, yani irreversibl olarak protein gruplarıyla birleşir.

25

Hemolitik anemiden sorumlu antikor IgG antikorudur, IgM antikorundan

daha az sıklıkla ve penisilinin benzilpenisilloil ve non-benzilpenisilloil

determinantlarına karşı oluşur (Dacia 1967). Yüksek doz penisilin

kullanan hastalarda kırmızı kan hücreleri penisilin ile kaplanır. Bu olay

kırmızı kan hücreleri üzerinde bir harabiyete neden olmaz. Eğer

penisilin dozu çok fazla artarsa (günde 10X106 – 30X106 gibi yada

böbrek rahatsızlığı olan hastalarda daha az miktarda) yada hastada

daha önceden IgG antipenisilin antikoru varsa antikor penisilin bağlı

kırmızı kan hücresine bağlanır ve IgG ile direkt antiglobin testi pozitif

çıkar. Yüksek doz penisilin, yüksek doz anti penisilin antikorları

oluşmasına ve hemolize neden olur. Bunlar kompleman bağlamazlar

(Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001).

Şekil 1.6. Hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz

Böyle hastaların kırmızı kan hücrelerinden elde edilen antikorlar

penisilin kaplı kırmızı kan hücrelerine etki eder (direkt antiglobin

testinde). Bu gerçek antikorlardan ilaca bağlı antikorları ayırt etmede

26

önemli bir aşamadır. Yüksek doz penisilin alan bütün hastalarda

hemolitik anemi görülmeyebilir. Penisilin kullanan hastaların az bir

kısmında zorunlu antikor oluşur (Williams ve ark., 1993). Penisilin ve

IgG anti penisilin antikorları ile kaplı kırmızı kan hücreleri karaciğer

makrofajları tarafından parçalanır (Nydegger ve Miescher 2000).

Penisiline bağlı hemolitik anemi ilacın alımından 7-10 gün sonra ortaya

çıkar ve ilacın bırakılmasından 2-16 gün sonra kesilir. Sefalosporinler

penisilinlerle çapraz antijenik reaksiyon gösterirler ve sıkı bir şekilde

kırmızı kan hücre membranına bağlanırlar. Tetrasiklin ve talbutamid de

bu mekanizma ile hemolitik anemiye sebep olabilirler (Stiene ve ark.,

1998; Beutler ve ark., 2001).

1.3.2.1.3.3. Alfa metildopa (aldomet) Tipi Hemoliz Sonucu

Meydana Gelen Hemolitik Anemiler:

Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz bir gerçek otoantikor

reaksiyonudur. Bu tip hemolitik anemide ilaç , kırmızı kan hücre

antijenleri için spesifik olan ve hemolize neden olabilen IgG

antikorlarının oluşumunu arttırır. 1966 yılında hipertansiyon tedavisinde

kullanılan aldomet isimli ilacı kullanan hastaların bir kısmında hemolitik

anemi görülmüş ve araştırmalardan sonra alfa metildopa (aldomet) tipi

hemolitik anemi tanımlanmıştır (Stiene ve ark., 1998 ).

Alfa metildopa alan hastaların %20 kadarında bir yıl içinde,

gözüken hemoliz olayı gerçekleşebilir. Bu ilacın eritrositlere karşı ilgi

gösteren IgG tipi bir oto antikor oluşumuna sebep olduğu anlaşılmıştır.

İlaç kesildikten birkaç ay sonra antikor kaybolmaktadır. L-dopa,

27

mefenamik asit, indometazin ve klordiazepoksitte bu tip hemolize

neden olabilmektedirler. Bu ilaçların süpresör T hücrelerinde inhibisyon

yaptıkları ve böylece serbest kalan B lenfositlerinin oto antikor

ürettikleri düşünülmektedir (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark.,

2001).

Şekil 1.7. Alfa metildopa (aldomet) tipi hemoliz

1.3.2.2. İmmün Olmayan Hemolitik Anemiler:

Eritrositlerin kalp damar sistemi içinde fiziksel travmalarla

parçalanma yada lizise uğramaları ile meydana gelirler. Eritrosit

parçalanması kalpte, büyük yada küçük damarlardaki anormallikler,

yanıklardaki ısı etkisiyle olabilir. Bunlara mekanik hemolitik anemiler

yada fragmentasyon sendromları adı verilir (Handin ve ark., 2003;

Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark., 2000).

28

1.3.2.3. Eritrosit Tahribine Neden Olan Diğer Durumlar:

Bakteriyel infeksiyonlar ve yılan zehiri gibi hemolizin taşıyan

bazı zehirler hemolize neden olabilirler. Babesia microti, Babesia

divergens, Bartonella basilliformis ve kene ile taşınan protozoalar

doğrudan kırmızı kan hücresinin istilası ve membran değişikliği ile,

Clostridium perfringens’in neden olduğu septisemi durumlarında,

bakteri meydana getirdiği alfa toksin ile ekstravasküler hemolize neden

olur (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark., 2001; Berkman ve ark.,

2000).

Bazı kimyasallar da doğrudan kırmızı hücrelere zarar verir yada

hücrelerde oksidatif değişikliklere neden olabilirler. Örneğin; bakır ve

arsin gibi endüstriyel maddelerle zehirlenmelerde, kırmızı kan hücreleri

doğrudan hasara uğrayabilir (Handin ve ark., 2003; Beutler ve ark.,

2001; Berkman ve ark., 2000).

29

2.GEREÇ VE YÖNTEM

Ankara İlinde bulunan ve örnek hastane olarak seçilen, Dr.

Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune

Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi hemotoloji kliniklerinde

hemolitik anemi tanısı konulan hastaların tedavisinde ne gibi bir yol

izlendiği incelendi. Çocuk hastanelerinde yeni doğan bebeklerde anemi

konusunda herhangi bir test yapılıp yapılmadığı, erişkinlerde sonradan

meydana gelen ilaca bağlı olan yada genetik nedenlere bağlı

anemilerin ne sıklıkla görüldüğü, nasıl teşhis edildiği ve sonrasında

nasıl tedavi edildiği araştırıldı. Evlilik öncesinde kalıtsal kan

hastalıklarının yayılmasının önlenmesi amacıyla yapılan testler

talasemi tanı merkezi ve testlerin yapılabildiği sağlık ocaklarına

gidilerek incelendi, hastalık tespit edilen kişilerin takiplerinin nasıl

yapıldığı tespit edildi.

30

3. BULGULAR

Örnek hastane olarak seçilen 4 hastanenin hemotoloji

kliniklerinde yapılan araştırmaların neticesinde hastanelere gelen

hastalara anemi teşhisi konulduktan sonra uygun tedavinin

uygulandığı, talasemi ve orak hücre anemisi gibi genetik

hemoglobinopatilerde hastaların kayıtlarının tutulduğu fakat ilaca bağlı

hemolitik anemilerin kayıtlarının tutulmadığı saptandı. Bu nedenlerle

ilaca bağlı hemolitik anemiler konusunda herhangi bir veri elde

edilemedi. Eritrositte anormal hemoglobin varlığına bağlı genetik

hemolitik anemilerin çizelge 3.2. deki gibi bir kan hastalıkları bildirim

formuna işlendiği, kayıtların düzenli olarak İl sağlık müdürlükleri

aracılığıyla Sağlık Bakanlığı’ na gönderildiği ve burada takibinin

yapıldığı tespit edildi. 2006 yılı içerisinde örnek hastanelere yaklaşık

200 hemolitik anemili hastanın müracaat ettiği bunların bir çoğunun

tedavisinin yapılarak taburcu edildiği, yalnız 92 hastanın kayıtlarının,

bu hastaların talasemili yada orak hücre anemili olması nedeniyle

tutulduğu saptandı (çizelge 3.1.).

31

Çizelge 3.1. 2006 yılı mayıs ayına kadar Ankara İlinde tespit edilen

hemoglobinopatili hasta sayısı

Kurum adı Yatak Sayısı

Ayaktan tedavi

edilen hasta sayısı

(Yılda)

Hemoglobinopatili

Hasta sayısı

Hacettepe Çocuk

Hastanesi 300 150 000 69(talasemi)

Numune Hastanesi

1109 1 301 353 17(Talasemi)

Dışkapı Çocuk

Hastanesi 250 100 000 1(Talasemi)

Lösante Hastanesi 50 - 7(Talasemi), 4(orak hücre

anemisi)

Talasemi Tanı

Merkezi - -

116(Talasemi), 5 (orak

hücre anemisi)

Dr. Sami Ulus Çocuk

Hastanesi 300 170 000 4(Talasemi)

32

Çizelge 3.2. Kan Hastalıkları Bildirim Formu Örneği

33

Sağlık Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel

Müdürlüğü’nün hemoglobinopati kontrol programına göre sağlıklı Türk

toplumunda beta talasemi taşıyıcı sıklığı %2.1’ dir. Türkiye’de yaklaşık

1 300 000 taşıyıcı ve 4000 civarında hasta vardır. Sağlık Bakanlığı son

beş yılda Marmara, Ege ve Akdeniz Bölgesindeki 16 merkezin yaptığı

tarama çalışmalarını toplamıştır. Bu çalışmada toplam 377 339 sağlıklı

kişi taranmış olup, taranan kişi sayısı ile talasemi ve anormal

hemoglobin sıklığının illere göre dağılımı Adana %3.7 (68 460),

Antakya %4.6 (47 755), İzmir %4.8 (97 510), Edirne %6.4 (2610),

Denizli %2.6 (20 000), Aydın %5.1 (2209), Bursa %1,7 (4040),

Diyarbakır %3.6 (2830), İstanbul %4.5 (4944),Mersin %2.3 (40977),

Muğla %4.5 (52042), Kahramanmaraş %0.7 (2398), Kırklareli %3.4

(2439), Urfa %6.4 (2913) şeklinde bulunmuştur. Bu veriler

doğrultusunda talasemi taşıyıcı sıklığının %4.3 olduğu tespit edilmiştir.

Orak hücre anemisi dağılımı ise Adana %10, Antalya %2.5, Antakya

%10.5, Muğla %0.5 şeklindedir. İç, Doğu ve Güneydoğu Anadolu

bölgelerinde yeterince araştırma merkezi olmadığından bu yörelerde

kesin rakam bilinmemektedir.

Türkiye’de ilaca bağlı hemolitik anemilerin kayıtlarının

tutulmaması nedeniyle herhangi bir veri elde edilemedi.

34

4.TARTIŞMA

İlaçların meydana getirdikleri hemolitik anemiler immün

kompleks yada masum gözlemci tipi hemoliz sonucu meydana gelen

hemolitik anemiler, hapten tipi mekanizma ile oluşan hemoliz sonucu

meydana gelen hemolitik anemiler ve alfa metildopa (aldomet) tipi

hemoliz sonucu meydana gelen hemolitik anemiler olmak üzere üç

gruba ayrılırlar (Stiene ve ark., 1998; Beutler ve ark., 2001). Bunların

dışında genetik nedenlere bağlı, eritrosit glikolitik enzimlerinden olan,

glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi eksikliği ve NADH-

redüktaz enzimi eksikliği olan hastalarda oksidan ilaçların kullanımı

sonucu hemolitik anemi oluşur (Milunsky, 1974; Pyeritz, 1997; Ramat,

1974; Simmons, 1997; Athens ve ark., 2003).

İlaçlara bağlı olarak meydana gelen hemolitik anemiler

Türkiye’de sık olarak görülen anemilerdir. Ankara İlinde bulunan, örnek

olarak seçtiğimiz dört hastanenin kayıtları incelendiğinde yalnız

herediter hemoglobinopatilerin (talasemi, orak hücre anemisi gibi)

kayıtlarının tutulduğu ilaca bağlı hemolitik anemilerin hastanelerde

kayıtlarının tutulmadığı, hastaların uygun tedavinin ardından taburcu

edildiği tespit edilmiştir.

Türkiye’de ilaca bağlı hemolitik anemiler hakkında yeterli

araştırma ve veri bulunmasa da yurt dışında klinik bulgular

doğrultusunda yayımlanan makale sonuçları aşağıda sunulmuştur.

Salama ve arkadaşları, 1996 yılında 9 kadın ve 8 erkek hastada

diklofenak isimli ilaç kullanımı ile hemolitik anemi arasındaki ilişkiyi

35

rapor ederek, bütün bu hastalarda ilaca bağlı otoantikor oluşumu

sonucu immün intravasküler hemoliz ve hemolitik anemi gerçekleştiğini

göstermişlerdir (Salama ve ark.,1996). Moes ve arkadaşlarının 2000

yılında 10 hastada elde ettikleri bulgulara göre 2. kuşak sefalosporin

olan sefotetan kullanımı sonucu bu hastalarda hapten tipi hemolitik

anemi gerçekleştiğini tespit etmişlerdir (Moes ve ark. ,2000). Ahrens ve

arkadaşları tarafından rifampisin kullanan 3 hasta üzerinde yapılan

çalışmada bu hastalarda ilaç kullanımına bağlı olarak otoimmün

hemolitik anemi gerçekleştiği gösterilmiştir (Norbert ve ark.,2001).

Sağlık Bakanlığı’ndan elde ettiğimiz bilgilere göre, ülkemizde

genetik nedenlere bağlı hemoglobinopatilerin yayılmasının önlenmesi

amacıyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayılı Kalıtsal Hastalıklarla

Mücadele Kanun’unun çıkarıldığı, evlilik işlemleri sırasında bu genetik

hastalıkların tespiti için talasemi tanı merkezlerinde ve bazı sağlık

ocaklarında tahlillerin yapıldığı, hastalık tespit edilen kişilerin

takiplerinin ve tedavilerinin bu doğrultuda yapıldığı görülmüştür.

23/06/2000 tarihinde ülkemizde talasemi ve hemoglobinopati

konusunda çalışan tüm merkezler, vakıflar ve dernekler Sağlık

Bakanlığı Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Müdürlüğü ile

Sağlık Bakanlığı Tedavi Hizmetleri Genel Müdürlüğü’nün

koordinatörlüğünde Ulusal Hemoglobinopati Konseyini kurmuştur.

36

5.SONUÇ VE ÖNERİLER

Kan diskrazileri ilaç advers etkileri içinde önemli yer tutar. İlaca

bağlı hemolitik anemi ve diğer genetik hemoglobinopatilerde bu kan

diskrazileri içindedir. İlaca bağlı hemolitik anemilerin ülkemizde sıklıkla

görüldüğünü, hemolitik anemi tanısı ile tedavi edilen hastaların

herhangi bir kaydının yapılmadığını, tedavisi yapılan hastaların taburcu

edildiğini, Ankara İlinde seçtiğimiz dört örnek hastanenin hemotoloji

kliniklerinde yaptığımız çalışma sonucu tespit ettik.

İlaca bağlı hemolitik anemilerinin kayıtlarının yapılmamasına

rağmen, talasemi ve orak hücre anemisi gibi genetik

hemoglobinopatilerin Türkiye’ nin bir çok ilinde düzenli olarak

kaydedildiği ve Sağlık Bakanlığına gönderilerek takibinin yapıldığı

saptanmıştır. Genetik hemoglobinopatilerin kontrol altına alınması

amacıyla 28/12/1993 tarih ve 3960 sayılı Kalıtsal Hastalıklarla

Mücadele Kanun’unu çıkarılmıştır. Araştırmamız sonucu örnek olarak

seçilen Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi,

Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesine 2006 yılı

içerisinde yaklaşık 200 hemolitik anemili hastanın müracaat ettiği

bunların yalnız 92’ sinin kayıtlarının, bu hastaların talasemili yada orak

hücre anemili olması nedeniyle tutulduğu saptanmıştır.

Advers ilaç etkileri hastane başvurularının yaklaşık %5’ini

oluşturmaktadır. Kan diskrazileri de B tipi advers ilaç reaksiyonları

içinde yer almakta ve Türkiye’de sıklıkla görülmektedir. Sağlık

37

Bakanlığı bünyesinde yeni kurulan Farmakovijilans Merkezi ve

uygulamaları çerçevesinde ilaca bağlı hemolitik anemilerin düzenli bir

biçimde takip edilerek, hastaların eczacı ve doktorlar tarafından

bilgilendirilmesiyle, doğru ve gerekli ilaç kullanımının

yaygınlaştırılmasıyla bu tip hastalıkların azalması sağlanabilir.

38

ÖZET İlaca Bağlı Hemolitik Anemiler ve Klinik Önemi

Bu çalışmanın amacı Türkiye’deki ilaca bağlı olarak gelişen kan diskrazilerinin araştırılmasıdır. Bunun için Ankara’daki dört hastane seçilmiş (Dr Sami Ulus Çocuk Hastanesi, Dışkapı Çocuk Hastanesi, Numune Hastanesi, Hacettepe Üniversitesi Hastanesi) ve bu hastanelerin hemotoloji kliniklerinde ilaca bağlı hemolitik anemilerin sıklığı araştırılmıştır.

Hemoliz kırmızı kan hücresinin yıkımının hızlanması sonucu oluşan bir patolojik olaydır ( kan diskrazisi). Eğer kırmızı hücre yıkımı üretiminden daha fazla olursa hemolitik anemi oluşur. Hemolitik anemi nedenine göre genetik nedenlere bağlı ve sonradan kazanılan olarak ikiye ayrılır. Sonradan kazanılan hemolitik anemi ilk kez 1900’lü yılların başında tanımlanmıştır ve günümüzde bu tanım immün bozukluklar, ilaçlar, enfeksiyon hastalıkları, kırmızı kan hücrelerinde mekanik travma, toksinler ve diğer sebeplerin başlattığı anemileri ifade eder.

Genel olarak sonradan oluşan hemolitik anemi immün hemolitik anemi

(ilacın neden olduğu, alloimmün ve otoimmün hemolitik anemi) ve non immün hemolitik anemi (enfeksiyonların neden olduğu, mekanik travma, diğer sebepler) olarak sınıflandırılır.

İlaca bağlı hemoliz, immün sistemle ilgili olabilir veya ilgili olmayabilir.

İmmün yanıta bağlı hemoliz mekanizmaları İlacın indüklediği sitotoksik reaksiyonlar, immün kompleks aracılı reaksiyonlar ve otoantikor aracılı reaksiyonlar olarak üçe ayrılır. Örneğin; Penisilin (hapten) kırmızı kan hücre membranına bağlanarak antikorları stimule eder. α- metildopa gibi ilaçlar otoimmün hemolitik anemiye benzer otoantikor oluşmasına neden olabilirler. Kinin kinidin gibi antimalaryal ilaçlar plazma proteinlerine, antikorlara ve daha sonra kırmızı kan hücrelerine bağlanırlar. Diğer yandan bazı kimyasallar ise doğrudan kırmızı hücrelere zarar verir yada hücrelerde oksidatif değişikliklere neden olabilirler. Örneğin; bakır ve arsin gibi endüstriyel maddelerle zehirlenmelerde, kırmızı kan hücreleri doğrudan hasara uğrayabilir .

Kırmızı kan hücresinin enzim, membran ve hemoglobin gibi

komponentlerinde genetik olarak mevcut olan bazı bozukluklar da hemolize neden olabilir. Örneğin glikoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi kırmızı kan hücrelerini oksidatif hasara karşı koruyan ve glutatyonun indirgenme mekanizmasında rol oynayan bir enzimdir. Kronik hemoliz, orak hücre anemisi ve talasemilerinde içinde bulunduğu hemoglobin sentez bozukluklarının sonuçlarındandır. Anahtar Kelimeler : Hemolitik anemi, Penisilin, Alfa-metildopa, Kinin, Glikoz-6- fosfat dehidrogenaz

39

SUMMARY Drug-induced Hemolytic Anemias and Clinical Importance

In our study we aimed to investigate the drug-induced blood dyscrasies in

Turkey. Four hospitals in Ankara (Dr. Sami Ulus Children Hospital, Dışkapı Children Hospital, Numune Hospital and Hospital of Hacettepe Universty) were selected for this and frequency of drug-induced hemolytic anemias were investigated in the hemotology cliniques of these hospitals.

Hemolysis is a process characterized by accelerated red cell destruction (blood dyscrisis). If red cell destruction sur passes production, hemolytic anemia could result. Hemolytic anemia categorized by cause as either congenital or acquired. The term acquired hemolytic anemia was first coined in the early 1900s and it is now commanly used to describe hemolytic anemia triggered by factors such as immune disorders, drugs, infections, mechanical trauma to red cells, exposure to toxins, and other miscellenous causes.

Generally acquired hemolytic anemia can be classified as immune

hemolytic anemia (autoimmune, alloimmune, drug induced), non immune hemolytic anemia (infection induced, mechanical trauma, other factors).

Drug induced hemolysis can be immune mediated or nonimmune

mediated. Immune mediated hemolysis is categorized into three groups; Drug induced cytotoxic reactions, immun complex mediated rections, autoantibody mediated reactions. For example; Penicillin (hapten) binds to red cell membrane and stimulates antibodies. Drugs such as alpha methydopa, may induce true autoantibody production similar to warm autoimmun hemolytic anemia. Antimalarial drugs such as quinine and quinidine, bind to plasma proteins, antibody and then to red cell. On the other hand, some chemicals may directly damage to the red cells or induce oxidative changes in the cells. For example industrial toxins such as copper and arsine, directly damages red cells.

Defects in any of the red cell remaining components such as enzymes,

membrane and hemoglobin can lead to hemolysis. For example glycose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) is a critical enzyme in the production of glutathione, which defends red cells against oxidative damage. Chronic hemolysis can be a result of disorders of hemoglobin synthesis, including sickle cell anemia and thalassemias. Key Words : Hemolytic anemia, Penicillin, Alpha-methyldopa, Quinine, Glucose-6- phosphate dehydrogenase

40

KAYNAKLAR:

ACARSOY, A., ÇAVDAR, A. O. (1971). The İncidence of b-thalassemia and Abnormal Hemoglobins in Turkey., Acta. Haematol. 45: 312-315

AKSOY, M. (1985). Survey on Hemoglobin Variants, Thalassemia, G6PD Deficiency in Turkey., J.Med. Genet. 22: 268-271

APAK, H. (2001). Hemoglobinopatiler ve Talasemiler, p: 149-162 ARNDT, P.A., GARRATTY, G. (2005). The Changing Spectrum of Drug

İnduced Immune Haemolytic Anemia. ARCBS. 42:137-144 ARNDT, P.A., GARRATTY, G., HILL, J., KASPER, M.,

CHANDRASEKARAN, V. (2002). Two Cases of Autoimmune Haemolytic Anemia, Associated with Anti-piperacillin, Detected by the Immune Complex Method. ARCBS. 83: 273-275

ATHENS, J., BITHELL, T., FOESTER, J., LEE, R. (1993). Wintrobe’s Clinical Hematology p. : 1186-1191

AVERY, G. S. (1980) Drug Treatment. 2 nd Edition BAŞEREN, N. (2003). Tıbbi Genetik Ders Kitabı. p. : 371-375 BAŞLAR, Z. (2001). İmmün Hemolitik anemiler p.: 61-67 BERG, K., BOULJENKOV, V., CHRISTEN, Y. (2000). Genes and

Resistance to Disease. p.: 108-110 BERKMAN, M., SCHWARTZ, R., SILBERSTEIN, E. (2000). Hematology

Basic Principles and Practice. Chapter 34 BEUTLER, E., COLLER, B., LİCHTMAN, M., KIPPS, T., SELIGHSON, U.

(2001). Hematology p.:657-663 BIRD, G.W.G., McEVOY, M.W., WINGHMAN, J. (1975). Acute

Haemolytic Anemia Due to IgM Penicillin Antibody in a 3-year-old child. J. Clin. Path. 28: 321-323

BIRD, G.W.G.(1960). Penicillin Antibody. J. Clin. Path. 13: 51-53 BOJANOVSKI,J.(2005).Thalassemia.Erişim:[http://www.caremark.com/healt

hinformation/thalassemia.html] ErişimTarihi: 12.12.2005 CORNETT, M.D. , GURPEET, D. ,PATRICIA, A., LAWRENCE, M. (2004).

Hemolytic Anemia. American Family Phisicians, 69: 2599-2606 DACIE, J. V. (1967). The Haemolytic Anemias. Part 5. Drug Induced

Haemolytic Anemias. P. : 1091-1098 DAVIES, D. M. (1977). Text Book of Drug Reactions. p.: 354-364 GARRATY, G., PETZ, L. D. (1980). Acquired Immune Hemolytic

Anemias. HANDIN, R., LUX, S., STOSSEL, T. (2003). Blood Principles and Practice

of Hematology p. :1878-1881 HILLMAN, R., AULT, K. (2002). Hematology in Clinical Practice. p:127- 143 KING, E.J., THOMPSON, R.H.S. (1972). Biochemical Disorders in Human

Disease. p.: 179-180

41

MOES, G.,MCPHERSON, B., (2000) Cefotetan İnduced Hemolytic Anemia. Archieves of Pathology& Laborotory Medicine p.:1344-1346

MILUNSKY, A. (1974). Genetic Disorders and Fetus. p.: 465-470 NORBERT, A., GENTH, R., SALAMA, A. (2002) Rifampicin İnduced Hemolytic Anemia, British Journal of Haemotology p.:441-443 NYDEGGER, U., MIESCHER, P. (2000). Immunological Mechanisms In

Drug-induced Blood Dyscrasias. J.Clin. Path. 9:46-49 PYERITZ, R. (1997). Principles and Practice of Medical Genetics. Vol. II.

Blood Disorders. Chapter 73. RAMAT, B. (1974). Genetic Polymorphism and Disease in Man. p.: 360-

365 ROSSE, W., HILLMEN, P., SCHREIBER, A. (2000). Immune-Mediated

Hemolytic Anemia. Hematology p.: 48-62 SALAMA, A., KROLL, H., WİTTMAN, G., MUELLER,C. (1996) Diclofenac

İnduced Hemolytic Anemia, British Journal of Haemotology p.:640-644 SIMMONS, A. (1997). Hematology Chapter 9 Hemolytic Anemias p:91-101 SOKOL, R.J., BOOKER, D., STAMPS, R. (1995). İnvestigation of Patients

With Autoimmune Haemolytic Anemia. ACP Broadsheet. 145: 602-610 STIENE, A., CHERYL, M., KOEPKE, J. (1998) Acquired Immune

Anemias of Increased Destruction Chapter 19 WILLIAMS, M., MILNER,M., PEARSON, H., RYAN M., MERRETT, G.

(1993). Managment of Service Personnel with a History of Penicillin Allergy. Journal of Royal Society Medicine 86: 156-158

42

ÖZGEÇMİŞ

I-Bireysel Bilgiler

Adı: Niyazi Özkan

Soyadı: Demirel

Doğum Yeri ve tarihi: Muğla- 03/08/1980

Uyruğu: TC

Medeni durumu: Bekar

II-Eğitim

Muğla Anadolu Lisesi, 1998

Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, 2002

Yabancı Dili: İngilizce

43