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Dasatinib November 2015

NEUAUFLAGE

ISSN 2220-3842 (Print)ISSN 2220-3850 (Online)

www.arzneimittelprofil.at

ArzneimittelPROFIL Onkologie

Scientific EditorUniv.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien

Managing Scientific EditorUniv.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien

Editorial BoardUniv.-Prof. Dr. Werner Aberer, GrazPriv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, MistelbachUniv.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, GrazUniv.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, WienUniv.-Prof. Dr. Martin Burian, LinzPriv.-Doz. Dr. Maria De Santis, WienUniv.-Prof. Dr. Günther Gastl, InnsbruckUniv.w-Prof. Dr. Michael Gnant, WienUniv.-Prof. Dr. Richard Greil, SalzburgUniv.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, WienUniv.-Prof. Dr. Felix Keil, WienUniv.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, LinzUniv.-Prof. Dr. Peter Lukas, InnsbruckUniv.-Prof. Dr. Christine Marosi, WienUniv.-Prof. Dr. Christian Marth, InnsbruckUniv.-Prof. Dr. Markus Müller, WienUniv.-Prof. Dr. Robert Pirker, WienUniv.-Prof. Dr. Karl Pummer, GrazUniv.-Prof. Dr. Markus Raderer, WienUniv. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, WienUniv.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, GrazUniv.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, WienUniv.-Prof. Dr. Paul Sevelda, WienUniv.-Prof. Dr. Josef Smolle, GrazUniv.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, InnsbruckUniv.-Prof. Dr. Günther Steger, WienUniv.-Prof. Dr. Susanne Taucher, InnsbruckUniv.-Prof. Dr. Peter Valent, WienUniv.-Prof. Dr. Herbert Watzke, WienUniv.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, InnsbruckUniv.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, WienUniv.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck

Dasatinib, November 2015

Ziel der PublikationDie Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evi-denz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden über-sichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, ei-nen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Bei-träge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.

Autoren dieser AusgabeUniv.-Prof. DDr. Thomas Lion, Labdia Labordiagnostik GmbH, St. Anna Kinder-

krebsforschung Wien (Präklinik)Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer, Internistische Onkologie, Hämatologie und Gastro-

enterologie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz (Klinik)

Offenlegung von InteressenkonfliktenThomas Lion: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: NovartisAndreas Petzer: Honorare: Novartis, BMS, Pfizer, Ariad; Forschungsunterstützung: Novartis

Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristen: Denis Martin Freiberg, Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, [email protected], Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@ medizin-medien.at, Art Directon: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impres-sum; Auflage: 1500 Exemplare

Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Bristol-Myers Sqibb: erstellt 11/2015; 729AT15PR10422-01Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrek-turen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt.

Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbrei-tung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehal-ten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespei-chert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden.

Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeich-nung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen.

ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015 3

DasatinibThomas Lion, Andreas Petzer

Eigenschaften von Dasatinib

Dosierung Die empfohlene Initialdosis beträgt ein-mal täglich peroral 100mg bei Erwachse-nen mit CML in chronischer Phase bzw. 140mg bei Erwachsenen mit CML in ak-zelerierter oder blastärer Phase oder Ph+-ALL, unabhängig von der Nahrungsauf-nahme, jedoch zwei Stunden vor oder nach Einnahme von Antazida.

Aufnahme und VerteilungCmax ................................... 100 bis 500ng/mltmax ..................................... 0,5 bis 3 Stundent½ ...................................... 5–6 StundenVerteilungsvolumen ............ 2.505lSerumproteinbindung ......... 96%

Metabolisierung und EliminationDie primäre Metabolisierung erfolgt über CYP3A4, die sekundäre über die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3, die tertiäre über die Uridindiphosphat-Glucu-ronosyltransferase (UGT). Keiner der Me-taboliten entfaltet biologisch relevante Effekte. Die Elimination erfolgt linear, zu 85% gastrointestinal und nur zu einem geringen Teil über die Niere.

Inhalt 1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.1. Struktur von Dasatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.2. Effekte von Dasatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.1. Präklinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.2. Klinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.1. Erstlinientherapie der CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5.2. Zweitlinientherapie der CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . 10 5.3. Real-World-Studien bei CP-CML . . . . . . . . . . . . . . . 12 5.4. Zweitlinientherapie der AP-CML und BP-CML . . . . . 12 5.5. Ph+ Akute Lymphoblastische Leukämie (Ph+-ALL) . . 13 6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.1. Dosisanpassungen wegen Medikament-

interaktionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.2. Dosismodifikationen bei Myelosuppression . . . . . . 16 7.3. Dosismodifikationen bei nicht hämatologischer

Toxizität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.4. Dosismodifikation bei Pleuraergüssen . . . . . . . . . . 16 8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 9. Bewertung und Aussichten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

AbstractDasatinib ist ein hochpotenter Tyrosinkinaseinhibitor der

zweiten Generation, dessen Zielstrukturen die Genprodukte des Philadelphia-Chromosoms BCR-ABL1 sowie die Mitglieder der SRC-Kinasen-Familie sind. Diese Kinasen sind wesentlich an der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven, akuten lymphatischen Leukämie (Ph+-ALL) beteiligt.

Die Wirksamkeit von Dasatinib nach Entwicklung einer Resis-tenz oder Intoleranz gegen Imatinib konnte in mehreren Phase-II-Studien inklusive einer Langzeitstudie (CA180-034) belegt wer-den. Auf Basis dieser Studien wurde Dasatinib zur Zweitlinien-therapie der CML in allen Phasen und der Ph+-ALL zugelassen.

In der Phase-III-Studie DASISION, welche Dasatinib mit Ima-tinib vergleicht, zeigte Dasatinib bei neu diagnostizierten Patien-ten mit CML in der chronischen Phase hervorragende Ansprech-raten. Zum Zwölf-Monats-Zeitpunkt waren bestätigte vollständi-ge zytogenetische Remissionen (primärer Endpunkt) mit Dasati-nib signifikant häufiger als mit Imatinib (77 vs. 66%, p=0,007). Zytogenetische und molekulare Remissionen traten mit Dasati-nib deutlich früher auf als mit Imatinib. Da ein frühes molekulares Ansprechen prognostisch für die Wahrscheinlichkeit eines späte-ren vollständigen zytogenetischen Ansprechens sowie einer tie-fen bzw. vollständigen molekularen Remission ist und auch mit einem verbesserten ereignisfreien bzw. progressionsfreien Über-leben korreliert, erhofft man sich beim Erstlinieneinsatz von Da-satinib ein langfristig besseres Therapieergebnis als mit Imatinib. Dauerhafte, tiefe molekulare Remissionen MR4.0 bzw. MR4.5, die als Voraussetzung für ein geplantes TKI-Absetzen in klinischen Studien gelten und eine potenzielle Heilung der CML in Aussicht stellen, werden mit Dasatinib häufiger erreicht als mit Imatinib. In der finalen Fünf-Jahres-Analyse liegt die MR4.5-Rate für Dasa-tinib bei 42%, für Imatinib bei 33%. Aufgrund dieser vielverspre-chenden Ergebnisse ist Dasatinib seit Dezember 2010 auch für die Erstlinientherapie der CML zugelassen.

4 ArzneimittelPROFIL Dasatinib November 2015

1. EinleitungDie chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine mali-

gne Erkrankung blutbildender Stammzellen, die durch eine Chromosomenaberration, das Philadelphia-Chromosom, cha-rakterisiert ist. Durch die reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 trägt das Philadelphia-Chromosom ein BCR-ABL1-Fusionsgen, das in die konstitutiv aktive, nicht mem-brangebundene Tyrosinkinase BCR-ABL1 translatiert wird. Mehr als 95% der CML-Patienten sind Philadelphia-Chromo-som-positiv (Ph+; Ravandi et al. 1999). Die Veränderung ist auch bei einem Teil (etwa 25%) der Patienten mit akuter lymphati-scher Leukämie (ALL) vorhanden (Bain et al. 1999).

Zur Behandlung der CML wurden daher Target-orientierte Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) entwickelt, die mit unterschiedlicher Selektivität an BCR-ABL1 binden und seine enzymatische Aktivität hemmen (Hehlmann et al. 2007, Druker et al. 1996). Imatinib war der erste TKI, der für die CML-Therapie zugelassen wurde, nachdem in der IRIS-Studie die Überlegenheit von Imatinib gegenüber der damaligen Stan-dardtherapie Interferon-α in Kombination mit Cytosinarabino-sid gezeigt werden konnte (O’Brien et al. 2003). Das progressi-onsfreie Überleben (PFS), das mit Imatinib nach bis zu fünf Jahren medianem Follow-up erzielt werden kann, liegt zwi-schen 83 und 94% (Baccarani et al. 2013). Ein frühes molekula-res Ansprechen stellt dabei einen wesentlichen prognostischen Faktor im Hinblick auf das PFS der Patienten dar (Hanfstein et al. 2012). Neben dem Auftreten von Unverträglichkeit, Toxizität und resistenten BCR-ABL1-Mutationen indiziert inadäquates molekulares Ansprechen einen Therapiewechsel (Baccarani et al. 2013).

Auf der Suche nach potenteren Tyrosinkinasehemmern wurde die Substanz BMS-354825 (Dasatinib) aufgrund ihrer Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von Tyrosinkinasen, der oralen Bioverfügbarkeit sowie des günstigen pharmakokine-tischen Profils als TKI der zweiten Generation entwickelt. Dasa-tinib zeigt gegen die meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutationen Aktivität (Lindauer & Hochhaus 2014).

Beobachtungen mit Imatinib haben gezeigt, dass ca. 40% der Patienten mit einem dauerhaften, tiefen und stabilen mole-kularen Ansprechen (MR4.5) dieses Remissionsniveau auch nach Absetzen des TKI halten konnten (STIM-Studie [Mahon et al. 2010, 2013] und TWISTER-Studie [Ross et al. 2013]). Neuere Studien bei CML-Patienten versuchen, die (potenziell) kurati-ven Möglichkeiten der jeweiligen Therapieansätze zu ermitteln.

2. Wirkmechanismus

2.1. Struktur von Dasatinib Der Multityrosinkinasehemmer Dasatinib (siehe Abbil-

dung 1), der die chemische Bezeichnung N-(2-Chlor-6- methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-

2-methylpyrimidin-4-ylamino)-thiazol-5-carboxamid hat, wurde durch gezielte Derivatisierung thiazolbasierter, dualer SRC-ABL-Kinaseinhibitoren entwickelt (Lombardo et al. 2004, Das et al. 2006).

Der Wirkstoff ist ein hochpotenter, ATP-kompetitiver Inhi-bitor von Tyrosinkinasen und weist in vitro eine gegenüber Ima-tinib 325-fach gesteigerte Potenz für Wildtyp-BCR-ABL1 auf (O’Hare et al. 2005).

Im Gegensatz zu Imatinib und dessen Derivat Nilotinib bindet Dasatinib sowohl an die inaktive Konformation, bei der das Asp-Phe-Gly-Motiv des Aktivierungsloops die „Out“-Stel-lung (DFG-out) einnimmt, als auch an die unter Tyrosinkina-sen hochkonservierte aktive „DFG-in“-Konformation (Tokarski et al. 2006, Vajpai et al. 2008). Dies erklärt das wesentlich brei-tere Wirkspektrum von Dasatinib, das nicht nur an BCR-ABL1 und SRC-Familie-Kinasen (SRC sowie YES, FYN, LYN, LCK, HCK, FGR, BLK und YRK), sondern an über 30 weitere Tyrosin-kinasen in CML-Zellen bindet (Hantschel et al. 2007, 2008). Auch Mitglieder der TEC-Kinasenfamilie wie Bruton-Tyrosin-kinase (BTK) und TEC sowie der Platelet-Derived Growth Fac-tor Receptor-beta (PDGFR-β) werden inhibiert. Eine Übersicht über das Ausmaß der Hemmung wichtiger Target-Kinasen gibt Tabelle 1.

2.2. Effekte von DasatinibDie konstitutiv aktive, nicht rezeptorgebun-

dene BCR-ABL1-Kinase führt zur Deregulierung und Aktivierung multipler onkogener Signal-transduktionswege wie etwa PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT, RAS/RAF/ERK, EGFR, HER2/neu, PDGFR, FGFR und VEGFR. Diese Signalwege werden normalerweise Zytokin-abhängig zur Re-gulierung der Hämatopoese aktiviert. Die Dere-gulation ist Auslöser der BCR-ABL1-mediierten Leukämogenese.

Eine direkte Assoziation von BCR-ABL1 mit Mitgliedern der ebenfalls nicht rezeptorgebunde-

Chemische Struktur von Dasatinib Abb. 1

CH3

Cl

HN

O

S

N

NH

N N

CH3

N

NOH

Quelle: Lombardo et al. 2004

IC50-Werte von Dasatinib gegen Tyrosinkinasen Tab. 1

Kinase IC50 (nM) Neoplasie

Nicht rezeptorgebundene Kinasen

ABL1 0,6 CML, Ph+-ALL

SRC 0,5verschiedene Tumorehämatopoietische Neoplasien

BTK2 5 CLL, B-Zell-Lymphome

TEC3 14

Rezeptorgebundene Kinasen

c-KIT 5–10CML, AML, systemische MastozytoseGIST, Mammakarzinom

Ephrin-A2- Rezeptorkinase

17 Mamma-, Lungenkarzinom

PDGFR-β 4

GIST, Mammakarzinom, Kopf/Hals-Tumore

Chronische eosinophile Leukämie, hypereosinophile Syndrome

1 IC50-Werte bei Vorliegen von BCR-ABL1-Punktmutationen siehe Tabelle 2; 2 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T474I; 3 Ausnahme Gatekeeper-Mutation T442I AML=akute myeloische Leukämie; CLL=Chronische lymphatische Leukämie, GIST=Gastrointestinale Stromatumore; PDGFR-β=Platelet-Derived Growth Factor Receptor-beta Quelle: Lindauer & Hochhaus 2014


nen SRC-Familie-Kinasen (SFK) stellt eine weitere unmittelbare Kopplung dieses Onkoproteins an Signalwege dar, die direkt in den Prozess der Transformation eingreifen (Lionberger et al. 2000). SFK regulieren Signale von multiplen Zelloberflächenre-zeptoren einschließlich Integrinen, Hormonrezeptoren, Zyto-kinrezeptoren, Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und G-Pro-tein-gekoppelten Rezeptoren. Wie bei anderen Neoplasien sind auch bei CML SRC-Familie-Kinasen oft konstitutiv aktiviert und wesentlich an maligner Transformation, Proliferation, Angioge-nese, Langlebigkeit und Motilität beteiligt. Die Überexpression und/oder konstitutive Aktivierung von SFK-Mitgliedern wie z.B. LYN sind als weitere Mechanismen für eine Resistenzentwick-lung gegen Imatinib anzusehen (Donato et al. 2003).

Dasatinib blockiert über die Hemmung von BCR-ABL1 und SFKs für die CML wichtige onkogene Signalpfade (siehe Abbil-dung 2) und hat dadurch eine breite antineoplastische Wirkung bei der CML. Darüber hinaus hat die Substanz Potenzial bei an-deren Malignitäten.

Resistenz gegen Imatinib kann durch Überexpression des BCR-ABL1-Gens, Veränderungen im zellulären Influx bzw. Ef-flux, klonale Evolution, Aktivierung alternativer Signalwege so-wie diverse BCR-ABL1-Punktmutationen verursacht werden (Hochhaus et al. 2011).

Dasatinib ist im Gegensatz zu Imatinib kein Substrat der Ef-fluxpumpe P-Glykoprotein, die oft bei Resistenzentwicklung ge-gen Imatinib hochreguliert ist (Illmer et al. 2004). Darüber hin-aus wird die P-Glykoproteinpumpe für den Abtransport von Imatinib in der Blut-Hirn-Schranke verantwortlich gemacht (Dai et al. 2003). Dasatinib scheint die Blut-Hirn-Schranke besser als andere TKI zu überwinden und sich in der Zerebrospinalflüssig-keit anzureichern: In Fallserien wurde über eine Stabilisierung und Regression der ZNS-Leukämie unter Dasatinib berichtet (Porkka et al. 2008).

Ein weiterer Mechanismus der Resistenzentwicklung ge-genüber Imatinib scheint eine Niederregulierung des Organi-sche-Kationen-Transport-Proteins OCT-1 zu sein, dem Haupt-influxtransporter für Imatinib, wobei zwischen Patienten mit zytogenetischem und molekularem Ansprechen und solchen mit Imatinib-Resistenz ein signifikanter Unterschied im OCT-1-mRNA-Spiegel bzw. in der Transporter-Aktivität besteht (Tho-mas et al. 2004, Crossman et al. 2005, White et al. 2006 und 2007).

BCR-ABL1-Mutationen. Mutationen im BCR-ABL1-Gen, insbe-sondere in der Kinasedomäne, können mit Resistenz einherge-hen. Branford et al. (2009) zeigten, dass rund 60% aller Mutatio-nen, die für das klinisch relevante Problem der Resistenzent-wicklung gegen Imatinib verantwortlich sind, die sieben Amino-säurepositionen T315, Y253, E255, M351, G250, F359 und H396 im BCR-ABL1-Protein betreffen. Durch seine Bindungseigen-schaften zeigt Dasatinib in vitro Wirksamkeit bei den meisten der bisher bekannten BCR-ABL1-Punktmutationen, die eine Resis-tenz gegen Imatinib vermitteln. Eine wesentliche Ausnahme stellt die Mutation T315I dar, die sogenannte „Gatekeeper“-Mu-tation, die eine Dasatinib-Kontaktstelle betrifft sowie Mutatio-nen an den Aminosäurepositionen F317 und V299 (Soverini et al. 2006 und 2007; Redaelli et al. 2012). Bei den Mutationen T315I/V sind auch die anderen Zweitgenerations-TKI Nilotinib und Bo-sutinib nicht wirksam. Ponatinib, ein TKI der dritten Generation, ist derzeit die einzige zugelassene Substanz, die bei Vorliegen der Gatekeeper-Mutation effektiv ist. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die in vitro gemessenen IC50-Werte der zugelassenen TKI bei BCR-ABL1-Punktmutationen (Redaelli et al. 2012).

In späten Therapielinien können in zunehmendem Ausmaß ≥2 Mutationen in der BCR-ABL1-Kinase-Domäne nachgewie-sen werden. Dabei handelt es sich entweder um multiple mu-tante Klone (polyklonale Mutationen) oder um mehrere Muta-tionen innerhalb desselben BCR-ABL1-Moleküls (Compound-Mutationen). Letztere führen in den meisten Fällen zu völliger Resistenz gegenüber den TKI der ersten und zweiten Generati-on, insbesondere wenn die Aminosäurepositionen T315 oder F317 betroffen sind, aber Compound-Mutationen können auch zu einer hohen Resistenz gegenüber Ponatinib führen. So be-wirkt beispielsweise die Doppelmutation T315I+E255V Resis-tenz gegenüber allen fünf derzeit zugelassenen TKI. In einer In-vitro-Untersuchung dieser fünf TKI bei stabil transfizierten Ba/F3-Zellen hatte Dasatinib aber bei einigen Compound-Mu-tationen, E255K+F359V, E255K+Y253H, F317L+H396R und F359V+Y253H IC50-Werte im Bereich von 1–5nM, die auf klini-sche Wirksamkeit schließen lassen (Gozgit et al. 2013).

Letztlich kann aber anhand der IC50-Tabellen allein nicht auf eine Wirksamkeit in der Praxis geschlossen werden, denn das Verhalten mutierter Zellen in vitro korreliert nicht zwingend mit dem Resistenzverhalten in vivo. Die quantitative Überwachung

Wirkung von Dasatinib über rezeptorgebundene und zytoplasmatische Tyrosinkinasen Abb. 2

Rezeptorenz.B. PDGF-R, cKIT

DasatinibDasatinib

WachstumsfaktorenZytokine

Bcr/Abl

SFKs z.B. Src, Lyn

Plasmamembran

Adhäsion, Proliferation, Apoptose-Kontrolle, Angiogenese,Permeabilität der BHS, Migration, Invasion, Wachstum

Hormone Extrazelluläre Matrix

Integrine

SFK=Src-Familie-Kinasen


des Proliferationsverhaltens mutierter Subklone unter Behand-lung ermöglicht die Erfassung ihrer tatsächlichen Empfindlich-keit gegenüber der jeweiligen TKI-Therapie (Preuner et al. 2012; Kastner et al. 2014). Allerdings spielen auch von BCR-ABL1-Mutationen unabhängige Resistenzmechanismen eine Rolle, deren klinische Bedeutung im Einzelnen noch nicht ausrei-chend geklärt ist.

3. PharmakokinetikWichtige pharmakokinetische Daten zu Dasatinib, das in

Form von Filmtabletten zu 20, 50, 80, 100 und 140mg erhältlich ist, sind, soweit nicht anders angegeben, in der Fachinformation (Fachinformation Stand März 2015) und bei der EMA dokumentiert (http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/docu ment_library/EPAR_-_Product_Information/human/000709/WC500056998.pdf).

Resorption und Verteilung. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 14 bis 34% bei Tieren, beim Menschen werden 15% angenommen. Die Substanz wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die tmax be-trägt 0,5 bis 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 2.505l (Brave et al. 2008, Shayani 2010). Dasatinib passiert die Blut-Hirn-Schranke und zeigt Aktivität im zentralen Nervensystem.

Die klinisch relevante Plasmakonzentration liegt bei 100 bis 500ng/ml. Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei 96% bei einer Konzentration von 100 bis 500ng/ml (93% für einen akti-ven Metaboliten).

Metabolisierung und Elimination. Dasatinib wird dreifach me-tabolisiert – primär durch Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4), se-kundär durch die Flavin enthaltende Monooxigenase FMO-3 und tertiär durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT). Hauptmetaboliten sind BMS-573188 (Carboxylsäure),

Wirkung verschiedener Tyrosinkinasehemmer bei BCR-ABL1-Punktmutationen Tab. 2

Lokalisation

BCR-ABL1-Mutation IC50 in Relation zum Wildtyp

Imatinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib

Parental 10,8 568,3 38,4 38,8 570,0

Wildtyp 1 1 1 1 1

Phosphatbindungsloop

M244V 0,9 2,0 1,2 0,9 3,2

L248R 14,6 12,5 30,2 22,9 6,2

L248V 3,5 5,1 2,8 3,5 3,4

G250E 6,9 4,4 4,6 4,3 6,0

Q252H 1,4 3,1 2,6 0,8 6,1

Y253F 3,6 1,6 3,2 1,0 3,7

Y253H 8,7 2,6 36,8 0,6 2,6

E255K 6,0 5,6 6,7 9,5 8,4

E255V 17,0 3,4 10,3 5,5 12,9

C-Helix

D276G 2,2 1,4 2,0 0,6 2,1

E279K 3,6 1,6 2,0 1,0 3,0

E292L 0,7 1,3 1,8 1,1 2,0

ATP-Bindungsregion

V299L 1,5 8,7 1,3 26,1 0,6

T315A 1,7 58,9 2,7 6,0 0,4

T315I 17,5 75,0 39,4 45,4 3,0

T315V 12,2 738,8 57,0 29,3 2,1

F317L 2,6 4,5 2,2 2,4 0,7

F317R 2,3 114,8 2,3 33,5 4,9

F317V 0,4 21,3 0,5 11,5 2,3

SRC-homologe Region-2-KontaktM343T 1,2 0,9 0,8 1,1 0,9

M351T 1,8 0,9 0,4 0,7 1,2

Substrat-BindungsstelleF359I 6,0 3,0 16,3 2,9 2,9

F359V 2,9 1,5 5,2 0,9 4,4

Aktivierungsloop L384M 1,3 2,2 2,3 0,5 2,2

H396P 2,4 1,1 2,4 0,4 1,4

H396R 3,9 1,6 3,1 0,8 5,9

C-terminal lobeF486S 8,1 3,0 1,9 2,3 2,1

L248R+F359I 11,7 13,7 96,2 39,3 17,7

<2 Sensitiv 2,1-4 Weniger sensitiv 4,1-10 Resistent >10 Hochresistent

Quelle: adaptiert nach Redaelli et al. 2012


BMS-582691 (N-dealkyliert), BMS-606181 (N-Oxid) und weitere 26 Metaboliten, darunter ein äquipotenter aktiver Metabolit (5% der Gesamtexposition, Christopher et al. 2008).

Dasatinib wird im Dosisbereich von 15 bis 240mg/Tag linear eliminiert. Die Elimination erfolgt mit 85% überwiegend gastro-intestinal, wobei 19% des Wirkstoffes nicht metabolisiert sind, und zu 4% renal, wobei 0,1% nicht metabolisiert sind (Korashy et al. 2014). Die terminale Eliminationshalbwertzeit t½ beträgt 5–6 Stunden (Fachinformation 2015). Nach einer einzelnen 100mg-Dosis beträgt die Clearance 405ml/h (Brave et al. 2008, Shayani 2010).

ArzneimittelinteraktionenDasatinib ist sowohl Substrat als auch Inhibitor von Cyto-

chrom-P450-3A4 (CYP3A4). Besonderes Augenmerk muss da-her auf Begleitmedikationen gelegt werden, die CYP3A4 indu-zieren oder hemmen und dadurch die Plasmakonzentration von Dasatinib reduzieren bzw. erhöhen. Nach Möglichkeit soll-ten sie ersetzt werden. Ist dies nicht möglich, so muss im ersten Fall eine verringerte Wirksamkeit bzw. eine gesteigerte Toxizität im zweiten Fall bedacht werden. Allenfalls können entspre-chende Dosismodifikationen notwendig werden (siehe 7. Do-sierung und Verabreichung).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib erhö-hen können. CYP3A4-hemmende Arzneimittel oder Substan-zen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromy-cin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft) können die Dasa-tinib-Exposition erhöhen (Fachinformation 2015).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib ver-ringern können. Rifampicin oder andere CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten)

Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibito-ren: Die langfristige Hemmung der Magensäureproduktion durch Histamin-2-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Pantoprazol u.a.) führt wahrscheinlich zu einer verringerten Dasatinib-Exposition. Er-satzweise sollten Antazida in Betracht gezogen werden.

Antazida: Die Löslichkeit von Dasatinib ist pH-abhängig. Hier sollte die Verwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesi-umhydroxid-Antazida in Betracht gezogen werden. Dabei sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden vor und nach der Dasa-tinib-Einnahme eingehalten werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Dasatinib verändert werden können. Da Dasatinib selbst auch Inhibitor von CYP3A4 ist, muss bei der Ko-Administration anderer CYP3A4-Substrate mit einer gesteigerten Toxizität dieser Medi-kamente gerechnet werden.

Die Substanz ist auch ein CYP2C8-Inhibitor. In-vitro-Studi-en zeigen ein Interaktionsrisiko mit CYP2C8-Substraten wie zum Beispiel Glitazonen auf (Fachinformation 2015).

Bei Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, sind additive Effekte zu erwarten.

Spezielle PatientengruppenGeschlecht oder ethnische Zugehörigkeit zeigten keine kli-

nisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik.

Alter. Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Es sind keine spezifischen Dosisempfehlungen erforderlich. Klinische Studi-

en bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht durchgeführt (Fachinformation 2015).

Bei Patienten ab 65 Jahren ist das Auftreten von Pleuraer-guss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss und kongestiver Herzin-suffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten, und sie sollten engmaschig überwacht werden.

Adipöse Patienten. Klinische Studien bei adipösen Patienten wurden bisher nicht durchgeführt.

Schwangerschaft und Stillzeit. Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasa-tinib kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Fachinformation 2015).

Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbaren phar-makodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schlie-ßen, dass Dasatinib in die Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann.

Während der Behandlung mit Dasatinib sollte das Stillen eingestellt werden (Fachinformation 2015).

Leberfunktionsstörungen. Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten, müssen jedoch sorgfältig überwacht wer-den. Bei acht Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die 50mg Dasatinib erhielten, waren Cmax und die AUC gegen-über der von Probanden mit normaler Leberfunktion (70mg-Dosis) um 47 bzw. 8% erniedrigt, bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (20mg) um 43 bzw. 28% (Fach-information 2015).

Nierenfunktionsstörungen. Bisher wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchge-führt – Patienten mit einem mehr als 1,5-fachen Kreatininwert (oberer Normbereich) waren von den Studien ausgeschlossen. Da die renale Clearance weniger als vier Prozent beträgt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Beeinflus-sung der Gesamtkörperclearance zu erwarten (Fachinformati-on 2015).

Monitoring. Entsprechend den Empfehlungen des Europä-ischen Leukämienetzes (ELN) ist eine Überwachung des Thera-pieansprechens mittels zytogenetischer und molekularer Ana-lysen angezeigt (Baccarani et al. 2013). Ein zytogenetisches Monitoring soll vor Therapiebeginn und nach drei und sechs Monaten Therapie durchgeführt werden. Bis zum Erreichen ei-nes stabilen, kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR, d.h. keine Ph+-Metaphasen im Knochenmark mehr nachweis-bar) sollten die Analysen alle sechs Monate weitergeführt wer-den. Auch das molekulare Ansprechen auf die Therapie sollte alle drei Monate überprüft werden.

Das molekulare Ansprechen wird über den Abfall in Log-Stufen der BCR-ABL1-Transkripte gegenüber einem Standard-wert (angegeben gemäß Internationalem Standard [IS]) ermit-telt. Die Anzahl der BCR-ABL1-Transkripte wird dabei als Pro-zentsatz der BCR-ABL1-Transkripte zu den Kontrollgentrans-kripten gemessen. MR3 (BCR-ABL1-Transkriptniveau ≤0,1%) entspricht einem guten molekularen Ansprechen („major mole-cular response“, MMR). Tiefes molekulares Ansprechen wird als MR4 (BCR-ABL1-Transkriptmenge ≤0,01%IS), als MR4.5 (BCR-


ABL1-Transkriptmenge ≤0,0032%IS) bzw. als MR5 (BCR-ABL1-Transkriptmenge ≤0,001%IS) definiert und ersetzt den nicht klar definierten Ausdruck „vollständiges molekulares Anspre-chen“ (complete molecular response; CMR). Damit wird nun auch die Tiefe des Ansprechens molekular festgelegt.

Die Monitoring-Intervalle sollten jedoch bei Anstieg der BCR/ABL1-Transkripte, Unterbrechung der Therapie, allogener Stammzelltransplantation oder Warnzeichen während der The-rapie verkürzt werden. Im Gegensatz dazu können diese bei ei-nem stabilen, tiefen molekularen Ansprechen auf bis zu sechs Monate verlängert werden (Lion et al. 2013).

Trotz ihrer geringen Empfindlichkeit wird die Sanger-Se-quenzierung vom ELN als Standardmethode für die Mutations-analyse im Rahmen des molekularen Monitorings empfohlen (Baccarani et al. 2013). Neue Sequenzierungsmethoden (Next Generation Sequencing; NGS) liefern jedoch einen vielverspre-chenden Ansatz für die quantitative Analyse von Einzel- und Mehrfach-Mutationen in der BCR-ABL1-Kinasedomäne, die unter der Therapie mit TKI auftreten können (Soverini et al. 2013, Kastner et al. 2014).

Die Definitionen des Ansprechens bei Erstlinientherapie bzw. Zweitlinientherapie sind in Tabelle 3 angeführt.

4. Pharmakodynamik

4.1. Präklinische PharmakodynamikÜber Röntgen-Kristallographie konnte gezeigt werden, dass

Dasatinib sowohl an die aktive wie inaktive Konformation der

ATP-Bindungsstelle in der SH1-Domäne des BCR-ABL1 binden kann (O’Hare et al. 2005, 2009, Cortes et al. 2010a). Die Bin-dungsaktivität von Dasatinib gegenüber Imatinib ist deutlich erhöht: die für 50%ige Inhibition (IC50) benötigte Konzentration beträgt 0,6nmol/l für Dasatinib gegenüber 280nmol/l für Imati-nib (O’Hare 2005).

Dasatinib ist gegenüber den meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutationen aktiv (Karaman et al. 2008, Shah et al. 2004, Branford et al. 2009). In-vitro-Assays zeigen jedoch, dass Dasatinib geringe oder keine Aktivität gegenüber T315I/A, F317L/I/C/V oder V299L zeigt und verringerte Aktivität gegen-über Q252H, E255V/K und möglicherweise G250E (Redaelli et al. 2012; Gozgit et al. 2013; Lindauer & Hochhaus 2014).

4.2. Klinische PharmakodynamikDie klinische Evaluierung von Dasatinib basiert in den Indi-

kationen CML und Ph+-ALL auf einer Dosisfindungsstudie bei 84 Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten (Talpaz et al. 2006), die auf ein hohes Maß an Wirksamkeit und Verträg-lichkeit schließen ließ. Dasatinib wurde im Dosisbereich von 15 bis 240mg pro Tag in vierwöchigen Zyklen mit ein- bzw. zweimal täglicher („quaque die“ [QD] bzw. „bis in die“[BID]) oraler Gabe untersucht, wobei initial ein „Fünf-Tage-on-zwei-Tage-off-Schema“ verwendet wurde. Eine maximal tolerierte Dosis wur-de nicht bestimmt, und in dieser Studie brach kein einziger Pa-tient die Therapie aufgrund toxischer Effekte ab. Außerdem traten unter Dasatinib dieselben Komplikationen, die zuvor zur Imatinib-Intoleranz geführt hatten, nicht wieder auf.

Definitionen des Ansprechens auf Erst- bzw. Zweitlinientherapie bei Therapieversagen von Imatinib Tab. 3

Zeitpunkt (nach Therapiebeginn)

Optimales Ansprechen Warnzeichen1 Therapieversagen

Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie Erstlinie Zweitlinie

3 Monate

BCR-ABL1und/oder

≤10%2 ≤10%2 >10%2 >10%2 - -

Ph+ und/oder ≤35%3 <65%3 36-95%3 65-95%3 >95%3 >95%3

andere keine CHRkeine CHR oderneue Mutationen

6 Monate

BCR-ABL1und/oder

<1%2 ≤10%2 1-10%2 - >10%2 >10%2

Ph+ und/oder 03 <35%3 1-35%³ 35-65%3 >35%3 >65%3

andere neue Mutationen

12 Monate

BCR-ABL1und/oder

≤0,1%2 <1%2 >0,1-1%² 1-10%2 >1%² >10%2

Ph+ und/oder - 03 - 1-35%3 >0%³ >35%3

andere neue Mutationen

danach und jederzeit im Verlauf

BCR-ABL1≤0,1%2 (MMR oder MR3)

≤0,1%2 (MMR oder MR3)

- >0,1%2 MMR-Verlust MMR-Verlust

andere - -CCA in Ph--Zellen (–7 or 7q–)

CCA in Ph--Zellen (–7 or 7q–)

Verlust von CHR oder CCyR

neue Mutationen

CCA in Ph+-Zellen

Verlust von CHR, CCyR oder PCyR

neue Mutationen

CCA in Ph+-Zellen

1 Warnzeichen vor Therapiebeginn sind in der Erstlinie ein hoher Risiko-Score (Sokal-, Hasford- oder EUTOS-Score) oder CCA in Ph+-Zellen, in der Zweitlinie keine CHR, Verlust der CHR unter Imatinib, fehlende CyR auf Erstlinien-TKI und ein hoher Risiko-Score; 2 Analyse aus peripherem Blut mittels QRT-PCR und Normierung gemäß Interna-tionalem Standard; 3 Anteil Ph+-Metaphasen im Knochenmark (FISH, Chromosomenanalyse) CCA=Klonale chromosomale Anomalien; CCyR=Komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR=Komplettes hämatologisches Ansprechen; FISH=Fluoreszenz-in-Situ-Hybri-disierung; MMR=Gutes molekulares Ansprechen; NA= nicht anwendbar; PCyR=Partielles zytogenetisches Ansprechen; Ph=Philadelphia-Chromosom; QRT-PCR=Quantitative Real-Time Polymerasekettenreaktion Quelle: adaptiert nach Baccarani et al. 2013


Insgesamt 37 von 40 Patienten (92%) in CP-CML (CML in chronischer Phase), neun von elf Patienten in AP-CML (CML in akzelerierter Phase, 82%), 14 von 23 Patienten in MBP-CML (CML in myeloischer blastärer Phase, 61%) und acht von zehn Patienten mit Ph+-ALL bzw. LBP-CML (CML in lymphoider blas-tärer Phase, 80%) erreichten unter Dasatinib eine vollständige hämatologische Remission („complete hematologic response“, CHR). Das zytogenetische Gesamtansprechen der Studienge-samtpopulation lag bei 60%, davon 30% vollständiges zytogene-tisches Ansprechen („complete cytogenetic response“, CCyR) und 44% gutes zytogenetisches Ansprechen („major cytogenetic response“, MCyR).

5. Wirksamkeit

5.1. Erstlinientherapie der CP-CMLNeben der Anwendung von Dasatinib in der Zweitlinienthe-

rapie wurde auch die Verabreichung dieses Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitors in der Erstlinie untersucht. Da Dasati-nib ein deutlich potenterer Inhibitor von BCR-ABL1 als Imatinib und gegenüber vielen BCR-ABL1-Mutationen wirksam ist (die klinisch wichtigsten Dasatinib-resistenten Mutationen sind T315I/A und F317L/V), erhoffte man sich ein verbessertes klini-sches Resultat mit dieser Substanz in der Erstlinientherapie.

5.1.1. Phase-II-StudienMDACC. In dieser Phase-II-Studie wurden zunächst 62 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten 1:1 zwischen den beiden Dasatinib-Dosierungen 100mg QD oder 50mg BID randomi-siert (Cortes et al. 2010b). Von 50 auswertbaren Patienten mit mindestens drei Monaten Nachbeobachtung erreichten 49 (98%) eine CCyR und 41 (82%) eine MMR, darunter fünf Patien-ten mit einer CMR (10%). Die Patienten sprachen rasch an, ins-gesamt 94% erreichten eine CCyR innerhalb von sechs Mona-ten. Zwischen den beiden Armen gab es keine Unterschiede in den Ansprechraten.

Nachdem sich in der CA180-034 Studie die 100mg-QD-Dosis als besser verträglich erwiesen hatte, wurde der 50mg-BID-Arm nach den ersten 66 randomisierten Patienten geschlossen und alle weiteren Patien-ten in den 100mg-QD-Arm aufgenommen (ins-gesamt 99 Patienten [QD n=66; BID n=33]; Pem-maraju et al. 2011). Von 87 auswertbaren Pati-enten mit einem medianen Follow-up von 29 Monaten erreichten 95% eine CCyR und 86% eine MMR, darunter 67% eine CMR (BCR-ABL1-IS-Wert ≤0,0032% entsprechend einer MR4.5). Nach sechs Monaten hatten 94% der Fälle be-reits eine CCyR und 63% eine MMR erreicht, nach zwölf Monaten betrugen die CCyR- und MMR-Raten 95 bzw. 73%.

S0325. Die S0325-Intergroup-Phase-II-Studie bei 246 CP-CML-Patienten, in der Dasatinib 100mg QD direkt mit Imatinib 400mg QD in der Initialtherapie verglichen wurde, brachte eben-falls ein günstiges Ergebnis für Dasatinib (Ra-dich et al. 2012). Der primäre Endpunkt dieser Studie war ein gutes („majores“) molekulares Ansprechen (MMR) zum Zeitpunkt von zwölf Monaten, die sekundären Endpunkte waren bes tes zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen („complete hematologic response“, CHR) nach zwölf Monaten. Dasatinib war Ima-tinib im primären Endpunkt überlegen (Imati-

nib vs. Dasatinib MMR 43 vs. 59% p=0,042), in den beiden se-kundären Endpunkten zeigte sich allerdings kein signifikanter Unterschied (jeweils für Imatinib vs. Dasatinib CHR 90 vs. 86%, CCyR 69 vs. 82%, beides nicht signifikant).

NordCML006. In einer skandinavischen Phase-II-Studie wur-den 46 neu diagnostizierte CP-CML-Patienten zwischen 100mg QD Dasatinib und 400mg QD Imatinib randomisiert (Hjorth-Hansen et al. 2015). Nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten waren zytogenetisches und molekulares Ansprechen im Dasatinib-Arm überlegen: MR3 zum Zeitpunkt drei Monate 36 vs. 8%, zum Zeitpunkt zwölf Monate 81 vs. 46% (jeweils p=0,02) und zum Zeitpunkt 18 Monate 73 vs. 65% (nicht signifi-kant). Es gab also die Tendenz, dass Imatinib-Patienten mit der Zeit aufholten. Im Gegensatz dazu waren tiefe molekulare Re-missionen (MR4.5) zu jedem Zeitpunkt mit Dasatinib signifi-kant häufiger, zum Vier-Jahres-Zeitpunkt 61 vs. 21% (p<0,05).

5.1.2. Phase-III-StudienDASISION. In der multinationalen, offenen Phase-III-Studie DASISION (Kantarjian et al. 2010, 2012, Shah et al. 2010b) wur-den 519 neu diagnostizierte, zuvor unbehandelte CP-CML-Pati-enten zu 100mg QD Dasatinib oder 400mg QD Imatinib rando-misiert. In dieser für die Zulassung in der Erstlinie relevanten Studie konnte gezeigt werden, dass die Patienten unter Dasati-nib ein schnelleres und tieferes Ansprechen (sowohl zytogene-tisches als auch molekulares Ansprechen) erreichten als unter Imatinib (siehe Tabelle 4). Nach zwölf Monaten hatten 77% der Patienten im Dasatinib-Arm eine bestätigte CCyR (cCCyR) er-reicht, 66% im Imatinib-Arm (primärer Endpunkt; p=0,007; Kantarjian et al. 2010).

Nach einem Mindest-Follow-up von fünf Jahren waren noch 61% der Dasatinib-Patienten und 63% der Imatinib-Pati-enten in der Studie. Die finale Analyse mit fünf Jahren Follow-up (Cortes et al. 2014) zeigte, dass mit Dasatinib in 83% eine cCCyR (bestätigte CCyR) erzielt wurde, mit Imatinib in 78,5% (Tabelle 4). Die kumulative MMR-Rate lag mit Dasatinib bei 76%, mit Imatinib bei 64%. Der Anteil von Patienten mit tiefen

Kumulative Ansprechraten in der Phase-III-Erstlinienstudie Tab. 4 DASISION bei CP-CML (%)

Zeitpunkt(Monate)

Zytogenetisches AnsprechenCCyR [cCCyR]

Molekulares AnsprechenMMR [MR4.5]

Dasatinib Imatinib p-Wert Dasatinib Imatinib p-Wert

3 54 310,0001

8 0,40,001

6 73 59 27 8

1285,3

[76,8]*73,5

[66,2]*k.A.

0,007*46[5]

28[3]

<0,001<0,2394

2487,3

[80,3]82,3

[74,2]<0,0001

64[19]

46[8]

<0,001<0,0008

3688,0

[82,6]83,5

[77,3]0,02

67[24]

55[13]

<0,0055<0,013

4887,6

[82,6]83,8

[78,5]k.A.

73[34]

60[23]

<0,0021<0,0055

60 88,0[83,0]

83,8[78,5]

k.A.0,187

76[42]

64[33]

0,00220,0251

*Primärer Studienendpunkt: cCCyR zum Zeitpunkt 12 Monate CCyR=komplette zytogenetische Remission, cCCyR=durch Doppelbestimmung im Abstand von ≥28 Tagen bestätigte CCyR; k.A.=keine Angabe; MMR=gute molekulare Remission (=MR3; BCR-ABL1-Anteil ≤ 0,1%); MR4.5=tiefe molekulare Remission (BCR-ABL1-Anteil ≤0,0032%) Quellen: Shah et al. 2010b, Kantarjian et al. 2012, Cortes et al. 2014; Fachinformation 2015


molekularen Remissionen (gemessen in MR4.5) war im Dasa-tinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (42 vs. 33%), und die tie-fen Remissionen wurden im Dasatinib-Arm früher erreicht (siehe Tab. 4 und Abb. 3).

Ein frühes molekulares Ansprechen zum Drei-Monats-Zeit-punkt korreliert mit der Wahrscheinlichkeit des Erreichens ei-ner CCyR zum Zeitpunkt von sechs und zwölf Monaten (Marti-nelli et al. 2006) sowie einer MMR (Branford et al. 2003, Hughes et al. 2008a). Weiters scheint es mit einem verbesserten ereignis-freien Überleben (event-free survival [EFS], Quintás-Cardama et al. 2009a, Müller et al. 2008, Osborn et al. 2009, Hughes et al. 2008b, Marin et al. 2012) und progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert zu sein (Hughes et al. 2010, Müller et al. 2008, Marin et al. 2012).

Die Fünf-Jahres-Überlebensraten waren mit 91% (95% CI 87–94) und 90% (95% CI 85–93) im Dasatinib- bzw. Imatinib-Arm ähnlich, ebenso das Fünf-Jahres-PFS mit 85% (95% CI 80–89) bzw. 86% (95% CI 80–89; Cortes et al. 2014).

Der Anteil der Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert un-ter zehn Prozent nach drei Monaten war im Dasatinib-Arm hö-her (84%) als im Imatinib-Arm (64%). Eine Meilensteinanalyse zeigte, dass jene Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert von ≤10% ein signifikant besseres Fünf-Jahres-Überleben (OS) auf-weisen als Patienten mit einem BCR-ABL1-IS-Wert >10% (OS 94 vs. 81%, p=0,0028 im Dasatinib-Arm und 95 vs. 81%, p=0,0003 im Imatinib-Arm; Cortes et al. 2014). Darüber hinaus zeigte sich, dass nach 60 Monaten weniger Patienten (n=12/259; 4,6%) im Dasatinib-Arm in AP/BP transformierten als im Imatinib-Arm (n=19/260; 7,3%). Patienten mit einem Drei-Monats-BCR-ABL1-IS-Wert ≤10% hatten in der 60-Monats-Auswertung ein niedrigeres Transformationsrisiko gegenüber jenen, die dieses Therapieziel nicht erreicht hatten (3 vs. 13,5%).

OPTIM. Eine ähnliche Effektivität von Dasatinib war in der Pha-se-III-Studie OPTIM (Rousselot et al. 2010, 2014) zu sehen, in der eine Dosisoptimierungsstrategie in Abhängigkeit des residualen Plasmalevels (Cmin) von Dasatinib untersucht wurde. Einge-schlossen waren 289 französische und kanadische Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML, die 100mg Dasatinib QD erhiel-ten. Patienten mit Cmin ≥3nM (n=82) wurden zwischen einem Dosisadaptierungsarm A1 (stufenweise Dosis-Senkung um 20mg QD alle 15 Tage bis zu einer Minimaldosis von 40mg QD) oder keiner Dosis adaptierung (Arm A2) randomisiert. Patienten mit Cmin <3nM (n=207) wurden in Arm B beobachtet. Sowohl im

Arm mit reduzierter Dosis als auch in den beiden Kontrollarmen mit hohem bzw. nied-rigem Cmin wurden hohe kumulative moleku-lare Ansprechraten erzielt (jeweils in der Reihenfolge A1/A2/B): MMR 88%, 82% und 83%, MR4 69%, 67% und 67% und MR4.5 39%, 32% and 34%. Die Dosisadaptierungen reduzierten das Risiko für Pleuraergüsse bei gleichbleibend gutem Ansprechen (siehe auch Kapitel 6).

SPIRIT2. Eine groß angelegte, internationa-le, randomisierte Phase-III-Studie (SPIRIT2, NCT01460693) vergleicht 400mg Imatinib versus 100mg Dasatinib bei 814 neu diagnos-tizierten Patienten (O'Brien et al. 2014). Pri-märer Endpunkt ist das ereignisfreie Überle-ben zum Zeitpunkt fünf Jahre, das ab März 2018 analysiert werden kann. Erste Daten nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten zeigen, dass mit Dasatinib weniger

Studienabbrüche aufgrund von inadäquatem Ansprechen im Vergleich zu Imatinib auftraten (0,7 vs. 9,1%). Die MR3-Rate zum Ein-Jahres-Zeitpunkt betrug 58% für Dasatinib und 43% für Imatinib (p<0,001). Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung fehlten noch die Daten von 367 Patienten, daher sind die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.

5.1.3. BCR-ABL1-MutationenIn einer retrospektiven Analyse der Drei-Jahres-Daten der

DASISION-Studie bei CP-CML-Patienten wurden bei insgesamt 35 Patienten Mutationen festgestellt, 17 im Dasatinib-Arm und 18 im Imatinib-Arm (Hughes et al. 2013). Von diesen 35 hatten sieben Patienten zwei Mutationen.

Eine hohe Inzidenz der T315I-Mutation (elf Patienten) wur-de im Dasatinib-Arm gefunden, keine im Imatinib-Arm. Das Spektrum der Mutationen war im Dasatinib-Arm geringer, und mehr Patienten mit multiplen Mutationen wurden im Imatinib-Arm gefunden. In beiden Behandlungsarmen hatten Patienten mit Mutationen ein schlechteres Behandlungsergebnis mit klei-nem oder keinem initialen Ansprechen oder nur einem transi-enten, mittleren Ansprechen.

5.2. Zweitlinientherapie der CP-CML

5.2.1. Phase-II-StudienSchon in ersten Phase-II-Studien zeigte Dasatinib bei stark

vorbehandelten CML-Patienten, die bereits Imatinib, Nilotinib, Interferon-α, Chemotherapien und Stammzelltransplantationen erhalten hatten, gutes Therapieansprechen (Quintás-Cardama et al. 2007a, Hochhaus et al. 2006, Guilhot et al. 2007, Kantarjian et al. 2007a, Cortes et al. 2007). Patienten mit CP-CML, nicht jedoch solche mit AP- oder BP-CML, die mit Zweitgenerations-TKI (Da-satinib oder Nilotinib) behandelt wurden, schienen retrospektiv eine bessere Prognose zu haben (Kantarjian et al. 2007a).

In den darauf folgenden Studien des START-Programms wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib (70mg BID) bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten CML-Patienten (al-le Phasen) gezeigt.

START-R. In einer der ersten randomisierten Phase-II-Studien (Kantarjian et al. 2007b) wurden 150 Patienten mit CP-CML, die auf 400 bis 600mg Imatinib inadäquat ansprachen oder ein Rezidiv entwickelten, im Verhältnis 2:1 randomisiert und er-hielten entweder 140mg Dasatinib oder 800mg Imatinib, je-

Quelle: Fachinformation 2015Zeit (in Monaten)

100

80

60

40

20

Ante

il Pa

tient

en m

it M

R4.5

(in

Proz

ent)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

1 Jahrp<0,2394

2 Jahrep<0,0008

3 Jahrep<0,0013

4 Jahrep<0,0055

5 Jahrep<0,0251

MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit in der Phase-III-Studie DASISION Abb. 3 in der finalen Analyse

■ Dasatinib 100mg QD (n=259)■ Imatinib 400mg QD (n=260)

13%

33%

23%

8%

34%

42%

5%3%

19%24%


weils aufgeteilt auf zwei Dosen. Dabei wurden bei einem mitt-leren Follow-up von 15 Monaten mit Dasatinib versus Hochdo-sis-Imatinib auf allen Ebenen höhere Ansprechraten als mit einer Dosiseskalation von Imatinib erreicht: CHR 93 vs. 82% (p=0,034); MCyR 52 vs. 33% (p=0,023), CCyR 40 vs. 16% (p=0,004) und MMR 16 vs. 4% (p=0,038). Erwähnenswert ist, dass unter Dasatinib ein molekulares Ansprechen nach Imati-nib-Versagen möglich war.

Auch im Follow-up der START-R nach zwei Jahren (Kantar-jian et al. 2009a) war Dasatinib Imatinib nach wie vor sowohl bei CHR (93 vs. 82%, p=0,034) als auch bei MCyR (52 vs. 33%, p=0,017) und CCyR (44 vs. 18%, p=0,0025) überlegen. Mittels unstratifiziertem Log-Rank-Test wurde das PFS beider Gruppen berechnet, Dasatinib war dabei klar überlegen (Zwei-Jahres-PFS 86 vs. 65%; p=0,0012).

START-C war eine offene, einarmige Phase-II-Studie bei 387 Imatinib-resistenten oder -intoleranten CP-CML-Patienten, die zweimal täglich 70mg Dasatinib erhielten (Hochhaus et al. 2008). Nach einem mittleren Follow-up von 15,2 Monaten er-reichten 91% der Patienten eine CHR, 59% eine MCyR und 49% eine CCyR. Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 90% und das OS 96%. In der Vorgeschichte hatte die Imatinib-resistente Patientenpopulation dieses Medikament bereits über einen langen Zeitraum (53% >3 Jahre) hochdosiert erhalten (72% >600mg pro Tag), aber dennoch nur eine MCyR von 37% und CCyR von 19% erreicht. Im Vergleich Imatinib-Resistenz vs. -Intoleranz schnitten jene mit Intoleranz auch mit Dasatinib deutlich besser ab als jene, die gegen Imatinib resistent waren (MCyR 80 vs. 52%, CCyR 75 vs. 40%), dennoch war aber das An-sprechen auch in der resistenten Gruppe besser als mit hochdo-sierter Imatinib-Gabe. Im erweiterten Follow-up mit mindes-tens 24 Monaten erreichten 91% der Patienten eine CHR, 62% eine MCyR, 53% eine CCyR und 47% eine MMR (Mauro et al. 2008). Das PFS nach diesem Beobachtungszeitraum betrug 80% und das OS 94%.

Eine gepoolte Analyse aus START-R und START-C zeigte, dass Patienten, bei denen eine CCyR erzielt wurde, dieses in 90% der Fälle auch nach 24 Monaten beibehielten (Baccarani et al. 2008).

5.2.2. Phase-III-StudienDosisoptimierungsstudie CA180-034. In dieser offenen, ran-domisierten Phase-III-Studie (Shah et al. 2008) wurden 670 CP-CML-Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imati-nib 1:1:1:1 in folgende Dasatinib-Behandlungsgruppen rando-misiert: 100mg QD, 50mg BID, 140mg QD und 70mg BID.

Nach einem Follow-up von 24 Monaten zeigte sich, dass die 100mg-QD-Dosierung ähnlich effektiv war wie die anderen Do-sierungen (Shah et al. 2010a): PFS 80, 76, 75 bzw. 76% und OS 91, 88, 94 bzw. 90% (Dosierungsarme in derselben Reihenfolge wie oben). Allerdings traten im Behandlungsarm 100mg QD im Ver-gleich zur bisher gebräuchlichen 70mg-BID-Dosierung signifi-kant weniger Pleuraergüsse (14 vs. 23–25% in den anderen Ar-men, p=0,049) und Grad-3/4-Thrombopenien (p=0,003) auf. Außerdem war die Anzahl der Patienten mit Therapieunterbre-chung bzw. Dosisreduktion geringer. Die wichtige Schlussfolge-rung dieser Studie ist also, dass die Behandlung mit einer tägli-chen Einzeldosis von 100mg Dasatinib aufgrund des verbesser-ten Toxizitätsprofils (siehe Kapitel 6. Verträglichkeit) jener mit 70mg zweimal täglich vorzuziehen ist.

In der finalen Analyse mit sieben Jahren Follow-up waren die Sieben-Jahres-OS-Raten in den verschiedenen Dosierungs-armen noch immer ähnlich (65, 70, 73 bzw. 68%; Cortes et al. 2014, siehe Tabelle 5).

Eine Meilensteinanalyse ermittelte die Sieben-Jahres-Raten von OS und PFS entsprechend dem molekularen und zytogene-tischen Ansprechen nach drei Monaten (Cortes et al. 2014). Hier zeigte sich, dass Patienten, deren BCR-ABL1-IS-Transkriptlevel nach drei Monaten ≤10% lag, ein höheres OS und PFS aufwiesen als jene mit BCR-ABL1-IS-Transkriptlevels über 10% (72 und 56% vs. 56 und 21%). Ähnliche Meilensteinanalysen zu PFS und OS bei Dasatinib in der Zweitlinie nach Imatinib-Versagen zeig-ten, dass ein frühes molekulares und zytogenetisches Anspre-chen für ein gutes PFS und OS prädiktiv ist (Marin et al. 2012, Milojkovic et al. 2012). Weitere Studien sind hier nötig, um fest-zustellen, ob die frühzeitige Umstellung jener Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Dasatinib auf einen Drittlinien-TKI von Vorteil ist.

5.2.3. BCR-ABL1-MutationenIn einer retrospektiven Analyse der Zwei-Jahres-Daten der

Studien START-C, START-R und CA180-034 bei CP-CML Patien-ten nach Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wurden bei 39% der Gesamtpopulation Baselinemutationen festgestellt (Quintás-Cardama et al. 2010). Aus diesen 39% hatten wiederum 17% mehr als eine Mutation und 4% mehr als zwei Mutationen. Die häufigsten Mutationen waren G250E, M351T, M244V und H396R (n=60, 54, 46 und 33). Die Dasatinib-Resistenz-vermitteln-den Mutationen T315I und F317L traten bei 21 (5%) und 14 (3%) Patienten auf. Bei Trägern mehrerer Mutationen war die Kombi-nation H396R/M351T die häufigste, und eine Kombination von G250E mit einer weiteren Mutation erwies sich als ungünstiger als die G250E-Mutation alleine. Bezüglich Ansprechraten schienen

Phase-III-Dosisoptimierungsstudien mit Dasatinib bei CML nach Vortherapie mit Imatinib Tab. 5

Dosierung

CA180-034 CA180-035

(CP-CML)n=670Follow-up 84Mo

(AP-CML)n=317Follow-up 24Mo

(MBP-CML)n=149Follow-up 24Mo

(LBP-CML)n=61Follow-up 24Mo

7-Jahres-PFS (%) 7-Jahres-OS (%) 2-Jahres-PFS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%) 2-Jahres-OS (%)

100mg QD 42 65 - - - -

50mg BID - 70 - - - -

140mg QD - 73 51 63 24 21

70mg BID - 68 55 72 28 16

BID=zweimal täglich; AP-CML=chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten Phase; CP-CML=chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; LBP=lymphoide Blastenphase; MBP=myeloide Blastenphase; Mo=Monate; OS=Gesamtüberleben; PFS=progressionsfreies Überleben, QD=einmal täglich Quelle: Shah et al. 2014a, b; Kantarjian et al. 2009b; Saglio et al. 2010


Patienten mit mehr als einer Baselinemutation geringere An-sprechraten zu haben (MCyR 52%, CCyR 36%) als solche mit nur einer (MCyR 56%, CCyR 45%) oder gar keiner Baselinemutation (MCyR 65%, CCyR 56%). Ähnliches zeigte sich beim 24-Monats-PFS (57% bei Vorliegen mehrerer Mutationen, 73% bei einer Mu-tation und 83% bei nicht mutiertem BCR-ABL1). Wenn allerdings eine CCyR erreicht wurde, so war das 24-Monats-PFS ausgezeich-net, unabhängig davon, ob eine Mutation vorlag oder nicht. Wur-de jedoch nur eine partielle zytogenetische Remission erreicht, so war das 24-Monats-PFS bei Trägern mehrerer Mutationen gerin-ger als bei Trägern von nur einer oder gar keiner Mutation. Auch das 24-Monats-OS war bei Patienten ohne Mutation etwas besser (94% als bei Patienten mit einer oder mehreren Mutationen (je 89%). Insgesamt zeigte Dasatinib eine beachtliche Effektivität, aber Patienten mit Mutationen hatten abhängig von der Art und Häufigkeit geringere PFS-Raten als jene ohne Mutationen.

5.3. Real-World-Studien bei CP-CMLEine groß angelegte, prospektive Beobachtungsstudie bei

1.400 CP-CML-Patienten (SIMPLICITY, NCT01244750) ver-gleicht derzeit die drei zur Erstlinientherapie zugelassenen TKI Dasatinib, Imatinib und Nilotinib im klinischen Alltag. Erste Analysen weisen Unverträglichkeiten als Hauptgründe für einen Switch des TKI innerhalb des ersten Therapiejahres auf (Dasati-nib 88%, Imatinib 61%, Nilotinib 81%). Umstellungen wegen pri-märer Resistenz traten fast nur unter Imatinib auf (13%), kaum bei Dasatinib (3%) oder Nilotinib (0%; Hehlmann et al. 2014).

Erste Auswertungen zeigten auch, dass das Monitoring im klinischen Alltag deutlich seltener erfolgt, als dies nach den ELN- bzw. NCCN-Guidelines empfohlen ist (Goldberg et al. 2014a). Bei zwei Dritteln der Patienten wurde zytogenetisches oder molekulares Ansprechen innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn nicht kontrolliert. Nur bei 15% der Patien-ten wurde nach drei Monaten das zytogenetische Ansprechen kontrolliert. In akademischen Zentren, bei jüngeren Patienten (Alter <65 Jahre) sowie nach einem TKI-Wechsel wurde das Mo-nitoring sorgfältiger durchgeführt (Goldberg et al. 2014b).

Mit Imatinib erreichten weniger Patienten ein CCyR oder MMR/MR4.5 als mit Dasatinib oder Nilotinib (Mauro et al. 2014). Im indirekten Vergleich mit den jeweiligen Erstlinienzu-lassungstudien erreichten in SIMPLICITY mehr Patienten mit den Zweitgenerations-TKI zytogenetische und molekulare Re-missionen zum Zeitpunkt sechs bzw. zwölf Monate (zum Bei-spiel: MMR zu den Zeitpunkten sechs und zwölf Monate in DA-SISION 27 bzw. 46% und in SIMPLICITY zu denselben Zeit-punkten 31 bzw. 58%). Allerdings waren die Patientenpopulatio-nen gegenüber den Erstlinienzulassungsstudien anders zusammengesetzt und die Monitoringfrequenz wie oben be-schrieben deutlich niedriger als in den Zulassungsstudien (Zy-togenetik zu den Zeitpunkten sechs und zwölf Monate 29 und 42%, molekulare Analyse zu diesen Zeitpunkten 48 und 65%; jeweils für alle TKI). Zum Zeitpunkt zwölf Monate trat ein The-rapieversagen nach der ELN-2013-Definition bei Imatinib-Pati-enten häufiger auf als bei den Zweitgenerations-TKI.

5.3.1. AdhärenzMangelhafte Therapietreue kann das klinische Ergebnis

entscheidend beeinträchtigen, wie für Imatinib in der ADAGIO-Studie gezeigt wurde (Noens et al. 2009). Auch Marin et al. (2010) zeigten in einer Studie bei 87 CML-Patienten des Hammer-smith-Hospital, London, dass Therapietreue der einzige unab-hängige Prädiktor für das Erreichen einer vollständigen moleku-laren Remission ist. Bei nicht zuverlässiger Imatinib-Einnahme (≤80% der Medikation) ist kein molekulares Ansprechen zu er-warten (p<0,001).

Eine amerikanische Studie fand bei 38 von 124 Patienten (31%) eine inadäquate Medikamenteinnahme. Die Therapie-treue war bei Patienten, die Imatinib erhielten, schlechter ver-glichen mit jenen, die auf Dasatinib oder Nilotinib eingestellt waren (Anderson et al. 2015). Des Weiteren war die Adhärenz geringer bei jüngeren Patienten (<50 Jahre) und bei Patienten, die keine Komedikationen erhielten.

In einer Untersuchung zu TKI in der Zweitlinie war die Ad-härenz (definiert als Einnahme von ≥85% der Medikation) mit Dasatinib bedeutend besser als mit Nilotinib oder Imatinib. Mit Nilotinib versus Dasatinib (100mg-Dosierung) wurde ein dop-pelt so hohes Risiko für mangelhafte Medikamenteinnahme gefunden (HR 1,9; Ulcickas Yood & Oliveria 2012).

Auch in einer italienischen retrospektiven Auswertung von Klinikregistern zeigte sich bei neu diagnostizierten CML-Pati-enten mit Dasatinib (n=59) eine bessere Adhärenz als mit Ima-tinib (n=88) oder Nilotinib (n=50): 86,4% der Dasatinib-Pati-enten nahmen ≥80% der Medikation ein und wurden als voll adhärent eingestuft, bei Imatinib war dies bei 76,9% und bei Nilotinib bei 46,0% der Fall (p=0,026 für den Vergleich Dasati-nib vs. Imatinib und p<0,001 für den Vergleich mit Nilotinib; Degli Eposti et al. 2014).

5.3.2. LebensqualitätZur Lebensqualität der Patienten unter Dasatinib-Behand-

lung liegen nur wenige Studien vor. In einer Befragung von 303 CML-Patienten in TKI-Behandlung zeigte sich, dass weniger Patienten über Schwierigkeiten mit der Einnahme von Dasati-nib berichteten (2,6%; hingegen Imatinib 19,2% und Nilotinib 63,3%; p<0,0001; Hirji et al. 2013). Ausgelassene Einnahmen wurden mit Nilotinib und Imatinib häufiger berichtet als mit Dasatinib (p<0,05). Die Nüchtern-Einnahme von Nilotinib mit ein- bzw. zweistündigem Abstand zu den Mahlzeiten wurde von 86% der Patienten als einschränkend empfunden (Dasatinib 0%, p<0,01; die Einnahme ist mit oder ohne Nahrungsaufnahme entweder morgens oder abends möglich). Eine zweimal tägliche Einnahme von Nilotinib wurde von 65% als belastend eingestuft (Imatinib 7%, Dasatinib 13%).

In einer weiteren Befragung von CP-CML-Patienten unter Therapie mit Dasatinib, Imatinib oder Nilotinib wurde die emp-fundene Beeinträchtigung durch einzelne Nebenwirkungen mit Fragebögen erhoben. Hier zeigten erste Ergebnisse, dass bei Dasatinib-Behandlung die Nebenwirkungen als gleich oder we-niger beeinträchtigend erlebt wurden als unter Imatinib oder Nilotinib (Gupta et al. 2013).

5.4. Zweitlinientherapie der AP-CML und BP-CML

5.4.1. Phase-II-StudienSTART-A. Patienten in der akzelerierten Phase hatten bisher nach Imatinib-Versagen limitierte therapeutische Optionen. Aus diesem Grund wurde die Phase-II-Zweitlinienstudie START-A mit 70mg Dasatinib BID bei 174 Patienten (davon 161 resis-tent, 13 intolerant) initiiert (Apperlay et al. 2009). Nach einem medianen Follow-up von 14,1 Monaten erreichten in dieser Patientengruppe immerhin 64% MHR und 45% CHR. MCyR und CCyR wurden in 39 und 32% erreicht. PFS und OS betrugen in dieser gefährdeten Patientengruppe 66 und 88%, und die Ver-träglichkeit war generell gut.

START-B/START-L. CML-Patienten in myeloider oder lym-phoider Blastenphase bzw. Ph+-ALL-Patienten haben eine besonders schlechte Prognose. In einer Phase-II-Zweitlinien-studie wurde diese Patientengruppe (109 in myeloider und 48 in lymphoider Blastenkrise (BP; Ph+-ALL-Patienten siehe


Kapitel 5.5.) mit Dasatinib 70mg BID behandelt (Cortes et al 2008). Nach zwölf Monaten wurde eine MHR bei 34% der Patienten in myeloider und bei 35% in lymphoider BP erreicht. Die MCyR-Raten betrugen 33 und 52% und die CCyR-Raten 26 und 46%. Das mediane PFS betrug 6,7 Monate in myeloider Blastenkrise bzw. drei Monate in lymphoider BP. Das mediane OS wird mit 11,8 und 5,3 Monaten angegeben. Auch in dieser sehr gefährdeten Patientengruppe war also das Ansprechen auf Dasatinib vielversprechend bei gleichzeitig akzeptabler Verträglichkeit.

5.4.2. Phase-III-StudienAP-CML-Studie CA180-035. In dieser Phase-III-Zweitlinienstu-die bei 317 AP-CML-Patienten wurde untersucht, ob es in dieser Patientengruppe einen Unterschied zwischen der Behandlung mit Dasatinib 140mg QD oder 70mg BID gibt (Kantarjian et al. 2006, 2009b). Das mediane Follow-up betrug 15 Monate. Dabei wurden weder beim Erreichen einer MHR noch bei einer MCyR signifikante Unterschiede festgestellt (66 vs. 68% und 39 vs. 43%). Allerdings war die QD-Behandlung mit einem verbesser-ten Toxizitätsprofil assoziiert.

BP-CML Studie CA180-035. In dieser Phase-III-Zweitlinienstu-die (Saglio et al. 2010) wurden bei 214 Patienten in myeloider oder lymphoider Blastenphase Unterschiede zwischen der Be-handlung mit Dasatinib 140mg QD und 70mg BID untersucht. Dabei wurden nach 24 Monaten ein OS von 24 vs. 28% bei MBP-CML sowie 21 vs. 16% bei LBP-CML erzielt. Eine ähnliche Wirk-samkeit zeigte sich auch hinsichtlich des Erreichens einer MHR und einer MCyR. Die Ergebnisse beider Studien sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

5.5. Ph+ Akute Lymphoblastische Leukämie (Ph+-ALL)Das Philadelphia-Chromosom wird bei etwa 20% aller Pa-

tienten mit ALL gefunden und stellt somit einerseits die häu-figste, andererseits die prognostisch ungünstigste, singuläre zytogenetische Aberration dieser Leukose dar (McCormack & Keam 2011, Santos & Cortes 2012). Die kompletten hämatologi-schen Remissionsraten liegen mit Imatinib bei 19 bis 30%. Un-glücklicherweise kommt es sehr rasch zur Ausbildung von Re-sistenzen gegenüber Imatinib mit unvermeidlicher, unmittel-bar bevorstehender Krankheitsprogression. Das Ansprechen von Ph+-ALL auf Dasatinib bei bereits entwickelter Imatinib-Resistenz lässt sich zum einen aus dem Wirkmechanismus, zum anderen aus der wichtigen Rolle der SFK in der Induktion von Ph+-ALL erklären.

5.5.1. Zweitlinienstudie START-L bei PH+-ALLBereits in der Phase-I-Dosisfindungsstudie wurden bei Ph+-

ALL-Patienten unter Dasatinib hämatologische und zytogeneti-sche Remissionen bei guter Verträglichkeit beobachtet (Talpaz et al. 2006). Daraufhin wurden in die START-L-Studie auch 46 Ph+-ALL-Patienten (44 resistent und zwei intolerant gegen Ima-tinib) inkludiert und erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib (Ottmann et al. 2007a, b). Die mediane Zeit ab der Initialdiagno-se betrug 18 Monate, und 37% der Patienten hatten bereits eine Stammzelltransplantation (SCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (78%) hatte zur Baseline BCR/ABL-Mutationen. In der finalen Analyse mit einem Follow-up von bis zu 18,5 Monaten erreichten 41% eine MHR und 57% eine MCyR, davon 41% eine CCyR (Ottmann et al. 2007b). Das mediane Gesamtüberleben betrug acht Monate, und 22% der Patienten waren nach einem Jahr noch progressionsfrei. Insgesamt waren die Ergebnisse für Patienten nach vorangegangener SCT günstiger als ohne (OS 9,0 vs. 5,8 Monate).

Phase-III-Studie CA180-035In der randomisierten, offenen Studie CA180-035

(NCT00123487; n=611) waren auch 84 Patienten mit Ph+-ALL eingeschlossen, die unter Imatinib eine Progression erlitten hat-ten. Sie wurden nun zwischen zwei Dasatinib-Dosierungen, 140mg QD (n=40) oder 70mg BID (n=44), randomisiert (Lilly et al. 2010). Bestätigte gute hämatologische Remissionen waren mit 38 bzw. 32% in beiden Dosierungsgruppen ähnlich häufig. Die MCyR-Rate war mit 70 vs. 52% in der 140mg-QD-Dosisgrup-pe höher. Das PFS wird mit 4,0 bzw. 3,0 Monaten angegeben, das mediane Gesamtüberleben mit 6,5 bzw. 9,1 Monaten. Insge-samt waren die Unterschiede zwischen den beiden Dosisarmen nicht signifikant.

Diese klinischen Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Dasatinib als Monotherapie bei Patienten mit Imatinib- und Induktionschemotherapie-refraktärer Ph+-ALL. Dennoch stellt das Auftreten von erworbener Resistenz und konsekutiver, kur-zer Ansprechdauer ein beträchtliches Problem dar.

6. VerträglichkeitDas Sicherheitsprofil von Dasatinib wurde in klinischen

Studien mit insgesamt 2.712 Patienten untersucht. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter bis mäßiger Ausprägung. Bei der Mehrzahl der Patienten traten zu irgendeinem Zeitpunkt Nebenwirkungen auf, in rund einem Fünftel (19%) führten sie zu einem Behandlungsabbruch (Fachinformation 2015).

Basierend auf einer Beobachtungsdauer von mindestens zwölf Monaten waren die am häufigsten berichteten Neben-wirkungen bei neu diagnostizierten CP-CML-Patienten Flüs-sigkeitsretention einschließlich Pleuraerguss (19%), Diarrhö (17%), Kopfschmerz (12%), Ausschlag (11%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (11%), Übelkeit (8%), Ermüdung (8%), Myalgie (6%), Erbrechen (5%) und Muskelentzündung (4%). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Mo-naten waren die kumulierten Häufigkeiten für Ausschlag (14%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (14%), Kopfschmerz (13%), Fatigue (11%), Übelkeit (10%), Myalgie (7%), Erbrechen (5%) und Muskelentzündung oder Krämpfe (5%) um ≤3% erhöht. Die kumulierten Häufigkeiten für Flüs-sigkeitsretention und Diarrhö lagen bei 39 bzw. 22% (Fachin-formation 2015).

Auch hämatologische Toxizitäten (Zytopenien) treten im ersten Behandlungsjahr häufig, in weiterer Folge jedoch immer seltener auf. Dies wurde sowohl in der 36-Monats-Auswertung der DASISION-Studie (Jabbour et al. 2014) als auch im Sechs-Jahres-Follow-up der Dosisoptimierungsstudie CA180-034 für die 100mg-einmal-täglich-Dosierung gezeigt (Shah et al. 2014; Tabelle 6).

Bestimmte Formen von Nebenwirkungen wie Pleuraerguss und Blutungsneigung sind spezifisch mit Dasatinib assoziiert (Quintás-Cardama et al. 2007b und 2009b). Das Verträglich-keitsprofil von Dasatinib ist nicht nur von der Dosierung, son-dern auch von der Häufigkeit der Verabreichung abhängig. Die Gabe von 100mg Dasatinib QD hat sich als am günstigsten für das Toxizitätsprofil bei unverändert gutem Ansprechen erwie-sen (Shah et al. 2008, 2010a, 2011, 2014, Porkka et al. 2010).

Unter Dauertherapie mit Dasatinib ist u.a. durch Hemmung von TEC-Kinasen – mit einem immunsuppressiven Effekt zu rechnen (Schade et al. 2008, Kreutzman et al. 2010, Sillaber et al. 2009). Infektionen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen im Follow-up nach sechs Jahren (Shah et al. 2014; siehe Tabelle 6). Weiters ist Dasatinib bei klinisch relevanten Plasmakonzen-trationen ein potenter Inhibitor der Knochenresorption, wobei potenziell langfristige Auswirkungen auf die Knochenstabilität abzuwarten sind.


Blutungsneigung. Eine Dosis von 500ng/ml Dasatinib ent-spricht der oberen Grenze an klinisch relevanten Konzentratio-nen. In-vitro-Versuche zeigen, dass Dasatinib in dieser Konzen-tration infolge der Scherkraft zu einer 46-prozentigen Inhibition der Plättchenaggregation und zu einer 29-prozentigen Redukti-on der Thrombusstärke führt.

In einer Analyse zur Blutungsneigung bei 138 CML-Patien-ten unter Dasatinib in Zweitlinie (Quintás-Cardama et al. 2009b) traten bei 23% der Patienten Hämorrhagien auf (> Grad 3 in 7%), von diesen befanden sich zwölf Prozent in CP, 31% in AP und 35% in BP (p=0,02). Bei der Hälfte der Betroffenen (49%) war die Plättchenzahl (PLT) <30.000/µl. In der Hauptsa-che war der Gastrointestinaltrakt betroffen (81%), und es fand sich ein dosis unabhängiger Trend zu erhöhtem Blutungsrisiko bei zweimal täglicher Gabe von Dasatinib (p=0,17). Von den Patienten mit Blutungsepisoden benötigten 72% eine Transfu-sion, und bei 37% dieser Patienten mit Hämorrhagien musste

Dasatinib abgesetzt werden. Zusammengefasst kann aber ge-sagt werden, dass Blutungskomplikationen während einer Dasatinib-Therapie normalerweise mild und gut behandelbar sind und dass diese am häufigsten bei Patienten in fortge-schrittenen CML-Phasen und bei geringer Plättchenzahl auf-treten. Daher wird es von besonderer Relevanz sein, Patienten, die antikoaguliert werden müssen, aber auch Patienten in AP und BC und jene mit Thrombopenie besonders engmaschig zu beobachten.

Zytopenie. Vom gleichen Autor wurde eine Analyse zur Zytope-nie unter Dasatinib in Zweitlinie bei 130 CP-CML-Patienten aus Phase-I- bis -III-Studien veröffentlicht (Quintás-Cardama et al. 2006, 2009c). In allen Studien zusammengenommen traten Grad-2/3/4-Neutropenien und -Thrombopenien bei 72% der Patienten auf (davon Grad 3/4 bei 52%). Faktoren, die mit einem erhöhten Zytopenie-Risiko einhergingen, waren späte Diagnose

Nebenwirkungen in der Erst- und Zweitlinie (in %) Tab. 6

Nebenwirkung

Erstlinie CML-CPDASISION(Jabbour et al. 2014)

Zweitlinie CML-CPCA180-034(Shah et al. 2014)

1. Jahr*Alle Grade (Grad 3/4), %

3. Jahr*Alle Grade (Grad 3/4), %

8Mo Follow-up Alle Grade (Grad 3/4), %

6J Follow-up Alle Grade (Grad 3/4), %

Dasatinib Imatinib Dasatinib Imatinib 100mg QD 100mg QD

Flüssigkeitsretentionen 19 (1) 42 (1) 31 (3) 44 (<1)

Oberflächenödem 9 (0) 36 (<1) 13 (0) 37 (<1) 14 (0) 26 (<1)

Pleuraerguss 10 (0) 0 (0) 19 (2) <1 (0) 7 (1) 25 (5)

Diarrhoe 17 (<1) 17 (1) 21(<1) 22 (1) 23 (<1) 41 (4)

Fatigue 8 (<1) 10 (0) 9(<1) 11(0) 20 (1) 37 (4)

Kopfschmerz 12 (0) 10 (0) 13 (0) 11 (0) 30 (<1) 47 (<1)

Nausea 8 (0) 20 (0) 10 (0) 24 (0) 15 (<1) 22 (<1)

Erbrechen 5 (0) 10 (0) 5 (0) 11 (0) 5 (<1) NR

Myalgie 6 (0) 12 (0) 23 (0) 41 (<1) 11 (0) 17 (0)

Muskelentzündung 4 (0) 17 (<1) k.A k.A NR NR

Muskuloskelettale Schmerzen

11 (0) 14 (<1) k.A k.A NR 49 (3)

Rash 11 (0) 17 (1) 13 (0) 18 (2) 11 (1) 33 (2)

Infektion NR 47 (6)

Hämorrhagien 25 (3)

Hämatologische Nebenwirkungen

Neutropenie 65 (21) 58 (20) (24) (21) 63 (33) (36)

Anämie 90 (10) 84 (7) (12) (9) 89 (10) (13)

Thrombozytopenie 70 (19) 62 (10) (19) (11) 60 (22) (24)

Biochemische Parameter

ALT-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3)

NR

AST-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3)

Kreatinin-Erhöhung (<1) (1) (≤3) (≤3)

Hyperbilirubinämie (1) (0) (≤3) (≤3)

Hypokalzämie (3) (2) (≤3) (≤3)

Hypokaliämie (0) (2) (≤3) (≤3)

Hypophosphatämie (5) (24) (7) (28)

*Alle verfügbaren Werte zu Nebenwirkungen aller Grade bzw. Grad-3/4-Nebenwirkungen sind angegeben. ALT=Alaninaminotransferase; AST=Aspartataminotransferase; J=Jahre; Mo=Monate; NR=nicht berichtet


der Erkrankung, vorhergehende Interferon- oder Imatinib-The-rapie sowie eine geringe Anzahl weißer Blutkörperchen bei der Initialisierung der Dasatinib-Therapie. Die Zytopenie war also eine häufige Nebenwirkung der Dasatinib-Therapie, insbeson-dere bei Gabe von mehr als 100mg pro Tag. Sie konnte aber durch transiente Unterbrechung der Behandlung bzw. durch Gabe von Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) gut behandelt werden.

Zytopenien treten früher und häufiger bei Patienten in fort-geschrittenen CML-Stadien oder mit Ph+-ALL als in der chroni-schen Phase der CML auf. Bei AP/BK-CML- bzw. Ph+-ALL-Pati-enten sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich und an-schließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Bei CP-CML-Patienten sollte in den ersten zwölf Wochen alle zwei Wochen ein kom-plettes Blutbild erstellt werden, danach alle drei Monate oder nach klinischer Indikation (Fachinformation 2015).

Flüssigkeitsretention. Unter diesem Begriff werden verschie-dene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Perikarderguss mit oder ohne Oberflächenödem zusam-mengefasst. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der DASISION-Studie bei neu diagnostizierter CP-CML traten mit Dasatinib in Zusammenhang stehend bei 28% der Patienten Pleuraergüsse auf, davon rund zehn Prozent mit Grad 3/4 (Cortes et al. 2014). Pleuraergüsse waren in der Regel reversibel und wurden durch Therapieunterbrechung unter Anwendung von Diuretika oder anderer Supportivmaß-nahmen behandelt.

Verschiedene retrospektive Analysen zeigten eine Korrelati-on zwischen vorliegender Herzerkrankung, Hypertonie, Hyper-cholesterinämie, Autoimmunerkrankung, Rash, Lymphozytose und der Inzidenz von Pleuraergüssen (Quintás-Cardama et al. 2007b, de Lavallade et al. 2008, Schiffer et al. 2013).

Die Mechanismen, durch die Dasatinib Pleuraergüsse ver-ursacht, sind allerdings nicht vollständig geklärt und mutmaß-lich multifaktoriell mit Beteiligung von autoimmunen Faktoren, Inhibition von PDGFR und kardialer Dysfunktion.

Eine Analyse der Dosisoptimierungs-Studie CA180-034 (Porkka et al. 2010) zeigte einen Zusammenhang zwischen Da-satinib-Verabreichungsschema und -Dosierung mit Pleuraer-güssen: So wird mit einer Dosis von 100mg Dasatinib QD in Zweitlinie das Auftreten von Pleuraergüssen bei gleichbleiben-der Dasatinib-Effektivität gegenüber der 70mg BID Dosis mini-miert (14% alle Grade, 2% Grad 3, 0% Grad 4). Bei Patienten in AP-CML nach Imatinib-Versagen konnte ebenfalls gezeigt wer-den, dass eine QD-Gabe (140mg) von Dasatinib einer BID-Gabe (70mg) vorzuziehen ist (Kantarjian et al. 2009b).

Pleuraergüsse beeinträchtigten nicht das Ansprechen auf Dasatinib: Von den Patienten mit Pleuraerguss erreichten 96% eine bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response), 82% erreichten ei-ne gute molekulare Remission (MMR), und 50% erreichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen oder -anpassungen (Cortes et al. 2014).

In der Dosisoptimierungsstudie OPTIM wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion auf 50mg QD das Risiko für Pleuraergüsse und damit verbundene Therapieabbrüche in Hochrisikopatien-ten (definiert durch einen residualen Plasmalevel von Dasatinib über 3nM) reduzieren kann, bei gleichbleibend gutem moleku-larem Ansprechen (Rousselot et al. 2014)

QT-Verlängerung. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Dasa-tinib die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) ver-längern kann. Im 60-Monats-Follow-up der DASISION-Studie

zu Dasatinib als Erstlinie in CP-CML wurde in beiden Gruppen ein Patient mit QT-Verlängerung berichtet. In den Zweitlinien-studien wurde bei 15 von 2.182 Patienten eine QTc-Verlänge-rung berichtet. Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann, mit Vor-sicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypoka-liämie oder Hypomagnesiämie, Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte Anthrazyklinthe-rapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie soll-te vor der Anwendung von Dasatinib korrigiert werden (Fachin-formation 2015).

Kardiale Toxizität. Nach sechsmonatiger Therapie mit Dasati-nib wurden bei vier Prozent der Patienten kardiale Toxizitäten berichtet: kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien, Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang). Die Hälfte dieser Patienten zeigte schwere kardiale Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4, Force et al. 2007). Daher ist Dasatinib bei Patienten mit struktureller kardialer Vorschädigung und/oder einer Anam nese von kardialer Dekompensation, rezidivierenden Pleuraergüssen oder hochgradigen obstruktiven pulmonalen Vorerkrankungen mit großer Vorsicht einzusetzen und bedarf einer strengen Risiko-Nutzen-Abwägung (Fachinformation 2015). Der Einsatz neuer Tyrosinkinasehemmer im Rahmen von klinischen Studien oder „Compassionate-use“-Programmen sollte erwogen werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie. Die Auswertung von franzö-sischen Registerdaten und der BMS-Pharmakovigilanz-Daten-bank zwischen 2006 bis 2010 wies in Zusammenhang mit Dasa-tinib 51 Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) auf. Die PAH-Fälle manifestierten sich in einem Zeitraum von acht Monaten bis zu fünf Jahren nach Behandlungsbeginn. Nach Ab-setzen von Dasatinib besserten sich bei einigen Patienten die hämodynamischen und klinischen Parameter. Betroffene hat-ten oft zusätzliche Komorbiditäten und erhielten Begleitmedi-kationen. Nachdem die meisten dieser Nebenwirkungen bei Behandlung mit 70mg zweimal täglich aufgetreten sind, wird auch hier ein Zusammenhang mit dem Dosierungs- und Verab-reichungsschema vermutet.

Um das Risiko einer PAH zu minimieren, sollte vor Behand-lungsbeginn bei jedem Patienten, der Symptome einer Herzer-krankung aufweist, eine Echokardiographie durchgeführt bzw. bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmo-nale Erkrankung in Erwägung gezogen werden (Fachinformati-on 2015). Während der Therapie sollte bei Auftreten von Atem-not und Müdigkeit die Dasatinib-Dosis reduziert oder die Be-handlung unterbrochen werden. Falls häufige Ursachen wie Pleuraergüsse, Lungenödeme, Anämien, Lungeninfiltrationen ausscheiden, muss das Vorliegen einer PAH abgeklärt werden. Bestätigt sich der Verdacht einer PAH, wird der dauerhafte Ab-bruch der Dasatinib-Therapie empfohlen (Galié et al. 2009a, b; McLaughlin et al. 2009 a, b, Fachinformation 2015).

Periphere arterielle Verschlusskrankheit. Periphere arterielle Verschlussereignisse (PAOD), die als substanzspezifische Ne-benwirkungen von Nilotinib (Aichberger et al. 2011) und Pona-tinib (Cortes et al. 2012, 2013 a, b) beschrieben wurden, schei-nen keine BCR-ABL-Inhibitor-spezifische Nebenwirkung zu sein. In einer Analyse der Sicherheitsdaten von elf klinischen Studien mit Dasatinib bei CML bzw. Ph+-ALL (Studien des START-Programms, Zweitlinienstudie bei insgesamt 2.705 Pati-


enten) gab es keine Hinweise auf eine Assoziation einer Dasati-nib-Therapie mit PAOD oder PAOD-ähnlichen Ereignissen (Le Coutre et al. 2013).

7. Dosierung und VerabreichungDie empfohlene Anfangsdosierung aus Ergebnissen von

Phase-I- und -II-Studien lag ursprünglich bei 70mg BID. Phase-III-Daten weisen jedoch auf eine geringere Rate an Myelosup-pression, Pleuraergüssen und gastrointestinalen Blutungsereig-nissen bei einmal täglicher Verabreichung von 100mg für CP-CML bzw. 140mg QD bei AP-CML und BP-CML hin (Dombret et al. 2007, Hochhaus et al. 2006, Kantarjian et al. 2006, Shah et al. 2008, 2010a, 2010b). Auf der Basis dieser Studien empfahl eine Konsensusgruppe eine Anfangsdosierung von 100mg QD bei CP-CML bzw. 140mg QD bei AP/BP-CML oder Ph+-ALL (Lipton et al. 2007), die auch zugelassen wurde.

7.1. Dosisanpassungen wegen MedikamentinteraktionenDosismodifikationen müssen individuell nach den Kriteri-

en Sicherheit, Verträglichkeit, Begleitmedikation und Wirksam-keit erfolgen. Insbesondere müssen alle gleichzeitig eingenom-menen Substanzen erfasst und auf Wechselwirkungspotenzial überprüft werden. CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe 3. Pharmakokinetik) müssen nach Möglichkeit durch andere Medikamente mit minimalem CYP3A4-Interaktionspotenzial ersetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollten Dosisanpassun-gen unter sorgfältigem Monitoring bezüglich potenzieller Ne-benwirkungen erfolgen. Wenn die gleichzeitige systemische Anwendung potenter CYP3A4-Hemmer unvermeidbar ist, soll-te eine Reduktion der Dasatinib-Dosis von 100 auf 20mg QD bzw. von 140 auf 40mg QD erwogen werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors sollte eine einwöchige Auswaschphase ein-gehalten werden, bevor die Dasatinib-Dosis wieder erhöht wird. Bei CYP3A4-Induktoren sollte eine Dosiseskalation erwogen werden (Shayani 2010).

Bei Patienten, die kein Ansprechen auf Dasatinib zeigen und bei denen die verabreichte Dosis von 100mg QD bzw. 70mg BID gut verträglich ist, kann eine Dosiseskalation auf bis zu 140mg QD bei CP-CML bzw. 180mg QD bei fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+-ALL in Erwägung gezogen werden.

Bei Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen muss eine Dosisanpassung wie nachfolgend dargestellt erfolgen.

7.2. Dosismodifikationen bei MyelosuppressionCP-CML. Bei hochgradiger Neutropenie (Absolute Neutrophil Count [ANC] <500/µl) und/oder Thrombozyten <50.000/µl) sollte die Behandlung mit Dasatinib unterbrochen werden, bis sich ANC auf ≥1.000/µl und Thrombozyten auf ≥50.000/µl re-konstituiert haben. Danach kann wieder die Anfangsdosierung angesetzt werden.

Sollten für länger als sieben Tage die Thrombozyten <25.000/µl liegen und/oder der ANC erneut unter 500/µl fallen, muss Dasatinib erneut pausiert werden. Die weitere Behand-lung nach Rekonstitution sollte dosisreduziert mit 80mg QD in der zweiten oder 50mg QD in der dritten Episode erfolgen (Fachinformation 2015).

AP/BP-CML und Ph+-ALL. Bei hochgradiger Neutropenie (ANC <500/µl und/oder Thrombozyten <10.000/µl) sollte geprüft wer-den, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder -biopsie). Wenn kein Zu-sammenhang besteht, sollte die Behandlung mit Dasatinib un-terbrochen werden, bis sich ANC auf ≥1.000/µl und Thrombo-zyten auf ≥20.000/µl rekonstituiert haben. Danach kann wieder die Anfangsdosierung angesetzt werden.

Tritt die Zytopenie neuerlich auf, sollte erneut auf einen Zu-sammenhang mit der Leukämie geprüft werden. Wenn dieser nicht besteht, sollte die Behandlung dosisreduziert mit 100mg QD in der zweiten oder 80mg QD in der dritten Episode fortge-setzt werden (Fachinformation 2015).

7.3. Dosismodifikationen bei nicht hämatologischer Toxizität

Bei Auftreten einer nicht hämatologischen Toxizität mit Grad 2 muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Beim erstmaligen Auftreten eines Grad-2-Ereignisses kann die Behandlung mit Dasatinib in der gleichen Dosierung wieder begonnen werden, bei einer Wiederholung sollte die Dosis re-duziert werden (Fachinformation 2015).

Bei einer erstmalig auftretenden schweren nicht hämatolo-gischen Nebenwirkung (Grad 3 oder 4) muss die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Die Fortsetzung der Behandlung erfolgt unter Dosisreduktion: Bei CML in fortgeschrittenen Stadien und Ph+-ALL wird zuerst auf 100mg QD und falls erforderlich auf 50mg reduziert. Für Pa-tienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder mit Ph+-ALL soll die Ausgangsdosis 140mg QD auf 100mg QD und, falls erfor-derlich, auf 50mg QD reduziert werden. Im Falle des zusätzli-chen Auftretens von anderen nicht hämatologischen Toxizitä-ten mit Grad 2 bis 3 muss der behandelnde Arzt sorgfältig und immer neu abwägen, ob die Behandlung mit Dasatinib im Sinne des Patienten beendet werden soll (Fachinformation 2015).

7.4. Dosismodifikation bei PleuraergüssenWenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Thera-

pie zu unterbrechen, bis der Patient asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich die Episode nicht in-nerhalb von etwa einer Woche bessert, sollte die Gabe von Di-uretika oder Kortikosteroiden oder beiden gleichzeitig erwogen werden (Fachinformation 2015). Nach Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Therapie mit der ursprüng-lichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Besserung einer nach-folgenden Episode ist die Behandlung mit Dasatinib mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzunehmen. Nach Abschluss einer Grad-3/4-Episode kann die Behandlung, sofern angemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad des Ereignisses.

8. ZulassungsstatusDasatinib ist angezeigt zur Therapie erwachsener Patienten

mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Vortherapie einschließlich Imatinib. Darüber hinaus ist Dasatinib indiziert bei Ph+-ALL oder lympha-tischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz ge-genüber einer vorherigen Therapie. Die Zulassung zur Zweitli-nientherapie der CML und Ph+-ALL erfolgte in den USA im „Fast-Track-Modus“ im Juni 2006 und fünf Monate später auch in der EU. Auf Basis der DASISION-Studie wurde die Indikation 2010 erweitert um die Erstlinientherapie der CML in der chroni-schen Phase.

9. Bewertung und AussichtenIm Vergleich zu Imatinib in der Erstlinie werden mit Dasati-

nib ähnlich gute Ergebnisse hinsichtlich Überleben und pro-gressionsfreiem Überleben erzielt (Cortes et al. 2014). In der DASISION-Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass mit Dasa-tinib ein schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen er-


zielt werden kann und es zu weniger Transformationen in die akzelerierte und blastäre Phase kommt (Rousselot et al. 2014, Cortes et al. 2014). Meilensteinanalysen zeigten, dass das Errei-chen eines guten molekularen Ansprechens mit ≤10% BCR-ABL1-IS-Transkripten innerhalb von drei Monaten mit signifi-kant verbesserten Fünf-Jahres-Überlebensraten assoziiert ist (Cortes et al. 2014).

In der Zweitlinie ist die CA180-034-Dosisoptimierungsstu-die nach sieben Jahren Follow-up nunmehr abgeschlossen (Shah et al. 2014). Hier zeigte sich, dass die 100mg-QD-Dosis auch bei Imatinib-resistenten bzw. -intoleranten Patienten ein gutes zytogenetisches und molekulares Ansprechen bewirken kann.

Die Nebenwirkungen von Dasatinib sind moderat und durch Dosisadaptierungen managebar. Pleuraergüsse sind häu-fig und können auch noch nach fünf Jahren repetitiv auftreten (Jabbour et al. 2014, Shah et al. 2014). Sie beeinträchtigen das molekulare Ansprechen aber nicht. Die OPTIM-Studie unter-sucht derzeit, ob eine Dosisreduktion auf 50mg QD bei Hochri-sikopatienten das Risiko von Pleuraergüssen bei gleichbleiben-

der Effektivität senken kann (Rousselot et al. 2010, 2014). Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung von Dasatinib ist die pulmonale arterielle Hypertonie, die einen Therapieab-bruch erfordert und sich nach Absetzen von Dasatinib nur teil-weise bessert. Erfreulicherweise trat diese bei Verwenden der 100mg-QD-Dosierung in der CA180-034-Studie nur bei einem (von insgesamt 165) Patienten auf. Weitere Untersuchungen zu pulmonalen Vaskulopathien unter Dasatinib laufen gerade (sie-he Tabelle 7). Vaskuläre Verschlussereignisse, die unter Niloti-nib bzw. Ponatinib auftreten können, werden hingegen mit Da-satinib nicht beobachtet (Le Coutre et al. 2013).

Verschiedene Studien untersuchen derzeit, wie die Dasati-nib-Therapie in der klinischen Praxis umgesetzt wird. Die Studie CA180-508 untersucht die Therapietreue und den Zusammen-hang mit dem klinischen Ergebnis (Di Bella et al. 2013). Auch die SIMPLICITY-Studie (CA180-330) hat als primäres Ziel, die Ver-wendung von Imatinib, Dasatinib und Nilotinib in der CP-CML-Erstlinie, deren Managementmuster in der klinischen Praxis sowie die Therapietreue zu untersuchen (Mauro et al. 2014; Goldberg et al. 2014a, b).

Laufende Studien zu Dasatinib bei hämatologischen Malignitäten Tab. 7

Name (NCT-Nummer)

n DesignTherapielinieIndikation

Endpunkte

CP-CML

SIMPLICITY (01244750) 1.400BeobachtungsstudieDasatinib, Imatinib oder Nilotinib

Erstlinie

Ansprechen, QoL, Adhärenz, Monitoring, Therapiemanagement

SPIRIT2 (01460693) 814Phase III, randomisierte, kontrollierte StudieDasatinib vs. Imatinib

5-Jahres-EFS, Wirksamkeit & Sicherheit

EUROSKI (01596114) 500

Multizentrische TKI-Absetzstudie bei tiefer molekularer Remission (MR4 ≥1 Jahr unter Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib und ≥3 Jahren Therapiedauer)

Rezidiv-freies Überleben nach TKI-Stopp

Early SwitchDASCERN(01593254)

180

Phase IIb; nicht randomisierte, kontrollierte Studie,früher Switch von Imatinib auf Dasatinib

ZweitlinieMolekulares Ansprechen (MMR-Rate)

DESTINY (01804985) 168Phase II, nicht randomisierte, kontrollierte StudieDasatinib, Imatinib oder Nilotinib

ErstlinieAnteil an Patienten, die die Therapie de-eskalieren oder beenden können

DASFREE(01850004)

78Phase IIDasatinib

Erst- oder ZweitlinieMMR-Rate 12 Monate nach Absetzen

(01805843) 20BeobachtungsstudieDasatinib vs. Nilotinib

Zweitlinie Pulmonale Gefäßveränderungen

(01872442) k.A.Phase IIDasatinib in Kombination mit Peg-IFNβ-2b

ErstlinieWirksamkeit & Sicherheit, Dasatinib-Stopp-Strategie

Andere hämatologische Malignitäten

(02013648) 277

Phase III; randomisierte, kontrollierte StudieCytarabin/Daunomycin ± Dasatinib

CBF-AML Wirksamkeit & Sicherheit

(00306202) 58Phase IDasatinib

Rezidivierte/refraktäre Leukämie bei Kindern & Jugendlichen

Wirksamkeit

CBF-AML=Core binding Factor Acute Myeloid Leukemia; CP-CML=Chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; EFS=Ereignisfreies Überleben; k.A.=keine Angabe; MMR=gute molekulare Remission (BCR-ABL1-Anteil <0,1%IS); n=Patientenzahl; Peg-IFNβ-2b=pegyliertes Interferon-α-2b; QoL=Lebensqualität Quelle: www.clinicaltrials.gov


Die Studien STIM (STop IMatinib) und CML-8 zeigten, dass dauerhafte tiefe molekulare Remissionen (MR4.5) ein geplantes Absetzen von Tyrosinkinasehemmern ermöglichen können (Mahon et al. 2010, 2013, 2014 und Ross et al. 2012). Bei rund 40% blieb die Remission bei Therapiefreiheit erhalten. Mit Dasatinib erreichen mehr Patienten tiefe molekulare Remissionen (MR4 und MR4.5) und erfüllen damit die Einschlusskriterien von TKI-Absetzstudien und hätten somit Aussicht auf ein späteres thera-piefreies Intervall. Derzeit läuft die vom European Leukemia Network gesponserte Phase-III-Studie EUROSKI (European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Study), in die Patienten einge-schlossen werden, bei denen nach mindestens drei Therapie-jahren für mindestens ein Jahr eine MR4 bestanden hat. Erste Daten bestätigen die auch von der STIM-Studie berichtete TKI-Therapiedauer sowie die Zeit in tiefer molekularer Remission vor dem Absetzen als prognostischen Faktor für einen Remissi-onserhalt (Mahon et al. 2014).

Die Autoren

Univ.-Prof. DDr. Thomas LionLabdia Labordiagnostik GmbHSt. Anna Kinderkrebs forschungZimmermannplatz 8, 1090 WienE-Mail: [email protected]

Univ.-Prof. Dr. Andreas PetzerInternistische Onkologie, Hämatologie und Gastroentero logieKrankenhaus der Barmherzigen Schwestern LinzSeilerstätte 4, 4010 LinzE-Mail: [email protected]


10. Abkürzungen

ABL Abelson-Murine-LeukemiaALL Akute Lymphatische Leukämie ALT AlaninaminotransferaseANC Absolute NeutrophilenzahlAP-CML- CML in der akzelerierten PhaseAST AspartataminotransferaseBID bis in die (zweimal täglich)BP-CML- CML in der blastären PhaseCCyR Komplette zytogenetische RemissionCHR Komplette hämatologische RemissionCLL Chronische lymphatische LeukämieCML Chronische myeloische LeukämieCP-CML CML in der chronischen PhaseCYP Cytochrom P450EGFR Epidermal Growth Factor ReceptorFGFR Fibroblast Growth Factor ReceptorFMO Flavin-abhängige MonooxygenaseGIST Gastrointestinale StromatumoreG-CSF Granulocyte-Colony Stimulating FactorIFNα Interferon-αLBP lymphoide BlastenphaseMBP myeloide BlastenphaseMCyR „Major“ (=gute) zytogenetische RemissionMHR „Major” (=gute) hämatologische RemissionMMR „Major“ (=gute) molekulare RemissionMR3, MR4, Reduktion des BCR-ABL-Anteils um 3,4, 4,5 MR4.5, MR5 bzw. 5 Log-Stufe OCT-1 Organic Cation Transporter 1 PCyR Partielle zytogenetische RemissionPDGFR Platelet-Derived Growth Factor ReceptorPFS Progressionsfreies ÜberlebenP-Gp Phospho-GlykoproteinPh+ Philadephia-Chromosom-positiv, QD Quaque die (einmal täglich)QoL LebensqualitätQTc Korrigiertes QT-IntervalSCT StammzelltransplantationSFK Src-Familie-KinasenTTR Time To RemissionTKI Tyrosinkinaseinhibitor(en)


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SPRYCEL® 20/50/80/100/140 mg Filmtabletten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren. ATC-Code: L01XE06 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede 20 mg Filmtablette enthalt 20 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 27 mg Lactose-Monohydrat. Jede 50 mg Filmtablette enthalt 50 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 67,5 mg Lactose-Monohydrat. Jede 80 mg Filmtablette enthalt 80 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 108 mg Lactose-Monohydrat. Jede 100 mg Filmtablette enthalt 100 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 135,0 mg Lactose-Monohydrat. Jede 140 mg Filmtablette enthalt 140 mg Dasatinib (als Monohydrat) und 189 mg Lactose-Monohydrat. Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristal-line Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400. ANWENDUNGSGEBIETE: SPRYCEL® ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase/CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinibmesilat. / Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorhe-rigen Therapie. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Konigreich Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH, Wien, Tel. +43 1 60143-0 NR, apothekenpflichtig. Stand der Information: März 2015. Weitere Angaben, insbesondere zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröf-fentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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ArzneimittelPROFIL Dasatinib, November 2015

neuauflage dasatinib - medonline€¦ · dasatinib, november 2015 ziel der publikation die reihe...

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