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Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor Vom Hilfsmittel zur Heilung ?
PD Dr. med. Barbara Ludwig
Medizinischen Klinik III
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Direktor: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein
3. Patiententag Diabetes
Nürnberg, 20. Juli 2015
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Diabetestherapie
Wo stehen wir heute?
Extract aus boviner Bauchspeicheldrüse; 11. Januar 1922
... begann vor 93 Jahren
... rettete Millionen von Leben
... wird niemals ein normales Blutzuckerprofil ermöglichen
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Blutzucker
Bauchspeicheldrüse
Insulin Glukagon
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
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Blutzucker
Bauchspeicheldrüse
Insulin Glukagon
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
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Blutzucker
BZ-Messung
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken ………
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
Insulingabe
Insulinresorption Insulinwirkung
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Diabetestherapie Blutzuckermessung
- Messfrequenz
- Messgenauigkeit
- Komfort
- KONSEQUENZ
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Physiologische Insulinsekretion – so nah dran als möglich mit Analoginsulinen
Physiologic Profile
Insulin glulisin
Insulin glargin
Daytime 7 13 19
Seru
m I
nsu
lin
Diabetestherapie Basis-Bolus Prinzip
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Diabetestherapie Insulinpumpentherapie (CSII)
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Diabetestherapie
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
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Diabetestherapie
Verfehlen der Therapieziele:
• Unbefriedigende Glykämiekontrolle • Häufige Hypoglykämien • Entwicklung/Progress von
Spätkomplikationen • Schwer eingeschränkte Lebensqualität
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
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• Lange Diabetesdauer
• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen
• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
• Autonomen Neuropathie
• Niedriger Insulinbedarf
Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
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• Lange Diabetesdauer
• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen
• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
• Autonomen Neuropathie
• Niedriger Insulinbedarf
Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
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Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Konservative Therapie-Eskalierung:
Anpassung Insulintherapie, Schulung, CSII, CGMS
?
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Closed Loop“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung/Bioreaktor
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
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• 1966 erste Pankreastransplantation,
University of Minnesota
Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC.
Allotransplantation of the pancreas and duodenum along
with the kidney in diabetic nephropathy.
Surgery.1967Jun;61(6):827-37.
• 1979 erste Pankreaslebendspende,
University of Minnesota
Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS
Living-related donor segmental pancreatectomy for
transplantation.
Transplant Proc (Suppl 2) 12:19, 1980.
David Sutherland M.D., Ph.D.
Head, Division of Transplantation,
Department of Surgery, University of
Minnesota; April 1995-present
Geschichte des Organersatzes
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Standardtechnik der kombinierten Pankreas-/Nierentransplantation (SPK)
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Simultane Pankreastransplantation (SPK)
“Diabetes mellitus Typ 1 mit negativem stimulierten C-Peptid bei dialysepflichtigen oder in Kürze dialysepflichtig werdenden Patienten”
Pankreastransplantation alleine (PTA)
“Brittle Diabetes”
Indikationen – Richtlinien in Deutschland
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Diabetes und Transplantation - ein relevantes Thema?
DM Typ 2
24%
DM Typ 1
4%
DM Typ 2
32%
DM Typ 1
2%
Ca. 7 Millionen Diabetiker in Deutschland
Ca. 350.000 – 700.000 Typ 1 Diabetiker in Deutschland insgesamt.
Ca. 2000 Typ 1 Diabetiker leben mit der Dialyse.
Ca. 150 Typ 1 Diabetiker kommen jedes Jahr neu an die Dialyse.
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Überleben an der Dialyse in Deutschland
Frauen Männer
Hoffmann et al., NDT 2011
Nicht-Diabetes
Diabetes
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Warum Typ-1 Diabetiker transplantieren?
White et al. Lancet 2009
Simultane Pankreas-
Nieren-Transplantation
Warteliste
% Ü
be
rle
be
n
Zeit (Monate)
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Effekte der Pankreas-/Nieren-Transplantation auf diabetische Spätschäden
(Kontrollgruppe: nur nierentransplantierte Typ 1 – Diabetiker)
Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Pancreas transplantation in the United States: a review. Curr Opin Organ Transplant. 2010;15:93–101
Verhütung Besserung Stabilisierung widersprüchl. Effekte
Wiederauftreten der diabetischen Nephropathie in der Tx-Niere
Periphere Polyneuropathie
Periphere Mikrozirkulation
Lebensqualität
Retinopathie
Polyneuropathie des autonomen Nervensystems
Makroangiopathie
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
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North America: 840 Tx in 340
Europe: 1,380 in 775
Japan: 34 Tx in 18
?
Australia: 55 Tx in 20
Iran: 2 Tx in 2
Brazil: 11 Tx in 5
Worldwide clinical islet transplant activity since 1999
Korea: >11 Tx in 6
China: >16 Tx in
12
?
Berney T, IPITA 2013
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Milano
Brussels
Islet transplant activity in Europe : 2013
Lille
Geneva/GRAGIL Zurich
Uppsala/Nordic Network
Louvain
Leiden
Prague
Palermo
Dresden
Warsaw
Niguarda
Oxford-London /UK consortium
Edinburgh
Berney T, IPITA 2013
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Dresden
Berlin
München LMU
Helmholtz-Zentrum
München
Tübingen
Düsseldorf
DIfE
Potsdam-Rehbrücke
DZD-Network
Isolations- und Tx- Zentrum
Inseltransplantation in Deutschland 2015
Patientenzuweisung (allo- und autolog) • Persistenter Mangel an
Spenderorganen
• Hohe regulatorische/ infra-
strukturelle/personelle
Anforderungen
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State of the art GMP-Facility Gewebeentnahmeerlaubnis nach §20b AMG Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG für die Isolation humaner Pankreasinseln
Regulatorische/ infrastrukturelle Anforderungen
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Prinzip der Inselisolation und Transplantation
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Aufreinigung
Spender-Pankreas
Enzymatische Verdauung
Insel-Transfusion
Empfänger-Leber
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Aufreinigung
Spender-Pankreas
Enzymatische Verdauung
Insel-Transfusion
Empfänger-Leber
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei
26°C
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei
26°C 5 Qualitätskontrolle
Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA et al. Cell Transplant 2008
Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007
Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW et al. Transplantation. 2005
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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Prinzip der Inselisolation und Transplantation
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Indikation
Diabetes mellitus Typ 1 / 3c mit hochlabiler Stoffwechsellage (wiederholte
schwere Hypoglykämien, metabol. Labilität) trotz optimaler Therapie
Therapieziel
Wiederherstellung einer endogenen Glukose-regulierten Insulinproduktion,
Rekonstitution von Gegenregulationsmechanismen
Stabilisierung Glykämiekontrolle, Prävention/Stabilisierung von
Spätkomplikationen, Verbesserung der Lebensqualität
Insulinunabhängigkeit ist nicht das primäre Therapieziel
Inseltransplantation Wer kommt in Frage?
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Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime
Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …
Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation
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Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …
Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation
Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime
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Ergebnisse nach Inseltransplantation
Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
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G ly c e m ia
H e m o g lo b in A 1 c
0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2
4
5
6
7
8
9
1 0
T im e a fte r T x (m o n th s )
Hb
A1
c (
%)
Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
Ergebnisse nach Inseltransplantation
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Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
Ergebnisse nach Inseltransplantation
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Ergebnisse nach Inseltransplantation
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Blutglukoseprofil vor und nach Inseltransplantation
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
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Blutzucker
BZ-Messung
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken ………
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
Insulingabe
Insulinresorption Insulinwirkung
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Artificial Pancreas
Alternative Diabetestherapie
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
![Page 51: Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor … · „Ricordi-Kammer“ 3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022011/5b1415907f8b9a134c8b4592/html5/thumbnails/51.jpg)
Alternative Therapieansätze Neuartige Betazell-Ersatztherapie
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Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
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Persistenter Mangel an Spenderorganen
Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch
Inflammation
Auto-/alloimmunität
Chronische Hypoxie
Dauerhafte Immunsuppression
notwendig
Verwendung (fast ausschließlich)
marginaler Organe
Insel- Transplantation
Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven
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Persistenter Mangel an Spenderorganen
Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch
Inflammation
Auto-/alloimmunität
Chronische Hypoxie
Dauerhafte Immunsuppression
notwendig
Verwendung (fast ausschließlich)
marginaler Organe
Insel- Transplantation
Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven
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Aktuell laufend: Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von porciner Insel-Tx in Primaten
Bench Bedside
Kleintier Tx-Modell
02468
1012141618
Tra
ns
pla
nta
tio
n
Ex
pla
nta
tio
n
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
isogeneic (n=16)
allogeneic (n=7)
18
28
38
Days post Transplantation
Blo
od
glu
co
se (
mm
ol/
l)
Grosstier Tx-Modell
Erster klinischer Heilversuch Transplantation von humanen Inseln ohne Immunsuppression
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Diabetes mellitus Typ 1
Wo stehen wir heute?
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Take Home Message
progrediente Nephropathie
Vorstellung Tx-Zentrum für sim. Pankreas-/Nieren-Tx
(präemptiv ab GFR 20)
Hypoglykämien/Labilität
Transplantation
Pankreas-Tx
Insel-Tx
Therapieziel OP-Risiko
Konservative Therapie-Eskalierung (Anpassung Insulintherapie,
Schulung, CSII, Hypo-Training, CGMS) ? Tx ?
Diabetes mellitus Typ 1 Goldstandard: Insulintherapie
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“Prediction is very difficult, especially if it's about the future.” Niels Bohr
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!