VOL. 29 S-3 CHEMOTHERAPY 61

Netilmicinの 腎毒性 にか んす る実 験 的研 究

上 田 泰

東京慈恵会医科大学

斉 藤 篤 ・嶋田甚五郎 ・大 森 雅 久

柴 孝 也 ・山 路 武 久 ・井 原 裕 宣

北 条 敏 夫 ・三 枝 幹 文 ・宮 原 正

東京慈恵会医科大学第二内科

SD系 ラッ トにNetilmicin 30mg/kg,90mg/kg,120mg/kgを21日 間,150mg/kgを7日 間

それ ぞれ 筋 注 した際 の腎 毒 性 の 程 度 を,同 量 筋 注 に よるGentamicinの それ と比 較 した。

腎 機 能 検 査 で は,30mg/kg,90mg/kg投 与群 で の尿 蛋 白,尿 糖 尿 中lysozyme排 泄 量 な ら び

に,150mg/kg投 与 群 で の 血 中尿 素 窒 素 値,血 清creatinine値 に お い て,Gentamicin群 で の 異 常

変 動 がNetilmicin群 よ り も強 く出現 す る傾 向 が認 め られ た が,尿 滲透 圧 に は両 剤 間 に 有 意 の 差 は み

られ なか った 。

腎 組 織 像 はNetilmicin群,Gentamicin群 と もに近 位 主 部 尿 細 管 上皮 に主 病 変 が 認 め られ た が,

Netilmicin 30mg/kg投 与群 では 変 性 所 見 が 極 め て 軽度 で,壊 死 は まっ た た くみ られ なか っ た の に

対 して,同 量 のGentamicin群 では す で に 一 部 に壊 死 像 が 認 め られ,し か もこれ らの 腎 障 害 度 は 用

量 相 関性 の 増 強 が み られ た 。 一 方Netilmicin群 で は 用量 増 加 度 に くら べ て,そ の毒 性 出 現 の 進 行 度

は低 く,150mg/kg投 与 群 に お い て も腎 の 基 本 構 造 は比 較 的 よ く保 た れ て い た。

組 織 化 学 的 に は,Gentamicin群 に お い てalkaline phosphatase活 性 の 減 弱 が よ り強 く,刷 子 縁

に お け るactive transportの 機 能低 下 を示 唆 す る成 績 が 得 られ た 。 またacid phosphatase活 性 の

上昇 はNetilmicin群,Gentamicin群 と もに み られ,近 位尿 細 管 主 部 上 皮 に お け るlysosomeの 活

性 が 高 ま る可 能性 が推 察 され た 。

は じ め に

米国Schering社 で開発 された新 しいaminoglycoside系 抗

生剤のNetllmicinは,Sisomicin(SISO)の1位amino基

をethyl化 して得 られ る半合成 物質で単一成 分か らな る。

Netilmicinの 特徴 は,抗 菌 力 の 面 で は3位amino基 の

acetyl化 や2"位 水酸基 のadenylyl化 な どに よる不活化に対

して抵抗性 を示 し,こ れ らの不活化 酵 素 に よ るGentamicin

(GM)耐 性株 にす ぐれた抗 菌活性 を発揮す ることで あ り,毒

性 の面 ではGMに くらべ て聴器毒性 や腎毒性が弱 いと されて

い ることで ある1～7)。

今回,同 一個体の ラッ トを用いてNetilmicinの 聴器毒性 な

らびに腎毒性 を同時 に検討す ることを目的 に,東 京医科 歯科大

学難治疾患研究所機能病理学部門(現.鶴 見大学 歯学部病 理学

教室 秋吉正豊教授)と の共同研究 を実施 する機会 を 得 た の

で,以 下本編 では腎毒性 の成績 について報告 す る。

実 験 材 料 な ら び に方 法

1検 討 抗 生 剤

検 討 抗 生 剤 は 以 下 の と お りで あ り,両 剤 の 原 末 を 注射

用蒸 溜 水に 溶 解 して使 用 した。

1)Netilmicin(Batch No.7733-42,力 価611μg/

mg,エ ッ セ クス 日本K.K.)

2)GM(BatchNo・GMC-6-M-7046,力 価538μg

/mg,塩 野 義 製 薬K.K.)

2使 用 動物

体 重 約200gのSD系 雄 ラ ッ トを 実験 に供 した 。 動

物 は 代 謝cage内 で 飼 育 し,飼 料 お よび 水 は 自由 に 与 え

た 。

3実 験 群 お よ び薬 剤 投 与 法

Netilmicin,30mg/kg,21days

〃 90mg/kg,21days

〃 120mg/kg,21days

62 CHEMOTHERAPY NOV. 1981

Table 1 Effect of Netilmicin on

n. d.: not done

*: n = 7

Table 2 Effect of Gentamicin on

n. d.: not done

*: n = 7

Netilmicin, 150mg/kg, 7 days

Gentamicin, 30mg/kg, 21 days

〃 90mg/kg, 21 days

〃 120mg/kg, 21 days

〃 150mg/kg, 7 days

無 処置 対 照 群

実験 群 を上 記9群 に 分 け,Netilmicinお よ びGMの

30mg/kg,90mg/kg,120mg/kg投 与 群 では,そ れ

それ の所 定 量 を21日 間連 日 ラ ッ ト大腿 外 側 部 に1日1回

筋 注 した。 両 剤 の150mg/kg投 与 群 では 途 中 脱 落 例が

み ら れ たた め,投 与 期 間 を7日 間 と した 。

4検 討 項 目

(1)腎 機能 倹査

Netilmicinお よびGMの30mg/kg ,90mg/kg,

120mg/kg投 与群 につ い て は,投 与 開始 後7,14 ,21

日目の 尿 蛋 白,尿 糖(Combistix)お よ び尿 滲 透 圧(氷 点

voL29S-3 CHEMOTHERAPY63

renalfunction

renalfunction

降下法)を 測定 し,ま た尿 中1ysozyme(LZM,Litwack

比濁法)を 少 な くとも投与後3日 目まで の 毎 日 と7,

14,21日 目に測定 した。

両剤の各投与群 ともに最終投与後24時 間を経過 した屠

殺時にether麻 酔下で心臓穿…刺によ り採血 し,血 中尿

素窒素(BUN)値 お よび血清creatinine(S-cr自 動分

析装置)を 測定 した。

(2)血 清中薬剤濃度の測定

上 記 採 血 時 の 血 清 中Netilmicinお よびGM濃 度 測

定 は,Bacillus subtiLis ATCC6633株 を検 定 菌 と した

薄 層cup法 に よ った 。 標 準 曲 線 の 作 成 に は,pH8.0

の リン酸 緩 衝 液 を 用 い た。

(3)腎 の 組 織学 的検 索

腎 の 組 織 学 的検 索 に は以 下の 処 置 を施 した 腎 を 用 い

た 。 す な わ ち,左 心 室 よ り10%formalinを 灌 流 した の

ち 取 り出 した 腎 を10%緩 衝formalinに 固 定 後,HE,

Massontrichrome,PASな どの 染 色 を 施 した。 ま た腎

の 組 織 化 学 的 検索 に は,固 定 液 の 灌 流 を 行 わ ず に腎 を 摘

出 し,冷acetoneに2時 間 固定 後,JB-4に 包 埋 し,

alkaline phosphatase(Al-p)お よびacid phosphatase

(Ac-P)の 活性 を,azo色 素 法 で 調 べ た。

実 験 成 績

1腎 機 能 検 査

尿 蛋 白:GM30mg/kg投 与 群 では,投 与 開 始7日

目 で す でに156.2±15.3mg/24hと 増 加 した が,同 量

のNetilmicin群 で は14日 目 ま で,ほ ぼ 正 常 範 囲 内 に あ

り,21日 目に な って137.7±15.4mg/24hと 上 昇 傾)向

が み られ た。90mg/kgお よ び120mg/kg投 与 群 に も

投 与量 、投 与 期 間 に 相 関 した尿 蛋 白量 の増 加 が 認 め られ

た(Table1,2,Fig.1)。

Fig. 1 Effect of Netilmicin or Gentamicin

on urine protein in rats

30/mg/kg/ day

90mg/kg/day

120mg/kg/day

64 CHEMOTHERAPY NOV. 1981

Fig. 2 Effect of Netilmicin or Gentamicin

mg/24 hon urine sugar in rats

30mg/kg/day

90mg/kg/day

120mg/kg/day

Fig. 3 Effect of Netilmicin or Gentamicin

on urine osmolality in rats

mOsm/kg/H2O

30mg/kg/day

90mg/kg/day

120mg/kg/day

尿 糖:GM30mg/kg投 与群 で は,7日 目に4.9±

1.4mg/24hの 増 加 が み られ た が,Netilmicin群 で は

7,14,21日 目の い ずれ に お い て も正 常 範 囲 内 の 変 動 を

示 した に す ぎな か っ た。90mg/kg以 上 の投 与 群 で は,

Netilmicin群 に も尿 糖排 泄 量 の 増 加 が み ら れ たが,90

mg/kg投 与 群 で はGM群 が よ り高 値 を示 し,120mg/

kg投 与 群 では 両 剤 間 に 差 は認 め られ な か っ た(Table

1,2,Fig.2)。

尿滲 透 圧:投 与開 始7日 目よ りNetilmicin群,GM

群 と も用 量 相 関性 に 正常 域 か らの 低 下 が み られ,し か も

GM群 に おい て よ り強 い低 下傾 向 が 伺 わ れ た が,120

mg/kg投 与群 では 両 剤 ほ ぼ 同 程 度 の 低 下 で あ っ た

(Table1,2,Fig.3)。

尿 中LZM:GM30mg/kg投 与 群 で は4日 目頃 よ り

上昇 傾 向 を 示 し,以 後 約10μg/24hあ るい は それ 以 上

の尿 中排 泄 量 が持 続 した 。 同 量 のNetilmicin群 では4

日目 の8.4±3.2μg/24hを 除 き7日 目 まで は正 常 範 囲

内 で あ り,14日 目,24日 目に そ れ ぞ れ7.4±2、3μg/24

h,9.2±2.7μg/24hと 上 昇 傾 向 を 示 した ものの,そ

の程 度 はGMに くらべ て 軽度 であ った 。90mg/kg投

与群 では,GM群 の 場 合7日 目には9.9±4.8μg/24h

の尿 中排 泄 量 を示 し,以 後 も用量 相 関性 の 上 昇 が み られ

た が,Netilmicin群 で は7日 目 まで は 正 常 範 囲 内 の変

動 に と どま り,以 後 僅 か に上 昇 した も の の30mg/kg

投 与群 での 上 昇 度 と大 差 な く,GM群 に くらべ て 明 ら

か に低 値 を示 した。120mg/kg投 与 群 では,両 剤 と も

に投 与 開 始 翌 日 よ り 著 明 な 上 昇 が み られ た。 こ の際 の

尿 中排 泄 量 は30mg/kgお よび90mg/kg投 与群 の

場合 と は異 な り,Netilmicin群 に高 値 を と る傾 向 がみ

られ たが,測 定 値 の 変動 幅 が 大 き く,両 剤 間に 有 意 差 が

あ る と は認 め 難 か っ た(Table 1,2,Fig.4)。

BUN:30mg/kg,90mg/kg,120mg/kg投 与 群 の

い ず れ にお い て も,両 剤 間お よび 各 投 与 量 間 に差 は み ら

れ ず,正 常 値18.5±1.0mg/dlよ りや や高 い25.4±

1.7mg/dl～29.4±3.6mg/dlを 示 した に す ぎな か っ

た 。 一 方,7日 間 で 投 与 を 中 止 した150mg/kg投 与

群 で は,Netilmicin群 が28.1±1.4mg/dlと30～120

mg/kg投 与 群 とほぼ 同程 度 のBUN値 を示 したの に 対

して,GM群 で は126.6±22.5mg/dl(94.9～161.9

mg/dl)の 異 常 値 を 示 し,Netilmicin群 に くらべ て 約

4倍 の 高値 であ っ た。S-cr値 もBUN値 に比 例 した 変

動 を 示 した(Table 1,2,Fig.5)。

2血 清 中 薬 剤 濃度

Netilmicin群 の すべ て,お よびGM30mg/kg ,90

mg/kg,120mg/kg投 与 群 に お け る両 剤 の 血 清 中 濃 度

は,用 量増 加 に 伴 い高 値 を と る傾 向 がみ られ た 。 一 方,

VOL.29 S-3 CHEMOTHERAPY 65

BUN値 の 異常 高 値 を とっ たGM150mg/kg投 与 群 で

の 血 清 中GM濃 度 は7.6～61.0mg/dlと 同量 のNetil-

micin群 に 比 して 明 ら か な高 値 を示 した(Table 1,2)。

3腎 の組 織 学 的 検 索

Fig. 4 Effect of Netilmicin or Gentamicin

on urine lysozyme in rats

30mg/kg/day

90mg/kg/day.

120mg/kg/day

Fig. 5 Effect of Netilmicin or Gentamicin

on BUN in rats

腎の組織所見 を無処置対照群(Fig.6)と 比 較 す る

と,Netilmlcin 30mg/kg投 与群(Fig.7)で は近位主

部尿細管曲部の拡張がみ られ,上 皮は扁平化 している も

のの刷 子縁 はほぼ保たれ,細 胞胞体の変性 は極め て軽度

であ り,壊 死は まった く認められなかった。 しか し再生

上皮 を有 する尿細管は 少数なから 散見 された。GM30

Fig. 6 Histopathological findings of kidney in

male rats. Control

Fig. 7 Histopathological findings of kidney in

male rats. Netilmicin-30 mg/kg

Fig. 8 Histopathological findings of kidney in

male rats. Gentamicin-30 mg/kg

66 CHEMOTHERAPY NOV. 1981

Fig. 9 Histopathological findings of kidney in

male rats. Netilmicin-120 mg/kg

Fig. 10 Histopathological findings of kidney in

male rats. Gentamicin-120 mg/kg

mg/kg投 与群(Fig.8)で は,尿 細管上皮細胞胞体の好

酸性の減弱が明らか で,一 部には壊死 も認 め ら れ た。

90mg/kg以 上 の投与群では上記所見の増強 がみ られ,

Netilmicin120mg/kg投 与群(Fig.9)で は近位主部

尿細管曲部上皮 の空胞変性,萎 縮,壊 死が加わ り,尿 細

管腔内には組織粥の よ うな円柱の存在 も認められた。 ま

た直部上皮に も変性像がみられ,僅 かながら壊死 も散見

された。一方,GM120mg/kg投 与群(Fig.10)で は,

染色性 の低 下,尿 細管上皮 の壊死,脱 落が よ り顕著であ

った。7日 間 で投与を中止 したNetilmicin 150mg/kg

投与群(Fig.11)で は,尿 細管上凍 の壊死の程度は全般

的に軽度 であ り,腎 の基 本構造はかな りよ く保たれてい

た。GM150mg/kg投 与群(Fig.12)で は,一 切片の

約1/3～2/3の 範囲で近位主部尿細管曲部上皮 の脱落が

み られ,さ らには再生上皮を有する尿細管の出現頻度 も

増加 し,尿 細管腔 内には壊死組織の充満がみられた。 ま

た髄質集合管内に も組織粥よ り成 る円柱の存在が顕著で

あった。

Fig. 11 Histopathological findings of kidney in

male rats. Netilmicin-150 mg/kg

Fig. 12 Histopathological findings of kidney in

male rats. Gentamicin-150 mg/kg

組 織 化 学 的 に は,Netilmicin,GMと もに90mg/kg

投 与 群 まで は無 処 置対 照 群(Fig.13)と くらべ て もA1-p

活 性 の 低 下 は軽 度 で あ り,両 剤 間 の 差 は 明 らか で な か っ

たが,120mg/kg投 与群 で は,Netilmicin群(Fig.

14)よ りGM群(Fig.15)に お い て活 性 の 減 弱 な い し

消 失 した近 位 主 部 尿 細 管 が明 らか に 多 く認 め られ,刷 子

縁 に お け るactive transportの 機 能 低 下 がGM群 に

強 い こ と が示 唆 され た。Ac-p活 性 につ い て み る と,無

処 置対 照 群(Fig.16)で は近 位 主 部尿 細 管 曲 部 に ほぼ 均

一 に存 在 す る微 細 顆 粒状 のAc-p活 性 が み られ た が,

両 剤 と も30m9/kg以 上の 投 与 群 に お い て,そ の 活 性

が 上昇 し,用 量相 関性 に 活性 を呈 す る 顆 粒 の 大 き さ も粗

大 と な り,尿 細 管上 皮 に お け るlysosome活 性 の 高 ま る

こ とが 示 唆 され た(Fig.17,18,19,20)。

考 按

Netilmicinは 抗緑 膿菌 作 用 を有 す るaminoglycoside

剤 の なか で も,聴 器毒 性 お よび腎 毒 性 の 少 な い もの の ひ

VOL.29S-3 CHEMOTHER APY 67

Fig. 13 Alkaline phosphatase activity of kidney

in male rats. Control

Fig. 14 Alkaline phosphatase activity of kidney

in male rats. Netilmicin-120 mg/kg

Fig. 15 Alkaline phosphatase activity of kidney

in male rats. Gentamicin-120 mg/kg

とつ と され てい るが1～7),そ の 化 学 構造 が これ らの 毒 性

の 比 較 的 強 い群 に 属 す るSISOの1位amino基 をethyl

化 した に す ぎな い 点 に 興味 が あ る。

今 回、 我 々は 秋 吉 ら と共 同 で ラ ッ トの 同一 個 体 を用 い

てNetilmicinとGMの 聴 器 な らび に腎 毒 性 を同 時 に

Fig. 16 Acid phosphatase activity of kidney in

male rats. Control

Fig. 17 Acid phosphatase activity of kidney in

male rats. Netilmicin-30 mg/kg

Fig. 18 Acid phosphatase activity of kidney in

male rats. Gentamicin-30 mg/kg

比 較検 討 す る 二 とを 試 み た。

以 下腎 毒性 につ い てNetilmlcinとGMを 比 較 す る

と,30mg kg投 与 群 で の 尿 蚕 白,尿 糖,尿 中LZMお

よび90mg/kg投 与 群 で の 隈 糖,尿 中LZMな とに お

い てNetilmicin群 の 方 がGM群 よ りも異 常 変 動 が少

68 CHEMOTH ERAPY NOV. 1981

Fig. 19 Acid phosphatase activity of kidney in

male rats. Netilmicin-120 mg/kg

Fig. 20 Acid phosphatase activity of kidney in

male rats. Gentamicin-120 mg/kg

なか った 。 こ の うち近 位 尿 細 管障 害 を早 期 に反 映 す るこ

と よ り,抗 生 剤の 腎 に 対 す る直 接 毒 性 を み るの に 良 い 指

標 と され て い る尿 中LZMの 排 泄 量 は,GM30mg/

kg、90mg/kg投 与 群 で は7日 目 また は それ 以 内 に 異

常 高 値 を示 したの に 対 して,Netilmicin群 で は 正常 域

(5.4±2.3μg/24h)か あ るい は 軽度 の上 昇 を示 した にす

ぎ な か っ た。 さら に150mg/kg投 与群 で は,GM群 に

お い てBUN値,S(cr値 が そ れ ぞれ126.6±22.5mg/

d1,4.6±1.4mg/d1と 著 明 な 高値 を示 した に もか か わ

らず,Netilmicin群 で は そ れ ぞれ281±1.4mg/dl,

0.9±0.04mg/dlで あ っ た。BowMANら4)もNeti1-

micinお よびGMの1日50mg/kg,100mg/kg,

150mg/kgを8～14日 間,ラ ッ トに皮 下投 与 した 際 の

S-cr値 を測 定 して い る が,150mg/kg投 与 群 の 場 合は

前 者 で0.84±0。02mg/100ml,後 者 で4.19±0.45

mg)'100m1と 両 剤 間 に 明 らか に 有 意 差 の み られ た こ と

を報 告 して い る。

以1=腎 機能 面.7)険 討 成 績 か ら み て,Netilmicinは

GMよ り腎 毒性 が 弱 い 薬 剤 てあ ろ と判 断 され る。

組 織 学 的 に はNetilmicin群,GM群 と もに 近 位 主 部

尿 細 管 上 皮 に 主 病変 が み ら れ た が,Netilmicin30mg/

kg,90mg/kg投 与 群 で は近 位 主 部 尿 細管 の 拡 張 と上 皮

の扁 平 化 が そ の主 体 を な し,上 皮 の 変性 な らび に 壊 死 は

目立 った 所見 では な か っ た。 こ れ に対 して 同 量 のGM

群 で は 上 皮の 染 色 性 の低 下,水 腫様 腫 大,壊 死 な どが よ

り強 く,両 剤 投 与 に よ って 生 ず る近 位 主 部 尿 細 管 の変 化

像 に は質 的 に 差 の あ る こ とが 示唆 さ れ た。150mg/kg

投 与群 で の比 較 で は,GM群 の 毒 性 が 明 ら か に強 く,

ほ とん どの 近 位主 部尿 細 管 上皮 は脱 落 し,著 しい腎 障 害

像 を呈 した 。一 方,Netilmicin群 で は 近位 主 部尿 細 管

の基 本 構 造 はほ ほ 保 た れ てお り,上 皮 の 空 胞変 性 は 目立

っ た もの の壊 死 の 程 度 は 軽～ 中等 度 で,再 生 上 皮 を有 す

る尿 細 管 の 出現 も軽度 で あ った 。

以 上 の よ うにGM群 では 腎 毒 性 に 用量 相 関 性 が 明瞭

に み られ たの に 対 して,Netilmicin群 で は 用 量増 加 度

に くらべ て そ の毒 性 出 現 の 進 行度 は緩 徐 であ り,150mg

/kgを 用 い た高 投 与 量 群 で も著 しい 腎 毒 性 は認 め られ な

か っ た。 こ れ らの 事 実 よ りNetilmicingO～150mg/kg

投 与 群 に おい て 死 亡 例 が散 見 され た の は,本 剤 の 腎 毒 性

に よる もの では な く,神 経 筋 遮 断 作 用 に よ る呼 吸 抑 制 の

結 果 と推 察 され る5).LuFTら6)は 、Netilmicin,GM,

Tobramycin(TOB),Amikacin(AMK),Kanamycin

(KM),Streptomycin(SM),SISOを それ ぞ れ ヒ ト常

用 量 の10,15,25倍 相 当量 を ラ ッ トに15日 間 投 与 し て腎

毒 性 の 程 度 を比 較検 討 した 結 果,SMとNetilmicinは

他 のaminoglycoside剤 と 異 な り,用 量 相 関性 の 腎 組 織

障 害 を示 さず,腎 毒 性 の 程 度 は,(1)SM,(2)Netilmicln,

(3)TOB,(4)SISO,AMK,KM,(5)GMの 順 に強 くな る

と して い る 。 また 同 じ くLuFT7)はNetilmicinに つ い

て の 多 くの動 物 で の 試 験 結 果 を も とに,本 剤は ラ ッ トに

限 らず,イ ヌ,サ ルな どに おい て もGMよ り腎 毒性 は

弱 く,さ ら に ラッ ト,イ ヌにお い てはTOBよ りも弱 い

と論 評 してい る。

組 織 化学 的 には,Netilmicin群,GM群 と もAc(P

活性 は 上昇 し,尿 細 管上 皮に お け るIysosomeの 活 性 の

高 ま る可 能 性 が推 察 され た が,近 位 尿細 管 刷}二縁 に比 較

的特 異性 の あ るA1-P活 性 はGM群 に お い て減 弱 が よ

り強 く,刷 子縁 でのactivetransPortの 機 能 低 下 の よ

り強 い こ と を示 唆 す る成 績 が 得 ら れ た。

以 上 の動 物 実 験 成 績 よ りNetilmicinの 腎 毒性 につ い

て 評 価 す る と,本 剤 も本 質 的 に け 従 来の 抗 緑 膿 菌 作 用 を

有 す るaminoglycoside剤 と 同種 の 腎 毒性 を 有 してい る

が,そ の 程 度 はGMと 比 較 して 明 ら か に軽 度 で あ り,

しか も用 量相 関性 の腎 毒性 増 強 作 用 が弱 い 点 か 特 徴 の ひ

とつ と考 え られ る。

VOL.29 S-3 CHEMOTHERAPY 69

稿を終るに臨み,共 同研究者の鶴見大学歯学部秋吉正

豊教授および本研究のため終始ご協力戴いた本学第一病

理学教室田中寿子博士に深謝する。

文 献

1) MILLER, G. H.; G. R. ARCIERI, M. J. WEINSTEIN

& J. A. WAITZ: Biological Activity of Netilmicin,

a Broad-Spectrum Semisynthetic Aminoglycoside

Antibiotic. Antimicrob. Agents Chemother. 10:

827•`836, 1976

2) LUFT, F. C.; M. N. YUM & S. A. KLEIT: Com-

parative Nephrotoxicities of Netilmicin and Genta-

micin in Rats. Antimicrob. Agents Chemother. 10:

845•`849, 1976

3) CHIU, P. J. S. ; G. H. MILLER, A. D. BROWN,

J. F. LONG & J. A. WAITZ : Renal Pharmacology

of Netilmicin. Antimicrob. Agents Chemother. 11:

821-425, 1977

4) BOWMAN, R. L. ; F. J. SILVERBLATT & G. J.

KALOYANIDES : Comparison of the Nephrotoxicity

of Netilmicin and Gentamicin in Rats. Antimicrob.

Agents Chemother. 12 : 474-478, 1977

5) IGARASHI, M. ; J. K. LEVY & J. JERGER : Com-

parative Toxicity of Netilmicin and Gantamicin in

Squirrel Monkeys (Saimiri sciureus). J. Infect.

Dis, 137 : 476-480, 1978

6) LUFT, F. C. ; R. BLOCH, R. S. SLOAN, M. N.

YUM, R. COSTELLO & D. R. MAXWELL : Compara-

tive Nephrotoxicity of Aminoglycoside Antibiotics

in Rats. J. Infect. Dis. 138: 541-,545, 1978

7) LUFT, F. C.: A Review of Toxicity in Laboratory

Animals. J. Int. Med. Res. 6: 286•`299, 1978

70 CHEMOTHERAPY NOV. 1981

NEPHROTOXICITY OF NETILMICIN IN RATS

YASUSHI UEDA

The Jikei University School of Medicine

ATSUSHI SAITO, JINGORO SHIMADA, MASAHISA OOMORI,

KOOYA SHIBA, TAKEHISA YAMAJI, HIRONOBU IHARA,

TOSHIO HOY), MOTOFUMI SAEGUSA and TADASHI MIYAHARA

Second Department of Internal Medicine,

The Jikei University School of Medicine

The nephrotoxic potentials of netilmicin and gentamicin were compared in SD strain rats at intramuscular

daily doses of 30, 90, and 120 mg/kg for 21 days, and 150 mg/kg for 7 days, respectively.

In renal function test, gentamicin group tended to produce more abnormal changes than netilmicin group

with respect to protein, sugar, and lysozyme excretions in the urine at 30 and 90 mg/kg doses, and BUN

and serum creatinine at 150 mg/kg dose ; however, there were no significant differences in urine osmolality

between both drugs.

Histopathologically, main lesions were found in the proximal convoluted tubular epithelium in both netil-

micin and gentamicin groups. A finding observed with netilmicin group at 30 mg/kg dose was very slight

degeneration without necrosis, whereas that found with gentamicin group at same dose was partial necrosis.

Renal injury caused by gentamicin was enhanced in a dose-related manner, while netilmicin showed a

gentler dose-response curve than gentamicin and at 150 mg/kg dose, the fundamental structure of thekidneys was retained relatively well.

Histochemically, the decreased activity of alkaline phoshatase reflecting the hypofunction of the active

transport in the brush border was more found in gentamicin group than in netilmicin group. The increased

activity of acid phosphatase was observed in both groups, which was considered to be indicative of the

elevated activity of lysosome in the proximal convoluted tubular epithelium.