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CANCEROGENESI CHIMICA
CLASSIFICAZIONE DEI CANCEROGENI IN
RELAZIONE ALLA LORO AZIONE SU UNA O
PIU’ STADI DELLA CANCEROGENESI
Agenti inizianti (cancerogeni incompleti):
sostanze capaci solo di iniziare la cellula.
Agenti promoventi: sostanze capaci di causare
l’espansione dei cloni cellulari iniziati.
Agenti “progressor”: sostanze capaci di
convertire una cellula iniziata o una cellula nello
stadio di promozione a una cellula potenzialmente
maligna. Agiscono soltanto per effettuare la
CANCEROGENESI CHIMICA
CLASSIFICAZIONE DEI CANCEROGENI IN
RELAZIONE ALLA LORO AZIONE SU UNA O
PIU’ STADI DELLA CANCEROGENESI
transizione di una cellula dallo stadio di promozione
a quello di progressione.
Cancerogeni completi: sostanze con la
capacità di indurre il cancro da cellule normali,
generalmente con proprietà di iniziatori, promotori e
di “progressor”.
• Cancerogeni classificati in base alla loro potenza: • a - cancerogeni potenti
• alta incidenza di neoplasie con basse dosi in gruppi ridotti di animali
• b - Cancerogeni deboli
• evidenziabili solo con alte dosi in elevato numero di animali
• Cancerogeni classificati in base tipo informazioni disponibili: • a] Cancerogeni riconosciuti.
• b] Cancerogeni sospetti
• c] Cancerogeni potenziali
• Cancerogeni classificati in base al meccanismo di azione:: • a] Cancerogeni genotossici
• b] Cancerogeni epigenetici non genotossici
• Cancerogenesi chimica processo a più stadi.
• Dopo interazione fra cancerogeno genotossico e DNA la cellula può:
• - Morire
• - Ritornare una cellula normale mediante una riparazione del DNA
• - Andare incontro a replicazione (iniziazione diventa irreversibile)
• Le cellule iniziate:
• ø silenti: per influenza in senso soppressivo da circostanti cellule normali)
• ø proliferazione: per diminuita influenza soppressiva causata da es.:
• - rimozione cellulare (tipo epatectomia parziale)
• - distruzione di cellule (da composti chimici citotossici, virus, radiazioni)
• - fattori di accrescimento (ormoni)
• Cancerogeni epigenetici aumentano incidenza di tumori:
• -promuovendo replicazione cellule già iniziate da cancerogeni genotossici [Promotori]
• -incrementando quota disponibile di cancerogeni genotossici e/o dei loro metaboliti nel sito di azione [cocancerogeni]
• C A N C E R O G E N I G E N O T O S S I C I
• Provocano tumori per danno al DNA attraverso formazione legame covalente.
• A] Cancerogeni ad azione diretta o cancerogeni ultimi o primari
• elettrofili e possono legarsi al DNA e ad altre macromolecole
•
• B] Precancerogeni o Procancerogeni
• necessaria conversione (bioattivazione) per divenire cancerogeni ultimi
• direttamente o attraverso uno stadio intermedio [cancerogeni prossimi o indiretti]
• Cancerogeni genotossici possono essere:
• a - iniziatori puri (es. trans-4-acetil-aminostilbene)
• b - cancerogeni completi (es. 2-acetil-amino-fluorene)
• 1] Ag e n t i d i r e t t i o p r i m a r i [organici]
• indipendenti da attivazione; di per se stessi reattivi elettrofili capaci di reagire con bersagli nucleofili, compreso DNA bersagli: Guanina in N7 e O8 - adenina in N3
• a] Aloeteri ed altri composti alogenati
• Legame Carbonio-alogeno
• Alchilanti e cancerogeni estremamente potenti.
• bis(clorometil)etere → cancro del tratto respiratorio superiore nell'uomo
• b] Alchilimine - Nitrosamidi - nitrosouree
• N-metilnitrosourea, N-metilnitrouretano e N-metil-N'-nitro-N-nitroso-guanidina (decomposizione idrolitica danno ione etilenimonio).
• Streptozocina (metilnitrosourea sostituita) antibiotico da Streptomices acromogenes → carcinomi pancreatici; cancerogeno in varie specie.
• Derivati etileniminici citostatici: thiotepa (trietilenetiofosforamide)→ tumori
• c] Epossidi e lattoni
• d] Esteri dell'acido solforico
• Dimetil solfato reagente chimico con potente attività alchilante.
• Mutageni e cancerogeni nei roditori Segnalati casi di tumori in persone
• 1,4-butanediolo dimetansolfonato o Busulfan (Myleran) usato in leucemie croniche - cancerogeno
CANCEROGENESI PER ALCHILAZIONE DIRETTA
DEL DNA
• 2] A g e n t i g e no t o s s i c i p r i m a r i (inorganici)
•a] Composti inorganici radioattivi
• uranio, radio e gas radon → carcinogenicità attribuibile a radioattività.
• Uranio, radio e radon → cancro polmonare nei minatori
• Radon nelle abitazioni
• Elementi radioattivi o loro composti → concentrazione in organi o tessuti → rischio di cancro (iodio e stronzio)
•b] Metalli e ioni metallici
• Titanio, nickel, cromo, cobalto, piombo, manganese, berillio
• cancerogeni ( soprattutto titanio e nickel)
• tumori nel punto di applicazione (sarcomi nei ratti dopo iniezione s.c.)
•c] Complessi di coordinazione del platino(II)
• cis-diclorodiaminoplatino usato nella terapia antitumorale.
• mutageni che agiscono sul sistema Salmonella typhimurium di Ames
• potenti cancerogeni come risulta da diversi test: induzione di tumori polmonari nel topo
iniziazione di tumori cutanei quando applicati alla cute di topo e seguiti dalla promozione con esteri di forbolo
induzione di sarcomi dopo iniezione sottocutanea.
• 3] A g e n t i g e n o t o s s i c i s e c o n d a r i [p r o c a n c e r o g e n i] • Necessaria attivazione metabolica
• Maggior parte dei carcerogeni chimici
• Non causano cancro nel sito di applicazione (ad eccezione idrocarburi policiclici aromatici)
• Cancerogeni per tessuti distanti dove avviene attivazione
• a] Idrocarburi aromatici policiclici
• costituiti da diversi anelli aromatici legati fra loro
• presenti in prodotti ambientali
• coinvolti nel cancro polmonare (fumatori o lavoratori con catrame)
• Roditori sensibili a 3-metilcolantrene e 7,12-dimetilbenzantracene :
• Applicazione cutanea → carcinomi Iniezione s.c. sarcomi
• Studi struttura-attività cancerogena nel topo
• Scheletro benz[a]antracenico angolare. Antracene non cancerogeno, ben[a]antracene debole cancerogenicità.
• Aggiunta altro anello benzenico in posizioni selezionate
• potente cancerogenicità (dibenz[a,]antracene, benzo[a]pirene)
• Introduzione gruppi metilici su carboni specifici dell'anello
• aumento cancerogenicità (7,12-dimetilbenz[a] antracene (DMBA)
• b] Amine aromatiche monocicliche
• Prototipo anilina a lungo considerata non cancerogena ma
• in saggio a lungo termine con alto dosaggio → sarcomi (milza)
• N-acetilderivato, acetanilide, non sembra cancerogeno
• derivato p-idrossi dell'acetanilide (paracetamolo) non cancerogeno
• Fenacetina (4-etossiacetanilide) → tumori renali nel ratto
• Nell'uomo abuso di fenacetina → tumori vescica e pelvi renale.
• c] Amine aromatiche eterocicliche
• Pirolisi di singoli aminoacidi → amine aromatiche eterocicliche (HAA) tumori epatici, intestino tenue e crasso, vescica nel ratto maschio
• - tumori mammari nelle femmine.
• d] Nitrosamine specifiche del tabacco
• Nitrosamine cancerogene derivano dalla nicotina e presenti nel fumo Nitrosamine tumori a cavità orale e nasale, polmoni, esofago, pancreas nel ratto.
• Soggetti fumatori ed eccesso alcool → rischio tumori bocca ed esofago
Sono stati identificati almeno 28 composti cancerogeni nel tabacco da masticare. I
più dannosi sono le nitrosammine, una famiglia di composti presenti in minima
quantità anche in alcuni alimenti e riconosciuti come cancerogeni. Come il tabacco
contenuto nelle sigarette, anche in quello da masticare sono inoltre presenti polonio
210 e idrocarburi policiclici aromatici. (www.fondazioneveronesi.it)
• e] Nitrosamine
• Struttura base R,R'- N - N = O
• Tutte cancerogene ma diversi organi bersaglio
• Dimetil-nitrosamina e dietil-nitrosamina → tumori epatici (ratti)
• Dibutil-nitrosamina → tumori alla vescica
• Nitrosamine asimmetriche → tumori all'esofago
• Formazione da ingestione nitriti e amina secondaria [Nitrosazione]
• Nitrosamine largamente presenti in:
• a) macro-ambiente:
• - concerie - tappezzerie auto nuove - cosmetici
• - cibi (nitriti impiegati come conservanti)
• - bevande: birra e whisky
• - fumo delle sigarette: N-nitroso-morfolina ed N-nitroso-nicotina
• b) micro-ambiente:
• - origine endogena (tratto gastro-intestinale)
• - formazione nell'intestino di nitrati da proteine o presenti nei vegetali
• - dopo assorbimento, secreti con la saliva
• - cavo orale: riduzione a nitriti e trasporto a livello gastro-enterico
• - intestino crasso: processo di nitrosazione
• -stomaco normalmente meno interessato
• -Nitrati in acqua potabile
• Amine secondarie diffuse in alimenti e prodotte da processi digestivi
• Reazioni di nitrosazione inibite da neutralizzazione di nitriti con vitamina C, vitamina E e antiossidanti come butil-idrossi-anisolo
• (Carni conservate con nitriti trattate con ascorbato)
• Capacità Vitamina C di neutralizzare nitriti usata in preparazioni farmaceutiche con sostituenti potenzialmente nitrosabili
• f] Mostarde azotate e cloroetil-nitrosouree
• mecloretamina (terapia morbo di Hodgkin)
• ciclofosfamide o Endoxan, il Melfalan o Alkeran e Clorambucile o Leukeran.
• Agenti alchilanti con potenziale cancerogeno.
• Ciclofosfamide : tumori alla vescica (leucemia) (uomo)
• Carmustina e Lomustina (cloroetilnitrosouree)
• morbo di Hodgkins, linfomi, mielomi, tumori del cervello primari e metastatici, carcinomi mammari.
• Sono cancerogeni negli animali.
• g] Carbammati
• Esteri e derivati dell'acido carbammico.
• Composti chimici industriali importanti (pesticidi di uso agricolo).
• etilcarbammato o uretano etilico (anestetico)
• Nel topo: tumori polmonari anche dopo una sola dose
• Applicazione cutanea di uretano etilico, seguita da olio di croton: tumori cutanei nel topo
• Cancerogeno in ratti e criceti: tumori epatici e polmonari.
• metilcarbammato e altri omologhi debolmente attivi o inattivi
• (carbammato etilico , deidrogenazione ,carbammato di vinile ) Maggior parte dei pesticidi carbammici non cancerogeni
• h] Prodotti di muffe
• Principalmente impiegati come farmaci.
• Doxorubicina o Adriamicina, Daunorubicina, Daunomicina e dactinomicina o Actinomicina D cancerogeni.
• Adriamicina e daunomicina : tumori a diversi organi bersaglio anche ghiandole mammarie.
• Azaserina : cancro a pancreas e rene nel ratto.
• i] Micotossine
• Aspergillus flavus: 4 tipi di aflatossine: B1, B2, G1 e G2
• aflatossina B1 uno dei più potenti cancerogeni conosciuti (fegato) (parti per bilione)
• C A N C E R O G E N I E P I G E N E T I C I
• Non interagiscono con DNA
• Promuovono crescita tumori da cancerogeni
genotossici.
• Richieste alte dosi ed esposizioni prolungate.
• Si dividono in Cocancerogeni (A) e Promotori
(B)
• A - Cocancerogeni: • -accrescono effetti di cancerogeni genotossici se somministrati insieme
• -aumentano nell'organismo concentrazione dell'iniziatore per
• 1.incremento nell'assorbimento del cancerogeno attraverso cute o tratto gastro-enterico
• 2. incremento della bioattivazione
• 3. decremento eliminazione dell'iniziatore
• 4. per inibizione degli enzimi deputati a detossificazione
• 5. per deplezione substrati endogeni per reazioni della II Fase, (tipo glutatione)
• - Facilitano probabilmente uptake cellulare dei carcinogeni genotossici - - Inibiscono velocità o efficienza della riparazione del DNA
• B - Promotori • Es. cancerogenesi con olio di croton (anche cocancerogeno)
• Aumentano effetti iniziatori se assunti dopo questi ultimi per:
• -Stimolazione proliferazione cellulare attraverso effetti citotossici od ormonali
• -Inibizione comunicazioni intercellulari per cui cellule iniziate non più inibite da cellule circostanti normali
• -Immunosoppressione
• 1] C a n c e r o g e n i p r o m o t o r i • a] Tetradecanoil forbolo acetato (TPA)
• Componente naturale olio di Croton o <forbolo miristato acetato>
• Può produrre esso stesso una bassa incidenza di tumori cutanei.
• Inibisce cominicazioni intercellulari
• b] Fenobarbital
• Aumenta incidenza tumori epatici nel topo, quasi mai nel ratto
• Non genotossico, aumenta effetti cancerogeni epatici se somministrato dopo di essi. capace inibire comunicazioni intercellulari in cellule epatiche in coltura
• Studi epidemiologici su uomo non evidenze cancerogenicità
• c] Saccarina
• Dolcificante più volte accusato di produrre tumori alla vescica.
• Non metabolizzata - non genotossica
• Determina alterato metabolismo intestinale delle proteine con
• maggiore eliminazione urinaria di metaboliti indolici (tumori vescica)
• Attualmente si ritiene non reale pericolo per uomo.
• d] Modificatori ormonali
• Agenti mitogeni naturali (promotori con iniziatori sconosciuti)
• Se dosi fisiologiche. non induzione tumori
• Se dosi anormalmente alte per lungo tempo: tumori (uomo ed animali)
• Alterazione equilibri omeostatici dose dipendente e reversibile purchè sbilanciamenti non tanto protratti da determinare neoplasie stabili ormone-indipendenti.
• - Estrogeni • estradiolo: cancro in animali e uomo se somministrato cronicamente
ad alti livelli
• dietilstilbestrolo: in topi trattati con virus tumore mammario
• già a basse dosi discreta incidenza tumori mammari
• - Contraccettivi orali • Casi di tumori epatici estremamente rari
• Effetto protettivo contro tumori mammella, ovaie ed endometrio
• -Tamoxifen (Nolvadex) • Antiestrogeno, utile nel cancro alla mammella → tumori epatici
nei roditori
• -Androgeni • Testosterone cancerogeno nel topo e nel ratto:
• - neoplasmi all'utero in topi femmina
• - adenoma prostatico in ratti maschi
•
• Nell'uomo casi di tumori al fegato in uomini con elevate quantità di androgeni come agenti anabolizzanti o miotrofici.
• e] Farmaci immunosoppressori • Impossibilità di riconoscere nuovi antigeni su cellule
neoplastiche
• Progressione del tumore
• Attività immunodepressiva presente in molti carcinomi genotossici
• -Azatioprina e 6-mercaptopurina : linfomi - leucemie e sarcomi
• -Ciclofosfamide: leucemie
• -Ciclosporina: linfomi (uomo) e leucemie (topo)
• f] Agenti citotossici • Qualunque sostanza lesiva per le cellule : stimolo per la
proliferazione
• Al di sotto della dose soglia citotossica : nessun effetto di promozione
• Tetracloruro di carbonio : necrosi epatica : tumori epatici
CANCEROGENESI CHIMICA
La prima descrizione di induzione di tumori cutanei
per applicazione di catrame alla cute risale al 1915
(Giappone).
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
ORGANICHE
Il primo idrocarburo policiclico aromatico (IPA) di
sintesi fu prodotto nel 1930 (dibenzo[a,h]antracene, o
1,2,5,6 benzanantracene) e si dimostrò un potente
cancerogeno cutaneo (topo).
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
ORGANICHE
Nel 1932 fu isolato dal catrame il benzo[a]pirene. La
potenza cancerogena degli IPA è variabile. Ad
esempio, l’isomero dibenzo[a,c]antracene è poco
attivo al contrario del dibenzo[a,h]antracene
(cancerogeno completo).
I più potenti sono il 3-metilcolantrene e il 7,12-
dimetilbenzo[a]antracene.
Il benzo[e]pirene è inattivo nell’induzione del cancro
cutaneo, ma può “iniziare” il processo.
dibenzo[a,j]antracene; dibenzo[a,h]antracene; dibenzo[a,c]antracen
Si è visto che il benzopirene e simili idrocarburi si formano in tutte
le combustioni incomplete; per esempio nella combustione del
gasolio, per cui sono presenti nei gas di scarico degli autoveicoli, ma
anche nel riscaldamento dei grassi e perfino nel fumo dell’incenso.
In particolare le sostanze catramose che si formano nel fumo delle
sigarette contengono benzopirene, fonte dei tumori al polmone che
rappresentano la causa di circa un quarto delle morti per cancro.
IPA (idrocarburi policiclici aromatici)
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
ORGANICHE
Nel 1935 fu dimostrato che il colorante azoico o-
aminoazotoluene, somministrato con la dieta,
induceva neoplasie epatiche.
I coloranti azoici, a differenza degli IPA, non
agiscono nella sede di contatto, ma in una sede
remota, come ad esempio il fegato.
Alcune amine aromatiche sono potenti cancerogeni.
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
ORGANICHE
La nitrosamina NNK [4-(metilnitrosamino-)-1-(3-
piridil)-1-butanone] è prodotto dalla nicotina durante
la combustione ed è un potente cancerogeno.
Altro potente cancerogeno per il fegato è l’aflatossina
B1, prodotta da una specie di Aspergillus flavus (un
fungo). E’ uno dei più potenti cancerogeni epatici
noti.
AFLATOSSINE (struttura generale)
Aspergillus Flavus
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
INORGANICHE
Alcuni metalli sono noti come cancerogeni:
As (raffinerie di Cu, pesticidi, impianti chimici,
acqua, fumo di sigaretta) è un noto cancerogeno per
polmone, cute, fegato e sangue (linfomi, leucemie).
Cd (raffinerie di Cd, saldatura) è un sospetto
cancerogeno per il polmone e la prostata.
Cr (raffinerie di Cr, cromatura, pigmenti) è un
cancerogeno per polmone e tratto digestivo.
Asbesto cancerogeno (promotore) (non mutageno) (iniziatore?)
I ipotesi: stress
ossidativo
II ipotesi: danno
ai cromosomi
III ipotesi:
adsorbimento
Fe H2
O2
●O
H FIBRE DI AMIANTO
MACROFAGO
●O
H
●O
H
●O
H
MITOSI DELEZIONI E
TRASLOCAZIONI
FIBRE DI AMIANTO
MOLECOLE
CARCINOGENIC
HE PROTEINE
ACIDI NUCLEICI
I ipotesi: sinergismo tra le caratteristiche chimico fisiche
delle fibre e l’azione prodotta dai fagociti
II ipotesi: è stato ipotizzato che, una volta penetrate nella
membrana nucleare, le fibre d’asbesto possono interagire col fuso
mitotico, disturbando il processo di divisione cellulare e causando,
quindi, aneuploidie o altre forme di anomalie cromosomiche
III ipotesi: la “teoria dell’adsorbimento” fa’ invece riferimento
all’alta affinità della superficie delle fibre di amianto per alcune
proteine endogene ed altre molecole come, per esempio, i
componenti del fumo di sigaretta. Tale proprietà che, nel caso
dell’interazione con proteine endogene, sta alla base della
formazione dei corpuscoli dell’amianto, sembra come minimo in
parte legata alla presenza di cariche positive o negative sulla
superficie delle fibre.
FIBRE D’AMIANTO
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA SOSTANZE CHIMICHE
INORGANICHE
Ni (raffinerie di Ni, galvaniche) è cancerogeno per
polmone, nasofaringe, stomaco e rene.
CANCEROGENESI DA PLASTICHE E FIBRE
L’impianto di film plastici o metallici causa sarcoma
nella sede di impianto in alcuni roditori (ratti e topi),
ma non in altri (cavie).
La natura chimica dell’impianto non è critica.
CANCEROGENESI CHIMICA
CANCEROGENESI DA PLASTICHE E FIBRE
Gli impianti creerebbero le condizioni per attivare le
cellule preneoplastiche già esistenti (promotori).
Tumori pleurici da asbesto.
CANCEROGENESI ORMONALE
CANCEROGENESI DA MISCELE DI
CANCEROGENI
CANCEROGENESI CHIMICA
CANGEROGENESI DA DIETA
assunzione eccessiva di calorie
assunzione eccessiva di alcol
alimenti contaminati con aflatossina B1
Una carenza di gruppi metilati può indurre il cancro
del fegato.
ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE A CANCEROGENI CHIMICI
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI
I cancerogeni necessitano generalmente di attivazione
metabolica.
I metaboliti intermedi tra il precancerogeno e il
cancerogeno sono detti “cancerogeni prossimi”.
Il “cancerogeno finale” è la forma che effettivamente
interagisce coi target cellulari e causa probabilmente
la trasformazione neoplastica.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI
Per quanto riguarda gli IPA, è determinante
l’ossidazione dei carboni nella “regione della baia”
che è la regione stericamente posteriore formata
dall’anello benzenico angolare. E’ stato suggerito che
l’epossidazione in questa zona possa portare al
cancerogeno finale.
benzo[a]pirene
k region
bay
bay
k regionL region
benzo[a]antracene
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI
Mutagenesi e cancerogenesi
L’induzione di una mutazione è dovuta ad una
alterazione chimica o fisica nella struttura del DNA
che esita in una non perfetta replicazione di una
particolare regione del genoma.
Il processo di mutagenesi consiste in alterazioni
strutturali del DNA, in una proliferazione cellulare
che “fissa” il danno del DNA e nella riparazione che
o ripara direttamente le basi o esita nella rimozione di
più lunghi segmenti di DNA.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI
Mutagenesi e cancerogenesi
Composti elettrofili possono interagire coi gruppi -N
dell’anello, con gruppi aminici esaciclici, con -O
carbonilico e coi fosfodiesteri.
Ciò porta a prodotti di alchilazione che sono derivati
covalenti delle specie reattive col DNA.
Agenti alchilanti diretti inducono preferenzialmente
legami con centri altamenti nucleofili come la
posizione N7 della guanina.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI
Mutagenesi e cancerogenesi
Specie meno reattive reagiscono con gli ossigeni
nucleofili.
La posizione di un addotto del DNA e le proprietà
chimiche e fisiche mostrano il tipo di mutazione indotta.
Mutazioni puntiformi, mutazioni a slittamento di
lettura, aberrazioni cromosomiche, aneuploidie e
poliploidizzazioni possono essere indotte con vari gradi
di specificità, in parte dose-dipendente.
CANCEROGENESI CHIMICA
RIPARAZIONE DEL DNA E CANCEROGENESI
CHIMICA
Persistenza di addotti del DNA e riparazione
L’estensione con cui si formano addotti del DNA
dipende dal metabolismo e dalla reattività del metabolita
finale. La persistenza dell’addotto dipende dalle
capacità di riparare le alterazioni strutturali.
Meccanismi di riparazione del DNA
La reazione del DNA con specie chimiche reattive
producono addotti con le basi, gli zuccheri e i fosfati.
CANCEROGENESI CHIMICA
RIPARAZIONE DEL DNA E CANCEROGENESI
CHIMICA
Sostanze chimiche reattive bifunzionali possono indurre
legami crociati dei filamenti di DNA mediante una
reazione con due basi opposte.
Altri cambiamenti strutturali, quali la dimerizzazione
della pirimidina, sono specifici delle radiazioni UV,
mentre rotture del doppio filamento sono più comuni
con le radiazioni ionizzanti.
Più di 100 geni sono dedicati alla riparazione del DNA.
CANCEROGENESI CHIMICA
RIPARAZIONE DEL DNA E CANCEROGENESI
CHIMICA
Tipiche possibilità di riparazione del DNA:
1. Diretto annullamento del danno
alchiltransferasi
2. Riparazione per taglio della base
glicosilasi, endonucleasi apurinica/apirimidinica
CANCEROGENESI CHIMICA
RIPARAZIONE DEL DNA E CANCEROGENESI
CHIMICA
3. Riparazione per taglio del nucleotide
riparazione del dimero pirimidinico
riparazione dell’addotto “ingombrante”
4. Ricombinazione: riparazione post-replicazione
5. Riparazione di accoppiamento errato
riparazione della deaminazione della 5-metilcitosina
CANCEROGENESI CHIMICA
RIPARAZIONE DEL DNA E CANCEROGENESI
CHIMICA
Sono possibili 2 risposte:
a) meccanismo di riparazione (rimozione del DNA
danneggiato)
b) meccanismo di tolleranza (il danno viene
“ingannato” e non viene “fissato”)
Dopo la rimozione, le DNA-polimerasi sintetizzano del
DNA complementare per chiudere il “buco” nel
filamento e le ligasi completano la formazione del doppio
filamento.
CANCEROGENESI CHIMICA
LA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA
Iniziazione
Il processo di iniziazione richiede uno o più cicli
di divisione cellulare per “fissare” il processo.
Una delle caratteristiche è la irreversibilità, nel
senso che il genotipo e/o il fenotipo della cellula
iniziata è stabilito al momento dell’”iniziazione”;
non tutte le cellule iniziate sopravvivono a causa
di processi di apoptosi.
CANCEROGENESI CHIMICA
LA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA
Promozione
Numerose sostanze chimiche indicono
promozione. Al contrario delle sostanze inizianti,
non vi sono evidenze di una diretta interazione col
DNA o che sia richiesto il loro metabolismo.
La caratteristica distintiva è la reversibilità.
La repressione di lesioni preneoplastiche dopo
rimozione dell’agente promovente è dovuta
all’apoptosi.
CANCEROGENESI CHIMICA
LA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA
Promozione
Altra caratteristica è la ridifferenziazione o
rimodellamento.
Ancora è la suscettibilità alla modulazione da
parte di fattori fisiologici: età, sesso, fattori
ormonali.
La curva dose-risposta è sigmoide, quindi con
una soglia e un effetto massimo.
CANCEROGENESI CHIMICA
LA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA
Promozione
La soglia è conseguenza della natura reversibile.
L’effetto massimo è dovuto alla saturazione dei
legami e/o alla promozione di tutte le cellule
iniziate.
La potenza relativa di un agente promovente può
essere determinata in funzione della sua abilità a
indurre crescita clonale delle cellule iniziate.
CANCEROGENESI CHIMICA
LA PATOGENESI DELLA NEOPLASIA
Progressione
La caratteristica della progressione maligna
(velocità di crescita, invasività, frequenza delle
metastasi, risposta ormonale, caratteristiche
morfologiche) varia indipendentemente dagli
sviluppi della malattia.
Sua caratteristica è l’irreversibilità.
Le lesioni pre-maligne, nella fase di progressione,
accadono stocasticamente (per semplice
probabilità statistica)
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Iniziazione
Sono fondamentali 3 processi:
1. Metabolismo
2. Riparazione del DNA
3. Proliferazione cellulare
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Iniziazione
Si possono osservare:
1. Semplici mutazioni (transizioni, transversioni,
piccole delezioni) coinvolgenti il genoma
cellulare;
2. In alcune specie o tessuti, mutazioni puntiformi
da protooncogeni e/o potenziali oncogeni
cellulari;
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Iniziazione
3. Mutazioni nei geni delle vie di transduzione del
segnale che possono esitare in un fenotipo
alterato.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Promozione
Gli agenti promoventi possono indurre i loro
effetti per la loro abilità ad alterare l’espressione
genica.
Turbano la via dei segnali di transduzione.
Il meccanismo di alterazione dell’espressione
genica può essere mediato da recettori specifici.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Promozione
Si possono osservare:
1. Amplificazioni reversibili o repressione
dell’espressione genica mediata da recettori specifici
per lo specifico agente promovente;
2. Inibizione dell’apoptosi da parte dell’agente
promovente;
3. Non alterazioni strutturali dirette del DNA per
azione diretta o dopo metabolismo dell’agente
promovente.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Progressione
Generalmente si sviluppa da cellule in fase di
promozione, ma può direttamente svilupparsi da
cellule normali, come risultato di una dose elevata,
citotossica, di un agente cancerogeno completo,
capace cioè di indurre iniziazione e progressione.
Cellule in stato di progressione possono evolvere con
caratteristiche di invasività, crescita metastatica e
anapalsia.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Progressione
Anaplasia: processo o stato di una neoplasia
caratterizzato da perdita delle normali
differenziazioni cellulari, organizzazioni tissutali e
funzioni.
CANCEROGENESI CHIMICA
MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Progressione
Si possono osservare:
1. Alterazioni genetiche complesse risultanti da una
evoluzione di instabilità cariotipica (translocazione
cromosomica, delezione, amplificazione genica,
ricombinazione);
2. Cambiamenti irreversibili nell’espressione genica,
inclusa quella fetale, alterata espressione genica dei
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MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI
DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Progressione
complessi di istocompatibilità maggiore e produzione
ormonale ectopica;
3. Selezione di cellule neoplastiche per una crescita
ottimale in risposta all’ambiente cellulare, inclusa
l’evoluzione dell’instabilità cariotipica.
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DEGLI STADI DELLA CANCEROGENESI
Progressione
La caratteristica molecolare critica dello stadio di
progressione è l’instabilità cariotipica.
I meccanismi di tale instabilità sono molti e
includono: rottura dell’apparato mitotico, alterazioni
della funzione dei telomeri, ipometilazione del DNA,
ricombinazione, amplificazione genica e
transposizione genica.