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Neue Wirkstoffe in der Hämophilie-Therapie:
Keine Blutung auch ohne Spritzen von
Faktor 8 und Faktor 9?
EHCCC Universitätsklinikum des Saarlandes
Homburg/Saar
Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Institut für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin
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MacFarlane RG. Nature 1964
Kaskadenmodell der Gerinnung
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Kaskadenmodell der Gerinnung
Yoon YE, et al. PloS One 2015
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Protein C
F8 F13
F11
F5 Plättchen
Zentrale Funktion von Thrombin
Thrombin
Fibrinogen - Fibrin
weitere
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Ursache von
Blutungen
Häufigkeit von
Blutungen
F8 / F9 Aktivität
(% normal)
Klassifikation
spontan
24–48
pro Jahr
<1%
Schwer
kleinere
Verletzung
4–6
pro Jahr
1%–5%
Mittelschwer
Größere
Verletzung, OP
ungewöhnlich
>5%–40%
Mild
Einteilung der Hämophilie
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Funktion F8 / F9
Sampei Z, et al. PLoS One 2013
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Sampei Z, et al. PLoS One 2013
Emicizumab
bispezifischer Antikörper als Ersatz für F8
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Oldenburg J, et al. NEJM 2017
HAVEN 1 Emicizumab zur Prophylaxe (s. c.) bei Hämophilie A mit Hemmkörpern
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HAVEN 3 (Phase III) Emicizumab zur Prophylaxe (s. c.) bei Hämophilie A ohne Hemmkörper
Mahlangu J, et al., NEJM 2018
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Kaskadenmodell der Gerinnung
Yoon YE, et al. PloS One 2015
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Kaskadenmodell der Gerinnung
Yoon YE, et al. PloS One 2015
TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)
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Hemmung von TFPI erhöht das
Gerinnungspotential bei Hämophilie
Erhardtsen E, et al. Blood Coagul Fibrinol 1995; Hilden I, et al. Blood 2012
Gu JM, et al. AAPS J 2017; Parng C, et al. J Pharm Sci 2018
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Concizumab – Anti-TFPI
Thrombin (IIa)
Fibrinogen (I) Fibrin
Xa
IXa IX
X
VIII
Prothrombin (II) V
Hemophilia VIIa
TF Xa
K1 K2
K3
TFPI
concizumab K1
K2
K3
Eichler H, et al. ISTH 2017
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Concizumab – Anti-TFPI
Hilden I, et al. Blood 2012
concizumab
K1
K3
K2
TFPI
• Therapeutisches Anti-TFPI (concizumab, BAY1093884, PF-06741086)
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Eichler H, et al. J Thromb Haemost 2018
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Zusammenhang Thrombin-Spiegel und Dosis von concizumab
0
100
150
50
200
250
Peak t
hro
mb
in (
nM
)
mg/kg concizumab
Concizumab – explorer3
Eichler H, et al. J Thromb Haemost 2018
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Fitusiran (ALN-AT3) – RNAi Antithrombin
Sehgal A, et al. Nat Med 2015
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Fitusiran (ALN-AT3) – RNAi Antithrombin
Pasi KJ, et al. NEJM 2017
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Neue Wirkstoffe in der Hämophilie-Therapie
• (mögliche) Vorteile:
• Subkutane Injektion
• Annäherung an normale Thrombin-Spiegel?
• Langfristige Vorteile für Blutungshäufigkeit und Gelenkgesundheit?
• (mögliche) Nachteile:
• Schwieriges Labormonitoring
• komplexere Therapiesteuerung – wie behandele ich
Durchbruchsblutungen? Fehlbehandlungen möglich…
• Bindung an erfahrene Hämophilie-Zentren