negative selektion im thymus katharina oeser fachmodul immunologie 22. november 2010
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Negative Selektion im Thymus
Katharina OeserFachmodul Immunologie
22. November 2010
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Agenda
• T-Lymphocyten• Arten der Selektion• Negative Selektion• Antigen-präsentierende Zellen• Rezeptorspezifitäten bei Selektion• Zusammenfassung
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T-Lymphocyten
• Entwicklung im Thymus
• 98% der sich entwickelnden T-Lymphocyten sterben im
Thymus
R.N. Germain, Nature Review 2002
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R.N. Germain, Nature Review 2002
Ziel: Reifung von T-Zellen (TZ), die fremde Antigene im Komplex mit eigenen MHC-Molekülen erkennen
Positive Selektion: Heranreifen von TZ, deren Rezeptoren (TZR) von körpereigenen MHC-Molekülen präsentierte Antigene erkennen.
Negative Selektion: Zerstörung von TZ, die hochaffin körpereigene Antigene erkennen.
Positive und negative Selektion
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Negative Selektion
• Sowohl in Thymusmedulla als auch in Thymuscortex• Je nach Auto-Antigen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien• TCR trifft auf Auto-Antigen• Antigen auf Zellen aus Thymusstroma oder Knochenmark
(Makrophagen MΦ, Dendritische Zellen DZ, etc.)• Bindung von TCR an Auto-Antigen Apoptose
keine Entstehung reifer autoreaktiver T-Zellen
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Antigen-präsentierende Zellen (APZ)
• Mehrere Zelltypen, aber Wirksamkeitshierarchie• Am wichtigsten: aus Knochenmark stammende MΦ und DZ
aktivieren auch reife TZ in peripheren lymphatischen OrganenAuto-Antigene dieser Zellen wichtigste Quelle für potenzielle AutoimmunreaktionenTZ, die auf solche Antigene reagieren, müssen im Thymus eliminiert werden
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Nachweis der Sonderrolle von MΦ und DZ
• (MHCaxb MHCa)-Knochenmarkchimär• Thymusepithel: MHCa
• aus Knochenmark stammende MΦ und DZ exprimieren aber MHCa und MHCb
• Knochenmarkchimäre tolerieren Hauttransplantate von Tieren der Stämme MHCa und MHCb
negative Selektion von TZ, die Auto-Antigen:MHCb-Komplexe erkennen
MHCb kann nur aus Knochenmark stammen
Zellen aus Knochemark (MΦ und DZ) lösen negative Selektion aus
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Spezifitäten bei positiver und negativer Selektion
• Notwendig, dass mehr Rezeptorspezifitäten positiv als negativ selektionieren
• Sonst keine Produktion von reifen TC, da alle positiv selektionierten TC danach durch negative Selektion beseitigt
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Zusammenfassung der Selektion
Ergebnis der Selbst-Peptid:MHC-Bindung an TZR hängt stark von Stärke des Signals ab, das Rezeptor und Co-Rezeptor wegen Bindung aussenden
schwache Signale: keine Apoptose, positive Selektionstarke Signale: Apoptose, negative Selektion
Ergebnis der positiven und negativen Selektion: Bildung eines reifen TC-Repertoires, welches MHC-restringiert und selbsttolerant ist
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Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit