_neoplasia oncogênese
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Oncogenes e Genes SupressoresProf.Ms.Luis Fernando Matos Bastianini
John Hill (1761):
Tabaco e cncer nasal.
Samuel von Soemmering (1795): fumar cachimbo e cncer.
Percival Pott (1775):
limpadores de chamin e cncer de escrto.
Volkman e Bell (1875):
Hidrocarbonetos policclicos aromticos e cncer de pele.
Yamagiwa e Ichikawa (1915): cncer de pele induzido por repetidas aplicaes de alcatro em orelhas de coelhos.
ALCATRO
TUMOR
Etiologia do CncerMutaes espontneas Agentes qumicos Agentes fsicos Agentes biolgicos: -Vrus - Bactrias
Bases moleculares do cncerLeso gentica no letal- mutao por agentes ambientais (qumicos, radiaes, vrus e bactrias) - mutao herdada de clulas da linhagem germinativa
Genes que regulam o ciclo celular - Oncogenes e proto-oncogenes- Genes supressores tumorais - Genes que regulam a apoptose
OncogeneProto-oncogene - Gene celular normal cuja funo ativada ou aumentada por mutao. Oncogene - Forma mutada de um protooncogene.
Mecanismo Genticos do Cncer
Expresso de produtos gnicos com atividade inadequada, que em condies normais estimulam o crescimento.
Estes genes recebem a denominao de oncogenes e atuam de forma dominante.
Mecanismo Genticos do Cncer
Perda da atividade de produtos gnicos que, sob condies normais, inibem o crescimento.
Estes genes so denominados genes supressores de tumor ou anti-oncogenes e podem agir de forma dominante produzindo tumores benignos, ou de forma recessiva produzindo tumores malignos.
Gene Supressor ou Anti-Oncogene
Gene celular normal cuja funo inativada por mutao (deleo) durante processo de carcinognese.
Mecanismo Genticos do Cncer
Expresso excessiva de produtos gnicos que impedem o processo normal de morte celular (Apoptose), permitindo o crescimento contnuo do tumor.
Oncogenes x Genes Supressores
Oncogenes: so
intermedirios que
nas
rotas o por
bioqumicas crescimento
regulam
induzido
hormnios ou diferenciao. Genes Supressores: agem controlando o ciclo celular assegurando a fidelidade de
cada diviso.
Oncogenes e Genes SupressoresProto-oncogenesMutao pontual Translocao Amplificao Insero Deleo
Gene supressor
Dominante
Recessivo
oncogenes ativosReceptores Protenas G Serinaquinases Tirosinaquinases Fatores de crescimento
Genes supressores inativos
Controladores da Transcrio
Cncer
Cncer: uma doena gentica
O cncer uma doena gentica causada por mutaes em genes que controlam o crescimento celular.
DNA de clulas neoplsicas podem transformar clulas normais em cultura
normal
transformadas
Clulas que continuam crescendo quando as clulas deveriam ser quiescentes so denominadas de transformadas ou imortalizadas As clulas transformadas podem exibir propriedades das clulas malignas
Tipos de MutaesMutao pontual Translocao Inverso Amplificao gnica Deleo
Mutaes
MUTAO
Protena normal
Protena alterada
Mecanismo da Carcinognese Mutao pontual Insero Translocao Deleo Amplificao
Ativao: Oncogenes Genes supressores Genes de reparao do DNA
Produtos de OncogenesFatores de crescimento (indutores de diviso celular) Receptores de fatores de crescimento Vias intracelulares de transduo de sinais. Protenas reguladoras nucleares Reguladores do ciclo celular
Oncogenes e Tumores Humanos
Oncogene abl bcl-2 bcl-3 c-erb B-1
c-erb B-2
Neoplasia Leucemia mielide crnica Linfoma de clulas B Leucemia linfide crnica Carcinoma de cl. escamosas Astrocitoma Adenocarcinoma de mama Adenocarcinom de estmago Adenocarcinoma de ovrio
Leso translocao translocao translocao amplificao amplificao amplificao amplificao amplificao
Oncogenes e Tumores Humanos
Oncogene H-ras
K-ras
Neoplasia Carcinoma de clon Carcinoma de pulmo Carcinoma de pncreas melanoma Leucemia linfoblstica aguda leucemia mielide aguda Carcinoma de tireide melanoma
Leso mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual mut. pontual
Genes Supressores em Tu Humanos
Gene Sup. Locus cromossmico WT1 H p 13 DCC 18 q 21 NF-1 17 q 11.2 APC e MCC 5 q 21 - 22
Neoplasia Tumor de Wilms Carcinoma de clon Neurofibromatose Carcinoma de clon
Genes Supressores em Tu Humanos
Gene Sup. p53
Locus cromossmico 17 q 12
Neoplasia Astrocitoma Carcinoma de mama Carcinoma de clon Carcinoma de pulmo Osteossarcoma
Genes Supressores em Tu Humanos
Gene Sup. Rb1
Locus cromossmico 13 q 14
Neoplasia Retinoblastoma Osteossarcoma Carcinoma de mama Carcinoma de pulmo Carcinoma de bexiga
Genes Supressores em Tu Humanos
Gene Sup. MEN-1
Locus cromossmico 11 q 13
Neoplasia Ca de Paratireide Ca de pncreas Ca de pituitria Ca de crtex adrenal
Ao dos Oncogenes na transformao neoplsicaIII. receptores ativados ligam-se ao sinal transdutor IV. receptor inativo incapaz de se ligar ao sinal transdutor
II. produo anormalmente grande de fator de crescimento
Sinal transdutor
I. Ativao de oncogene que codifica fator de crescimento
V. aumento do crescimento celular pela quantidade de fator de crescimento disponvel
Carcingenos causam alteraes genticas na clula
Clulas Normais
Iniciao
Clula Transformada
Genes alterados para: Fatores de crescimento Receptores de fat. crescim. Transduo de sinal Regulao da transcrio Clula transformada prolifera sem controle do crescimento como resultado de alteraes genticas
Promoo
Clulas Neoplsicas
Progresso
Converso e Progresso Clula
normal ou em estgio de promoo converte-se em uma clula maligna. de uma populao de clulas que melhor se adapta ao ambiente neoplsico. gentipos: mudana no DNA, erro na replicao, alterao cromossmica, hibridao e diferenciao. celular - dificuldade na quimioterapia.
Seleo Novos
Diversidade
Ex.: arsnio, benzeno, amianto, UV.
Pregresso TumoralProgresso Progresso Metasttica Carcinoma Invasiva Iniciao Tumorignica Carcinoma in situ Transformada Normal Normal Displasia Tecido Circunjacente
Promoo
C B A
D
Alteraes no DNA
Progresso do Carcinoma de ClonAlteraes Morfolgicas
Carcinoma
Adenoma tardio
Perda no cromossoma 17p (gene p53)
Adenoma intermedirio Mutao do Cromossoma 12p (gene K-ras) Perda da metilao do DNA
Perda no Cromossoma 18q (gene DCC)
Adenoma inicial (plipo) Epitlio intestinal normal (mucosa) Perda ou mutao no cromossoma 5q (gene APC)
Alteraes Moleculares no DNA
Fumo
Colo de tero
Laringe
Boca
Faringe Rim Estmago Pulmo BexigaC
Esfago
Pancreas
Pulmo Normal
Cncer Pulmonar
Fumo
Cncer de Rim
Cncer de Rim
Fumo
Cncer Gstrico
Fumo
Co-carcingeno Potencializa a carcinogenicidade de um carcinognico Aumenta a absoro ou disposio Ativa o processo de bio ativao e diminui a detoxificao Inibe o processo de reparao do DNA proliferao celular Componentes do cigarro Mais de 4000 compostos, incluindo benzopirenos, nicotina, radicais livres, nitrosaminas Iniciadores, promotores, progressores, co-carcinognicos
Leucemia
BenzenoLeucemia e Doena de Hodgkin
Clorometileter
Pulmo
Arsnico
Pele
Pulmo
Aflotoxina
Fgado Normal
Hepatoma
Hidrocarbonetos Policclicos
Dimetilbenzoantraceno
Dibenzoantraceno
Fgado
Benzopireno
Pele
Metilcolantreno
Carcinoma Basocelular
Aminas Aromticos
Bexiga
Meio Ambiente
Carcingeno Metabolismo Intermedirios Eletroflicos
Detoxicao Excreo Detoxicao Reparo do DNA
Iniciao Ligao com DNA
Clula Normal
Incapacidade de Reparo do DNA Leso Permanente no DNA Promoo e Pregresso Tumoral
Morte Celular
Clula Transformada Clula Neoplsica
Iniciao Exposio Clula Iniciada
Promoo
Converso
Progresso
Leso PrNeoplstica
Tumor Maligno
Doena Metasttica
Epstein-Barr Linfoma no Hodgkin Ca de Nasofaringe
Hepatite
BHepatocarcinoma
HPV
(Papiloma virus) Ca de Ca de anus
colo
de
tero
HTLV 1Linfomas (clulas T)
Pierre
e Marie Curie
Agricultores e pescadores de cor branca: tumores de pele.Espinocelular
Bosocelular
Melanoma
Mineiros de urnio.
Operrios
de
reatores
nucleares
defeituosos:
Chernobyl.
Operadores de RX.
Wilhelm
Conrad Rntgen (1895): RAIOS-X.
Helicobacter pilori
Ca de estmago
Cncer Causado por Fatores AmbientaisGeofsicos 3% Medicamentos 1% Outros 3%
Poluio 3% Ocupacional 4%
Infeco 10%
Cigarro 30%
Reproduo 7% lcool 3% Dieta 36%
Adaptado de Doll & Petto, 1981
Reparao do DNA danificado. Ao do sistema imunolgico. Ao de enzimas no metabolismo e eliminao de substncias cancergenas.