neurobiológia chorôb periférnych tkanív - fmed.uniba.sk · neurobiológia chorôb periférnych...

Neurobiológia chorôb

periférnych tkanív

Boris Mravec

Centrum neurobiológie chorôb periférnych tkanív

( riešiteľské pracovisko projektov APVV)

na Ústave patologickej fyziológie LF UK v Bratislave

Boris Mravec

Neurobiológia chorôb periférnych tkanív

SAP, Bratislava 2008, 220 strán

Publikácia vznikla aj na podklade riešenia grantových projektov,ktoré finančne podporili:

Agentúra na podporu výskumu a vývoja (APVV-0045-06)

Vedecká grantová agentúra Ministerstva školstva Slovenskejrepubliky a Slovenskej akadémie vied (VEGA 1/3422/06,1/4251/07, 1/4312/07)

Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky (2006/19-SAV-01)

Jazyková úprava MUDr. Zuzana Magalnick

Sadzba Strelka

Príprava obrazových materiálov Jana Tináková

Tlač FABER 2008

c© Boris Mravec 2008

Všetky práva v zmysle platného „autorského zákonaÿpatria autorovi.

ISBN 978–80–8095–030–9


Interakcie medzi nervovým, endokrinným

a imunitným systémom

Recenzenti

Prof. MUDr. Ivan Ďuriš, DrSc.I. interná klinika LF UK, Bratislava

Doc. MUDr. Jaromír Mysliveček, PhD.Fyziologický ústav 1. Lekárskej fakulty Univerzity Karlovej, Praha

Prof. RNDr. Michal Zeman, DrSc.Katedra živočíšnej fyziológie a etológie, PriF UK, Bratislava

Autor

MUDr. Boris Mravec, PhD.Ústav patologickej fyziológie LF UKÚstav experimentálnej endokrinológie [email protected]

Predhovor,alebo niekoľko myšlienok evokovaných obsahom tejto publikácie

História ľudstva sa uchováva nielen v umení a v dobových arte-faktoch, ale aj v jeho kolektívnej pamäti ako oscilácie názorov, ktorésú vyjadrením predstáv a možností. Nie je bez zaujímavosti, že v časeprotivenstiev dvoch svetových sústav a zdokonaľovania spôsobov ob-rany i útoku sa popri „star warsÿ vyhlásila aj „war against cancersÿ.Cieľom tejto publikácie nie je snaha o komparáciu a vyhodnocovanieúspešnosti na jednej či na druhej strane, aj keď vojna proti nádoromobsahuje povznášajúci cieľ. Komparácia zlyháva, ak berieme do úvahyrozdielne „vstupyÿ na strane „hviezdnych vojenÿ, ktoré môžu byť premocných väčšou prioritou ako „vojna proti nádorovým chorobámÿ. Akvšak berieme do úvahy snahy smerujúce k oprave „konštrukčných chýbÿbiologických systémov, tak je snaha o rozvoj nášho poznania dominu-júcou prioritou.Hľadanie a nachádzanie nových oblastí a nie iba dočasného záujmu

a očakávaných prospešností je pre nás stimulom nielen pri mentálnomspracovaní problému neurobiológie nádorových chorôb, ale aj pri expe-rimentovaní „na tomto poliÿ. Nesnažíme sa o neurobiologický pohľadiba na nádorové choroby. Označenie – neurobiológia chorôb periférnychtkanív lepšie vystihuje naše snahy a naše experimentálne zameranie.Pri uvažovaní o neurobiologickom princípe chorôb sa na základe

vedeckých pozorovaní a na základe experimentov stotožňujeme s pred-stavou účasti nervového systému pri mnohých poruchách a pri mnohýchchorobách. Niekedy uvažujeme aj o tom, že dochádza ku generalizáciitejto predstavy. Nie je celkom neodôvodnená.Aktivácia organizmu pri fyziologických dejoch je celkom zrejmá. Ne-

pochybujeme o tom, že napríklad fyzická záťaž, alebo narušenie celis-tvosti organizmu bývajú príčinami zvýšenej aktivity hlavných regulač-ných systémov – nervového, endokrinného a imunitného. Aktivácia jeuniverzálnou zmenou, ktorá „pripravuje organizmusÿ na prechod do„inéhoÿ stavu v porovnaní so stavom pokoja. Všetko, čo sa odohrávav organizme počas aktivácie zväčša nevybočuje mimo rámec osciláciífunkcií, ani štrukturálnych zmien. Zmena stavu, resp. pôsobenie fakto-rov, ktoré takúto zmenu vyvolávajú však môže byť počas určitých si-

tuácií nadrozmerná v trvaní alebo v kvantite. Súhra týchto skutočnostíje súčasťou procesov, ktoré organizmus „registruje a rieši signalizáciou,prípadne moduláciouÿ.V ľudskom organizme je „prítomnosťÿ štruktúr nervového systému

detekovateľná vo všetkých orgánoch a tkanivách, až na veľmi malé vý-nimky. Odhaduje sa, že priemerne na každých 15µm tkaniva pripadájedno senzitívne nervové zakončenie. Štrukturálna prítomnosť nervo-vého systému vo všetkých tkanivách je predpokladom pre úvahu o opod-statnenosti predstavy, že táto nie je niečím nadbytočným, čo by ne-malo veľký význam. Prítomnosť nervových štruktúr v tkanivách or-ganizmu dáva tušiť zmysel ich existencie. Nateraz sa môžeme „utvr-dzovaťÿ v tom, že „morfologická prítomnosťÿ dovoľuje predpokladať„funkčnýÿ význam nervového systému tak v stave pokoja, ako aj v sta-ve fyziologickej alebo patologickej aktivácie. Často to býva regulácialokálnych procesov, ktoré „nezapadajúÿ do rámca stresovej situácie,ktorú možno charakterizovať skôr ako generalizovanú reakciu.Možno nami používaný termín – neurobiologický princíp vystihuje

podstatu vzťahov, ktoré pri mnohých ochoreniach nepovažujeme zanadbytočné. Nie je vôbec jednoduché opísať niekoľkými vetami zámer,ktorý je nadrozmerne zložitý a možno aj veľmi významný. Zjednodu-šujúci pohľad alebo redukcionistický prístup by prehĺbili naše poznaniev detailoch za cenu „straty poznania súvislostíÿ. Samotné spracovanieexperimentálnych pozorovaní je bližšie k holistickému chápaniu kom-plexných systémov ako ku štúdiu izolovaných javov. Syntetické mys-lenie v prípade štúdia komplexných javov je nevyhnutnou podmienkouúspešnosti. Ak by toto predstavovalo bojisko všetkého ľudstva na Zemi,tak by bolo možno najlepšou náhradou za zdokonaľovanie hviezdnych,či iných vojen.Zdokonaľovanie je prirodzenou cestou za poznaním. Túžba prenik-

núť k podstate je spojená s redukcionizmom, ktorý obohacuje poznaniev detailoch. Poruchy, čo ako jednoduché a presne definované, majú zanásledok zmeny, ktoré sa netýkajú ani jednej molekuly, ani jednéhoparametra. Porucha stability niektorého elementu v komplexnom sys-téme má za následok zmenu, ktorá presahuje v jednotlivosti elementy,ktoré tvoria komplexný systém. Je veľmi pravdepodobné, že signalizáciazmeny alebo poruchy sa v organizme spracúva podobne ako informá-cia v komplikovaných systémoch sietí. Preniknúť do týchto reguláciív zmysle ich detekcie na elementárnej úrovni nie je možné a asi nebude

možné ani v blízkej budúcnosti. Signalizácia „skrývaÿ deje, ktoré nieje možné jednoducho definovať. Ak sa k uvedenému pridajú osciláciefunkcií, tak nadobúdame hrubú predstavu o tom, že každá zmena jezložitou súhrou regulačných systémov v živom organizme. Pôsobeniefaktora, ktorý vyvolá pozorovateľnú a merateľnú zmenu je základnýmproblémom vedy a vedeckého poznania. Akokoľvek presne definovanýnásledok pôsobenia ľubovoľného faktora, nie je informáciou o tom, čo saod aplikácie po meranú zmenu v systéme udialo. Neurobiológia chorôbsa v súčasnosti usiluje o hľadanie a definovanie obojsmerných signali-zácií.V predloženej publikácii ide o naznačenie zložitosti, ktorá je výzvou

pre zmysluplné hľadanie nových obzorov vedy, ktorá by mohla priniesťužitočnosť pre ľudstvo v poznaní, ale aj v prínose nových smerov pririešení porúch, ktoré sú základom chorôb.Táto publikácia nie je iba mentálnym produktom autora a súhrnom

názorov spoluriešiteľov grantových projektov. Nie je to ani publikácias ambíciou získania vysokého impakt faktora. Táto publikácia je zhrnu-tím toho, čo vieme a východiskom pre ďalšie kroky k objasňovaniu ja-vov potrebných pre rozšírenie nášho poznania, chápania a nachádzania„uzlových bodovÿ, ktoré by mohli byť cestou pre opravu konštrukčnýchchýb biologických systémov, zameranou na umožnenie vyššej kvalityživota a existencie ľudstva na Zemi. Dosahovanie takýchto cieľov potre-buje nielen odvážnych a zdatných prvolezcov, ale aj vytrvalcov, lebo jeto „beh na dlhú traťÿ. Autor určite medzi nich patrí.

Ivan Hulín

Úvod

Experimentálne a klinické pozorovania, podobne ako aj voľnejšieúvahy a zamyslenia excelentných vedcov naznačujú, že silná vôľa, po-zitívny prístup k chorobe, viera, temperament a iné procesy súvisiaces činnosťou mozgu často zásadným spôsobom ovplyvňujú priebeh cho-rôb periférnych tkanív, ako aj účinnosť terapie. V tomto prípade máoznačenie „periférne tkaniváÿ zdôrazniť, že ide o choroby týkajúce satkanív mimo nervového systému.Ak je takýto predpoklad opodstatnený, alebo aj správny, tak sa

vynárajú tri základné otázky:Ktoré mechanizmy umožňujú mozgu ovplyvňovať priebeh chorôb

periférnych tkanív a úspešnosť ich liečby ?Sú to mechanizmy aktivovateľné vôľou, alebo pochody prebiehajúce

na úrovni podvedomia ?Je možné využiť tieto mechanizmy aktívne pri liečbe chorôb ?V súčasnosti nie je možné na tieto otázky jednoznačne odpovedať.

Experimentálne štúdie a klinické pozorovania z posledných desaťročívšak poskytujú údaje, ktoré môžu pomôcť aspoň hľadať odpovede natieto otázky. Pochopenie toho, akú úlohu má nervový systém pri vznikua progresii chorôb periférnych tkanív môže umožniť tzv. neurobiologickýpohľad na etiopatogenézu chorôb periférnych tkanív.Neurobiologický pohľad spočíva v predpoklade, že v procesoch spo-

jených so vznikom a priebehom chorôb periférnych tkanív majú vý-znamnú úlohu aj interakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitnýmsystémom a bunkami tkanív postihnutých patologickým procesom. In-terakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom prebie-hajú na viacerých úrovniach a vykazujú vysoký stupeň komplexnosti.Výmena signálnych molekúl medzi regulačnými systémami a bunkamitkanív podmieňuje to, že mozog je o prebiehajúcom patologickom pro-cese informovaný a následne môže jeho priebeh ovplyvňovať. Tento faktje základom neurobiologického pohľadu na etiopatogenézu chorôb peri-férnych tkanív.Neurobiologický pohľad vedie k rozšíreniu spektra chorôb, v etiopa-

togenéze ktorých sa predpokladá aj aktívna úloha nervového systému.Pritom často ide o choroby, pri ktorých sa v minulosti účasť nervového

systému v ich etiopatogenéze nepredpokladala, alebo sa pokladala zamálo významnú (napr. ateroskleróza, diabetes mellitus, nádorové cho-roby, sepsa).Predložený text je pokusom o priblíženie komplexnosti interakcií

medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom s cieľom ná-sledne poukázať na význam úlohy nervového systému v etiopatogenézechorôb periférnych tkanív. Pokusom je aj naša snaha definovať neuro-biológiu chorôb periférnych tkanív ako oblasť, ktorá umožňuje kom-plexný popis procesov súvisiacich s patologickým narušením činnostiperiférnych tkanív. V tomto prípade by sme mohli z iného pohľadu chá-pať niektoré procesy, ktorých význam bol doteraz nejasný. Okrem tohopredložený text naznačuje využitie neurobiologického pohľadu v diag-nostike a terapii viacerých chorôb periférnych tkanív. Na podklade ne-urobiologického pohľadu je možné pokúsiť sa odpovedať aj na otázkymechanizmov pôsobenia nepriamych terapeutických postupov, posúdiťmožnosť liečby závažných chorôb látkami ovplyvňujúcimi synaptickýprenos, ako aj naznačiť mechanizmy pôsobenia farmák, ktoré sa v sú-časnosti používajú.Považujeme za potrebné uviesť, že viacero údajov má skôr charakter

hypotéz, ktoré vyžadujú exaktnú verifikáciu. Našim zámerom nie je ne-kritické preceňovanie úlohy nervového systému v etiopatogenéze chorôbperiférnych tkanív. Na druhej strane je však potrebné brať do úvahyfakt, že etiopatogenéza chorôb je vysoko komplexný dej. Štúdium eti-opatogenetických mechanizmov výhradne na úrovni poškodeného tka-niva, zameranie sa výhradne na štúdium poruchy na úrovni vybranýchmolekulárnych dráh bez uvažovania o vplyve interakcií medzi nervovým,endokrinným a imunitným systémom a bunkami tkanív, v ktorých pre-bieha patologický proces, môže prinášať riziko „limitovanéhoÿ pohľadu,ktorý neumožňuje komplexne pochopiť sled patologických dejov, ktorévedú k vzniku a progresii choroby.Podklad pre tvorbu publikácie tvoril výber prác z oblasti neuroimu-

nológie, neurofyziológie, neuroanatómie a iných neurovedných a medi-cínskych disciplín, ako aj spoločné práce viacerých pracovníkov a autoratohto textu.

Obsah

1 Neurobiológia chorôb (pokus o definíciu pojmu) . . . . . 1Neurobiologický pohľad versus psychosomatická medicína . 2

2 Neuro-endokrinno-imunitné interakcie ako podklad neuro-biológie chorôb periférnych tkanív . . . . . . . . . . . . . 4Dráhy umožňujúce vzájomnú komunikáciu medzi nervovým,endokrinným a imunitným systémom . . . . . . . . . . 6

Neuroendokrinné interakcie . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Neuroimunitné interakcie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Imunitný systém informuje mozog a miechu o pôsobení imu-nitných podnetov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Humorálne dráhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Nervové dráhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Sentinelové bunky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Spinálne somatosenzitívne a viscerosenzitívne vlákna . . . 12Nervový systém moduluje činnosť buniek imunitného systému 13Humorálne dráhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Cirkadiánne rytmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Nervové dráhy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Sympatikové nervy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Senzorické nervové zakončenia . . . . . . . . . . . . . . . 18Ďalšie mechanizmy nervovej regulácie imunitných funkcií . 18Nervová regulácia sa podieľa na hierarchickej kontrole imu-nitných funkcií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

3 Neurobiológia chorôb periférnych tkanív . . . . . . . . . . 20Od biopsychosociálneho modelu k psychoneuroimunológii . 21Psychoneuroimunologické štúdie vplyvu stresu . . . . . . . 22

viii

Obsah ix

4 Neurobiológia zápalových chorôb . . . . . . . . . . . . . . 24Nervus vagus a regulácia zápalových procesov . . . . . . . 24Neurobiologické vzťahy pri zápalových chorobách trávia-ceho traktu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Autoimunitné choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Alergické choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Rinitída . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Astma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Neurobiologické vzťahy pri poruchách s účasťou viacerýchsystémov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Sociálne správanie a imunitné funkcie . . . . . . . . . . . 29

5 Neurobiológia kardiovaskulárnych chorôb . . . . . . . . . 31Hypertenzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Ateroskleróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Arytmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Remodelácia, hypertrofia myokardu a zlyhanie srdca . . . 34Regenerácia tkaniva myokardu . . . . . . . . . . . . . . . 34Vzťahy medzi neuropsychickými a kardiovaskulárnymi cho-robami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

„Heart-brain“ medicína – nový trend ako „dôsledok“ vedec-kého bádania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

6 Neurobiológia metabolických chorôb . . . . . . . . . . . . 37Obezita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

7 Neurobiológia gastrointestinálnych chorôb . . . . . . . . . 40Zápalové choroby hrubého čreva . . . . . . . . . . . . . . 40Klinicky známe choroby so štrukturálnym základom porúch 41Význam cholinergickej protizápalovej dráhy . . . . . . . . 41Infekcia Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Pečeň . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Žlčové cesty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

x NEUROBIOLÓGIA CHORÔB

8 Neurobiológia nádorových chorôb . . . . . . . . . . . . . . 45Úloha neuroimunitných interakcií . . . . . . . . . . . . . . 45Nervový systém a nádorové choroby: fakty . . . . . . . . . 46Experimentálne a klinické údaje . . . . . . . . . . . . . 47

Nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Sympatikový nervový systém . . . . . . . . . . 48Enterický nervový systém . . . . . . . . . . . . 48Stimulačné a vyraďovacie experimenty . . . . . 49

Štúdium aktivity mozgových štruktúr pri periférnomnádorovom raste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Animálne štúdie . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Humánne štúdie . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Vplyv psychosociálnych faktorov na incidenciu a progresiunádorových chorôb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51Operačný stres u onkologických pacientov . . . . . . . . 53Narušenie cirkadiánnych rytmov . . . . . . . . . . . . . 53

Neurobiológia nádorových chorôb: predpoklady a hypotézy 54Dráhy a mechanizmy prenosu informácií o prebiehajúcomnádorovom raste do mozgu . . . . . . . . . . . . . . 54

Nepriamy prenos informácií o nádore do mozgu . . . . . 54Priamy prenos informácií o nádore do mozgu . . 54Neuronálne štruktúry a dráhy, ktoré môžu byť

aktivované periférne prebiehajúcim ná-dorovým rastom . . . . . . . . . . . . 57

Vplyv periférneho nádorového rastu na mozgové funkcie 57Vplyv nádoru na činnosť autonómneho nervového systému 59

Potenciálne mechanizmy, ktoré by mohli umožniť mozgumodulovať priebeh nádorového rastu . . . . . . . . . . 60Nepriama modulácia nádorového rastu mozgom . . . . 62Priama modulácia nádoru mozgom . . . . . . . . . . . 62

Vplyv neurotransmiterov na nádorový rast . . . 62Inervácia nádorov . . . . . . . . . . . . . . . . 66

9 Neurobiológia chorôb kostí a dentície . . . . . . . . . . . . 67Kostná dreň . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Nádorové choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68Stres a depresia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Obsah xi

Dentícia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

10 Neurobiológia kožných chorôb . . . . . . . . . . . . . . . . 70Alergické reakcie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70Vplyv stresu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Pruritus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

11 Vplyvy pôsobiace vo včasných vývinových obdobiach, epi-genetika, starnutie a neurobiológia chorôb . . . . . . . . . 73Narušenie neuro-endokrinno-imunitných interakcií ako sú-časť príčin podmieňujúcich vznik chorôb . . . . . . . . 74

Vývinové poruchy nervového systému . . . . . . . . . . . 75Starnutie – narušenie interakcií medzi mozgom a perifér-nymi tkanivami ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

12 Metódy štúdia neurobiológie chorôb a potenciálne diag-nostické konzekvencie neurobiologického pohľadu . . . . . 76Metódy umožňujúce určiť aktivitu mozgových štruktúr . . 76Monitorovanie nádorovej progresie mozgom ako nový diag-nostický prístup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Metódy umožňujúce určiť aktivitu protizápalovej dráhy ner-vus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

13 Potenciálne terapeutické konzekvencie neurobiologickéhopohľadu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80Zápalové choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81Účinok nenasýtených mastných kyselín . . . . . . . . . 81Využitie nikotínu v liečbe sepsy ? . . . . . . . . . . . . 81Alternatívne terapeutické postupy . . . . . . . . . . . . 82Ovplyvnenieneuroimunitných interakcií prostredníctvomaktívnej modulácie činnosti mozgu . . . . . . . . . . 83

Naruší splenektómia protizápalový mechanizmus nervusvagus ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

Posttraumatická imunosupresia ako dôsledok aktivácieprotizápalových dráh nervus vagus ? . . . . . . . . . 84

Vplyv tvorby protilátok proti α-7 homopentaméru niko-tínových receptorov na účinnosť protizápalového me-chanizmu nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Protizápalové pôsobenie inhibítorov acetylcholínesterázy ? 85

xii NEUROBIOLÓGIA CHORÔB

Farmakoterapia využívajúca cholinergické protizápalovémechanizmy? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

Zápal a neuropsychické choroby . . . . . . . . . . . . . . 86Fyzická záťaž . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86Metabolické choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Nádorové choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Nádorové choroby a vybrané terapeutické postupy . . . . . 89Môže chemoterapia ovplyvniť neuroimunitné interakcie ? . 89Denervácia orgánov a neurobiológia chorôb . . . . . . . . 90

14 Smery ďalšieho štúdia neurobiológie chorôb . . . . . . . . 91Neurobiológia chorôb periférnych tkanív je nateraz zložitos-ťou najvyššieho stupňa . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

Appendix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

A Anatomické a fyziologické charakteristiky nervus vagus 96Visceromotorické dráhy nervus vagus . . . . . . . . . . . . 96Viscerosenzitívne dráhy nervus vagus . . . . . . . . . . . 97Senzorické funkcie nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . 99Chemoreceptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Mechanoreceptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Termoreceptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Osmoreceptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100Nociceptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100„Imunoreceptory“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

Regulácia prenosu viscerálnych informácií na úrovni senzo-rických jadier nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . 101

Nervus vagus a horúčka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101Anorexia a nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102Podieľa sa nervus vagus na monitorovaní plazmatických hla-dín katecholamínov ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

Nervus vagus a socio-emočné funkcie . . . . . . . . . . . . 104Terapeutické využitie modulácie činnosti nervus vagusv medicíne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

Epilepsia a depresia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

Obsah xiii

B Cholinergická protizápalová dráha nervus vagus . . . . 106Septický šok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109Hemoragický šok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110Ischemicko-reperfúzne poškodenie tkanív . . . . . . . . . . 110Aktivácia protizápalových dráh nervus vagus mastnými ky-selinami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Úloha sleziny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112Centrálna regulácia protizápalového pôsobenia nervus vagus 112Význam cholinergickej protizápalovej dráhy v humánnejmedicíne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

Možnosti aktivácie mechanizmov cholinergickej protizápa-lovej dráhy nervus vagus . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Môže sa cholinergická protizápalová dráha podieľať na mo-dulácii nádorového rastu ? . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Môže narušenie protizápalového pôsobenia nervus vaguspredstavovať zvýšené riziko pre vznik nádorových ocho-rení ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

Úloha extraneuronálne syntetizovaného acetylcholínu v re-gulácii zápalových procesov . . . . . . . . . . . . . . . 117

C Axónový reflex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

D Prehľad mozgových štruktúr reagujúcich na pôsobenieimunitných podnetov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120Dráhy prenosu informácií . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120Reakcia akútnej fázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122Aktivácia hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi cyto-kínmi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

Aktivácia mozgových štruktúr cirkulujúcimi cytokínmi . . 123Aktivácia štruktúr mozgového kmeňa a predného mozgu priprenose informácií prostredníctvom nervus vagus . . . . 124

Špecificita reakcie mozgových štruktúr na imunitné signály 124Efekt baktérií inokulovaných do gastrointestinálneho traktuna aktivitu neuronálnych štruktúr . . . . . . . . . . . . 125

E Cirkadiánne rytmy a neurobiológia chorôb . . . . . . . 127Centrálny regulátor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

xiv NEUROBIOLÓGIA CHORÔB

Zápalové ochorenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128Metabolické ochorenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129Kardiovaskulárne ochorenia . . . . . . . . . . . . . . . . . 129Hypertenzia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

Narušenie spánku u pacientov s nádorovým ochorením . . 130

F Neuro-endokrinno-imunitné interakcie z evolučného po-hľadu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

G Neuronálne okruhy stresovej reakcie . . . . . . . . . . 134Stresová reakcia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134Neuronálne okruhy stresovej reakcie . . . . . . . . . . . . 135Percepčné procesy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139Centrálne spracovanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139Neuroendokrinné zložky stresovej reakcie . . . . . . . . . . 142Sympatikoadrenálny systém . . . . . . . . . . . . . . . . . 143Hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálny systém . . . . . 144Nucleus paraventricularis hypothalami ako integračné cen-trum stresovej reakcie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

Úloha katecholaminergických oblastí v stresovej reakcii . . 147Interakcie medzi sympatikoadrenálnym a hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálnym systémom . . . . . . . 148

Dôsledky aktivácie neuroendokrinnej stresovej reakcie . . . 148Neuro-endokrinno-imunitné interakcie a stres . . . . . . . 148

H Naše štúdie neurobiológie chorôb periférnych tkanív . 152Štúdium neurobiológie nádorových ochorení . . . . . . . . 153

Literatúra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

Použité skratky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

Zoznam tabuliek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

Zoznam obrázkov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214


Interakcie medzi nervovým, endokrinným

a imunitným systémom

Neurobiológia chorôb

(pokus o definíciu pojmu)

Jedna zo súčasných definícií charakterizuje neurobiológiu chorôb akozákladnú a klinickú disciplínu neurovied, ktorá sa venuje štúdiu mole-kulárnych a bunkových mechanizmov chorôb nervového systému. Ne-urobiológia chorôb sa venuje behaviorálnym chorobám, ktoré sa týkajúvyšších mozgových funkcií, genetickým aspektom vrodených neurolo-gických a psychiatrických chorôb, starnutiu nervového systému a vý-voju nových terapeutických postupov. Toto vymedzenie zahŕňa zame-ranie, ktoré sa uvádza ako základná orientácia samostatného časopisu– Neurobiology of Disease. Z tohto vymedzenia vyplýva, že v súčas-nom poňatí sa neurobiológia chorôb zameriava prevažne na štúdiumetiopatogenézy neurologických a psychiatrických chorôb.Údaje z posledných desaťročí naznačujú, že narušenie činnosti ner-

vového systému, resp. interakcií medzi nervovým, endokrinným a imu-nitným systémom môže byť kauzálne spojené so vznikom a progresiouširokého spektra chorôb periférnych tkanív, medzi ktoré patria aj kar-diovaskulárne, autoimunitné, metabolické choroby a veľmi pravdepo-dobne aj nádorové choroby (Ader, 2000; Mravec et al., 2006; Besedovskya Rey, 2007). Na základe toho je možné chápanie pojmu neurobiológiachorôb zásadne rozšíriť. Neurobiológia chorôb periférnych tkanív potomzahŕňa štúdiummechanizmov, ktorými sa nervový systém, aj na základeinterakcií s endokrinným a imunitným systémom, podieľa na etiopato-genéze chorôb, prejavujúcich sa dysfunkciou činnosti periférnych tkanív(t.j. tkanív mimo nervového systému).

1

2 NEUROBIOLÓGIA CHORÔB

Podkladom neurobiologického pohľadu na etiopatogenézu chorôbperiférnych tkanív sú štúdie mechanizmov interakcií medzi regulačnýmisystémami a tkanivami organizmu, ktorými sa zaoberá psychoneuro-imunológia (Reichlin, 1993). Psychoneuroimunologické štúdie uskutoč-nené v posledných desaťročiach vytvorili základ pre pochopenie me-chanizmov, ktoré umožňujú mozgu ovplyvňovať vznik a priebeh cho-rôb periférnych tkanív (Capitanio, 2008; Irwin, 2008). Psychoneuro-imunologický výskum sa postupne rozšíril zo štúdia úlohy nervovéhosystému v etiopatogenéze infekcií, autoimunitných a nádorových cho-rôb aj na úlohu nervového systému pri zápalových chorobách, astme,kardiovaskulárnych a gastrointestinálnych chorobách (Coe a Laudens-lager, 2007).

Neurobiologický pohľad versus psychosomatická medicína

Neuro-endokrinno-imunitné interakcie a ich význam v etiopatogenézechorôb, tvoriace podklad neurobiologického pohľadu prezentovanéhov tejto publikácii, nie je možné zamieňať s mechanizmami, ktorým savenuje psychosomatická medicína. Neurobiologický a psychosomatickýpohľad na etiopatogenézu chorôb sa môže v niektorých aspektoch „pre-krývaťÿ. V koncepcii neurobiológie chorôb periférnych tkanív a psycho-somatickej medicíny existujú viaceré rozdiely.Psychosomatický pohľad na choroby vychádza prednostne z jed-

nosmerného prenosu informácií z mozgu k periférnym tkanivám. Psy-chosomatická medicína sa venuje štúdiu a popisu mechanizmov, ktorézodpovedajú za narušenú koordináciu činnosti periférnych tkanív v dô-sledku neadekvátnej signalizácie prostredníctvom nervových a humorál-nych dráh. Neurobiologický pohľad sa od psychosomatického líši v tom,že zohľadňuje nielen riadiace funkcie nervového systému spojené s re-guláciou činnosti periférnych tkanív, ale význam prikladá aj prenosuinformácií súvisiacich s aktivitou buniek periférnych tkanív do mozgu.Neurobiologický koncept chorôb predpokladá, že nervový systém, spolus endokrinným a imunitným sú základnými regulačnými systémami,ktoré sú pri narušení činnosti tkanív aktivované spoločne a ich vzá-jomné interakcie sú zamerané na nápravu poškodenia. Neurobiologickýpohľad na vznik chorôb predpokladá, že väčšina interakcií podieľajú-cich sa na etiopatogenéze chorôb je spracovaná na nevedomej úrovni

1. Neurobiológia chorôb (pokus o definíciu pojmu) 3

a nemusí nevyhnutne súvisieť s pôsobením stresových podnetov. Pred-pokladá sa tiež, že v niektorých prípadoch je príčinou choroby narušenieprenosu signálov medzi nervovým systémom a efektorovými bunkamipriamo na úrovni periférnych tkanív.Pri posudzovaní vplyvu neuro-endokrinno-imunitných interakcií na

vznik a priebeh chorôb je však potrebné zachovať opatrnosť. Nebolonapríklad jednoznačne dokázané, že by negatívne emócie zvyšovali ri-ziko vzniku chorôb (napr. diabetu a nádorov). Na druhej strane je vše-obecne akceptovaným fakt, že negatívne emócie sú faktorom, ktorý sapodieľa na exacerbácii týchto chorôb. Existujú dôkazy, že v prípade, akje u pacienta diagnostikovaná onkologická choroba, psychologický stresa depresia sa podieľajú na jej exacerbácii, pričom tieto emočné stavysú spojené so zvýšenými hladinami prozápalových cytokínov (Coombs,2008). Uvedený príklad naznačuje komplexnosť vzťahov medzi regulač-nými systémami a patologickým procesom. Chápanie týchto vzťahov jev súčasnosti iba fragmentárne. Neurobiologický pohľad však môže vý-znamne prispieť k porozumeniu vzťahov medzi základnými regulačnýmisystémami organizmu a etiopatogenézou chorôb periférnych tkanív.

Neuro-endokrinno-imunitné interakcie

ako podklad neurobiológie chorôb


Tkanivá živočíchov sú tvorené obrovským množstvom buniek. Ak-tivita týchto buniek je v záujme udržania homeostázy koordinovanás vysokou mierou presnosti a špecifickosti. Homeostáza v organizmevyšších živočíchov je regulovaná tromi základnými navzájom prepoje-nými regulačnými systémami – nervovým, endokrinným a imunitným(obr. 1). Pribúda stále viac dôkazov o tom, že výmena informácií medzitýmito tromi systémami má významnú úlohu nielen počas rôznorodýchfyziologických, ale aj počas patologických situácií (Blalock, 1984; Bla-lock a Smith, 2007; Besedovsky a del Rey, 1996, 2007). Z tohto hľadiskasa javí obzvlášť významným predpoklad, že imunitný systém môže fun-govať ako senzorický orgán, ktorý detekuje prítomnosť patogénov a po-škodenie tkanív a informuje o nich centrálny nervový systém (CNS;Blalock, 2005; Kaplin a Bartner, 2005, Blalock a Smith, 2007; Ferenčíket al., 2007).Mnohoúrovňové interakcie medzi nervovým, endokrinným a imunit-

ným systémom vytvárajú podklad pre zapojenie CNS do etiopatogenézyniektorých patologických stavov a chorôb, pri ktorých sa v minulostio úlohe CNS neuvažovalo, alebo jeho úloha nebola rozpoznaná, resp.bola prehliadaná (napr. ateroskleróza, diabetes mellitus typu 2., he-moragický šok, ischemicko-reperfúzne poškodenie, ileus, pankreatitída,sepsa, nádory; Downing a Miyan, 2000; Gidron et al., 2005; Gidron et

4

2. Neuro-endokrinno-imunitné interakcie 5

Obrázok 1. Schematické znázornenie dráh, ktoré umožňujú obojsmerné inte-rakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom (upravené podľa

Di Comite et al., 2007).


al., 2006; Grundy et al., 2006; Razavi et al., 2006; Vassilopoulos a Mant-zoukis, 2006; Mravec a Hulin, 2006; Penn a Bakken, 2007; Tracey, 2007;Mravec et al., 2006, 2008).Aj keď sa o úlohe CNS v etiopatogenéze viacerých chorôb peri-

férnych tkanív už nepochybuje, mechanizmy, ktorými nervový systémovplyvňuje priebeh týchto chorôb nie sú úplne známe. Pri niektorýchchorobách, o ktorých sa vie, že sú dôsledkom narušenej činnosti perifér-nych orgánov sa preukázalo, že nervový systém je nielen informovanýo ich priebehu, ale ich priebeh aj moduluje. Príkladom môže byť zlyha-nie srdca. Činnosť kardiovaskulárneho systému je monitorovaná a mo-dulovaná na viacerých úrovniach. Neprekvapuje preto, že zlyhanie srdcasa odráža aj v zmene činnosti viacerých štruktúr mozgu (Woo et al.,2005). V súčasnosti sa intenzívne študuje vzťah medzi funkciami ner-vus vagus a rizikom vzniku kardiovaskulárnych chorôb (Thayer a Lane,2007). Vynárajú sa otázky vzťahu príčiny a následku, ktorých zodpo-vedanie nemusí byť jednoznačné. V prípade zlyhania srdca je otázne, čizmeny v mozgu iba reflektujú dysfunkciu kardiovaskulárneho systému,alebo sa na vzniku tejto dysfunkcie aktívne podieľajú. Alebo sú odra-zom aktivácie kompenzačných mechanizmov ? Pravdivá môže byť každáz uvedených možností. Rovnaké otázky sa môžu objaviť aj pri ďalších„periférnychÿ chorobách (Mravec, 2007a).

Dráhy umožňujúce vzájomnú komunikáciu medzinervovým, endokrinným a imunitným systémom

Pre pochopenie mechanizmov zodpovedných za zapojenie nervovéhosystému v etiopatogenéze chorôb periférnych tkanív je potrebné defi-novať, ako nervový systém komunikuje s endokrinným a imunitnýmsystémom a bunkami periférnych tkanív. Vo všeobecnosti existujú dvatypy dráh, ktoré umožňujú komunikáciu medzi regulačnými systémaminavzájom, ako aj medzi regulačnými systémami a bunkami periférnychtkanív: nervové (wire) a humorálne (wireless) dráhy (Dantzer et al.,2000; Elenkov et al., 2000). Tieto dva typy dráh prenášajú do mozguinformácie o aktivite endokrinného a imunitného systému a o činnostibuniek periférnych tkanív. Nervové a humorálne dráhy zároveň umož-ňujú mozgu modulovať aktivitu endokrinného a imunitného systémua činnosť buniek periférnych tkanív. Zatiaľ čo humorálne dráhy sú rela-


tívne pomalé a menej presne informujú o lokalite alebo zdroji signálu,nervové dráhy sú naopak rýchle a lokalizačne špecifické (Elmquist etal., 1997; Dantzer et al., 2000; Goehler et al., 2000; Pavlov et al., 2003).Ďalší, možno veľmi perspektívny pohľad na interakcie regulačných

systémov prináša nanobiológia, nanomedicína a hlboký pohľad „dosveta molekúlÿ. Molekuly, ktoré sa považujú za nositeľov informáciímôžu na základe zmeny svojho tvaru zodpovedať za moduláciu násled-nej reakcie.

Neuroendokrinné interakcie

Neuroendokrinné interakcie prebiehajú na viacerých úrovniach neuro-endokrinného systému. Neuroendokrinný systém stavovcov je možnédefinovať ako súbor buniek usporiadaných do kompaktných orgánov,ako aj difúznych zložiek (Toni, 2004). Neuroendokrinný systém tvoriahlavne hypotalamo-hypofýzarna os, autonómny nervový systém a di-fúzny neuroendokrinný systém, ktorého bunky sa nachádzajú v rôz-nych orgánoch (napr. pankreas, pľúca, štítna žľaza, pečeň, prostata,koža). Hormóny, neurotransmitery a ďalšie solubilné molekuly umož-ňujú signalizáciu v rámci neuroendokrinného systému. Tieto signálnemolekuly zohrávajú významnú úlohu aj v spätnoväzobných mechaniz-moch v rámci neuroendokrinného systému (Besedovsky a del Rey, 1996,2007).Pohľad na neuroendokrinný systém sa postupom času mení. Fakt,

že bunky v takmer každom kompartmente organizmu môžu vykazovaťneuroendokrinné funkcie naznačuje, že existujú oveľa širšie distribu-ované funkčné okruhy, ktoré sa podieľajú na neuroendokrinnej reguláciičinnosti organizmu (Toni, 2004).

Neuroimunitné interakcie

Nervový systém, hlavne jeho centrálna časť, sa dlhé obdobie označovalaako imunitne privilegovaná, pretože sa predpokladalo, že za fyziologic-kých podmienok nedochádza medzi imunitným systémom a tkanivamiCNS k významnejšej výmene molekúl a buniek. Tento predpoklad savysvetľoval aj tým, že je to mechanizmus, ktorý zabezpečuje ochranučinnosti CNS pred možným poškodzujúcim účinkom imunitného sys-


tému, nakoľko vo vyzretom mozgu už nedochádza vo výraznejšej mierek náhrade zaniknutých neurónov. Mozog preto vykazuje, na rozdiel odiných orgánov, ktoré môžu kompenzovať zánik svojich buniek náhra-dou novými, výrazne vyššiu vulnerabilitu ohľadne poškodenia vplyvomimunitných atakov (Wong a Sternberg, 2000).Zistilo sa však, že aj napriek uvedeným skutočnostiam CNS komu-

nikuje s imunitným systémom, prijíma informácie o aktivite imunitnýchbuniek a ich činnosť zároveň moduluje. Interakcie medzi nervovým sys-témom sú obojsmerné, prebiehajú na rôznych úrovniach a podieľajú sana nich viaceré mechanizmy.

Imunitný systém informuje mozog a miechu o pôsobeníimunitných podnetov

Prenos informácií súvisiacich s aktiváciou imunitného systému (napr.infekcia, zápal) prebieha prostredníctvom humorálnych a nervovýchdráh. Humorálne dráhy sú relatívne pomalé a menej informatívne čo satýka zdroja imunitného signálu. Humorálny prenos je významný zväčšavtedy, keď imunitný podnet vyvoláva výraznejšiu aktiváciu imunitnýchbuniek a následné uvoľnenie väčšieho množstva signálnych molekúl (cy-tokínov). Neuronálne cesty sú rýchlejšie a lokalitne špecifickejšie. Zabez-pečujú prenos signálov aj vtedy, keď je stimulácia imunitných buniekmiernejšia a koncentrácia signálnych molekúl relatívne nízka (obr. 2).

Humorálne dráhy

Hlavnými signálnymi molekulami umožňujúcimi prenos informáciíz imunitného systému do mozgu a miechy sú cytokíny. Cytokíny vy-užívajú na prenos signálov z imunitného do nervového systému rozličnécesty (Sternberg, 1997; Mantovani, 1999; Buller, 2001). Receptory precytokíny sa nachádzajú ako v periférnom nervovom systéme, tak ajv CNS (Rothwell a Hopkins, 1995). Mozog prijíma informácie o cytokí-noch, cirkulujúcich v krvi prostredníctvom minimálne troch mechaniz-mov:

• cytokíny prechádzajú do mozgu v oblastiach cirkumventrikulár-nych orgánov (CVOs) a aktivujú bunky v okolí CVOs;


Obrázok 2. Schematické znázornenie dráh, ktoré sa podieľajú na prenose signá-lov z imunitných buniek do centrálneho nervového systému. β-END – β-endorfín(upravené podľa Mravec et al., 2006).


• cytokíny môžu byť aktívne transportované endotelom cez hema-toencefalickú bariéru;

• cytokíny indukujú tvorbu ďalších mediátorov v bunkách hemato-encefalickej bariéry, ktoré ich následne secernujú do parenchýmumozgu (Banks et al., 1993; Quan a Herkenham, 2002; Roth et al.,2004; Turrin a Rivest, 2004).

Pri poslednom z uvedených mechanizmov je potrebné poznamenať,že cytokíny sa viažu na receptory endotelových buniek, makrofágovalebo astrocytov, čím stimulujú tvorbu solubilných molekúl (prostag-landíny, oxid dusnatý), ktoré prenášajú signál z cirkulácie do CNS (Wat-kins et al., 1995; Nadeau a Rivest, 1999; Ek et al., 2001; Szelenyi, 2001;Konsman et al., 2002; Turrin a Rivest, 2004). Prostaglandíny taktopredstavujú kruciálne signálne molekuly, ktoré umožňujú prenos imu-nitných signálov, cirkulujúcich cytokínov, do tkanív mozgu a miechy(Turnbull a Rivier, 1999; Rivest, 2001; Quan a Herkenham, 2002).Periférne syntetizované cytokíny ovplyvňujú v mozgu procesy po-

dieľajúce sa na kontrole termogenézy, správania, spánku a nálady. Uve-dené funkcie ovplyvňujú cytokíny, ktoré zväčša patria do skupiny pro-zápalových (napr. IL-1β, IL-6, TNF). Tieto cytokíny sú syntetizovanémakrofágmi a monocytmi hlavne počas stavov spojených s infekcioua zápalom (Goncharova a Tarakanov, 2007).

Nervové dráhy

Informácie z imunitného systému sú prenášané do mozgu a miechy pro-stredníctvom periférnych nervov. Aj pri tomto procese zohrávajú pri-márnu úlohu molekuly cytokínov. Do interakcií medzi imunitným a pe-riférnym nervovým systémom sú zapojené tiež iné signálne molekuly.Imunitné bunky sú schopné syntetizovať viacero peptidových hormó-nov a neurotransmiterov, medzi ktoré patria napríklad kortikoliberín,adrenokortikotropný hormón (ACTH), endorfíny, tyreostimulačný hor-món, rastový hormón, prolaktín, substancia P (SP), vazopresín, oxy-tocín, somatostatín a neuropeptid Y (NPY; Savino a Dardenne, 1995;Petrovsky, 2001; Shepherd et al., 2005). Tieto látky nepôsobia len pa-rakrínne na bunky tkanív, ktoré sa nachádzajú v ich okolí. Napríkladβ-endorfíny syntetizované imunitnými bunkami sa môžu naviazať na


opioidné receptory lokalizované na periférnych zakončeniach senzoric-kých neurónov (Blalock, 1994).

Sentinelové bunky

Periférne nervy môžu prijímať informácie priamo zo špecializovanýchimunitných buniek alebo zo sentinelových buniek (napr. dendritickébunky, subpopulácia tkanivových fibroblastov, mastocyty, M-bunkytráviaceho traktu; Banchereau a Steinman, 1998; Dawicki a Marshall,2007; Miller et al., 2007). Sentinelové bunky spracúvajú informácieo imunitnom stave okolitých tkanív a môžu následne transformovaťtieto signály k periférnym nervom prostredníctvom procesov spojenýchso syntézou a uvoľňovaním cytokínov (Smith et al., 1997; Buckley etal., 2001; Kaufman et al., 2001; Tlsty a Hein, 2001; Silzle et al., 2004).Predpokladá sa, že sentinelové bunky predstavujú určitú funkčnú ana-lógiu chuťových buniek. Obidva typy buniek, sentinelové aj chuťové, súv prvej línii kontaktu s chemickými podnetmi a reagujú tvorbou sekun-dárnych signálnych molekúl, ktoré aktivujú neuronálne zložky (Goehleret al., 2000).

Nervus vagus

Jedným z najvýznamnejším neuronálnych senzorických systémov pre-nášajúcich informácie o imunitných procesoch do mozgu je nervus vagus(Wang et al., 2002a, Mravec a Hulin, 2006). Inervuje hrudnú a brušnúdutinu vláknami, ktoré obsahujú rôznorodé receptory (Paintal, 1973;Berthoud, 2004). Na základe množstva receptorov, ktoré umožňujú pre-nos informácií o pôsobení rôznych modalít sa uvažuje, že nervus vagussprostredkováva tzv. „šiesty zmyselÿ (Zagon, 2001). Úloha nervus va-gus v prenose informácií o periférnych zápalových procesoch je v litera-túre zoširoka popísaná. Experimentálne práce preukázali, že aferentnévlákna hepatálnej vetvy nervus vagus senzitívne na kapsaicín vytvá-rajú nevyhnutnú zložku aferentných mechanizmov prvej febrilnej fázy(Romanovsky et al., 2000). Tento fakt je podporený údajmi, ktoré pre-ukázali, že samotné senzorické neuróny nervus vagus exprimujú mRNApre receptory IL-1β. Podanie IL-1 vedie k dlhšie trvajúcej senzitizáciiaferentných dráh nervus vagus (Holzer et al., 2004; Yu et al., 2007).


Uvedené fakty ukazujú možnosť priamej reakcie aferentných vlákiennervus vagus na periférne syntetizovaný IL-1β (Ek et al., 1998). Cy-tokíny teda môžu aktivovať senzorické aferentné vlákna nervus vagus,ktoré následne prenášajú signály súvisiace s aktivitou imunitného sys-tému do mozgu, hlavne do nucleus tractus solitarii (Maier et al., 1998;Perry, 2004). Úloha nervus vagus v zabezpečení komunikácie medzi imu-nitným systémom a mozgom je obzvlášť významná najmä počas situ-ácií, kedy je koncentrácia periférnych prozápalových cytokínov nízka,kvôli čomu sa nemôže uplatniť signalizácia humorálnymi dráhami (napr.mierny ohraničený zápal, počiatočné štádium nádorového rastu; Ek etal., 1998; Goehler et al., 1998; Hansen et al., 2000).Ďalšia významná skupina viscerálnych senzorov umožňujúcich pre-

nos imunitných signálov do mozgu sa nachádza v paragangliách. Va-gové paragangliá predstavujú štruktúry podporujúce prenos informáciíz imunitného systému do mozgu prostredníctvom nervus vagus (Wat-kins et al., 1995). Paragangliá inervované nervus vagus obsahujú bunky,ktoré exprimujú receptory pre IL-1. Zdá sa, že receptory pre IL-1 súlokalizované na bunkách podobných dendritickým, ktoré vytvárajú in-terdigitácie v parenchýme nervus vagus (Licinio a Wong, 1997). Takétousporiadanie predstavuje významné spojenie medzi imunitným a ner-vovým systémom (Goehler et al., 1997, 1999).

Spinálne somatosenzitívne a viscerosenzitívne vlákna

Nervus vagus neinervuje všetky vnútorné orgány a neinervuje povrchovétkanivá organizmu. Z oblastí, ktoré nervus vagus neinervuje, môžu pre-nášať imunitné informácie spinálne viscerálne aferentné vlákna a kožnéprimárne aferentné vlákna, ako aj niektoré hlavové nervy obsahujúcesenzorické vlákna. Príkladom je nervus glossopharyngeus, ktorý pre-náša imunitné signály zo zadnej časti ústnej dutiny (Romeo et al., 2001,2003).Na význam kožných primárnych aferentných vlákien v prenose so zá-

palom súvisiacich informácií do CNS poukazujú experimenty, v ktorýchsa indukoval zápal podaním bakteriálneho lipopolysacharidu v kombi-nácii s aplikáciou lokálnych anestetík (Roth a De Souza, 2001). Na úlohukožných primárnych aferentných vlákien v prenose signálov z imunit-ného systému do CNS poukazuje aj taktilná hypersenzitivita prítomná


počas zápalových chorôb, ako aj pozorovania u pacientov s leprou (Her-mann et al., 2005). Predpokladá sa, že narušenie C-vlákien a sympatiko-vej inervácie u lepry je zodpovedné za stratu protizápalovo pôsobiacichimunitno-nervových modulačných okruhov (Rook et al., 2002).

Nervový systém moduluje činnosť buniek imunitnéhosystému

Nervový systém môže stimulovať alebo inhibovať aktivitu vrodenýchaj získaných mechanizmov imunity prostredníctvom viacerých (eferent-ných) mechanizmov:

• hypotalamo-hypofyzárnej osi

• sympatikového nervového systému

• senzorických aferentných vlákien

• retino-hypotalamického traktu

• regulácie príjmu potravy a nutričného stavu organizmu

• vazomotorických zmien v gastrointestinálnom trakte

• priamym uvoľňovaním antigénov a imunoregulačne pôsobiacichmolekúl z centrálneho nervového systému (Reichlin, 1998).

Hormóny a neurotransmitery môžu ovplyvniť aktivitu lymfatic-kých orgánov a imunitných buniek endokrinnými a lokálnymi autok-rinnými/parakrinnými mechanizmami (Ferone et al., 2006). Dráhy, kto-rými nervový systém moduluje činnosť imunitných tkanív je možné roz-deliť na dve základné kategórie, neuronálne a humorálne (obr. 3; Berczi,2001; Brogden et al., 2005).

Humorálne dráhy

Hlavnými mediátormi humorálnej komunikácie medzi mozgom a imu-nitným systémom sú hormóny uvoľňované z adenohypofýzy (Berczi,2001). Po pôrode je funkcia kostnej drene, týmusu a udržiavanie imuno-kompetencie závislé na hypofyzárnom prolaktíne a rastovom hormóne.


Obrázok 3. Schematické znázornenie dráh, ktoré sa podieľajú na reguláciičinnosti imunitných buniek centrálnym nervovým systémom. ACTH – adre-nokortikotropný hormón; SNpo – sympatikové postgangliové neuróny; SNpr –

sympatikové pregangliové neuróny; VNpo – postgangliové neuróny nervus va-gus; VNpr – pregangliové neuróny nervus vagus (upravené podľa Mravec et al.,

2006).


Tyreostimulačný hormón moduluje imunitné funkcie prostredníctvomstimulácie tvorby tyreoidálnych hormónov a účinkom na bunky imunit-ného systému (Berczi, 1994; 1997; Fabris et al., 1995).Peptidy odvodené od proopiomelanokortínu (ACTH, α-melanocyty

stimulujúci hormón (α-MSH) a β-endorfín účinkujú antagonistickyv porovnaní s rastovým hormónom a prolaktínom a inhibujú mecha-nizmy získanej imunity prostredníctvom účinkovania v nervovom, en-dokrinnom a imunitnom systéme (Vamvakopoulos et al., 1994; Berczi,2001). α-MSH inhibuje nukleárny faktor κB (NF-κB) aktivovaný rôzno-rodými zápalovými agensmi a tento mechanizmus sa pravdepodobne po-dieľa na protizápalovom účinku indukovanom podaním α-MSH (Mannaa Aggarwal, 1998, Ichiyama et al., 2000). Vplyv ACTH na imunitné fun-kcie je sprostredkovaný najmä glukokortikoidmi uvoľňovanými z kôrynadobličiek, ktoré ovplyvňujú imunitné reakcie po naviazaní na gluko-kortikoidné receptory imunitných buniek. Aj keď sa pôvodne predpo-kladalo, že glukokortikoidy sprostredkovávajú imunosupresiu, neskoršieštúdie preukázali, že glukokortikoidy inhibujú TH1 a aktivujú TH2 lym-focyty (Almawi et al., 1999). Imunitné zmeny indukované po uvoľneníACTH a následne glukokortikoidov nie sú preto vždy iba imunosup-resívne, ale skôr ich možno označiť ako imunomodulačné (Sternberg,1997). Imunomodulačne pôsobia glukokortikoidy, ktorých koncentráciaje v rozsahu fyziologických hodnôt. Naproti tomu farmakologické dávkyglukokortikoidov pôsobia výrazne imunosupresívne. Ďalší humorálny„efektorÿ imunitného systému je oxytocín, hormón syntetizovaný hy-potalamom a secernovaný hypofýzou, ktorý vykazuje imunomodulačnéúčinky (Yang et al., 1997).Je nevyhnutné brať do úvahy aj fakt, že imunitné bunky majú tiež

schopnosť tvoriť niektoré hormóny, ako napríklad prolaktín a rastovýhormón (Savino a Dardenne, 1995). Pretože imunitné bunky môžu syn-tetizovať niektoré neurotransmitery, výsledná modulácia imunitnýchfunkcií je podmienená súhrou medzi hormónmi uvoľňovanými z CNSa z imunitných buniek.Okrem periférnych imunitných buniek sú niektoré cytokíny synte-

tizované aj bunkami centrálneho nervového systému (Terreni a De Si-moni, 1998). Uvažuje sa o tom, že tieto sa môžu uvoľňovať do cirkuláciea modulovať imunitné reakcie v periférnych tkanivách (Reichlin, 1998).


Cirkadiánne rytmy

Súčasné neuroimunologické štúdie poukazujú na význam rytmickýchzmien, ktoré sa podieľajú na modulácii činnosti imunitných buniek pro-stredníctvom hormonálnych mechanizmov. Ako centrálny faktor tu vy-stupuje viditeľné svetlo (400–700 nm), ktoré prostredníctvom retino-hypotalamických dráh moduluje aktivitu neurónov nucleus suprachias-maticus (SCN). Tento centrálny regulátor cirkadiánnych rytmov sa po-dieľa na regulácii hormonálnych buniek epifýzy a hypofýzy, ktorých čin-nosť sa odráža v zmenách neuroendokrinných aktivít. Expozícia retinysvetlu vedie k poklesu koncentrácií melatonínu, noradrenalínu a ace-tylcholínu a k vzostupu hladín kortizolu, serotonínu, GABA a dopa-mínu. Uvedené neuroendokrinné zmeny môžu modulovať aktivitu imu-nitného systému. Okrem uvedenej retino-hypotalamickej dráhy sa uva-žuje o tom, že svetlo môže vykazovať imunomodulačný vplyv aj pria-mym pôsobením na kožu. Viditeľné svetlo môže prenikať epidermálnymia dermálnymi vrstvami kože a môže následne priamo interagovať s cir-kulujúcimi lymfocytmi a tým modifikovať imunitné funkcie. Svetlo zospektrálnej oblasti UV-A a UV-B môže imunitné funkcie modulovať ibaprostredníctvom pôsobenia na kožu (Roberts, 2000).

Nervové dráhy

Imunitné procesy v organizme môže modulovať sympatiková, parasym-patiková aj senzorická časť nervového systému. Všetky lymfatické or-gány sú inervované autonómnymi (prevažne sympatikovými) nervamia bunky nachádzajúce sa v lymfatickom tkanive obsahujú receptorypre neurotransmitery autonómneho nervového systému (Dardenne a Sa-vino, 1994; Elenkov et al., 2000; Czura a Tracey, 2005; Nance a Sanders,2007).

Sympatikové nervy

Imunitný systém je regulovaný sympatikovým nervovým systémom(SNS), ktorý inervuje väčšinu tkanív lymfatických orgánov (Weigenta Blalock, 1987; Stevens-Felten a Bellinger, 1997; Basu a Dasgupta,2000; Denes et al., 2005). Katecholamíny a ich kotransmitery (ATP)


uvoľnené zo sympatikových nervových zakončení modulujú činnosťviacerých zložiek imunitného systému prostredníctvom adrenergickýcha purinergických receptorov imunitných buniek (Elenkov et al., 1995,2000; Vizi et al., 1995; Hasko a Szabo, 1998; Tracey, 2002). Stimuláciaβ-adrenergických receptorov vedie napríklad k supresii aktivity NK bu-niek. Táto supresia NK buniek môže znižovať rezistenciu hostiteľa naNK senzitívne nádory (Shakhar a Ben-Eliyahu, 1998). Nálezy z posled-ného obdobia preukázali, že SNS zohráva významnú úlohu v reguláciiuvoľňovania hematopoetických buniek z kostnej drene (Katayama etal., 2006). SNS môže tiež modulovať imunitné funkcie priamou regu-láciou krvného prietoku tkanivami (Vizi, 1998). V experimentálnychprácach na zvieratách ovplyvnilo narušenie SNS reakciu organizmu nazápal (potenciácia alebo inhibícia), v závislosti od vývojového štádia,v ktorom bol tento systém poškodený a v závislosti od toho, či bol SNSnarušený na lokálnej alebo systémovej úrovni (Sternberg, 1997).

Nervus vagus

Je akceptované, že aferentné nervové dráhy nervus vagus sa podieľajúna mozgom sprostredkovanej reakcii na zápal (Sternberg, 1997). Okremspomenutých senzorických funkcií nervus vagus bol v poslednom obdobípopísaný eferentný, motorický mechanizmus, v ktorom acetylcholín, zá-kladný neurotransmiter uvoľňovaný zo zakončení nervus vagus, inhibujesyntézu a sekréciu cytokínov z reziduálnych tkanivových makrofágov.Na základe toho bola dráha prebiehajúca v nervus vagus, ktorá inhibujeaktivitu imunitných buniek, označená ako cholinergická protizápalovádráha (Borovikova et al., 2000b). Zistilo sa, že ako farmakologická, takaj elektrická stimulácia nervus vagus znižuje systémovú zápalovú reak-ciu práve prostredníctvom cholinergickej protizápalovej dráhy (Berniket al., 2002b) a narušenie vagovej inervácie vedie k zvýšenej expresii pro-zápalových génov (Nguyen et al., 2006). Pri interpretácii týchto nálezovtreba brať do úvahy komplexnosť zmien, ktoré nastávajú po parasym-patikovej denervácii (napr. zmenená aktivita exokrinných žliaz), a ktorémôžu ovplyvniť činnosť imunitného systému nepriamo. Otáznym ostávamožné protizápalové pôsobenie acetylcholínu uvoľneného v tkanivách,ktoré inervuje sakrálna zložka parasympatikového nervového systému.


Senzorické nervové zakončenia

Imunitné funkcie sú modulované aj neurotransmitermi uvoľňovanýmizo senzorických nervových zakončení pri aktivácii tzv. axónového ref-lexu. Zväčša ide o látky zo skupiny neuropeptidov, medzi ktoré patrianapríklad substancia P a kalcitonínu génovo príbuzný peptid (CGRP).Neurotransmitery uvoľnené zo senzorických zakončení ovplyvňujú čin-nosť imunitných buniek v ich okolí. CGRP zvyšuje adhéziu T lymfo-cytov k fibronektínu, SP pôsobí na uvedený proces opačne, inhibične.Prostredníctvom uvedeného a ďalších mechanizmov sa neuropeptidy po-dieľajú na modulácii procesov, ako sú leukocytmi indukovaná migráciaa zápal (Levite et al., 1998).

Ďalšie mechanizmy nervovej regulácie imunitných funkcií

V regulácii imunitných funkcií zohráva významnú úlohu inervácia kost-nej drene autonómnymi nervami (Broome a Miyan, 2000; Maestroni,2000), ktorá môže ovplyvňovať mikroprostredie kostnej drene a tvorbunových imunitných buniek.Lymfocyty rôznorodých imunitných kompartmentov sú vybavené

kľúčovými enzýmami pre biosyntézu acetylcholínu aj katecholamínov(Rinner et al., 1998; Kawashima a Fujii, 2003; Qiu et al., 2004). Úči-nok acetylcholínu a katecholamínov, uvoľňovaných imunitnými bunkamimôže preto parakrinným spôsobom interferovať s účinkom neurotrans-miterov, uvoľňovaných autonómnymi nervami v kompartmentoch imu-nitných tkanív.Aktivita imunitných buniek je ovplyvňovaná aj ďalšími neurotrans-

miterovými molekulami, napríklad serotonínom. Serotonín je na perifé-rii uvoľňovaný z ne-neuronálnych štruktúr, enterochromafinných bunieka trombocytov (Cloz-Tayarani a Changeux, 2007).

Nervová regulácia sa podieľa na hierarchickej kontroleimunitných funkcií

Imunitný systém nemusí vždy reagovať ako jeden celok. Za určitýchokolností môže lokálna reakcia vykazovať rozdielne charakteristiky akoreakcia v inej časti organizmu. Na imunitný systém sa preto možno


pozerať ako na systém relatívne autonómnych, navzájom komuniku-júcich jednotiek. Je možné, že v ňom existuje špecifické hierarchickéusporiadanie (Vannucci L., osobná komunikácia). Neuronálna reguláciajeho činnosti môže preto tiež prispievať k lokálne špecifickej moduláciičinnosti imunitných tkanív.


Vedecké bádanie, ktoré sa týka úloh nervového systému v etiopato-genéze rôznorodých chorôb má začiatky v dávnejšej minulosti. Napriektomu je opis dráh a mechanizmov, ktoré umožňujú mozgu ovplyvňovaťvznik a priebeh chorôb neúplný. Iba nedávno sa kontúry mechanizmovsúvisiacich s činnosťou nervového systému a chorobami periférnych tka-nív začali stávať zreteľnejšími (Lutgendorf a Costanzo, 2003). Je to dô-sledkom stále väčšej a odôvodnenej akceptácie úlohy neuro-endokrinno-imunitných interakcií v etiopatogenéze chorôb periférnych tkanív.Štúdium interakcií medzi nervovým a endokrinným systémom vyvr-

cholilo v 50. rokoch 20. storočia zavedením konceptu neurohumorálnejkontroly hypofyzárnych funkcií prostredníctvom portálneho cievnehosystému. Významnou mierou sa na tom podieľal Geoffrey Harris, ktorývyužitím metód elektrickej stimulácie hypotalamu, transekcie stopkyhypofýzy a transplantácie tkaniva hypofýzy odhalil mechanizmy zod-povedné za fungovanie hypotalamo-hypofyzárneho systému. Dokázal,že hypotalamo-hypofyzárny systém predstavuje hlavný regulačný sys-tém, ktorý umožňuje nervovému systému modulovať činnosť periférnychendokrinných žliaz (Harris, 1955).V tomto období sa ale stále uvažovalo o imunitnom systéme ako

o relatívne samostatne fungujúcom a o mozgu ako o imunitne privile-govanom orgáne. Až experimenty, ktoré uskutočnili Hugo Besedovsky,George Solomon a Robert Ader preukázali, že imunitný systém oboj-smerne interaguje s nervovým systémom. Dôkaz týchto interakcií umož-nil prekonať prvotný skepticizmus týkajúci sa pohľadu na úlohu, ktorú

20

3. Neurobiológia chorôb periférnych tkanív 21

zohrávajú neuroimunitné interakcie v etiopatogenéze chorôb periférnychtkanív (Sternberg, 1997).

Od biopsychosociálneho modelu k psychoneuroimunológii

Pozorovanie bolo základom rozvoja klinickej medicíny. K pozorovaniusa pridávala skúsenosť a základné poznatky o štruktúre a funkciáchľudského organizmu. V niektorých oblastiach bolo napredovanie rýchle(detailné štrukturálne zmeny po konštrukcii elektrónového mikroskopu)a v iných sa pre nedostatok dokonalých metodík vytvárali predstavyo funkciách na základe pozorovania najmä štrukturálnych zmien. Sú-časné predstavy vychádzajú z exaktných meraní, z experimentov a kli-nických pozorovaní priebehu chorôb a účinku najrôznejších látok, ved-ľajšie účinky látok nevynímajúc. Náš obzor sa pri takomto postupe roz-širuje. Prenikáme viac do hĺbky problémov. Zákonite sa pritom vynáraproblém nielen definovania detailov, ale aj nášho chápania zložitýchmultiplikovaných vzťahov komplexných systémov. Podobný scenár jepravdepodobne aj v prípade rozvoja začiatkov psychoneuroimunológie.V tejto súvislosti nás neprekvapuje stanovisko Georgea Engela,

ktorý v článku publikovanom v časopise Science (1977) zdôraznil, žebiologické faktory, medzi ktoré patrí napríklad genetická výbava, ne-zodpovedajú za všetky aspekty zdravotného stavu jedinca. Predpokla-dal, že pre správne pochopenie etiológie chorôb je potrebné brať doúvahy interakcie medzi psychologickými a sociálnymi faktormi a biolo-gickými procesmi. V súčasnosti je psychológia zdravia založená aj naEngelovom „biopsychosociálnom modeliÿ a zahŕňa oblasti, ako sú vplyvpsychologických a sociálnych faktorov na riziko vzniku chorôb, preven-ciu, úspešnosť liečby, morbiditu a kvalitu života.Na podklade prvotných experimentálnych prác a pozorovaní, ktoré

uskutočnil Besedovsky, Solomon, Ader a ďalší, bolo preukázané tesnéprepojenie medzi nervovým a imunitným systémom. Začali sa tiežexaktne študovať mechanizmy, ktoré sú zodpovedné za negatívny vplyvstresu na organizmus (Boorboor, 2002). Na základe nového poznaniavýznamu interakcií medzi nervovým a imunitným systémom vzniklanová vedná disciplína, psychoneuroimunológia, ktorá „spojila nezlu-čiteľnéÿ. Psychoneuroimunológia, ktorá sa venuje štúdiu vzájomnýchmnohoúrovňových interakcií medzi nervovým a imunitným systémom,


umožňuje pochopiť niektoré zo základných komplexných mechanizmovzohrávajúcich úlohu v biopsychosociálnom modeli (Lutgendorf a Cos-tanzo, 2003). V súčasnosti je psychoneuroimunológia akceptovaná akonová, hybridná disciplína zameraná na štúdium interakcií medzi sprá-vaním, mozgom a imunitným systémom (Ader a Kelley, 2007).

Psychoneuroimunologické štúdie vplyvu stresu

Problém stresu je zložitý nielen pre zložité prepojenie regulácií v ľud-skom organizme, ale aj preto, že jeho priebeh je u ľudí natoľko rozdielny,že často hľadáme spoločné znaky ako ukazovatele toho, že ide skutočneo stres a dôvodom je podobnosť. Rozvoj nášho poznania a detailné me-todické postupy nám dovoľujú odhaľovať vzťahy, ktoré boli donedávnaiba predpokladom alebo názorom. Uvedomujeme si, že napríklad pô-sobenie emócií je reálne, ale kvantifikovateľnosť emócií ako faktora jenemerateľná, resp. je merateľná sprostredkovane, teda na základe po-zorovaného efektu.Psychoneuroimunologické štúdie preukázali, že pozitívne emócie

majú na činnosť imunitného systému pozitívny vplyv, zatiaľ čo stre-sové situácie sú spojené s inhibíciou imunitných funkcií (Matsunagaet al., 2008). Viacero psychoneuroimunologických štúdií preukázalo, žepsychologický stres narúša funkčné interakcie medzi nervovým a imunit-ným systémom. Poškodzujúce narušenie regulácií imunitného systémuv dôsledku pôsobenia stresu je sprostredkované prevažne hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnou (HPA) osou a sympatikoadrenálnym systé-mom. Bolo dokázané, že stresom indukovaná dysregulácia imunitnýchfunkcií môže byť dostatočne významná na to, aby jej dôsledkom bolonarušenie zdravia, čo sa môže prejaviť napríklad poklesom imunitnejodpovede na vakcináciu, pomalším hojením rán, reaktiváciou latentnejinfekcie vírusom herpes simplex a zvýšením rizika závažných chorôb(napr. nádorových; Yang a Glaser, 2002; Godbout a Glaser, 2006; Ke-meny a Schedlowski, 2007).Aj keď mechanizmy podmieňujúce spojenie medzi chronickým stre-

som a vznikom závažných chorôb nie sú úplne objasnené, novšie ani-málne štúdie pomaly odhaľujú špecifické signálne dráhy, ktoré môžuobjasniť napríklad vplyv neuroendokrinných účinkov na nádorový rasta vznik metastáz (Entschladen et al., 2008). Je to iba jeden z príkla-

3. Neurobiológia chorôb periférnych tkanív 23

dov využitia psychoneuroimunologických štúdií, ktoré umožňujú lepšieporozumieť etiopatogenéze chorôb periférnych tkanív a aplikovať ne-urobiologický pohľad na tieto choroby.

Neurobiológia zápalových chorôb

Predstavu neurobiologickej etiológie zápalových chorôb je možnéspätne vypátrať v publikovaných prácach, ktoré prinášajú údaje o po-diele neuro-endokrinno-imunitných interakcií na patogenéze zápalovýchchorôb (napr. Cash a Wilder, 1992).

Nervus vagus a regulácia zápalových procesov

Na kruciálnu úlohu mozgu v modulácii etiopatogenézy zápalovýchchorôb poukazuje relatívne nedávno popísaný fyziologický choliner-gický protizápalový účinok dráh nervus vagus (Tracey, 2002). Tra-dične sa predpokladalo, že centrálny nervový systém moduluje aktivituimunitného systému najmä prostredníctvom hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi (Berczi, 2001). V súčasnosti publikované experi-mentálne práce ukázali, že acetylcholín uvoľňovaný z nervových zakon-čení nervus vagus signifikantne inhibuje syntézu a uvoľňovanie prozápa-lových cytokínov. Táto cholinergická protizápalová dráha umožňuje, narozdiel od HPA osi, rýchlu a lokálne špecifickú reguláciu aktivity imu-nitného systému prostredníctvom mozgových štruktúr (Tracey, 2002;Czura a Tracey, 2005; Pavlov a Tracey, 2005). Aj napriek tomu, že nie-ktoré otázky, týkajúce sa protizápalového pôsobenia nervus vagus ostá-vajú stále nezodpovedané (Nance a Sanders, 2007), pozorovania u la-boratórnych zvierat dokázali intenzívny účinok chemickej a elektrickejstimulácie descendentných dráh nervus vagus počas rôznorodých fyzi-ologických a patologických situácií (napr. bakteriálna sepsa, pankreati-tída, ileus, reumatoidná artritída; Borovikova et al., 2000a; Guarini et

24

4. Neurobiológia zápalových chorôb 25

al. 2003; van Westerloo et al., 2005, 2006; Goldstein et al., 2007b; Tracey2007). Protizápalové pôsobenie descendentných dráh nervus vagus pou-kazuje na význam neuronálnej regulácie zápalových chorôb periférnychtkanív.

Neurobiologické vzťahy pri zápalových chorobáchtráviaceho traktu

Zápalové procesy sú modulované aj primárnymi aferentnými nervovýmivláknami, ktoré zohrávajú úlohu pri experimentálnej pankreatitíde, akoaj v modeli diabetes mellitus u myší (Nathan et al., 2002; Razavi etal., 2006). To naznačuje spolu s ďalšími údajmi význam mechanizmovaxónového reflexu v zápalových procesoch (Okajima a Harada, 2006).

Autoimunitné choroby

Úloha neuro-endokrino-imunitných interakcií pri vývoji autoimunitnýchchorôb je podložená viacerými experimentálnymi a klinickými pozoro-vaniami (Sternberg, 2001; Bijlsma et al., 2002; Imrich, 2002; Marshall,2004; Di Comite, 2007; Elenkov, 2007; Straub, 2007). Predpokladá sa, žepráve neuroendokrinné faktory sa podieľajú na pohlavných rozdielochv incidencii autoimunitných, resp. zápalových chorôb (Butts a Stern-berg, 2008). Animálne modely autoimunitných chorôb preukázali pre-existujúce zmeny v neuroendokrinnej reakcii na rôznorodé podnety. Al-terovaná činnosť neuroendokrinného systému môže mať za následokto, že imunitný systém nereaguje na imunitné podnety správne. Uve-dený mechanizmus môže podmieňovať zapojenie neuroendokrinných in-terakcií do etiopatogenézy autoimunitných chorôb (napr. systémový lu-pus erytematosus, reumatoidná artritída a Sjögrenov syndróm; Ligiera Sternberg, 1999).Zapojenie autonómneho nervového systému do regulácie imunitných

funkcií vyvoláva otázku, či je autonómna dysfunkcia iba dôsledkomprogresie autoimunitných chorôb, alebo či sa môže priamo podieľať naich etiopatogenéze (Mravec, 2007).


Alergické choroby

Zmeny v aktivite nervového systému zohrávajú úlohu pri viacerýchsymptómoch alergických chorôb, ako sú kýchanie, kašeľ, svrbenie a po-dráždenie očí. Presný podklad mechanizmov vyvolávajúcich zmenyv neuronálnej aktivite (neuronálnych reflexoch) po pôsobení alergénunie je známy. Alergická zápalová reakcia môže ovplyvniť neuronálnu ak-tivitu na rôznych úrovniach nervového systému. Ovplyvnenie sa môžetýkať primárnych aferentných senzorických nervov, integračných cen-tier mozgu a miechy, autonómnych ganglií a autonómnych neuroefek-torových spojení. Na úrovni aferentných senzorických nervov môžu me-diátory uvoľnené po expozícii alergénom priamo, alebo nepriamo zvýšiťtvorbu akčných potenciálov. Výsledkom môže byť aj lokálna neuronálnareakcia vo forme axónového reflexu. Na úrovni senzorických ganglií,ktoré obsahujú telá neurónov inervujúcich rôzne tkanivá, môžu zmenyv neuronálnej excitabilite viesť ku generalizácii symptómov alergickýchchorôb. V centrálnom nervovom systéme, ktorý spracováva signály zovšetkých oblastí organizmu, môže byť alergický zápal spojený s pro-cesmi centrálnej senzitizácie, ktoré vedú k modulácii neuronálnych ref-lexov. Na úrovni autonómnych ganglií a neuroefektorových spojení jealergický zápal pravdepodobne spojený so zvýšeným prenosom signálovv gangliách a s uvoľňovaním neurotransmiterov z nervových zakončeníautonómnych nervov (Undem et al., 2000).Stres ovplyvňuje priebeh alergických chorôb prostredníctvom modu-

lácie neuroimunitných interakcií. Podieľa sa na tom zvýšená aktiváciaautonómneho nervového systému a HPA osi (Wright, 2005).

Rinitída

Aby mohol orgán čuchu, ako aj ďalšie receptory nachádzajúce sa v sliz-nici nosa sprostredkovávať obranné a homeostatické funkcie, je po-trebné, aby mohol rýchlo reagovať na chemické a fyzikálne podnety.To umožňuje komplexný nervový systém, ktorý zahŕňa senzorické, pa-rasympatikové a sympatikové nervy. Senzorické nervy prenášajú signályz nosovej sliznice, čím sa podieľajú na tvorbe vnemov (napr. pruritus);na motorických reflexoch (čuchanie) a parasymapatikových a sympati-kových reflexoch, ktoré ovplyvňujú aktivitu žliaz a tonus nosových ciev.Symptómy rinitídy môžu byť preto vyvolané viacerými neuronálnymi


mechanizmami a dráhami. Neuronálne funkcie môžu byť chronicky nad-merne aktivované v prítomnosti zápalu sliznice a akútne pri alergickejreakcii. Môžu sa aktivovať aj bez prítomnosti zápalu, ako je tomu prinealergickej rinitíde (Sarin et al., 2006).

Astma

Neuroimunitné interakcie ovplyvňujú aj etiopatogenézu astmy. Na pa-tofyziologických zmenách pri astme sa môže podieľať aktivácia trochskupín receptorov senzorických nervových zakončení. Najaktívnejšie súreceptory C vlákien, ďalšími sú rýchlo sa adaptujúce receptory a Aδ no-ciceptívne receptory. Všetky môžu byť stimulované alebo senzitizovanéimunitnými a zápalovými procesmi prebiehajúcimi v tkanivách, kde súreceptory prítomné.Vlákna zo skupiny C sa môžu podieľať na axónovom reflexe. Pred-

pokladá sa, že axónový reflex sa podieľa na zvýšení kontrakcie svalstvadýchacích ciest po kontakte s nešpecifickým podnetom, ako aj na proce-soch vedúcich k infiltrácii, aktivácii a degranulácii viacerých podtypovimunitných buniek. Významnými mediátormi sú neurotrofíny, synteti-zované bunkami v oblasti zápalu. Okrem ich úlohy v modulácii funkciíleukocytov zohrávajú dôležitú úlohu pri syntéze neuropeptidov v senzo-rických neurónoch. Tieto neuropeptidy môžu následne vyvolávať kon-trakciu hladkých svalov a okrem toho modulovať tvorbu prozápalovýchcytokínov v leukocytoch. Neurotrofíny a neuropeptidy sú takto zapo-jené do neuroimunitných interakcií prebiehajúcich pri alergickej astme(obr. 4; Nassenstein et al., 2006). Vazoaktívny intestinálny peptid (VIP)a kalcitonínu génovo podobný peptid, látky uvoľňované zo senzoric-kých nervových zakončení mechanizmom axónového reflexu ovplyvňujúčinnosť dýchacích ciest. CGRP indukuje po uvoľnení v dýchacích ces-tách vazodilatáciu, bronchokonstrikciu a ovplyvňuje migráciu imunit-ných buniek (Springer et al., 2003). VIP spôsobuje okrem bronchodila-tácie aj relaxáciu pulmonálnych ciev (Groneberg et al., 2001).Aktivácia receptorov senzorických nervových zakončení môže akti-

vovať centrálne nervové reflexné deje. Dráhy týchto reflexov sa nachá-dzajú v mozgovom kmeni. Výsledkom ich aktivácie je bronchokonstrik-cia, zvýšená sekrécia sliznice a vazodilatácia, t.j. odpovede, potencujúcezmeny vyvolané neurogénnym zápalom (Widdicombe, 2003).


Obrázok 4. Úloha senzorickej inervácie v etiopatogenéze zápalu dýchacíchciest. Okrem senzorickej úlohy sa môžu niektoré primárne aferentné nervy po-

dieľať aj na lokálnych, eferentných reakciách. Mnoho senzorických neurónov,ktorých výbežky patria do skupiny C vlákien, obsahuje vo svojich centrálnych aj

periférnych výbežkoch neuropeptidy. V CNS tieto neuropeptidy slúžia na prenosinformácií z primárnych aferentných neurónov na neuróny v zadných koreňoch

miechy. V periférnych tkanivách môžu byť neuropeptidy uvoľnené lokálne v dô-

sledku aktivácie axónového reflexu. Tieto lokálne uvoľnené neuropeptidy môžuvyvolať neurogénny zápal, prejavujúci sa bronchokonstrikciou, vazodilatáciou,

extravazáciou a sekréciou sliznice. CGRP – kalcitonínu génovo príbuzný peptid

(upravené podľa Belvisi, 2003.)

Uvažuje sa, že neurotrofné faktory (napr. nervový rastový faktor)môžu vyvolávať hyperreaktivitu dýchacích ciest aj prostredníctvomovplyvnenia neuronálnej plasticity neurónov nervus vagus (Schulte-Herbrüggen et al., 2007).Primárnu úlohu v modulácii bronchokonstrikcie zohráva choliner-

gická signalizácia. Acetylcholín, uvoľnený z parasympatikových nervov,účinkuje prostredníctvom muskarínových receptorov ako hlavný fyziolo-gický regulátor tonusu hladkého svalstva dýchacích ciest (Penn, 2008).


V etiopatogenéze astmy zohráva významnú úlohu aj ne-neuronálnacholinergická transmisia. Predpokladá sa, že pri astme dochádza k zvý-šenej syntéze a uvoľňovaniu acetylcholínu aj z imunitných buniek dý-chacích ciest. Pri terapii astmy sa úspešne používajú látky s anti-cholinergickou aktivitou (Gwilt et al., 2007). Na základe popísanéhocholinergického protizápalového reflexu je otázne, či tieto látky neinter-ferujú s protizápalovým pôsobením nervus vagus.

Neurobiologické vzťahy pri poruchách s účasťouviacerých systémov

Obojsmerné interakcie medzi imunitným a nervovým systémom sa v sú-časnosti pokladajú za významné zložky reakcie organizmu počas sep-tického šoku. Centrálny nervový systém kontroluje široké spektrum fy-ziologických funkcií, ktoré sú dôležité pre udržiavanie homeostázy a or-ganizovanie reakcie na behaviorálnej, neuroendokrinnej a autonómnejúrovni. Predpokladá sa preto, že narušenie ktorejkoľvek z uvedenýchadaptačných funkcií môže negatívne ovplyvniť priebeh septického šoku.V animálnych modeloch bola pozorovaná aktivácia viacerých centrál-nych dráh, hlavne tých, ktoré sa prepájajú v nucleus paraventricu-laris hypothalami (centrálnej štruktúre podieľajúcej sa na moduláciihypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi), a ktoré sú aktivované ajpočas sepsy (Carlson et al., 2007). Narušenie HPA osi je spoločnou čr-tou závažného septického stavu (Sharshar et al., 2005). Ostáva nejasné,či tieto mozgové oblasti zohrávajú pri vzniku sepsy etiologickú úlohu,alebo sú zmeny ich aktivity iba dôsledkom zmien vyvolaných sepsou.

Sociálne správanie a imunitné funkcie

Sociálne frustrovaní jedinci vykazujú zvýšenú náchylnosť na vírusovéinfekcie, čo sa dáva do súvislosti so zvýšenou aktivitou ich sympati-kového nervového systému. Na narušenie činnosti imunitného systémuu sociálne frustrovaných jedincov rodu Macacus Rhesus poukazujú ná-lezy zníženej inervácie lymfatických tkanív. Tieto pozorovania nazna-čujú možný vzťah medzi sociálnym temperamentom, imunitnými fun-kciami a zápalovými chorobami (Sloan et al., 2008). Uvedené nálezypodporujú odôvodnenosť štúdia mechanizmov súvisiacich s vplyvom


sociálneho statusu jedinca na vznik a priebeh chorôb, podmienenýchdysfunkciou imunitného systému z perspektívy neurobiológie chorôbperiférnych tkanív.

Neurobiológia kardiovaskulárnych

chorôb

V oblasti výskumu kardiovaskulárneho systému existuje veľké množ-stvo údajov o mechanizmoch vzniku jednotlivých chorôb. Aj na základetýchto poznatkov sa kardiovaskulárne choroby liečia. Štúdium účinkuchemických látok a pozorovaný výsledný efekt môžu byť základom preúvahu o tom, že aj najzložitejšie kardiovaskulárne reakcie, intracelu-lárne procesy a vzťahy buniek navzájom sú monitorované a modulovanéna vyššej úrovni, v centrálnom nervovom systéme.Výskum zaoberajúci sa etiopatogenézou kardiovaskulárnych chorôb

(napr. hypertenzia, ateroskleróza) je zameraný na určenie mechaniz-mov, podieľajúcich sa na dysfunkcii ako na úrovni periférnych tkanív(napr. srdca, ciev a obličiek), tak aj na úrovni centrálneho nervovéhosystému (mozgu).

Hypertenzia

Narastá počet experimentálnych prác, ktoré pripisujú významnú úlohuokrem periférnych zmien pozorovaných pri hypertenzii aj procesom pre-biehajúcim v mozgu. Tento fakt podporujú aj nálezy:

• zvýšenej aktivity mozgových štruktúr, ktoré sa podieľajú na re-gulácii činnosti sympatikového nervového systému, medzi ktorépatria noradrenergická oblasť A5 ponsu a serotoninergické jadráraphe (Lechin et al., 2006),

31


• centrálnej úlohy mozgu pri hypertenzii senzitívnej na soľ (Huanget al., 2006),

• dôkazov prítomnosti alterácie mozgového renín-angiotenzínovéhosystému pri hypertenzii (Baltatu a Bader, 2003).

Nálezy súvisiace s úlohou sympatikového nervového systému privzniku a progresii hypertenzie poskytujú podklad pre vytvorenie hy-potézy sympatikovej neurobiológie esenciálnej hypertenzie (Esler et al.,2001). Predpokladá sa tiež, že jedným z faktorov vzniku hypertenzie jenarušenie senzorickej inervácie kardiovaskulárneho systému (Wang etal., 1998; Wang a Wang, 2007). Gianaros et al. (2007) použitím nein-vazívnych zobrazovacích metód dokázal koreláciu medzi stresom indu-kovaným zvýšením krvného tlaku a zvýšenou aktivitou v cingulárnej,inzulárnej a prefrontálnej mozgovej kôre, ako aj v cerebelle vyšetrova-ných jedincov. Koncept neurobiológie hypertenzie je preto komplexnýa zahŕňa zvýšenú aktivitu oblastí mozgu, ktoré sa podieľajú na regu-lácii kardiovaskulárneho systému, dysfunkciu sympatikového systému,ako aj narušenie senzorickej inervácie.Zatiaľ čo štúdium zapojenia mozgu a sympatikového nervového sys-

tému do etiopatogenézy hypertenzie prebieha už desaťročia a úlohamozgových štruktúr a dráh pri tejto chorobe je všeobecne akceptovaná,ateroskleróza, arytmie a srdcové zlyhanie predstavujú choroby, resp.patologické stavy, pri ktorých bol výskum zameraný na štúdium pato-logických procesov takmer výhradne iba v oblasti tkanív srdca a ciev.Súčasné údaje naznačujú, že mozog sa podieľa aj na etiopatogenézetýchto chorôb (napr. Kop, 2003).

Ateroskleróza

Sympatikové nervy inervujúce artérie regulujú cievny tonus prostredníc-tvom uvoľňovania ich hlavného neurotransmitera, noradrenalínu. Ok-rem noradrenalínu uvoľňujú sympatikové nervy aj kotransmitery, z kto-rých významným je neuropeptid Y. Na periférii je NPY známy ako va-zokonstrikčne pôsobiaci mediátor. Bolo preukázané, že NPY zohrávaúlohu aj ako rastový faktor pre rôzne typy buniek, medzi ktoré patriaaj bunky hladkého svalstva ciev a endotelu. Predpokladá sa, že zvýšenéuvoľňovanie NPY zo sympatikových nervových zakončení počas streso-vých situácií (napr. počas ischémie) sa podieľa na zvýšení proliferácie

5. Neurobiológia kardiovaskulárnych chorôb 33

hladkého svalstva ciev, čo môže predstavovať jeden z kľúčových mecha-nizmov zapojenia NPY v etiológii aterosklerózy (Ros, 1999; Zukovska,2005). Okrem tohto „neuronálnehoÿ mechanizmu aterosklerózy je podľaGidrona ďalším možným faktorom v jej etiopatogenéze aj dysfunkciačinnosti parasympatikového nervového systému, ktorý môže monito-rovať a modulovať priebeh aterosklerotických zmien prostredníctvomdráh prebiehajúcich v nervus vagus (Gidron et al., 2007). Tento pred-poklad vychádza z preukázaných údajov, že nervus vagus sa podieľana prenose informácií o periférne prebiehajúcich zápalových zmenáchdo mozgu (napr. Ek et al., 1998), ako aj z popísaného protizápalo-vého účinku stimulácie descendentných dráh nervus vagus. Stimuláciaprotizápalových dráh nervus vagus znižuje aj koncentráciu prozápalo-vých cytokínov v srdci (Bernik et al., 2002b). Predpokladá sa, že sú topráve prozápalové cytokíny, ktoré sa významnou mierou podieľajú napatogenéze koronárnej choroby srdca (Ross, 1999). Objasnenie úlohyprotizápalového účinku nervus vagus pri chorobách srdca a ciev môževiesť k zavedeniu nových terapeutických postupov.

Arytmie

Aká je úloha CNS v etiopatogenéze arytmií a môžu určité štruktúrymozgu predstavovať cieľ antiarytmickej liečby ? Odpoveďami na tietootázky môžu byť výsledky stimulačných experimentov a klinických po-zorovaní u pacientov s léziou tkaniva mozgu, ktoré naznačili významnýpodiel mozgu (konkrétne inzulárnej kôry) na vzniku arytmií (Oppenhe-imer, 2007). Z tohto pohľadu sa významnou javí aj hypotéza publiko-vaná Pokorovskim (2003, 2006), ktorý predpokladá, že okrem intrakar-diálne lokalizovaného pacemakera existuje generátor srdcového rytmuaj v mozgu, na úrovni predĺženej miechy. Význam štruktúr mozgu privzniku arytmií naznačili experimenty, v ktorých intracerebroventriku-lárna aplikácia β-blokátorov znížila náchylnosť na ischémiou vyvolanúventrikulárnu fibriláciu u prasiat (Parker et al., 1990).Neurobiologický pohľad na kardiovaskulárne choroby tiež vedie

k otázke, či pozorovaný prospešný účinok n-3 polynenasýtených mast-ných kyselín na zníženie vzniku arytmií u psov (Sarrazin et al., 2007) nieje čiastočne aj dôsledkom zvýšenej reflexnej aktivácie dráh nervus va-gus. Príjem mastných kyselín totiž vedie k uvoľneniu cholecystokinínu,


ktorý aktivuje aj ascendentné dráhy nervus vagus. Jedným z dôsledkovich aktivácie po príjme mastných kyselín môže byť aj reflexné zvýšenieaktivity descendentných vagových dráh inervujúcich srdce.

Remodelácia, hypertrofia myokardu a zlyhanie srdca

Zápalový cytokín TNF sa významne podieľa na procesoch spojenýchs remodeláciou a dysfunkciou myokardu. Nervus vagus prostredníc-tvom cholinergického protizápalového mechanizmu inhibuje expresiuTNF počas zápalových situácií. Látky zvyšujúce cholinergický synap-tický prenos (neostigmín a pilokarpín) znižujú hladiny TNF a zmierňujúhypertrofiu myokardu. Predpokladá sa, že neostigmín a pilokarpín vy-kazujú kardioprotektívne pôsobenie aj prostredníctvom stimulácie cho-linergického protizápalového mechanizmu (Freeling et al., 2008).Výskum zaoberajúci sa etiopatogenézou zlyhania srdca je pred-

nostne zameraný na poškodený orgán, srdce. Zo získaných údajov o rôz-norodých zmenách v mozgových oblastiach a okruhoch pri zlyhávajú-com srdci možno predpokladať ich aktívnu účasť na regulácii činnostisrdca (Felder et al., 2003; Li a Patel, 2003; Weiss et al., 2003; Woo etal., 2005; Szczepanska-Sadowska, 2006). Napríklad v animálnom mo-deli srdcového zlyhania zvýšila stimulácia nervus vagus prežívanie ažo 72% (Li et al., 2004). Nebola však uskutočnená štúdia, ktorá bypreukázala, či je účinok stimulácie nervus vagus na priebeh kardiovas-kulárnych chorôb sprostredkovaný protizápalovým pôsobením nervusvagus. Zatiaľ nie je možné jednoznačne odpovedať čo je príčina a čonásledok. Sú zmeny v mozgu iba odrazom dysfunkcie sprevádzajúcejsrdcové zlyhanie, alebo narušená aktivita mozgových štruktúr priamoovplyvňuje patogenézu srdcového zlyhania? Môžu sa zmeny v mozgupozorované pri zlyhaní srdca podieľať na vzniku circulus vitiosus ?

Regenerácia tkaniva myokardu

Na oxidačný stres, ku ktorému dochádza v tkanivách srdca, môže podľasúčasných zistení protektívne pôsobiť nervus vagus. Tento protektívnymechanizmus je sprostredkovaný pravdepodobne M2 podtypom mus-karínových receptorov. Uvažuje sa, že aktivácia M2 receptorov ovplyv-ňuje oxidačný stres v srdci moduláciou aktivity adrenergických proce-

5. Neurobiológia kardiovaskulárnych chorôb 35

sov v myokarde. Nakoľko je parasympatikus predominantne aktivovanýpočas spánku, je otázne, či sa počas noci nervus vagus nepodieľa na ob-nove myokardu a jeho „antioxidačnejÿ rezervy (Vecoli a Paolocci, 2008).Úloha protizápalových dráh nervus vagus v regenerácii myokardu nieje známa.

Vzťahy medzi neuropsychickými a kardiovaskulárnymichorobami

Ďalšou oblasťou, v ktorej zohrávajú významnú úlohu interakcie medzimozgom a srdcom, sú stavy spojené s depresiou a anxietou. U pacientovs týmito neuropsychickými poruchami je pozorovaná vyššia incidenciachorôb kardiovaskulárneho systému. V posledných rokoch sa preuká-zalo, že depresia a anxieta sú spojené so zápalom, faktorom, ktorý zo-hráva významnú úlohu aj pri kardiovaskulárnych chorobách. Zdá sateda, že spojnicou medzi vznikom kardiovaskulárnych chorôb a depre-siou a anxietou je zápal a práve cytokíny sú tými molekulami, ktoré vy-tvárajú spojenie medzi negatívnymi emóciami a chorobami srdca (Co-ombs, 2008).V súvislosti s úlohou cytokínov pri depresii sa pozoroval častejší vý-

skyt tejto afektívnej poruchy u pacientov po infarkte myokardu. U po-tkanov viedla kardiálna bolesť a infarkt myokardu k vzostupu aktivityv prefrontálnej kôre a v prednej oblasti gyrus cinguli. Podobný efekt bolpozorovaný aj po podaní TNF. Predpokladá sa preto, že na vzniku dep-resie po infarkte myokardu sa podieľa dysfunkcia prefrontálnej a pred-nej cingulárnej kôry v dôsledku nadmerného uvoľnenia prozápalovýchmediátorov. Narušenie činnosti cingulárnej kôry sa môže následne po-dieľať na narušení regulácie kardiovaskulárnych autonómnych funkcií.Toto môže byť jedným z faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšení rizikamortality u pacientov s poinfarktovou depresiou (Ter Horst, 1999).

„Heart-brain“ medicína – nový trend ako „dôsledok“vedeckého bádania

V súvislosti s vyššie uvedenými údajmi nie je prekvapením, že existujevýrazná snaha k ustanoveniu vedeckej disciplíny srdcovo-mozogových


interakcií (heart-brain medicine). Štúdium interakcií prebiehajúcich me-dzi tkanivami srdca, ciev a mozgom môže významne pozmeniť súčasnýpohľad na mechanizmy, ktoré sa podieľajú na etiopatogenéze kardiovas-kulárnych chorôb (Penn a Bakken, 2007; Samuels, 2007). Neurobiolo-gický pohľad na kardiovaskulárne choroby môže pomôcť pri objasnenímechanizmov, ktoré sú podkladom úlohy nervus vagus súvisiacej s rizi-kom vzniku a progresie kardiovaskulárnych chorôb, ako aj pri zavedenínových diagnostických a terapeutických postupov v kardiológii (Thayera Lane, 2007).Prospešné pôsobenie niektorých v súčasnosti používaných terape-

utických postupov v kardiológii môže byť aspoň čiastočne dôsledkomich modulačného vplyvu nielen v periférnom tkanive narušenom pato-logickým procesom, ale aj ich vplyvom na aktivitu určitých mozgovýchoblastí. Všetky účinky liekov nepoznáme. Nemôžeme preto vylúčiť anipriaznivé účinky liekov na základe ovplyvnenia tých štruktúr, ktoré niesú primárnym „terčomÿ liečby. Opodstatnenosť tohto predpokladu pod-poruje len nedávno popísaný nález „centrálnehoÿ účinku β-blokátorov.Bolo dokázané, že blokáda β-adrenergných receptorov priamo v mozguzmiernila progresiu remodelácie tkaniva ľavej komory srdca v animál-nom modeli srdcového zlyhania. Je to prvý priamy dôkaz toho, že me-chanizmus zodpovedný za prospešný vplyv niektorých β-blokátorov napriebeh srdcového zlyhania je sprostredkovaný ovplyvnením aktivitymozgových štruktúr (Gourine et al., 2008).

Neurobiológia metabolických chorôb

Výskum etiopatogenézy metabolických chorôb bol zameraný pre-važne na štúdium procesov prebiehajúcich na periférii, v tukovom tka-nive. Avšak údaje z posledných desaťročí naznačujú, že nervový systémzohráva významnú úlohu aj pri týchto chorobách. Neuroanatomické me-tódy umožňujúce identifikáciu spojení medzi tkanivami a centrálnymnervovým systémom preukázali, že kľúčovú úlohu pri kontrole metabo-lizmu zohráva mnohonásobná obojsmerná komunikácia medzi mozgoma periférnymi tkanivami (Peters et al., 2004; Perez-Tilve et al., 2006).Predpokladá sa, že na vzniku metabolického syndrómu sa podieľa ne-vyvážená a arytmická sympatiková a parasympatiková aktivita v roz-ličných kompartmentoch organizmu (Kalsbeek et al., 2006). Uvažuje saaj o tom, že mozog zohráva kľúčovú úlohu v doteraz nie presne objas-nenej regulácii distribúcie telesného tuku. Naviac sa predpokladá, žeCNS je zapojený nielen do regulácie tvorby hormónov v bielom tuko-vom tkanive, ale aj do regulácie jeho hormonálnej senzitivity (Flierset al., 2003). Tieto nálezy sa odrážajú napríklad aj v zavedení kon-ceptu neurobiológie obezity (Eikelis a Esler, 2005). Len nedávno bolipublikované údaje, ktoré preukázali spojenie medzi periférne uvoľňova-ným sympatikovým neurotransmiterom – neuropeptidom Y, obezitoua metabolickým syndrómom (Kuo et al., 2007). Úloha parasympatikapri priamej regulácii metabolizmu tukového tkaniva však na rozdielod úlohy sympatikovej inervácie ostáva stále otázna. Parasympatikováinervácia bieleho tukového tkaniva nebola doteraz jednoznačne preuká-zaná, respektíve akceptovaná (Kreier a Buijs, 2007).

37


Obezita

Zvýšené hladiny cirkulujúcich cytokínov, preukázané pri obezite (po-chádzajúce z adipocytov), sa môžu podieľať na vzniku metabolickýcha kardiovaskulárnych komplikácií aj prostredníctvom ich interakcií s ne-uroendokrinným systémom. TNF a IL-6 patria medzi výrazné stimulá-tory HPA osi počas zápalových reakcií, čím sa podieľajú na zvýšení kon-centrácií glukokortikoidov. Cytokíny môžu aktivovať autonómny ner-vový systém a viesť k uvoľneniu adrenalínu z drene nadobličiek a ne-uropeptidov zo sympatikových zakončení v lymfatických orgánoch. Ka-techolamíny stimulujú aktivitu niektorých zložiek imunitného systému(napr. TH1) a vedú k následnému uvoľňovaniu cytokínov z imunitnýchbuniek. Stresová reakcia u obéznych jedincov môže byť v porovnanís reakciou u kontrolných skupín výraznejšia a viesť k významnejšiemuzvýšeniu hladín cytokínov (napr. IL-6). Takáto reakcia môže obéznychjedincov predisponovať k vyššiemu riziku chorôb sprevádzajúcich obe-zitu (napr. ateroskleróza; Toni et al., 2004).V poslednom období bolo publikovaných niekoľko prác, ktoré pre-

ukázali, že pri vzniku obezity môže zohrávať určitú úlohu aj zloženiemikrobiálnej flóry tráviaceho traktu (Bäckhed et al., 2007). Vyvstávaotázka, či sa na ovplyvňovaní zloženia črevnej mikroflóry nepodieľa ajnervus vagus. Nemôže určitá dysfunkcia dráh nervus vagus predispono-vať jedinca ku vzniku obezity tým, že „umožníÿ osídlenie gastrointesti-nálneho traktu preferenčne práve tými mikroorganizmami, ktoré môžudaného jedinca predisponovať ku vzniku obezity ?

Diabetes mellitus

Publikované údaje naznačujú, že na patogenéze diabetes mellitus samôže podieľať alterácia hypotalamických funkcií (Singh et al., 2004;Koshiyama et al., 2006; Seeley a Tschöp, 2006). Buijs a Kreier (2006)predpokladajú, že nevyvážený výstup autonómneho nervového systémusa podieľa na súčasnom výskyte diabetu typu 2, dyslipidémie, hyper-tenzie a viscerálnej obezity. Nálezy zníženej amplitúdy v rytme vypla-vovania melatonínu v periférnych tkanivách v experimentálnom modelidiabetu (Stebelová et al., 2007) poukazujú na ďalšiu možnú spojnicumedzi etiopatogenézou diabetes mellitus a štruktúrami nervového sys-tému.

6. Neurobiológia metabolických chorôb 39

Razavi et al. (2006) preukázal, že vyradenie jedného podtypu pan-kreatických senzorických neurónov u myší náchylných na vznik diabetu(NOD, non-obese diabetes) má preventívny účinok na vznik inzulinitídya diabetu u týchto myší aj napriek tomu, že v ich systémovej cirkulá-cii je naďalej prítomná patologická populácia T lymfocytov. Bolo tieždokázané, že v prípade, ak sa NOD-myšiam podá intraarteriálne sub-stancia P do tkaniva pankreasu, dôjde k úprave abnormálnej inzulínovejrezistencie, inzulinitídy a diabetu na dobu niekoľkých týždňov. Štúdievyužívajúce metódy značenia neuronálnych dráh, ktoré uskutočnil Kre-ier et al. (2006), predstavujú ďalšiu podporu pre zapojenie mozgu doetiopatogenézy diabetes mellitus typu 2.Hepatálna na inzulín senzitizujúca substancia (HISS) môže predsta-

vovať ďalšiu spojnicu medzi mozgom a etiopatogenézou diabetes melli-tus. Predpokladá sa, že HISS, uvoľnená parasympatikovým reflexom nazáklade pôsobenia inzulínu aktivuje vychytávanie glukózy v kostrovomsvalstve (Lautt, 1999; 2004). Význam tohto mechanizmu regulácie sek-récie inzulínu a jeho eventuálna úloha u pacientov s diabetes mellitusnie sú objasnené.

Neurobiológia gastrointestinálnych

chorôb

Na regulácii gastrointestinálnych funkcií sa podieľa aj komplexnýenterický nervový systém, ktorého aktivita je modulovaná mozgom pro-stredníctvom neuronálnych dráh (autonómnych nervov), ako aj pro-stredníctvom humorálnych dráh (Wood et al., 1999; Furness, 2006).Takéto anatomické usporiadanie umožňuje mozgu modulovať gastroin-testinálne funkcie počas fyziologických situácií (Goyal a Hirano, 1996;Jones et al., 2006). Obzvlášť významnými sa javia interakcie medzi ner-vovým, endokrinným a imunitným systémom pri procesoch spojenýchs etiopatogenézou gastrointestinálnych chorôb (Barbara et al., 2006).Z tohto hľadiska je zaujímavým predpoklad, že hypersenzitivita nazložky potravy môže byť sprostredkovaná aj mechanizmami centrálnej(kognitívnej) senzitizácie (Berstad et al., 2005).

Zápalové choroby hrubého čreva

Publikované údaje poukazujú na to, že narušená činnosť nervového sys-tému zohráva úlohu v etiopatogenéze zápalových chorôb hrubého čreva(napr. Crohnova choroba, ulcerózna kolitída; Lindgren et al., 1993;Straub et al., 1997; Furlan et al., 2006). Bolo zistené, že zápalové cho-roby tráviaceho traktu sú charakterizované zvýšením počtu mastocytov,alteráciou neuropeptidovej neurotransmisie a inervácie tkanív. Pri zá-palových chorobách gastrointestinálneho traktu bolo tiež popísané zvý-

40

7. Neurobiológia gastrointestinálnych chorôb 41

šenie obojsmerných interakcií medzi mastocytmi a enterickými nervami(Rijnierse et al., 2007).

Klinicky známe choroby so štrukturálnym základomporúch

Zatiaľ čo účasť nervového systému v etiopatogenéze funkčných chorôbgastroinestinálneho traktu je relatívne dobre akceptovaná (Jones et al.,2006), iba nedávno boli popísané zmeny v inervácii tkaniva tráviacehotraktu, o ktorých sa predpokladá, že sa môžu podieľať na etiopatoge-néze apendicitídy. Predpokladá sa, že signifikantný vzostup množstvanervových vlákien, Schwannových buniek, zväčšené gangliá a zvýšenýpočet mastocytov predstavuje morfologické a funkčné spojenie medzienterickým nervovým systémom, mastocytmi a procesmi súvisiacimis etiopatogenézou akútnej apendicitídy (Xiong et al., 2000; Nemeth etal., 2003).

Význam cholinergickej protizápalovej dráhy

Na základe popísaného protizápalového pôsobenia dráh nervus vagus samení pohľad aj na niektoré mechanizmy, podieľajúce sa na etiopatoge-néze zápalových chorôb tráviaceho traktu vo vzťahu k činnosti nervusvagus. Predpokladá sa, že cholinergická protizápalová dráha sa význam-nou mierou podieľa na modulácii interakcií medzi tkanivami tráviacehotraktu a baktériami, ktoré sa v ňom nachádzajú. Jej predpokladanouúlohou je zamedziť tomu, aby tieto interakcie viedli k zápalovej reakciihostiteľa na baktérie prítomné v gastrointestinálnom trakte. Z tohtopohľadu sa javia ako významné pozorovania, preukazujúce, že apliká-cia agonistu cholinergických receptorov (anabazeínu) myšiam s experi-mentálne navodenou kolitídou viedla k obmedzeniu poškodenia tkaníva zníženiu tvorby TNF v hrubom čreve. Myši, ktorým sa podal an-tagonista nikotínových receptorov (chlorisondamín diodid), vykazovalinaopak vyššiu mieru tkanivového poškodenia a zvýšenú tvorbu TNFv porovnaní s myšami, u ktorých sa priebeh kolitídy neovplyvňovalžiadnymi zásahmi (Bai et al., 2007). Tieto nálezy môžu pomôcť priobjasnení mechanizmov pozitívneho vplyvu nikotinizmu u pacientovs ulceróznou kolitídou. Pri interpretácii účinkov látok interferujúcich


s cholinergickou transmisiou je však potrebné brať do úvahy fakt, žepôsobia na prenos signálov medzi pregangliovými a postgangliovýmineurónmi v parasympatikových aj sympatikových gangliách. Pozoro-vaný efekt cholinergických agonistov a antagonistov preto môže byť ajdôsledkom ovplyvnenia činnosti sympatikových eferentných dráh.Nikotín však nepôsobí prospešne pri ďalšej zápalovej chorobe trávia-

ceho traktu, Crohnovej chorobe. Predpokladá sa, že aj pri tejto chorobedochádza k narušeniu ochranného protizápalového pôsobenia nervusvagus. Uvažuje sa však o tom, že pri Crohnovej chorobe je prítomnénarušenie intracelulárnej transdukcie signálu po obsadení nikotínovýchreceptorov ( α-7 homopentaméru) acetylcholínom, uvoľneným zo zakon-čení descendentných dráh nervus vagus. To obmedzuje protizápalovépôsobenie nervus vagus v tráviacom trakte, čoho dôsledkom je zvýšenázápalová reaktivita na intraluminálne sa nachádzajúcu mikroflóru (Tra-cey, 2005).Dysfunkcia nervového systému bola preukázaná aj pri syndróme

dráždivého čreva (IBD). Vyšetrenie reakcie pacientov s IBD na rektálnudistenziu preukázalo alteráciu reakcie autonómneho nervového systému,konkrétne nervus vagus (Spaziani et al., 2008). To, či v etiopatogenézeIBD môže zohrávať úlohu narušené protizápalové pôsobenie nervus va-gus je však otázne.

Infekcia Helicobacter pylori

Uvažuje sa, že aj pri infekcii H. pylori zohrávajú úlohu neuroimunitnéinterakcie. Cytokíny, ktoré sú produkované pri infekcii H. pylori na jed-nej strane inhibujú lokálny sympatikový tonus, na druhej strane všakvedú k vzostupu tonusu sympatika na systémovej úrovni. Predpokladása, že aktivácia sympatika na systémovej úrovni sa podieľa na indukciiprotizápalových mechanizmov. Uvažuje sa aj o stimulácii cholinergickejprotizápalovej dráhy nervus vagus pri infekcii H. pylori (Shahabi et al.,2008).

Pečeň

Bol preukázaný významný vplyv autonómnej inervácie pečene na imu-nitne sprostredkovanú experimentálnu hepatitídu u myší. Adrenergické

7. Neurobiológia gastrointestinálnych chorôb 43

sympatikové neuróny zmierňujú, zatiaľ čo na kapsaicín senzitívne pep-tidergické primárne aferentné neuróny zhoršujú hepatálne poškodenie.Tieto fenomény sú veľmi pravdepodobne podmienené tesným anatomic-kým vzťahom medzi nervovými vláknami a rôznorodými imunitnýmibunkami tkaniva pečene (Neuhuber a Tiegs, 2004). Predpokladá sa, žemodulácia činnosti autonómneho nervového systému môže predstavo-vať nový terapeutický postup pri imunitných a zápalových chorobáchpečene (Neuhuber a Tiegs, 2004).Parasympatikový nervový systém podporuje rozšírenie progenitoro-

vých buniek po poškodení tkaniva pečene. Bolo preukázané, že expe-rimentálna denervácia pečene, ako aj denervácia spojená s transplan-táciou pečene vedie k tomu, že pečeň obsahuje menej progenitorovýchbuniek v porovnaní s intaktnou pečeňou so zachovanou inerváciou.Chronické choroby pečene sú spojené s narušenou činnosťou neuro-

endokrinného systému. Najvýraznejším prejavom je zvýšená aktivitasympatikového nervového systému. (Henriksen et al., 1998). Hromadiasa údaje o úlohe sympatikového nervového systému v etiopatogenéze cir-hózy a jej komplikácií. Zvýšená aktivita sympatika zohráva významnúúlohu v kardiovaskulárnych, homeostatických a metabolických poru-chách prítomných v pokročilých štádiách chorôb pečene. Predpokladása, že sympatikový nervový systém, spoločne s ďalšími neurotransmi-terovými systémami (napr. acetylcholín, neuropeptid Y) sa podieľa naprocesoch spojených s fibrózou tkaniva pečene (Oben a Diehl, 2004).Na význam sympatikového nervového systému poukazuje fakt, že inhi-bícia aktivity sympatika znížila fibrózu po chemickom poškodení pečeneindukovanom tetrachloridom (Roskams et al., 2004). Na vzniku a prog-resii hepatocelulárneho poškodenia pri chronických chorobách pečene(napr. cirhóza) sa môže podieľať aj narušenie zásobovania tkaniva kys-líkom spôsobené heterogenitou krvného prietoku na úrovni jednotlivýchsínusoidov. Na heterogenite krvného prietoku tkanivom pečene sa pri-tom podieľajú aj neurotransmitery uvoľňované z nervových zakončenínachádzajúcich sa v Disseho priestoroch (Ueno et al., 2004).Zmeny v hydratácii pečeňových buniek a dostupnosti osmolytov sú

významným modulátorom funkcie hepatocytov. Hydratácia pečene jepritom priamo aj nepriamo ovplyvňovaná nervovým systémom (Häus-singer, 2004). To vytvára ďalší podklad pre účasť nervového systému


v modulácii činnosti pečene počas fyziologických stavov, ako aj v prie-behu hepatálnych chorôb.

Žlčové cesty

Viacero štúdií preukázalo, že neuropeptidy a iné neurotransmitery sapodieľajú na regulácii procesov spojených s poškodením cholangiocytov,epitelových buniek žlčových ciest. Neuroendokrinné faktory sa podie-ľajú na regulácii patofyziologických procesov súvisiacich s cholestázoua vývojom karcinómu žlčových ciest. Neuroendokrinné signálne mole-kuly zasahujú do regulácie rastu cholangiocytov, regulujú ich prežívaniea funkčnosť. Neurotransmitery GABA a NPY vykazujú in vitro inhi-bičný vplyv na proliferáciu buniek karcinómu žlčových ciest (Marzioniet al., 2006).

Neurobiológia nádorových chorôb

Vznik nádorových chorôb je komplexný proces, na ktorom sa po-dieľa veľké množstvo rôznorodých faktorov, z ktorých mnohé stále niesú známe (Hanahan a Weinberg, 2000; Mareel a Leroy, 2003). Prog-resia nádoru je modulovaná faktormi, ktoré súvisia s nádorom a cha-rakteristikami hostiteľa. Medzi faktory týkajúce sa nádorového tkanivapatrí agresívnosť nádorových buniek, ktorá je determinovaná zdrojo-vým tkanivom, stupňom dediferenciácie, funkčnosťou apoptózy, DNAreparačnými mechanizmami, stratou kontaktnej inhibície a schopnos-ťou indukovať cievne zásobenie a tvoriť metastázy. Odolnosť hostiteľazávisí od imunitnej kompetencie (Dunn et al., 2004; Aptsiauri et al.,2007; Papazahariadou et al., 2007), neuroendokrinných regulácií imu-nitných funkcií (Agarwal a Marshall, 2000) a vlastného nádorového tka-niva (Sood et al., 2006). Každý z vymenovaných faktorov predstavujemimoriadne zložitú oblasť vedeckého bádania.

Úloha neuroimunitných interakcií

Vznik a progresia nádorov je úzko a komplexne spojená s činnosťou imu-nitného systému (Chiplunkar, 2001; Mitra, 2003; de Visser et al., 2006).Bunky a molekuly imunitného systému sú zapojené do procesov spoje-ných s nádorovým rastom. Na jednej stane zohrávajú úlohu v elimináciipatogénov a transformovaných buniek (Delves a Roitt, 2000a,b; Parkina Cohen, 2001; Chaplin, 2003), zatiaľ čo na druhej strane sa môžu po-dieľať na facilitácii nádorového rastu v jeho rôznych štádiách (Balkwilla Mantovani, 2001; Balkwill a Coussens, 2004; Pikarsky et al., 2004).

45


Úloha imunitného systému pri nádorových chorobách je komplexnáa významná aj z hľadiska nervového systému, nakoľko nervový a imu-nitný systém obojsmerne navzájom komunikujú. Na komunikáciu vy-užívajú spoločný „chemický jazykÿ, ktorý je tvorený peptidovými a ne-peptidovými neurotransmitermi, hormónmi, cytokínmi a receptormi preuvedené signálne molekuly (Savino a Dardenne, 1995; Serafeim a Gor-don, 2001; Ferencik, 2002, 2007; Blalock, 2005; Meredith et al., 2005).Imunitný systém môže slúžiť ako „šiesty zmyselÿ detekujúci signály,ktoré organizmus inak nemôže rozoznávať zmyslovými orgánmi. Pato-gény, alergény, ako aj nádorové bunky môžu byť detekované s vyso-kou mierou senzitivity a špecificity práve prostredníctvom imunitnéhosystému. Ako šiesty zmysel môže potom imunitný systém signalizovaťinformácie o uvedených poškodzujúcich podnetoch do mozgu (Ferencika Stvrtinova, 1997; Blalock a Smith, 2007).V posledných rokoch sa stáva stále viac zrejmým fakt, že v procesoch

súvisiacich s mechanizmami obrany pred vznikom a progresiou nádorovzohrávajú úlohu aj neuroimunitné interakcie (Berczi et al., 1998; Ent-schladen et al., 2002; Prolo et al., 2003; Lang et al., 2006; Thaker a Sood,2008). Predpokladá sa, že mozog môže monitorovať a modulovať pro-cesy spojené so vznikom a progresiou nádorových chorôb (Gidron etal., 2005; Esteban et al., 2006; Mravec a Hulin, 2006; Mravec et al.,2006, 2008). Tieto interakcie sú však vysoko komplexné a je možné, žespektrum neuroimunitných interakcií s nádorovými bunkami závisí odcharakteru daného nádorového procesu (Conti, 2000).O tom, že neurobiológia nádorových chorôb predstavuje atraktívnu

oblasť výskumu svedčí aj fakt, že úlohe nervového systému v etiopatoge-néze nádorových chorôb boli vyhradené celé čísla prestížnych časopisovz oblasti onkológie (Progress in Experimental Tumor Research, Ent-schladen a Zaenker, 2007; Seminars in Cancer Biology, Gordon, 2008).

Nervový systém a nádorové choroby: fakty

Úlohu nervového systému pri vzniku a progresii nádorového procesunaznačujú údaje z viacerých animálnych experimentov a klinických po-zorovaní. Výskum je zameraný prevažne na štúdium úlohy zložiek au-tonómneho nervového systému pri nádorovej progresii.

8. Neurobiológia nádorových chorôb 47

Experimentálne a klinické údaje

Nervus vagus

Zistilo sa, že narušenie prepojenia medzi mozgom a orgánmi, predo-všetkým však narušenie dráh prebiehajúcich v nervus vagus môže byťsprevádzané zvýšeným nádorovým rastom (Erin et al., 2004; Gidron etal., 2005). Niekoľko retrospektívnych štúdií u pacientov, ktorí podstúpilivagotómiu naznačuje zvýšenie rizika výskytu nádorovej choroby (Wattet al., 1984; Caygill et al., 1988, 1991; Ekbom et al., 1998). Boli všakzískané aj kontroverzné výsledky zo štúdií u ľudí a experimentov nazvieratách (Nelson et al., 1992; Caygill et al., 1993; Fisher et al., 1994;Lundegardh et al., 1994; Bayon et al., 2001). Uvažuje sa, že protikladnévýsledky týkajúce sa rizika vzniku nádoru po vagotómii môžu byť dô-sledkom toho, že okrem prerušenia dráh v nervus vagus na pacientovpo vagotómii pôsobia aj iné faktory, aktivované sekundárne po narušeníparasympatikovej inervácie. Medzi tieto faktory patria hypochlórhyd-ria, Helicobacter pylori, reflux žlče a fajčenie, ktoré môžu tiež zohrávaťúlohu pri zvýšení incidencie nádorových chorôb u týchto pacientov (Ca-ygill et al., 1991; Ekbom et al. 1998; Bahmanyar et al., 2007; Jenkin etal., 2007).Zapojenie senzorických neurónov nervus vagus do modulácie nádo-

rového rastu naznačujú aj experimenty, v rámci ktorých bola u myšíuskutočnená chemická vagotómia kapsaicínom. Erin et al. (2004) pre-ukázal, že chemická vagotómia zvýšila množstvo metastáz karcinómuprsníka. Navyše, ak boli nádorové bunky podané dlhšiu dobu po expozí-cii kapsaicínu, kedy už došlo k regenerácii poškodených nervov, u zvieratexponovaných kapsaicínu nedochádzalo ku vzniku väčšieho počtu me-tastáz v porovnaní so zodpovedajúcimi kontrolnými skupinami. Predpo-kladá sa, že inaktivácia senzorických nervov vysokou dávkou kapsaicínuzvyšuje počet metastáz prostredníctvom podpory rastu agresívnejšíchnádorových buniek. Navyše sa predpokladá, že zníženie uvoľňovania ne-urotransmiterov zo senzorických nervových zakončení (napr. substan-cia P, kalcitonínu génovo príbuzný peptid) môže viesť k poklesu akti-vácie určitých génov zapojených do inhibície nádorového rastu (Erin etal., 2006).


Sympatikový nervový systém

Bolo dokázané, že aj sympatikotómia môže ovplyvniť nádorovú proli-feráciu. Publikované údaje naznačujú, že sympatikotómia môže viesťk inhibícii imunitných funkcií. Chemická sympatikotómia u myší viedlak zvýšeniu expresie markera aktivácie neurónov (c-fos) v hypotalamea zvýšeniu plazmatických hladín kortikosterónu (Leo a Bonneau, 2000).Sympatikotómia môže ovplyvniť nádorový rast moduláciou aktivityimunitného systému dvoma cestami – redukciou modulačného vplyvukatecholamínov na imunitné bunky a prostredníctvom zvýšenej sekrécieglukokortikoidov. Bolo pozorované, že chemická sympatikotómia indu-kovaná 6-hydroxydopamínom vykazuje protektívny účinok pri vznikua progresii nádorov hrubého čreva (Tatsuta et al., 1992). Na úlohu sym-patikového nervového systému pri nádorových chorobách poukazuje ajpozorovanie, že neurotransmitery sympatikového systému podporujúprogresiu nádorov. Noradrenalín môže podporovať angiogenézu pri ur-čitých typoch nádorov (ovariálne, nazofaryngeálne) prostredníctvom β-adrenergických receptorov nádorových buniek, zvyšovaním hladín vas-kulárneho endotelového rastového faktora a matrixových metaloprote-ináz (Sood et al., 2006; Yang et al., 2006).Experimenty naznačujú, že chemicky indukovaný mamárny nádor

je spojený s inhibíciou sympatikovej noradrenergickej aktivity v sle-zine, aktivity tuberoinfundibulárnych dopaminergických neurónov hy-potalamu a bunkovej imunity. Naopak, zvýšenie aktivity katecholami-nergických neurónov v CNS a periférnom nervovom systéme po podaníL-deprenylu (inhibítora monoaminooxidázy B) môže potencovať proti-nádorovú imunitu (ThyagaRajan et al., 2000). Údaje týkajúce sa úlohysympatikového nervového systému pri vzniku a progresii nádorov súrozporuplné, čo je pravdepodobne dôsledkom toho, že úloha tohto sys-tému v biológii nádorových chorôb je komplexná a môže byť závislá napôsobení ďalších faktorov.

Enterický nervový systém

Študovala sa aj úloha enterického nervového systému pri vzniku ná-dorov gastrointestinálneho traktu. Zistilo sa, že chemická denerváciahrubého čreva bola spojená s poklesom výskytu niektorých preneoplas-tických markerov u potkanov, ktorým sa podával chemický karcinogén.Tieto nálezy naznačujú, že enterický nervový systém môže zohrávať ur-


čitú úlohu pri vzniku a progresii nádorov tráviaceho traktu. Vespúcio etal. (2008) predpokladá, že pozorovaný efekt je dôsledkom denerváciounarušených interakcií medzi regulačnými peptidmi uvoľňovanými z pep-tidergických nervových zakončení. Bolo dokázané, že niektoré z neuro-peptidov ovplyvňujú adhéziu medzi susediacimi epiteliálnymi bunkamia regulujú aj tvorbu katenínu. Ide o procesy, ktoré sú kruciálne spojenéso vznikom nádorov v hrubom čreve.

Stimulačné a vyraďovacie experimenty

Experimenty, v ktorých boli použité stimulačné a vyraďovacie metódypreukázali, že špecifické imunitné funkcie sú modulované diskrétnymimozgovými oblasťami (Wrona, 2006). Je preto zaujímavé, že vyraďova-cie metódy naznačili tiež spojenie medzi nádorovými chorobami a moz-gom. Lézia mediálneho hypotalamu vedie k signifikantnému vzostupurýchlosti proliferácie Yoshida ascitických nádorov u potkanov, Ehrli-chovho nádoru a L1210 ascitického nádoru u myší a signifikantne zvy-šuje množenie buniek inokulovaných ascitických a solídnych nádorovu myší a potkanov (Bindoni et al., 1980, 1986). Pinealektómia je spojenáso zvýšením incidencie nádoru prsnej žľazy u potkanov a tento trendmôže byť zvrátený podaním melatonínu (Callaghan, 2002). Tieto štúdienaznačujú modulačný vplyv určitých oblastí CNS na vznik a progresiunádorového rastu. Zvlášť významnými sa v tejto súvislosti javia oblasti,ktoré sú zapojené do dôležitých homeostatických a neuroendokrinnýchčinností (napr. hypotalamus, epifýza).Hodgson et al. (1998, 1999) v sérii experimentálnych štúdií zistil,

že podanie IL-1β do mozgových komôr vedie k zvýšenej retencii ná-dorov v pľúcach u animálneho modelu adenokarcinómu. Štúdie nazna-čujú, že zvýšená retencia nádorov v pľúcach následkom zvýšenej hladinyIL-1β v mozgu bola sprostredkovaná pravdepodobným imunosupresív-nym vplyvom v dôsledku zvýšenej aktivity sympatikového nervovéhosystému a hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi (Hodgson et al.,1999). Zdá sa, že účinok intracerebroventrikulárne podaného IL-1β napriebeh periférneho nádorového procesu je sprostredkovaný v mozgucentrálnymi prostaglandínmi a na periférii β-adrenergickými receptormi(Hodgson et al., 2001b).


Štúdium aktivity mozgových štruktúr pri periférnomnádorovom raste

Animálne štúdie

Existuje veľké množstvo publikácií, ktoré popisujú možný účinok psy-choneuroimunitných interakcií pri vzniku a progresii nádorových cho-rôb. Tieto publikácie sa zameriavajú predovšetkým na úlohu des-cendentných dráh, reprezentovaných sympatikoadrenálnym systémoma hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnou osou, v modulácii nádorovejprogresie (Kiecolt-Glaser a Glaser, 1999; Spiegel, 1999; Reiche et al.,2005). Aj keď sa niektoré publikácie zaoberajú hypotézou, že mozogmôže monitorovať a modulovať priebeh nádorových chorôb (Gidron etal., 2005; Mravec et al., 2006; Mravec a Hulin, 2006), štúdií zaoberajú-cich sa možným prenosom signálov súvisiacich s nádorovou progresioudo mozgu je iba relatívne malý počet (Kergozien et al., 1999; Konsmana Blomqvist, 2005; Ruud a Blomqvist, 2007).Imunohistochemické štúdie expresie c-fos (marker aktivácie neuró-

nov) u potkanov s indukovaným nádorom, ktoré uskutočnil Kergozienet al. (1999) naznačujú, že signály z periférne lokalizovaného nádoru samôžu prenášať do CNS. Konsman a Blomqvist (2005) a Ruud a Blo-mqvist (2007) preukázali zmeny v aktivite štruktúr mozgového kmeňaa predného mozgu u experimentálnych zvierat s indukovaným nádo-rovým rastom. Predpokladajú, že tieto zmeny súvisia s nádorom pod-mienenou anorexiou a kachexiou. Ďalšia štúdia sa zaoberala zmenamiv mozgu myší s implantovaným ovariálnym karcinómom. U týchto myšísa zistila v hypofýze zvýšená expresia c-fos, c-jun, IL-1 a IL-6. Autoripredpokladajú, že pozorovaná reakcia na ovariálny karcinóm je vo via-cerých aspektoch podobná reakcii organizmu na bakteriálnu sepsu (Car-son et al., 1998). Určitým nedostatkom tejto štúdie je fakt, že autori sanezamerali na detekciu zmien aj v iných oblastiach mozgu.Bolesť je častým symptómom nádorových chorôb. Mechanizmy ná-

dorovej bolesti sú úzko spojené s aktivitou nervových štruktúr. Z tohtohľadiska sa javia ako významné nálezy, ktoré poukazujú na zníženiemnožstva receptorov pre opiáty v neurónoch zadných koreňov miechyu myší s nádormi kostného tkaniva (Yamamoto et al., 2008). Tieto ná-lezy naznačujú ďalší mechanizmus podieľajúci sa na interakciách medzinádorovým procesom a nervovým tkanivom.


Naše štúdie aktivity mozgových štruktúr u potkanov s nádormi in-dukovanými aplikáciou fibrosarkómových buniek naznačujú zvýšenú ak-tivitu štruktúr mozgového kmeňa a hypotalamu. Zistili sme aktiváciutých oblastí mozgu, ktoré sú aktivované aj pri vystavení organizmuiným imunitným podnetom (bližšie viď Appendix).

Humánne štúdie

Niektoré štúdie u ľudí preukázali zaujímavé rozdiely v aktivite viacerýchmozgových oblastí medzi onkologickými pacientmi a jedincami z kon-trolných skupín (Tashiro et al. 1999; 2000, 2001). Tashiro et al. (2001)našiel zníženú prefrontálnu aktivitu u onkologických pacientov v porov-naní s kontrolnými jedincami. Na základe toho predpokladá, že reakciamozgu na nádor sa podobá zmenám pozorovaným pri depresii. Tentonález je veľmi dôležitý v súvislosti s prognostickým významom depresieu niektorých typov nádorov (Watson et al., 1999). Tieto štúdie všakmusia byť hodnotené opatrne, pretože je ťažké odlíšiť účinok nádorua účinok protinádorovej liečby (rádioterapia, chemoterapia), ktorú pa-cienti podstupujú, na činnosť mozgu. Navyše, títo pacienti vedeli, žeu nich prebieha nádorová choroba. Preto je ťažké hodnotiť, či uvedenénálezy odrážajú interakcie medzi nádorovým procesom a mozgom, aleboči ide o aktiváciu mozgových oblastí v dôsledku psychologických pro-cesov spojených s anxietou, ktorú informácia o onkologickej chorobevyvoláva. Preto sa Gidron et al. (osobná komunikácia) zameral na de-tekciu zmien v aktivite mozgu jedincov vyšetrovaných pre podozreniena prebiehajúci nádorový proces. U jedincov s nádorovým procesom vy-šetrených PET boli v období pred oboznámením sa s diagnózou preuká-zané iba zmeny v činnosti mozočka. Tento nález je zaujímavý aj preto,že na základe poznatkov z posledných desaťročí sa spektrum funkcií, naktorých sa mozoček podieľa, výrazne rozšírilo (Mravec, 2008).

Vplyv psychosociálnych faktorov na incidenciua progresiu nádorových chorôb

Veľké množstvo údajov poukazuje na to, že incidenciu a progresiu ná-dorových chorôb môžu ovplyvniť psychologické a behaviorálne faktory(Spiegel, 1995, 1997; Goodwin et al., 1996; Spiegel a Kato, 1996; Kiecolt-Glaser a Glaser, 1999; Walker et al., 1999), aj keď závery niektorých štú-


dií sú kontroverzné (Petticrew et al., 2002). Aj samotná nádorová cho-roba (jej diagnóza a terapia) je spojená s pôsobením mnohých psycho-sociálnych faktorov ako sú strach, vedľajšie účinky onkologickej liečby,bolesť, narušenie sociálnych aktivít a sociálna izolácia. Približne u po-lovice pacientov s nádorovou chorobou sa vyskytuje depresia (Spiegel,1996).Strach, bolesť a ďalšie faktory pôsobiace u onkologických pacien-

tov majú za následok aktiváciu stresovej reakcie. Často ide o dlhodobopôsobiaci, chronický stres. Jeho výsledkom je nadmerná aktivácia sym-patikoadrenálneho systému a HPA osi s následnými neuroendokrinnýmizmenami charakterizovanými zvýšenými plazmatickými hladinami ka-techolamínov a glukokortikoidov. Zvýšené hladiny stresových hormónovnásledne modifikujú imunitné funkcie organizmu (Padgett a Glaser,2003). Dlhodobá aktivácia HPA osi a sympatikoadrenálneho systémusa môže prostredníctvom modifikácie imunitných funkcií podieľať navzniku a progresii niektorých typov nádorov (Reiche et al., 2004, 2005).Hyperaktivita HPA osi a sympatikoadrenálneho systému v dô-

sledku stresu a pravdepodobne aj depresie môže ovplyvniť progresiunádoru stimuláciou nádorového rastu alebo prostredníctvom imunosup-resie (hlavne ovplyvnením činnosti NK buniek; Spiegel, 1996; 1999; Zor-rilla et al., 2001; Reiche et al., 2004, 2005; Wallace a Smyth, 2005; An-toni et al., 2006). Stimulácia nádorového rastu hyperkortizolémiou môžebyť dôsledkom stimulácie angiogenézy, priamej stimulácie nádorovéhorastu pri hormonálne senzitívnych nádoroch a alterácie glukoneogenézy.Posledný mechanizmus zahŕňa rozdielnu reaktivitu nádorových buniekna signály sprostredkované glukokortikoidmi v porovnaní s normálnymibunkami, čo vedie k selektívnej deprivácii metabolických substrátov prenormálne bunky a následnej facilitácii rastu nádorových buniek (Spie-gel, 1999).Stres je spojený so zvýšenou sekréciou noradrenalínu, ktorý môže

alterovať dostupnosť a činnosť NK buniek (Spiegel a Kato, 1996). Ben-Eliyahu et al. (2000) dokázal, že účinok stresu na nádorový rast je spro-stredkovaný supresiou aktivity NK buniek vyvolanou katecholamínmi.Aktivácia β-adrenergických receptorov nádorových buniek môže navyšepodporovať nádorový rast aj priamym vplyvom mediátorov sympatikana bunky nádoru (Antoni et al., 2006; Sood et al., 2006).Poškodenie bunkovej DNA a následná tvorba abnormálnych buniek

sú hlavným iniciátorom vzniku nádorov. Bolo dokázané, že stres znižuje


hladinu metyltransferázy, významného DNA reparačného enzýmu, kto-rého syntéza sa v reakcii na pôsobenie karcinogénov zvyšuje (Heffner etal., 2003). Súčasný výskum poukazuje aj na relatívne konzistentný úči-nok stresu na integritu DNA v animálnych experimentoch a naznačujesignifikantnú asociáciu medzi psychologickými faktormi a poškodenímDNA u ľudí (Gidron et al., 2006). Ak sa zoberie do úvahy centrálnaúloha poškodenia DNA pri vzniku nádorov a alterácii nádorových anti-génov, psychologické faktory môžu ovplyvniť vznik a progresiu nádorovaj prostredníctvom ovplyvnenia integrity DNA.

Operačný stres u onkologických pacientov

Z hľadiska nádorových chorôb je veľmi významným faktorom stresspojený s chirurgickým zákrokom u onkologických pacientov. Na zá-klade psychoneuroimunitných interakcií sa predpokladá, že stres spo-jený s chirurgickou excíziou primárneho nádoru môže zvýšiť tvorbumetastáz. Pri vzniku metastáz zohráva významnú úlohu bunkami spro-stredkovaná imunita, ktorá môže byť chirurgickým zákrokom inhibo-vaná. Preto je potrebný multimodálny terapeutický prístup zameranýna prevenciu vzniku metastáz v perioperačnom období (Ben-Eliyahu,2003).

Narušenie cirkadiánnych rytmov

Psychosociálne faktory môžu tiež ovplyvniť nádorovú chorobu naru-šením neuroendokrinných a imunitných cirkadiánnych rytmov (Giese-Davis et al., 2004). Narušenie cirkadiánnych rytmov bolo preukázanéu pokročilých štádií nádorových chorôb. Tento nález sa vysvetľuje mož-ným ovplyvnením presunov imunitných buniek a cyklov ich proliferá-cie, ako aj narušením hladín hormónov, ktoré môžu ovplyvniť pomeryv metabolizme nádorových a hostiteľových buniek (Sephton a Spiegel,2003).


Neurobiológia nádorových chorôb: predpokladya hypotézy

Dráhy a mechanizmy prenosu informácií o prebiehajúcomnádorovom raste do mozgu

Informácie o nádore môžu byť prenášané do mozgu nepriamo. V tomtoprípade imunitný systém funguje ako „prevodníkÿ signálov vznikajúcichpočas nádorového rastu. Naviac predpokladáme, že niektoré molekulyuvoľňované z nádorových buniek (napr. počas ich nekrózy) predstavujúsignály, ktoré priamo „informujúÿ mozog o periférne prebiehajúcom ná-dorovom raste (obr. 5).

Nepriamy prenos informácií o nádore do mozgu

Podkladom pre nepriamy prenos informácií sú interakcie medzi nervo-vým a imunitným systémom. Imunitný systém môže informovať mozogo prebiehajúcom nádorovom raste prostredníctvom dvoch dráh, nervo-vých a humorálnych (Elmquist et al., 1997; Straub et al., 1998; Dantzeret al., 2000; Goehler et al., 2000; Pavlov et al., 2003).Pretože sa predpokladá, že interakcie medzi imunitným a nervovým

systémom môžu vytvárať podklad pre monitorovanie nádorového rastu,vynára sa otázka, či môže mozog rozlišovať medzi periférne prebiehajú-cim infekciou podmieneným zápalom a nádorovou chorobou. Je možné,že špecifické spektrum cytokínov spolu s látkami uvoľnenými z nádo-rových buniek môžu vytvárať určitý „vzorecÿ signálov, ktorý informujemozog o prítomnosti nádorového tkaniva v organizme.

Priamy prenos informácií o nádore do mozgu

Na priamom prenose informácií z nádorového tkaniva do CNS sa môžupodieľať chemické látky vznikajúce počas nádorového rastu. Molekulyuvoľňované z nádorových buniek počas ich nekrózy (napr. fragmentyDNA, high-mobility group box 1 (HMGB1); Ito et al., 2007), ako ajiné látky vytvárané nádorovými bunkami (napr. CEA, PSA, CA125;Sidransky, 2002) môžu predstavovať špecifický typ signálov, ktoré in-formujú mozog o prítomnosti nádorových buniek. Ďalšie, ale už nešpeci-fické signály môžu vznikať stimuláciou tkanivových mechanoreceptorovv dôsledku expanzívneho nádorového rastu.


Obrázok 5. Dráhy, ktoré môžu vytvárať podklad pre monitorovanie priebehunádorovej progresie mozgom.


Legenda k obrázku 5. Priamy účinok na nervový systém: Molekuly uvoľnenéz nádorových buniek (napr. rastové faktory, CEA, PSA, CA125) alebo molekuly

uvoľnené počas nekrózy nádorových buniek (napr. HMGB1, DNA fragmenty)môžu informovať mozog humorálnymi dráhami (A). Nádorové bunky môžu tiež

ovplyvniť paragangliá nervus vagus (B), somatické aferentné vlákna (C) alebo

spinálne viscerálne aferentné nervy (D).Nepriamy účinok sprostredkovaný imunitným systémom: Cirkulujúce cytokíny

(napr. IL-1, IL-6, TNF) vytvárané nádorom aktivovanými imunitnými bunkami

môžu ovplyvniť mozgovú činnosť prostredníctvom cirkumventrikulárnych orgá-nov (napr. organum subfornicale – SFO, organum vasculosum laminae termina-

lis – OVLT, area postrema – AP) alebo prostredníctvom interakcií s bunkamiendotelu mozgových ciev (A). Väzba cytokínov (napr. IL-1) na receptory dendri-

tických buniek vagálnych paraganglií (šedé bunky s výbežkami) alebo priamo na

receptory nervus vagus aktivuje aferentné vlákna nervus vagus, ktoré prenášajúinformácie k nucleus tractus solitarii (NTS) (B). Endorfíny (β-END) sa môžu

viazať na zakončenia somatických aferentných vlákien a vyvolávať analgetický

účinok (C). Či sú spinálne viscerálne nervové aferentné vlákna ovplyvňovanénejakými látkami uvoľňovanými z imunitných buniek, nie je jasné (D). Nakoľko

nervus vagus inervuje iba ohraničené, viscerálne oblasti organizmu, je možné,

že imunitné signály sú prenášané aj spinálnymi viscerálnymi aferentnými vlák-nami.

V schéme nie sú znázornené sentinelové bunky (napr. tkanivové fibroblasty),ktoré tiež môžu zohrávať významnú úlohu v zápalových a nádorových proce-

soch a môžu spracovávať a prenášať signály z imunitných a nádorových buniek

do nervového systému (upravené podľa Mravec et. al., 2008).

Jednu zo skupín receptorov umožňujúcich prenos signálov, priamosúvisiacich s nádorovým rastom, do mozgu môžu predstavovať Toll-likereceptory (TLR). Okrem detekcie patogénov umožňujú bunkám TLRreagovať napríklad aj na molekuly uvoľňované z odumierajúcich alebomŕtvych buniek (napr. HMGB1; Chen et al., 2007). Prítomnosť TLRbola preukázaná okrem imunitných buniek aj u neurónov (Maslinskaet al., 2004; Lafon et al., 2006; Tang et al., 2007). TLR lokalizovanéči už na imunitných bunkách mozgu, alebo priamo na neurónoch môžupredstavovať potenciálne prevodníky signálov, ktorých „zdrojomÿ súchemické látky uvoľňované zo zanikajúcich nádorových buniek.


Neuronálne štruktúry a dráhy, ktoré môžu byť aktivovanéperiférne prebiehajúcim nádorovým rastom

Pri periférne prebiehajúcom nádorovom raste môže dochádzať k pred-nostnej aktivite troch neuronálych systémov mozgu:

• v dôsledku aktivácie imunitného systému môže dôjsť k aktiváciištruktúr mozgu zapojených do reakcie na imunitné signály (Gay-kema et al., 2007),

• v dôsledku anorexie-kachexie dochádza k aktivácii štruktúr moz-gu zodpovedných za reguláciu príjmu potravy (Plata-Salaman,2000; Konsman a Dantzer, 2001),

• v dôsledku bolesti sprevádzajúcej nádorovú progresiu dochádzak aktivácii mozgových štruktúr spracúvajúcich nociceptívne sig-nály (Pacak a Palkovits, 2001; Tracey, 2005a).

Ako najperspektívnejšie sa preto javí štúdium zmien v štruktúrachmozgového kmeňa a hypotalamu, t.j. oblastí, ktoré obsahujú vyššie uve-dené neuronálne okruhy. Z tohto hľadiska sú významné aj nálezy, pre-ukazujúce, že neuróny nucleus parabrachialis prednostne reagujú naimunitné podnety, iba v menšej miere na podnety nociceptívne (Ri-chard et al., 2005). Preto je možné predpokladať, že aktivácia neurónovnucleus parabrachialis u zvierat s nádorom odráža skôr prenos imunit-ných signálov ako signálov súvisiacich s nádorovou bolesťou. Uvedenáselektivita v reakcii niektorých mozgových štruktúr môže vytvárať pod-klad pre identifikáciu tých štruktúr a dráh mozgu, ktoré sa podieľajúna spracovaní signálov súvisiacich s nádorovým rastom.

Vplyv periférneho nádorového rastu na mozgové funkcie

Syndróm anorexie-kachexie je prítomný približne u 80% pacientov v po-kročilom štádiu nádorovej choroby. Pozorovania naznačujú, že anorexia-kachexia pri nádorovej chorobe je výsledkom pôsobenia viacerých pro-cesov a rôznych mediátorov (napr. cytokíny, hormóny, neuropeptidy).Je pravdepodobné, že hypotalamus, na základe jeho centrálnej úlohyv regulácii príjmu potravy, môže vytvárať podklad pre úzke interakciemedzi týmito mediátormi (Ramos et al., 2004). Uvažuje sa, že nucleusarcuatus je jednou z uzlových štruktúr, ktorá je zapojená do procesov


vzniku anorexie. Poukazujú na to fakty, dokazujúce, že neuróny nuc-leus arcuatus na jednej strane exprimujú receptory pre IL-1, na druhejstrane sú kľúčovou zložkou okruhov regulujúcich príjem potravy (Kons-man a Dantzer, 2001).Nádory môžu indukovať anorexiu modifikáciou mozgových funkcií

okrem humorálnych dráh aj dráhami neuronálnymi. Bolo preukázané,že nervus vagus predstavuje významnú štruktúru zapojenú do procesovspojených s nádorom indukovanou anorexiou. U zvierat, ktorým bolpodávaný karcinogén a následne sa u nich uskutočnila chemická alebochirurgická vagotómia, nedošlo k poklesu príjmu potravy (Bernstein,1996). Porovnanie koncentrácie cytokínov (IL-1β, IL-6, TNF) a COX-2v mozgu myší s nádormi a v mozgu myší, ktorým sa dlhodobo aplikovalprostaglandín E2 naznačuje, že anorexia sprevádzajúca nádorovú cho-robu nie je iba dôsledkom zvýšenej regulácie cytokínov v mozgu. Tátoštúdia skôr naznačuje, že cytokíny a na aktivite cyklooxygenázy zá-vislé zmeny sú skôr sekundárnymi dôsledkami zníženého príjmu potravya s tým súvisiacich zmien plazmatických hladín stresových hormónov(Wang et al., 2001).Hypotalamický neuropeptid Y sa podieľa na regulácii príjmu po-

travy a tekutín. Z tohto hľadiska je zaujímavým nález zníženej inerváciehypotalamických oblastí neurónmi obsahujúcimi NPY u potkanov s ná-dorovou anorexiou (Makarenko et al., 2003). Tieto údaje naznačujú, žev mozgu zvierat s nádormi dochádza nielen k funkčným zmenám, aleaj k zmenám, ktoré možno detekovať morfologickými technikami. Nazáklade práce Makarenka et al. (2003) preto vyvstáva otázka, do akejmiery nádorové choroby ovplyvňujú morfologické vlastnosti nervovéhotkaniva. Až zavedenie sofistikovaných metód umožnilo detekciu morfo-logických zmien sprevádzajúcich neuropsychické choroby in vivo (Maz-ziotta, 1994; Tandon, 2000). Bude možné zaviesť in vivo diagnostickémetódy, ktoré by dokázali detekovať morfologické a funkčné zmeny aju pacientov s nádorovými chorobami? Cieľom experimentálnych štúdiíprebiehajúcich aj v našom laboratóriu je nájsť aspoň čiastočnú odpoveďna túto otázku.Predpokladá sa, že nervus vagus sa podieľa aj na vzniku „syndrómu

vyčerpaniaÿ pozorovaného u onkologických pacientov. Hypotéza „afe-rentných dráh nervus vagusÿ predpokladá, že nádorová choroba a/aleboonkologická terapia spôsobuje na periférii uvoľňovanie neuroaktívnychlátok, ktoré aktivujú aferentné dráhy nervus vagus, čo vedie k supresii


aktivity kostrového svalstva a indukcii „chorobu sprevádzajúceho sprá-vaniaÿ (sicknees behavior; Ryan et al., 2007).Pacienti s nádorovou chorobou môžu vykazovať vyšší energetický

výdaj v porovnaní s kontrolnými pacientmi. Uvažuje sa, že na tomtozvýšení energetického výdaja sa podieľa zvýšená aktivita sympatiko-vého nervového systému, čiastočne v dôsledku anxiety a stresu. Pred-pokladá sa, že zvýšená sympatiková aktivita môže predstavovať kom-penzačnú reakciu na anémiu a pokles hmotnosti, ale môže ísť aj o zvý-šenú senzitivitu tkanív na adrenergických agonistov (Harvie a Camp-bell, 2000).Depresia je ďalším príkladom alterácie mozgových funkcií s čas-

tým výskytom u onkologických pacientov. Aj minimálny periférny zápalmôže viesť ku zmene správania (Reichenberg et al., 2001). Predpokladása, že depresia aj anorexia u pacientov s nádorom sú podmienené ajzvýšením tvorby zápalových cytokínov v dôsledku imunitných reakciív súvislosti s prebiehajúcim nádorovým rastom (Illman et al., 2005).Pretože mozgová aktivita môže byť periférne prebiehajúcou nádo-

rovou chorobou alterovaná, možno hypoteticky predpokladať, že mo-difikácia prenosu informácií z nádorového tkaniva do mozgu, ktorá sapodieľa na indukcii anorexie a depresie, predstavuje novú potenciálnumetódu pre obmedzenie negatívnych následkov nádoru na organizmus.Na druhej strane možno hypoteticky predpokladať, že informácie sú-visiace s nádorovou chorobou indukujú negatívnou spätnoväzobnou re-akciou protizápalovú odpoveď prostredníctvom HPA osi alebo priamoprostredníctvom descendentných protizápalových dráh nervus vagus, čoby mohlo ovplyvniť priebeh nádorovej progresie. Ak je tento predpokladsprávny, potom by pri liečbe nádorových chorôb mohla byť prospešnáaktivácia určitých štruktúr mozgu a periférnych nervov.

Vplyv nádoru na činnosť autonómneho nervového systému

Predpokladá sa, že nádorová progresia môže byť ovplyvnená narušenímaktivity zložiek autonómneho nervového systému. Študuje sa súvislosťmedzi zvýšenou aktivitou sympatikového nervového systému v dôsledkustresu, ako aj vplyv narušenej funkcie nervus vagus na vznik a progresiunádorov (Gidron et al., 2005, Toni et al., 2007).Rovnováha činnosti jednotlivých zložiek autonómneho nervového

systému je modulovaná okrem signálov, súvisiacich s činnosťou tkanív


organizmu, aj ďalšími faktormi. Možno medzi ne zaradiť aj nádorovébunky. Uvažuje sa, že nádorové tkanivo môže indukciou paraneoplastic-kých syndrómov ovplyvniť rovnováhu činnosti autonómneho nervovéhosystému. Priestorová lokalizácia nádorov v organizme môže byť jednýmz faktorov, ktorý odráža práve afinitu k strategickým miestam, pro-stredníctvom ktorých je možné ovplyvniť činnosti organizmu, zahŕňa-júce autonómne, endokrinné a imunitné regulácie (Yun et al., 2004).

Potenciálne mechanizmy, ktoré by mohli umožniť mozgumodulovať priebeh nádorového rastu

Na základe štúdia neuro-endokrinno-imunitných interakcií možno pred-pokladať, že mozog môže modulovať priebeh nádorového rastu ne-priamo, prostredníctvommodulácie činnosti imunitných buniek (Levite,2000) a priamo, prostredníctvom uvoľňovania neurotransmiterov, ktorémôžu priamo ovplyvňovať aktivitu nádorových buniek (obr. 6).

Legenda k obrázku 6. Nádorový rast môže byť modulovaný priamo, látkamiuvoľňovanými z mozgu (napr. melatonín; A) a neurotransmitermi uvoľňova-

nými postgangliovými neurónmi nervus vagus (acetylcholín; B) alebo sympatika(noradrenalín; neuropeptid Y; C). Aktivácia senzorických nervových zakončení

prostredníctvom axónového reflexu (F) môže navyše indukovať uvoľnenie neu-ropeptidov (napr. SP, CGRP), ktoré môžu potenciálne modulovať nádorovú

proliferáciu.

Progresia nádoru môže byť ovplyvnená mozgom aj nepriamo prostredníctvommodifikácie aktivity imunitného systému. Hormóny uvoľňované z hypofýzy

(napr. ACTH, prolaktín, rastový hormón) môžu modulovať imunitné funkcie

(A). Acetylcholín uvoľnený z postgangliových neurónov nervus vagus (VNpo)sa viaže na nikotínové receptory imunitných buniek a vyvoláva protizápalový

účinok (B). Noradrenalín a neuropeptid Y, uvoľnené z postgangliových sym-patikových neurónov (SNpo) a adrenalín/noradrenalín, uvoľňované z drene na-

dobličiek môžu ovplyvniť imunitné funkcie po väzbe na adrenergné receptory

imunitných buniek (C, D). Glukokortikoidy uvoľňované z kôry nadobličiek majúna činnosť imunitného systému komplexný účinok (E).

Schéma neobsahuje znázornenie modulácie imunitných buniek somatickými afe-

rentnými vláknami, ktoré po aktivácii uvoľňujú neuropeptidy axónovým refle-xom. Uvoľňovanie noradrenalínu zo sympatikových nervových zakončení môže


Obrázok 6. Dráhy, ktoré sa môžu podieľať na modulácii nádorovej progresiemozgom.


byť modulované aj cytokínmi uvoľnenými z imunitných buniek v ich okolí. Avšaktieto mechanizmy sú dôsledkom lokálnych procesov, ktoré nie sú iniciované ak-

tivitou CNS. CGRP – kalcitonínu génovo príbuzný peptid; SNpr – sympatikovépregangliové neuróny; SP – substancia P; VNpr – pregangliové neuróny nervus

vagus (upravené podľa Mravec et. al., 2008).

Nepriama modulácia nádorového rastu mozgom

Na možnosť nepriamej modulácie nádorového rastu nervovým systé-mom poukazuje široké spektrum nálezov popisujúcich vplyv nervovéhosystému na činnosť imunitných buniek.Na modulácii priebehu nádorového procesu sa okrem imunitného

systému a vyššie diskutovanej úlohy CNS môže podieľať aj endokrinnýsystém. Niektoré nádory vykazujú senzitivitu na určité hormóny. En-dokrinný systém môže tiež modulovať činnosť imunitných buniek (Fe-renčík et al., 1998; Heijnen, 2003; Ferone et al., 2006). CNS môže taktoprostredníctvom ovplyvnenia aktivity endokrinného systému modulovaťpriebeh nádorového rastu. Modulácia nádorovej proliferácie mozgom jevšak komplexný proces, v ktorom okrem interakcií medzi CNS a en-dokrinným systémom môžu významnú úlohu zohrávať interakcie medziCNS a imunitným systémom a interakcie medzi endokrinným a imunit-ným systémom (Mravec et al., 2006).

Priama modulácia nádoru mozgom

V analógii s potenciálnou antimikrobiálnou aktivitou niektorých neuro-peptidov (napr. substancia P, neuropeptid Y, adrenomedulín, α-MSH,proenkefalín A; Kowalska et al., 2002; Metz-Boutigue et al., 2003; Ste-fano a Kream, 2008) vzniká otázka, či môžu niektoré z látok (napr.neurotransmitery) syntetizovaných a uvoľňovaných bunkami nervovéhosystému priamo modulovať aktivitu nádorových buniek.

Vplyv neurotransmiterov na nádorový rast

Receptory pre neurotransmitery sú často exprimované u mnohých pri-márnych nádorov aj u ľudí (tab. 1; Reubi, 2003; Paleari et al., 2008;Thaker a Sood, 2008). Je preto pravdepodobné, že nádorové bunkysú ovplyvňované rovnakými signálnymi molekulami nervového systémuako normálne bunky tkanív, v ktorých nádor vzniká (Lang a Bastian,


Neurotransmiter Nádorové bunky Receptor

noradrenalín prsníka, ovárií, β2-adrenoreceptorprostaty, hrubéhočreva

adrenalín ovárií β2-adrenoreceptor

dopamín prsníka, melanómu, D2-receptorneuroblastómu,hlavy a krku

kortizol prostaty, prsníka receptor pre gluko-kortikoidy

prolaktín prsníka, prostaty, receptor pre prolaktínendometria

oxytocín malobunkový pľúcny, receptor pre oxytocínKaposiho sarkóm

substancia P prsníka, hrubého receptor pre neuro-čreva, pľúc kinín-1

Tabuľka 1. Neurotransmitery, u ktorých bol preukázaný vplyv na procesy spo-jené s nádorovým rastom. Zoznam neurotransmiterov je skôr ilustračný a neza-hŕňa všetky už popísané neurotransmiterové interakcie a všetky typy nádoro-

vých buniek (prebrané z Thaker a Sood, 2008).

2007). Tento predpoklad je podporovaný hromadiacimi sa dôkazmi o za-pojení špecifických endogénne syntetizovaných látok (napr. neurotrans-miterov) do procesov nádorového rastu (Heasley, 2001; Schuller, 2007).Experimentálne údaje naznačujú, že neurotransmitery môžu

ovplyvniť apoptózu, mitogenézu, angiogenézu, migráciu buniek a tvorbumetastáz (Drell et al., 2003; Entschladen et al., 2004, 2005; Lang a Bas-tian, 2007; Flygare a Sander, 2008). Nie je preto prekvapujúce, že nie-ktorí vedci sa zaoberajú štúdiom využitia látok účinkujúcich na recep-


tory pre neurotransmitery ako novým a potenciálne účinným prístupompri liečbe pacientov s nádorovými chorobami (Esteban et al., 2006).Migrácia nádorových buniek prsníka, prostaty a hrubého čreva je

in vitro zvýšená po podaní stresového neurotransmitera noradrenalínu,pričom tento efekt môže byť inhibovaný β-blokátorom propranololom(Masur et al., 2001; Lang et al., 2004). Aj ďalší neurotransmiter sympa-tikového nervového systému, neuropeptid Y, môže modulovať aktivitunádorových buniek. NPY vykazuje inhibičný účinok na rast ľudskýchneuroblastómových buniek (Reubi et al., 2001). Na možnú úlohu dopa-minergických nervov pri vzniku a progresii nádorov poukazuje fakt, žeablácia periférnych dopaminergických nervov výrazne zvýšila angioge-nézu, denzitu malých ciev, mikrovaskulárnu permeabilitu a rast malíg-nych nádorov u myší. Tento účinok je sprostredkovaný D2 receptormi(Basu et al., 2004). Serotonín je schopný signifikantne zvýšiť apoptózubuniek Burkittovho lymfómu. Uvažuje sa o tom, že serotoninergickáinervácia môže modulovať dynamiku tejto choroby (Serafeim et al.,2002). Ďalšou látkou, uvoľňovanou z nervových zakončení, ktorá môžeregulovať apoptózu, je plynný transmiter NO (Tarr et al., 2006). Ajsubstancia P a iné tachykiníny sú študované s ohľadom na procesy spo-jené s nádorovým rastom. Tachykiníny môžu zohrávať úlohu na rôz-nych stupňoch karcinogenézy. Nádorové bunky exprimujúce receptorypre tachykiníny (napr. nádory pankreasu, melanómy) môžu nesprávnereagovať na signalizáciu tachykinínmi a na rozdiel od normálnych bu-niek, tachykinínymôžu podporovať proliferáciu a prežívanie nádorovýchbuniek a tvorbu metastáz. Okrem uvedených účinkov môžu tachyki-níny podporovať nádorovú progresiu ovplyvňovaním krvného prietokua neovaskularizácie nádorového tkaniva, ako aj indukciou imunosupresiesprostredkovanej neurogénnym zápalom v dôsledku stresu alebo operá-cie (Palma, 2006; Nowicki et al., 2007). SP môže podporovať mitoge-nézu, angiogenézu a tvorbu metastáz (Esteban et al., 2006). Uvažuje sa,že SP uvoľňovaná v koži sa môže podieľať na fotokarcinogenéze (Legata Wolf, 2006). Z hľadiska biológie nádorových chorôb, ako aj z hľadiskaich liečby sa veľmi významným javí účinok endogénnych a exogénnychopiátov na nádorovú progresiu (Cadet et al., 2004).Neurohormóny môžu inhibovať aktivitu NK buniek a cytotoxických

T-lymfocytov, čím môžu facilitovať uvoľnenie nádoru spod imunologic-kého dohľadu (Ben-Eliyahu et al., 1991; 2000). Účinok hormónov na-dobličiek na vyvolanie TH2 imunitného profilu môže navyše ovplyvniť


nádorový rast, nakoľko tento imunitný profil má prognostický význampri určitých typoch nádorov (Inagaki et al., 2006).Zatiaľ čo väčšina neurotransmiterov má na migráciu buniek stimu-

lačný vplyv, endogénne látky ako amantadín a GABA vykazujú opačný,inhibičný účinok (Joseph et al., 2002, 2004; Ortega, 2004). V posled-nom období sa intenzívne študuje účinok kyseliny valproovej na ná-dorovú progresiu. Kyselina valproová je látka, ktorá sa dlhodobo pou-žíva na liečbu epilepsie, nakoľko potencuje inhibičné pôsobenie GABAviacerými mechanizmami, ktoré zahŕňajú inhibíciu degradácie GABA,zvýšenú syntézu GABA a pokles obratu GABA. Pri účinku kyselinyvalproovej na nádorový rast sa predpokladá jej epigenetické pôsobenie(Duenas-Gonzalez et al., 2008). Keďže pôsobí na solídne nádory, vyvs-táva otázka možného ovplyvnenia nádorového rastu aj pôsobením naúrovni neuro-onkologických interakcií.Epifýza a jej hlavný hormón melatonín sú známe tým, že ovplyv-

ňujú vznik a progresiu nádorov (Giannoulia-Karantana et al., 2006).Predpokladá sa, že melatonín vykazuje antitumoróznu aktivitu (Kajda-niuk et al., 1999; Vician et al., 1999). Callaghan (2002) predpokladá, žemelatonín je zapojený do mechanizmov, ktorými psychologické vplyvypodporne pôsobia na nádorovú progresiu.Experimentálne štúdie naznačujú protinádorový efekt neuropepti-

dov zo skupiny kortikotropínov (kortikoliberín, urokortín). Receptorypre ne sú exprimované viacerými typmi nádorov. Študuje sa preto ichpotenciálne využitie v protinádorovej terapii (Wang a Li, 2007).Aj v mozgu syntetizovaný oxytocín sa môže podieľať na modulácii

nádorovej progresie (Cassoni et al., 2004). Nedávno bol zistený vzťahtohto hormónu k tzv. sociálnej podpore (Heinrichs et al., 2003). Ak sazoberie do úvahy fakt, že sociálna podpora predikuje lepšiu prognózuu viacerých nádorových chorôb (Soler-Vila et al., 2003), môže oxytocínzohrávať určitú úlohu pri modulácii nádorovej proliferácie.Je však potrebné rozlišovať, či sú neurotransmitery, ktoré môžu

ovplyvniť nádorový rast uvoľňované z mozgu alebo nervových zakon-čení v nádorovom tkanive, alebo či sú syntetizované lokálnymi ne-neuronálnymi (imunitnými) bunkami a účinkujú autokrinným alebo pa-rakrinným mechanizmom (Heasley, 2001; Russo et al., 2006).


Inervácia nádorov

Aj napriek tomu, že chýbanie inervácie v nádorovom tkanive bolo vše-obecne akceptovaným faktom (Vachkov et al., 2007), súčasné expe-rimentálne údaje naznačujú, že nervové bunky inervujú tkanivá ná-doru (Seifert et al., 2001). Hoci niektoré štúdie preukazujú, že nádo-rové bunky môžu vytvárať látky, brániace vrastaniu axónov do ná-doru (Vachkov et al., 2007), bola dokázaná napríklad inervácia nádo-rov močového mechúra a melanómu u ľudí (Seifert et al., 2002; Seiferta Spitznas, 2002). Aj na základe týchto faktov vznikol koncept neuro-neoplastickej synapsy (Palm a Entschladen, 2007; Zanker, 2007).Ako je proces inervácie nádorov regulovaný? Nádorové bunky sú

schopné uvoľňovať neurotrofné faktory. Tieto faktory môžu stimulovaťv okolí sa nachádzajúce nervové bunky a viesť k vrastaniu axónov donádoru, neoneurogenéze. Problematika inervácie nádorov je komplexná.Sú známe tri skupiny proteínov (slits, semaforíny a netríny), ktoré re-gulujú rast axónov a migráciu neurónov. Nedávne štúdie preukázali, žetieto molekuly sú exprimované aj mimo nervového systému a že môžuzohrávať významnú úlohu v procesoch spojených s nádorovým rastom.Zdá sa, že tieto proteíny sa podieľajú na regulácii vaskularizácie nádo-rov, ako aj na regulácii bunkovej migrácie a apoptózy v normálnych ajnádorových bunkách (Chedotal et al., 2005).Uvažuje sa, že neoneurogenéza je proces analogický s neoangioge-

nézou (vaskularizácia nádorového tkaniva) a lymfangiogenézou (vzniklymfatických ciev v tkanive nádoru; Entschladen et al., 2006, 2008).Nervové bunky môžu následne uvoľňovať neurotransmitery, na ktorésú nádorové bunky vnímavé. Predpokladá sa, že inervácia nádorov po-skytuje ďalšiu podporu konceptu, ktorý predpokladá zapojenie nervo-vého systému do procesov súvisiacich s indukciou tvorby metastáz (Ent-schladen et al., 2006; Lang et al., 2006, 2007). V súlade s konceptomneuro-neoplastickej synapsy sa objavuje otázka, či môže táto štruktúrapredstavovať nový cieľ pre nádorovú terapiu (Muller, 2007).

Neurobiológia chorôb kostí a dentície

Prítomnosť nervových vlákien v kostnom tkanive je dobre zdoku-mentovaným faktom. Avšak heterogenita a rozsah tejto inervácie sa stá-vajú zrejmými až v poslednom období. Prítomnosť senzorických a sym-patikových vlákien bola preukázaná v kostnej dreni, mineralizovanejhmote kosti a perioste (obr. 7). Dôkaz inervácie kostného tkaniva podpo-ruje predstavu komplexnej a funkčne významnej signalizácie v ňom pre-biehajúcej, sprostredkovanej neurotransmitermi. V súčasnosti je zrejmé,že neurotransmitery majú významný účinok na kostné tkanivo, ovplyv-ňujú diferenciáciu, proliferáciu, aktivitu a apoptózu osteoblastov a os-teoklastov (Spenser et al., 2004). Nie je preto prekvapujúcim fakt, žesympatiková denervácia má značný vplyv na remodeláciu kostného tka-niva (Boggio et al., 2004).

Kostná dreň

Kostná dreň predstavuje komplexné mikroprostredie pre vyzrievaniehemopoetických buniek. Publikované údaje preukázali, že sympatikovénervy sú zapojené do modulácie činnosti kmeňových hemopoetickýchbuniek v endosteálnych kompartmentoch kostí (Katayama et al., 2006;Larsson a Scadden, 2006). Na otázku, či je možné využiť moduláciunervových dráh inervujúcich kostnú dreň pri liečbe hematologickýchchorôb (napr. anémií), nie je v súčasnosti možné odpovedať.

67


Obrázok 7. Schematické znázornenie úlohy inervácie v regulácii činnosti kost-ného tkaniva.

Predpokladaný vplyv neurotransmiterov na reguláciu remodelácie kostného tka-niva a tvorbu megakaryocytov. Aj napriek tomu, že zdroj viacerých neurotrans-

miterov je stále nejasný, sú kostná hmota a kostná dreň inervované periférnymi

nervami, ktoré sa pravdepodobne podieľajú na uvoľňovaní neurotransmiterov.ATP – adenozíntrifosfát; CGRP – kalcitonínu génovo príbuzný peptid; GABA

– kyselina γ-aminomaslová; NA – noradrenalín; VIP – vazoaktívny intestinálny

peptid (upravené podľa Spencer et al., 2004).

Nádorové choroby

Neurobiologický pohľad na choroby kostného tkaniva môže mať významaj v súvislosti s nádorovými chorobami kostí. Bolo dokázané, že na-rušenie neurochemických procesov v mieche a senzitizácia primárnychsenzorických aferentných vlákien vykazujú pozitívnu koreláciu medzirozsahom deštrukcie kostného tkaniva a rastom nádorovej hmoty. Zdása, že tento „neurochemický podpisÿ kostnej nádorovej bolesti je špe-cifický v porovnaní so zmenami, ktoré nastávajú pri pretrvávajúcichzápalových alebo neuropatických bolestivých stavoch. Uvažuje sa, ženádorová bolesť aspoň čiastočne vyvoláva a zároveň je čiastočne udr-žiavaná aj mechanizmami centrálnej senzitizácie, pri ktorých neuroche-

9. Neurobiológia chorôb kostí a dentície 69

mické zmeny v mieche a prednom mozgu podporujú a zvyšujú prenosnociceptívnych informácií. To má za následok, že aj ne-noxiózne pod-nety sú pacientami s nádormi kostného tkaniva pociťované ako bolestivé(Sabino a Mantyh, 2005).

Stres a depresia

Predpokladá sa, že sympatikový nervový systém sprostredkúva vplyvstresom indukovanej depresie na kostné tkanivá. Údaje, ktoré publi-koval Yirmiya et al. (2006) umožňujú charakterizovať spojenie medzidepresiou, zvýšenou adrenergickou aktivitou a zníženou tvorbou kost-ného tkaniva. Tieto poznatky umožňujú pochopiť vzťahy medzi beha-viorálnymi reakciami, mozgom a kostným tkanivom, výsledkom ktorýchje narušená štruktúra tkaniva kostí. Na podklade uvedených údajov jemožné predpokladať, že nervový systém môže byť zapojený do rôznoro-dých chorôb kostného tkaniva, pri vzniku ktorých zohrávajú úlohu ne-primerané a výrazné zmeny v tvorbe a reabsorpcii tkaniva kostí (napr.osteoporóza).

Dentícia

Inervácia kostného tkaniva sa podieľa aj na modulácii rastu zubov. Au-tonómny nervový systém je jedným z faktorov, ktorý modifikuje erup-ciu zubov. Bolo preukázané, že sympatiková denervácia ovplyvňuje rastzubov (Boggio et al., 2004). Denzita inervácie v dentícii sa významnezvyšuje so stupňom zubného kazu. Údaje naznačujú, že zubným kazomvyvolané zmeny v denzite inervácie sa významne podieľajú na regulá-cii pulpálneho zápalu a hojenia (Rodd a Boissonade, 2001). Vyradeniesympatikovej inervácie (podaním 6-hydroxydopamínu) inhibuje peri-odontálnu chorobu, ktorá vzniká v modeli využívajúcom ligatúru u po-tkanov. Pozorovaný efekt môže byť dôsledkom vyradenia adrenergickejregulácie imunitných funkcií. Nemožno vylúčiť ani vplyv kompenzačnezvýšenej aktivity HPA osi v dôsledku sympatikotómie (Breivik et al.,2005).

Neurobiológia kožných chorôb

Koža je významným orgánom z hľadiska množstva neuroendokrin-ných, neurotrofných a neurotransmiterových signálov, ktoré majú vý-razný dopad na biologické procesy, ktoré v nej prebiehajú počas fyziolo-gických a patologických stavov. Bunky kože sú tiež významnými produ-centmi uvedených signálov. Uvedené fakty, ako aj to, že koža a nervovýsystém zdieľajú spoločný molekulárny jazyk umožňujúci komunikácius imunitným systémom, sú základom pre nový pohľad na biológiu kože.Výsledkom je vznik novej špecializácie v dermatologických disciplínach,kožnej neuroendokrinológie. Táto vedná oblasť sa zameriava na objas-nenie interakcií, ktoré prebiehajú medzi mozgom a tkanivami kože a jevlastne súčasťou neurobiológie kože, ktorá študuje aj neuroimunitnéa neurofarmakologické aspekty biológie kože (Arck et al., 2006). Inte-rakcie medzi nervovým systémom a kožou sú sprostredkované širokýmspektrom signálnych molekúl, ktoré vykazujú významný vplyv na tka-nivá kože počas fyziologických aj patologických stavov (napr. serotonín,substancia P; obr. 8; Nordlind et al., 2007).

Alergické reakcie

Bunky kože nie sú počas alergických reakcií iba zdrojom neuromediáto-rov, ale predstavujú zároveň cieľ pre pôsobenie neuropeptidov a ďalšíchneurotransmiterov v tkanive, v ktorom prebieha zápal. Periférne senzo-rické a autonómne nervy sú významným spôsobom zapojené v mnohých

70

10. Neurobiológia kožných chorôb 71

Obrázok 8. Interakcie medzi nervovými zakončeniami a bunkami kože.Procesy vedúce k senzitizácii a aktivácii receptorov primárnych aferentných ner-

vových vlákien v koži, podieľajúcich sa na vzniku pruritu, bolesti a neurogénnehozápalu (upravené podľa Roosterman et al., 2006).

dráhach vrodenej a získanej imunitnej reakcie počas alergických a ato-pických kožných chorôb (Cevikbas et al., 2007).

Vplyv stresu

Priebeh kožných chorôb je do značnej miery ovplyvňovaný emočnýmifaktormi. Emočný stres sa dáva do súvislosti so vznikom a progresiouveľkého množstva kožných chorôb, ako sú acne vulgaris, vitiligo, alope-tia areata, lichen planus, dermatitis seborrhoica, herpes simplex, pemp-higus, urtika, psoriáza a atopický ekzém (Tausk et al., 2008).


Stres sa pokladá aj za faktor, vplývajúci na pokles množstva vla-sov (vypadávanie vlasov). Údaje naznačujú, že stres vedie k aktiváciikaskády molekulárnych zmien, ktoré zahŕňajú ovplyvnenie plasticitypeptidergickej peri- a intrafolikulárnej inervácie a neuroimunitných in-terakcií. Substancia P a nervový rastový faktor sa považujú za kľúčovémediátory stresom indukovaného inhibičného pôsobenia na rast vlasov(Peters et al., 2006). Predpokladá sa, že stres zohráva úlohu aj v etiopa-togenéze atopickej dermatitídy (Buske-Kirschbaum et al., 2001). Bolodokázané, že aj vplyvom pôsobenia stresu dochádza k zmenám v den-zite senzorickej inervácie a k zmenám v modulácii serotoninergickéhosystému kože u pacientov s atopickou dermatitídou (Lonne-Rahm et al.,2008).

Pruritus

V posledných desaťročiach boli čiastočne poodhalené aj neuronálne me-chanizmy podieľajúce sa na vzniku chronického pruritu. Bolo zistené, žena vzniku tohto stavu a jeho prechode do chronicity sa podieľa okremdegranulácie mastocytov aj aktivácia receptorov senzorických nervo-vých vlákien a neurogénny zápal. V liečbe chronického pruritu sa pretovyužívajú látky modulujúce neuronálne procesy (Ständer et al., 2007).

Vplyvy pôsobiace vo včasných

vývinových obdobiach, epigenetika,

starnutie a neurobiológia chorôb

Faktory vonkajšieho prostredia môžu významnou mierou ovplyvniťinterakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom. Akovýznamné sa javí pôsobenie faktorov prostredia vo včasných vývinovýchštádiách. Faktory pôsobiace vo včasných vývinových štádiách môžu pre-disponovať jedinca k chorobám, ktoré sa prejavia až v neskoršom veku.Uvažuje sa aj o tom, že pôsobenie negatívnych vplyvov prostredia samôže prenášať aj na nasledujúcu generáciu (Jirtle a Skinner, 2007).Ak vplyvom pôsobenia epigenetických faktorov dôjde k narušeniu

činnosti troch základných regulačných systémov organizmu, môže topredisponovať jedinca k vzniku určitých chorôb, na etiopatogenéze kto-rých sa regulačné systémy podieľajú.Animálne aj humánne štúdie preukázali, že expozícia jedinca nega-

tívnemu pôsobeniu faktorov prostredia (napr. podvýživa, infekcie, pô-sobenie stresových podnetov) v ranných vývinových štádiách môže vý-znamným spôsobom ovplyvniť činnosť neuroendokrinného systému. Ob-medzenie výživy počas intrauterinného obdobia vedie k zmene činnostiHPA osi počas nasledujúcich období života. Vedie to nielen k zmenečinnosti neuronálnych štruktúr hypotalamu, ale aj k zmenám činnostikortikotrofínových buniek adenohypofýzy a kôry nadobličiek. Zatiaľ čov mladom veku sú tieto zmeny často iba ťažko detekovateľné, neskôrsa stávajú výraznejšími a môžu sa podieľať na vzniku viacerých cho-

73


rôb (napr. metabolický syndróm, zápalové choroby; Lesage et al., 2006;Meaney et al., 2007; Vieau et al., 2007).Shanks a Lightman (2001) sa zamerali na výskum materno-

neonatálnych neuroimunitných interakcií. Niektoré podnety z vonkaj-šieho prostredia môžu narušiť vývoj týchto interakcií počas intrauterin-ného obdobia. Narušený priebeh neuroimunitného vývoja sa pravdepo-dobne môže podieľať na individuálnej náchylnosti na stresom podmie-nené choroby, ako aj na vývoji zápalových chorôb v dospelosti. Nie jeobjasnené, či narušenie neuroimunitných interakcií počas intrauterin-ného života môže potenciálne zvýšiť náchylnosť na nádorové choroby.Bolo pozorované, že pri expozícii zvierat imunitnému podnetu vo

včasnom období vývoja dochádza u nich v dospelosti k väčšiemu roz-voju zápalových (Shanks et al., 2000) a nádorových procesov po apli-kácii nádorových buniek (Hodgson et al., 2001a). Je však zaujímavé, žeexistujú pohlavné rozdiely v účinku neonatálnej expozície imunitnémupodnetu na vznik metastáz po aplikácii nádorových buniek v neskoršomobdobí života (Hodgson a Knott, 2002). Predpokladá sa, že aj interak-cie medzi mláďaťom a matkou môžu ovplyvniť reaktivitu nervového,endokrinného a imunitného systému mláďaťa v jeho neskoršom veku(Shanks a Lightman, 2001).

Narušenie neuro-endokrinno-imunitných interakcií akosúčasť príčin podmieňujúcich vznik chorôb

Na základe vyššie uvedených pozorovaní predpokladáme, že predispo-zícia pre vznik chorôb (napr. zápalových, nádorových) je okrem inéhoaj výsledkom anatomických a funkčných interindividuálych rozdielov,týkajúcich sa usporiadania základných regulačných systémov – nervo-vého, endokrinného a imunitného. Vychádzame z predpokladu, že exis-tuje genetický základ pre interakcie medzi neuroendokrinným systé-mom, imunitným systémom a vznikom chorôb (Bonneau et al., 1998).Predpokladá sa, že tento genetický podklad predstavuje faktor, ktorýmôže určovať predispozíciu jednotlivca na vznik chorôb, ktoré sú výsled-kom narušených interakcií medzi nervovým, endokrinným a imunitnýmsystémom. Je možné, že rôzne faktory vonkajšieho prostredia (napr.toxíny, stres) sa tiež podieľajú na narušení interakcií medzi tromi re-gulačnými systémami a týmto mechanizmom sa môžu zúčastňovať na

11. Vplyvy pôsobiace vo včasných vývinových obdobiach 75

etiopatogenéze chorôb periférnych tkanív a orgánov. Ako zvlášť závažnésa javí narušenie „vývojaÿ interakcií medzi regulačnými systémami vovčasných vývinových periódach.

Vývinové poruchy nervového systému

Vývoj nervového systému predstavuje jeden z najkomplexnejších pro-cesov, na ktorom sa zúčastňuje obrovské množstvo faktorov (Sanes etal., 2005). Preto sa jedinci navzájom líšia v detailoch, štruktúre, a tedaaj funkciách nervového systému. Predpokladáme, že interindividuálnerozdiely v anatómii nervového systému (napr. zvýšená alebo zníženáinervácia tráviaceho traktu) môžu predstavovať faktor, ktorý predis-ponuje alebo pôsobí protektívne na určité choroby (napr. metabolické,nádorové). Je však možné aj opačné pôsobenie, to znamená, že chorobamôže ovplyvniť denzitu inervácie poškodeného tkaniva. Bolo dokázané,že u pacientov s autoimunitnými chorobami dochádza k strate hustotysympatikovej inervácie v tkanive postihnutom chronickým zápalom, za-tiaľ čo denzita inervácie substancia P pozitívnymi vláknami vzrastá(Straub, 2007). Či je pozorovaná zmena v inervácii príčinou alebo dô-sledkom zápalovej choroby však nie je známe.

Starnutie – narušenie interakcií medzi mozgoma periférnymi tkanivami ?

Ak pripustíme, že CNS sa podieľa na etiopatogenéze oveľa väčšiehomnožstva chorôb ako sa doteraz predpokladalo, potom sa môže zmeniťaj náš pohľad na choroby spojené so starnutím. Každý deň v mozgu za-niká určité množstvo neurónov. Mozog je však zodpovedný za precíznemonitorovanie a moduláciu činnosti jednotlivých tkanív organizmu. Jepreto možné si predstaviť, že zníženie množstva neurónov môže viesťk chybám v monitorovaní a modulácii aktivity periférnych tkanív. Tomôže byť príčinou ich častejšej dysfunkcie, ktorá môže vyústiť do vznikurozličných chorôb. Starnutie by preto mohlo z pohľadu neurobiológiechorôb predstavovať proces postupnej redukcie precíznosti v monitoro-vaní a modulácii činnosti periférnych tkanív.

Metódy štúdia neurobiológie chorôb

a potenciálne diagnostické konzekvencie

neurobiologického pohľadu

Na štúdium úlohy nervového systému v etiopatogenéze chorôb peri-férnych tkanív je možné použiť široké spektrum existujúcich aj novýchmetód.Experimentálne štúdie, v ktorých sa využívali lézie mozgového tka-

niva, umožňujú vyhodnocovať úlohu jednotlivých štruktúr mozgu privzniku a priebehu periférnych chorôb (napr. Neveu et al., 1991). Stimu-lácia rôznych nervov (napr. nervus vagus) bola študovaná v súvislosti sozlyhaním srdca (Li et al., 2004). Študoval sa aj vplyv rôznych zásahovdo nervového systému (napr. chemickej vagotómie, sympatikotómie, vy-radenia štruktúr mozgu) na nádorový rast u laboratórnych zvierat (Erinet al., 2004).

Metódy umožňujúce určiť aktivitu mozgových štruktúr

U ľudí sa uskutočnili štúdie, ktorých cieľom bolo zistiť, či existuje kore-lácia medzi mozgovou aktivitou (napr. EEG) a neuropsychologickouschopnosťou súvisiacou s imunitnou kompetenciou u HIV pacientov(Gruzelier et al., 1996). Ďalšie metódy použiteľné v humánnej medicínezahŕňajú porovnanie aktivity mozgových štruktúr u zdravých dobrovoľ-níkov a pacientov s nádorovou chorobou (napr. Tashiro et al., 2000).

76

12. Metódy štúdia, diagnostické konzekvencie 77

Na objasnenie možného prognostického významu štúdia mozgovejaktivity ako diagnostického postupu pri diagnóze chorôb periférnychtkanív bude nevyhnutné uskutočniť ďalšie experimentálne a klinickéštúdie. Detailnejší popis mozgovej aktivity by umožnil lepšie porozu-mieť mechanizmom sprostredkúvajúcim vplyv rôznych typov techník„tréningu mozguÿ (napr. neurofeedback) na progresiu chorôb.

Monitorovanie nádorovej progresie mozgom ako novýdiagnostický prístup

Môžu vybrané funkčné zobrazovacie metódy (fMRI, PET) umožniť de-tekciu alterovaných reakcií v určitých mozgových oblastiach u pacien-tov s nádorovou chorobou, napríklad pri ich expozícii experimentálnympodnetom?Vo všeobecnosti je tumorigenéza dlhodobý proces, preto sa uvažuje,

že môže vyvolávať zmeny v aktivite určitých mozgových oblastí (Mravecet al., 2008). Môžu tieto zmeny v aktivite mozgových oblastí modulovaťnádorový rast, a teda ovplyvniť prognózu nádorovej choroby ? Aktivitaneurónov nucleus tractus solitarii, ktorý spracúva a prepája viscerálneinformácie, môže byť modulovaná periférnym nádorom prostredníctvomzápalových signálov súvisiacich s nádorom, prenášaných pomocou ner-vus vagus alebo prostredníctvom cirkulujúcich cytokínov pôsobiacich naarea postrema (Gidron et al., 2005; Mravec et al., 2006). Ďalšie oblastipotenciálne zapojené do reakcie na nádorovú chorobu sú nucleus pa-raventricularis hypothalami (PVN) a nucleus suprachiasmaticus. PVNje koordinačným centrom autonómneho, endokrinného a imunitnéhosystému. Ak sa zoberie do úvahy význam týchto systémov pri rozvojinádorového procesu, môže PVN potenciálne tiež ovplyvniť nádorovúproliferáciu. SCN je jedným z kľúčových regulátorov cirkadiánnych ryt-mov. Aktivácia neurónov SCN svetlom indukuje komplexné neuroen-dokrinné zmeny, ktoré môžu modulovať imunitnú aktivitu (Roberts,2000). Štúdie naznačujú, že cirkadiánny rytmus sa podieľa na reguláciiproliferácie a apoptózy (Canaple et al., 2003). Nie je preto prekvapu-júci predpoklad, že narušenie cirkadiánnych rytmov sa môže podieľaťna tumorigenéze (Filipski et al., 2002; Sephton a Spiegel, 2003). Bolopreukázané, že narušenie cirkadiánnych rytmov viedlo k akcelerácii ná-dorového rastu u laboratórnych zvierat (Filipski et al., 2003). Melato-


nín, hormón významný z hľadiska cirkadiánnych rytmov, ovplyvňujerast spontánnych aj indukovaných nádorov u zvierat. Aj keď sú údajeu ľudí protikladné, väčšina prác naznačuje protektívnu úlohu melato-nínu v tumorigenéze (Brzezinski, 1997; Callaghan, 2002; Schernhammera Schulmeister, 2004).Je otázne, či možná alterácia aktivity neurónov NTS ovplyvňuje

spracovanie chuťových informácií, čím by mohla zmeniť kvantitu a druhprijímaných potravín u pacientov s nádorom. Možná interferencia medziprotinádorovou terapiou a spracovaním informácií z vyššie uvedenýchoblastí a ďalších štruktúr mozgu nebola zatiaľ podrobnejšie študovaná.Ďalšie štúdie by mali odhaliť, či senzitivita a reaktivita určitých moz-gových oblastí na zápalové signály súvisiace s nádorom môže zohrávaťúlohu v skorých a neskorších štádiách nádorovej progresie. Podľa na-šich znalostí sa zatiaľ štúdiou mozgovej aktivity u pacientov s nádo-rovou chorobou zaoberal iba Tashiro et al. (1999, 2000, 2001), pričomzistil pokles prefrontálnej aktivity, podobný ako pri depresívnych syn-drómoch. Prognostický význam individuálnych rozdielov v mozgovejaktivite však zatiaľ zostáva nejasný.

Metódy umožňujúce určiť aktivitu protizápalovej dráhynervus vagus

Protizápalové pôsobenie descendentných dráh nervus vagus môže vý-znamne ovplyvňovať priebeh viacerých chorôb, v etiopatogenéze kto-rých zohráva úlohu zápal. Preto je potrebné mať k dispozícii metódy,ktoré by umožnili určiť aktivitu protizápalových dráh nervus vagus.Viaceré štúdie poukazujú na to, že aktivitu protizápalovej dráhy nervusvagus je možné neinvazívne určiť pomocou frekvenčného vyhodnoteniavariability srdcovej frekvencie (HRV; Thayer a Sternberg, 2006). Tátometóda sa v súčasnosti využíva hlavne na posúdenie aktuálneho sym-patikového a parasympatikového vplyvu na činnosť srdca. HRV (pred-nostne jej vysokofrekvenčná zložka) odráža aktivitu descendentnýchdráh nervus vagus. Za normálnych okolností existuje obrátený pomermedzi vyššie uvedenými parametrami (Janszky et al., 2004; Sloan etal., 2007).Nevyvážená aktivita zložiek autonómneho nervového systému, ktorá

vedie k poklesu HRV sa dáva do súvislosti s aterosklerózou. Na etiopato-

12. Metódy štúdia, diagnostické konzekvencie 79

genéze aterosklerózy sa významnou mierou podieľajú zápalové procesy.Nakoľko nervus vagus inhibuje tvorbu prozápalových cytokínov v pe-riférnych tkanivách, jedným z mechanizmov, ktorý môže spájať poklesHRV s aterosklerózou, môže byť pretrvávajúci mierny zápal v dôsledkupoklesu pôsobenia cholinergickej protizápalovej dráhy (von Känel et al.,2008).Odôvodnenosť využitia analýzy HRV ako diagnostickej metódy pro-

tizápalového pôsobenia nervus vagus, a teda zápalového statusu jedincapotvrdili aj štúdie, ktoré preukázali obrátený pomer medzi HRV a zá-palovými markermi IL-6 a CRP (Sloan et al., 2007; von Känel et al.,2008).Ďalšie štúdie by mohli zodpovedať otázku, či môže detekcia HRV

slúžiť ako parameter predikujúci riziko vzniku niektorých chorôb (zá-palových, nádorových) alebo či môže byť prognostickým parametrom,ktorý by odrážal neadekvátnu neuroimunitnú moduláciu.

Potenciálne terapeutické konzekvencie

neurobiologického pohľadu

Aké sú možné terapeutické dôsledky neurobiologického pohľadu nachoroby ? Aplikácia neurobiologického pohľadu naznačuje nový pohľadaj na mechanizmy pôsobenia niektorých používaných terapeutickýchmetód. Vynárajú sa aj možnosti zavedenia nových terapeutických po-stupov, rešpektujúcich úlohu nervového systému v etiopatogenéze cho-rôb periférnych tkanív.Očakávame, že lepšie poznanie interakcií medzi mozgom a perifériou

môže viesť k tomu, že sa niektoré diagnostické a terapeutické intervenciepresunú z periférie do mozgu. Možno očakávať, že v nasledujúcich desať-ročiach vznikne v medicínskych vedách nová oblasť, „neuromedicínaÿ,ktorej náplňou bude diagnostika chorôb prostredníctvom monitorovaniatých zmien prebiehajúcich v mozgu, ktoré odrážajú progresiu periférneprebiehajúcich chorôb. Je tiež možné, že aj terapeutické intervencie sapresunú z periférie do mozgu, kedy sa choroby budú liečiť špecifickoumoduláciou neuronálnych okruhov („mind-body therapyÿ; napr. Bou-squet et al., 2001). Je možné, že aj niektoré v súčasnosti používané lieky,o ktorých sa predpokladá, že účinkujú priamo v poškodených tkanivách,môžu svoj pozitívny efekt vyvolávať aj prostredníctvom modifikácie ak-tivity určitých mozgových štruktúr (napríklad salicyláty; Catania et al.,1991).

80

13. Potenciálne terapeutické konzekvencie 81

Zápalové choroby

Protizápalové pôsobenie nervus vagus, aktivácia tohto mechanizmu príj-mom mastných kyselín, alternatívnymi terapeutickými prístupmi a po-dávaním niektorých farmák predstavujú iba niektoré v súčasnosti in-tenzívne študované oblasti.

Účinok nenasýtených mastných kyselín

Dlhý čas sa predpokladalo, že prospešný účinok nenasýtených mast-ných kyselín je výsledkom ich interakcie s lipidmi bunkových membrána zásahom do biosyntézy eikozanoidov (Calder a Grimble, 2002; Cal-der, 2003, 2006). Zistilo sa, že chronický príjem nenasýtených mastnýchkyselín ovplyvňuje aj ďalšie procesy a vedie k modulácii správania spo-jeného s chorobou („sickness behaviorÿ) a ovplyvňuje lokomočnú akti-vitu a plazmatické hladiny ACTH u zvierat exponovaných IL-1β (Mi-guelez et al., 2006). Bolo dokázané, že príjem mastných kyselín vedie ajk aktivácii protizápalového pôsobenia nervus vagus u experimentálnychzvierat (Das 2000; Luyer et al., 2005). Na fakt, že príjem nenasýtenýchmastných kyselín môže indukovať protizápalové zmeny aj prostredníc-tvom cholinergickej protizápalovej dráhy nervus vagus poukazujú ajnálezy zmien variability srdcovej frekvencie u ľudí, ktorí prijímajú po-travu s vyšším obsahom ω-3 nenasýtených kyselín. Zmenená variabi-lita srdcovej frekvencie u týchto jedincov naznačuje zvýšenú aktivitunervus vagus (Mozaffarian et al., 2008). Aktivácia protizápalového pô-sobenia nervus vagus príjmom nenasýtených mastných kyselín môžepredstavovať účinný a nenáročný terapeutický postup použiteľný priliečbe chorôb so zápalovou zložkou v etiopatogenéze. Okrem elektrickeja chemickej stimulácie nervus vagus bolo tiež preukázané, že vagovýcholinergický protizápalový mechanizmus je možné aktivovať aj ďal-ším neinvazívnym postupom, transkutánnou mechanickou stimuláciou(Huston et al., 2007).

Využitie nikotínu v liečbe sepsy ?

Je potrebné brať do úvahy, že takmer všetky údaje o prospešnom účinkustimulácie descendentných dráh nervus vagus boli získané z animálnychštúdií. Nie je preto prekvapujúcim fakt, že je snaha o čo najdetailnejšiepreskúmanie protizápalového pôsobenia nervus vagus u ľudí. Uvažuje


sa o tom, že by sa nikotín mohol začať používať na liečbu sepsy v kli-nickej medicíne (Matthay a Ware, 2004). Táto možnosť bola čiastočneoverovaná v experimentoch, ktoré uskutočnil Goldstein et al. (2007a).Dokázal, že cholinergický agonista inhiboval ex vivo lipopolysachari-dom indukované uvoľňovanie TNF vo vzorkách krvi, získaných od pa-cientov so závažnou sepsou. Overenie účinnosti mechanickej stimulácienervus vagus, aktivácie cholinergickej protizápalovej dráhy nervus va-gus nenasýtenými vyššími mastnými kyselinami, ako aj účinok poda-nia agonistov α-7 homopentaméru nikotínových receptorov na priebehzápalových chorôb u ľudí však bude vyžadovať veľké množstvo experi-mentálnej práce.Predpokladá sa, že aktivácia cholinergických protizápalových me-

chanizmov počas stavov spojených s nadmernou imunitnou reakcioumôže mať prospešný efekt. Uvažuje sa napríklad o podávaní nikotínu priliečbe sepsy (Matthay a Ware, 2004). Je však potrebná určitá opatrnosťpri inhibícii aktivity imunitného systému. Lee a Afessa (2007) preukázalizvýšenú mortalitu u kriticky chorých pacientov po podaní nikotínovejsubstitučnej liečby. Predpokladá sa, že výrazná aktivácia cholinergickejprotizápalovej signalizácie (napr. podaním nikotínu) počas patologic-kých stavov spojených so zápalovou reakciou môže viesť k nadmernejinhibícii imunitných funkcií, čo môže mať v konečnom dôsledku nega-tívny dopad na zdravotný stav pacienta (Kox et al., 2007).

Alternatívne terapeutické postupy

V štúdiách s dobrovoľníkmi sa zistilo, že u jedincov so zvýšenou varia-bilitou srdcovej frekvencie bola zápalová reakcia na podanie lipopoly-sacharidu znížená. Je to jeden z prvých klinických náznakov toho, ženervus vagus sa priamo podieľa na regulácii imunitnej reakcie u ľudí.Protizápalové pôsobenie nervus vagus takto môže predstavovať mecha-nizmus, ktorý umožňuje spojenie medzi psychosociálnymi faktormi a ri-zikom vzniku zápalových chorôb (Marsland et al., 2007). Jednu z mož-ností, ako zvýšiť HRV predstavuje aj cvičenie jogy (Khattab et al.,2007). Priaznivé účinky jogy sú pravdepodobne aj dôsledkom aktivácieprotizápalovej dráhy nervus vagus.Predpokladá sa, že aj na mechanizme účinku ďalšej alternatívnej

techniky, akupunktúry, sa podieľa ovplyvnenie interakcií medzi ner-vovým a imunitným systémom. Akupunktúra vedie k vzostupu ak-


tivity nervus vagus. Je možné, že za prospešný účinok akupunktúryje aspoň čiastočne zodpovedná aktivácia protizápalových dráh nervusvagus (Garcia et al., 2005). Prospešné pôsobenie akupunktúry môžebyť sprostredkované aj ovplyvnením aktivity sympatikového nervovéhosystému. Elektroakupunktúra moduluje uvoľňovanie katecholamínovz drene nadobličiek prostredníctvom ovplyvnenia sympatikovej aktivity.Bolo pozorované, že elektroakupunktúra signifikantne obmedzila poško-denie gastrointestinálneho traktu po podaní kyseliny octovej u potkana.Protizápalový účinok elektroakupunktúry bol znížený po podaní anta-gonistov β-adrenergických receptorov. Na základe týchto pozorovanísa predpokladá, že protizápalový účinok elektroakupunktúry na prie-beh kolitídy je sprostredkovaný aktiváciou β-adrenergických receptorov(Kang et al., 2004).Na liečbu pacientov s autoimunitnými chorobami sa odporúča aj

využitie hypnózy a predstáv (Torem, 2007). Prospešný účinok hypnózypodporuje neurobiologický pohľad na zápalové choroby. Za týmto pred-pokladom stojí aj práca, ktorú uverejnili Oke a Tracey (2008). Autoripredpokladajú, že cholinergický protizápalový efekt nervus vagus samôže podieľať na prospešnom účinku doplnkových a alternatívnych te-rapeutických postupov využívaných v humánnej medicíne.

Ovplyvnenie neuroimunitných interakcií prostredníctvomaktívnej modulácie činnosti mozgu

Je potrebné zdôrazniť, že je viac ako pravdepodobné, že informácie sú-visiace s prebiehajúcou chorobou sú v mozgu spracúvané na nevedomejúrovni. Na druhej strane však viaceré procesy, ktoré sú vedome ak-tivované (napr. predstavy, meditácia), môžu za vhodných podmienokovplyvňovať priebeh chorôb tým, že dochádza k „vedomémuÿ ovplyv-neniu napr. neuroendokrinných a autonómnych aktivít. Tieto sú bežnezväčša mimo vôľovej kontroly. Predpokladá sa však, že dlhodobý tré-ning (meditácia, biofeedback) môže viesť k vytvoreniu, resp. posilneniuspojov napríklad medzi kôrovými oblasťami a podkôrovými štruktúramineuroendokrinného systému. Výsledkom potom môže byť možnosť vý-raznejšie ovplyvňovať priebeh niektorých chorôb (napr. kožných, auto-imunitných) v porovnaní s „netrénovanýmiÿ jedincami.


Naruší splenektómia protizápalový mechanizmus nervusvagus ?

Pacienti po splenektómii sú ohrození niektorými zápalovými chorobami.Predpokladá sa, že je to dôsledok straty významnej úlohy sleziny pri od-straňovaní baktérií prostredníctvom protilátkovej imunitnej odpovedealebo makrofágovej baktericídnej aktivity a detoxikácie bakteriálnehoendotoxínu (Altamura et al., 2001; Hansen a Singer, 2001). Nakoľko sav animálnych experimentoch preukázalo, že pri protizápalovom pôso-bení nervus vagus zohráva slezina kľúčové postavenie, je možné pred-pokladať, že splenektómia výrazne naruší aj neuronálnu reguláciu imu-nitných reakcií v organizme. Tento mechanizmus by sa potom moholpodieľať na zníženom protizápalovom pôsobení a následnej nadmer-nej imunitnej reakcii na bakteriálnu infekciu. Nedá sa však vylúčiť, žev rámci protizápalových neuronálnych mechanizmov dochádza po sple-nektómii k takým zmenám, ktoré sú schopné narušenie protizápalovéhopôsobenia nervus vagus kompenzovať.

Posttraumatická imunosupresia ako dôsledok aktivácieprotizápalových dráh nervus vagus ?

Pacienti s traumatickým poranením mozgu sú v akútnej fáze viac ná-chylní na infekcie. U týchto pacientov bola preukázaná in vitro zníženáimunitná odpoveď. Traumatické poškodenie mozgu je sprevádzané zvý-šenou aktivitou nervus vagus. Predpokladá sa, že práve zvýšená akti-vita nervus vagus u pacientov s traumatickým poranením mozgu je týmfaktorom, ktorý sa môže podieľať na „paralýzeÿ imunitných funkcií pro-stredníctvom nadmernej aktivácie cholinergickej protizápalovej dráhy.Táto dráha môže znižovať prozápalové pôsobenie traumou indukova-ných endogénne uvoľnených látok označených ako alarmíny. Dlhodobáaktivácia cholinergickej protizápalovej dráhy preto môže významne na-rušiť schopnosť organizmu reagovať na infekciu. Je preto možné pred-pokladať, že farmakologické ovplyvnenie cholinergickej protizápalovejsignalizácie môže predstavovať cieľ terapie, zameranej na prevenciu in-fekčných komplikácií u pacientov s traumatickým poranením mozgu(Kox et al., 2008).


Vplyv tvorby protilátok proti α-7 homopentamérunikotínových receptorov na účinnosť protizápalovéhomechanizmu nervus vagus

Myastenia gravis je choroba, pri ktorej sa tvoria protilátky proti niko-tínovým receptorom na neuromuskulárnych spojeniach. Pri niektorýchchorobných stavoch však bola preukázaná aj tvorba protilátok viažucichsa na α7-nikotínový podtyp receptorov (Watson et al., 2005). Nie je všakzrejmé, či u týchto pacientov dochádza k narušeniu protizápalového pô-sobenia nervus vagus alebo či dochádza ku kompenzačným zmenám.Na úlohu nervového systému v etiopatogenéze tejto choroby poukazujefakt, že chirurgická denervácia sleziny viedla k signifikantnému poklesuzávažnosti klinických prejavov choroby, poklesu množstva IgG a buniekuvoľňujúcich IFN-γ a poklesu expresie mRNA pre cytokíny (Bakhiet etal., 2006).

Protizápalové pôsobenie inhibítorov acetylcholínesterázy?

Pri liečbe Alzheimerovej choroby sa využívajú inhibítory acetylcho-línesterázy. Tieto látky môžu okrem centrálneho účinku ovplyvňovaťcholinergickú transmisiu na periférii a indukovať protizápalové pôso-benie v periférnych tkanivách. Bolo napríklad dokázané, že inhibítorycholínesterázy zlepšujú prežívanie počas experimentálnej sepsy. Zdá sateda, že podanie inhibítorov cholínesterázy môže predstavovať novú me-tódu aktivácie cholinergickej protizápalovej dráhy (Fodale a Santama-ria, 2008; Hofer et al., 2008). Je preto otázne, či časť účinku inhibí-torov acetylcholínesterázy pri liečbe Alzheimerovej choroby nie je dô-sledkom inhibície zápalu na periférii organizmu prostredníctvom zvý-šenia signalizácie v cholinergickej protizápalovej dráhe (Reale et al.,2004; Tabet, 2006; Nizri et al., 2007). Z pohľadu Alzheimerovej cho-roby a protizápalového účinku stimulácie α-7 homopentaméru nikotíno-vých receptorov je zaujímavým nález vysokej afinity β-amyloidu (1-42)k α7-nikotínovým podjednotkám receptorov (Wang et al., 2000). Uve-dené interakcie medzi podjednotkou α7-nikotínových receptorov a β-amyloidom sú popísané v mozgu. Možnosť väzby β-amyloidu na pe-riférne α7-nikotínové podjednotky receptorov a následné ovplyvnenieaktivity imunitných buniek môže predstavovať námet pre budúce štú-die.


V súvislosti s cholinergickým protizápalovým pôsobením nervus va-gus a účinkom inhibítorov cholínesteráz sa javia ako významné pozoro-vania u potkanov s indukovanou hypertrofiou srdca. Zistilo sa, že po-dávanie inhibítorov cholínesterázy (indukujú predĺžené a intenzívnejšiepôsobenie acetylcholínu) vedie k redukcii hypertrofie srdca, redukujehladiny TNF, zvyšuje hladiny IL-10 v tkanive srdca a zlepšuje komo-rové funkcie u potkanov s transverzálnou kontrakciou aorty (Freeling etal., 2008).

Farmakoterapia využívajúca cholinergické protizápalovémechanizmy?

Pri vývoji nových protizápalovo pôsobiacich farmák sa začína brať doúvahy protizápalové pôsobenie cholinergickej dráhy. Jedným z takýchtofarmák je látka, ktorá kombinuje vlastnosti nesteroidovej protizápalovejlátky (ibuprofénu) a inhibítora cholínesterázy (pyridostigmínu). Bolodokázané, že takáto látka s kombinovaným protizápalovým účinkomvykazuje výraznejší protizápalový efekt (Nizri et al., 2005).

Zápal a neuropsychické choroby

Schizofrénia a depresia vykazujú určitú genetickú súvislosť s α7 pod-typom nikotínových receptorov, čo naznačuje, že anomália týchto re-ceptorov môže predstavovať predisponujúci faktor pre vznik uvedenýchchorôb. Predpokladá sa, že v etiopatogenéze týchto dvoch chorôb zo-hrávajú určitú úlohu aj zápalové procesy (Lindstrom, 2003). Narušeniesignalizácie prostredníctvom α-7 homopentaméru nikotínových recep-torov pri týchto chorobách by mohlo predstavovať jednu zo spojnícmedzi periférne zvýšenou zápalovou reakciou a etiopatogenézou týchtoneuropsychiatrických chorôb.

Fyzická záťaž

Pozitívny vplyv fyzickej záťaže (cvičenia) na zdravotný stav je podmie-nený čiastočne aj na základe ovplyvnenia neuro-endokrinno-imunitnýchinterakcií. Cvičenie sa podieľa na modulácii činnosti autonómnehoa imunitného systému a predpokladá sa, že to predstavuje jednu


z ciest, prostredníctvom ktorých môže fyzická záťaž pôsobiť preven-tívne na choroby, v ktorých etiopatogenéze zohráva úlohu zápal (Pe-dersen a Hoffman-Goetz, 2000). Predpokladá sa, že cvičením induko-vaná vagotónia môže predstavovať jeden z mechanizmov pozitívnehopôsobenia fyzickej záťaže na organizmus (Woods et al., 2006). Zvýšenávagotónia môže okrem iného viesť k zvýšenej aktivite protizápalovýchdráh nervus vagus. Obmedzenie syntézy prozápalových cytokínov po-tom môže byť tým mechanizmom, ktorý v pozitívnom smere ovplyvníso zápalom súvisiace procesy v organizme. Zdá sa, že aktivita srdco-vého parasympatikového systému postupne vekom klesá a predpokladása, že pravidelné cvičenie nemôže tento pokles významnejšie zmierniť(Lee et al., 2008). Pokles parasympatikovej aktivity v súvislosti s vekommôže predstavovať faktor, ktorý vedie zároveň k narušenému protizá-palovému pôsobeniu dráh nervus vagus na úrovni tkaniva srdca a môžesa preto potenciálne podieľať na rozvoji zápalových zmien.

Metabolické choroby

Údaje z posledného obdobia preukázali komplexnosť mechanizmov, po-dieľajúcich sa na nervovej regulácii metabolizmu. Získané poznatky po-ukazujú na významné zapojenie nervového systému v etiopatogenézemetabolických chorôb (Kreier et al., 2003). Preto je predpoklad, že vis-cerálne aferentné štruktúry a štruktúry mozgu môžu predstavovať cieľpri liečbe metabolických chorôb, viac ako opodstatnený (Singh et al.,2004; Powley et al., 2005; Prodi a Obici, 2006).Neurohumorálna aktivácia, ako dôsledok pôsobenia psychologického

stresu, sa môže podieľať na vzniku metabolického syndrómu. Skúmal sapreto efekt transcendentálnej meditácie na zložky metabolického syn-drómu a koronárnu chorobu srdca (na vzniku ktorej sa pravdepodobnemetabolický syndróm podieľa). Niekoľkotýždňová transcendentálna me-ditácia u pacientov s koronárnou chorobou srdca zlepšila hodnoty krv-ného tlaku a inzulínovej rezistencie, ako aj tonus kardiálneho autonóm-neho nervového systému (Paul-Labrador et al., 2006). Na popísanomprospešnom účinku meditácie sa môže podieľať aj aktivácia protizápa-lového pôsobenia nervus vagus, na čo poukazuje zvýšený tonus descen-dentných dráh nervus vagus. Pri interpretácii vyššie popísaných účinkovtranscendentálnej meditácie je potrebné brať do úvahy fakt, že uvedená


štúdia má viaceré limitácie. Je možné, že pacienti s väčším záujmomo meditáciu skôr súhlasili so zaradením do skupiny podstupujúcej me-ditáciu. To mohlo viesť k zvýšenému placebo účinku u meditujúcichpacientov a na druhej strane znížiť vplyv edukačných techník používa-ných v kontrolnej skupine (Andrade, 2006).

Nádorové choroby

V posledných rokoch boli vyvinuté rôzne imunomodulačné metódy za-merané na liečbu nádorových chorôb (Waldmann, 2006). Predpokladása, že imunomodulácia prostredníctvom autonómneho nervového sys-tému môže predstavovať nový terapeutický prístup pri nádorovej cho-robe (Abo a Kawamura, 2002).Na základe dôkazov inervácie nádorových tkanív a prítomnosti re-

ceptorov pre neurotransmitery na nádorových bunkách sa do popre-dia dostáva snaha o ovplyvnenie nádorovej progresie prostredníctvomovplyvnenia neurotransmisie priamo v tkanive nádoru. Študuje sa úči-nok farmakologického ovplyvnenia nádorového rastu zásahom do mo-noaminergickej transmisie signálov. Experimentálne štúdie popisujú na-príklad možnosti liečby lymfómov podávaním látok, ovplyvňujúcich do-paminergickú a serotoninergickú signalizáciu (Barnes a Gordon, 2008).Tracey (2007) navrhol schému hypotetického „imunitného homun-

kulaÿ, ktorý reguluje rôznorodé imunitné funkcie prostredníctvom ohra-ničených mozgových oblastí. Napríklad zvýšená aktivita pravej mozgo-vej hemisféry je spojená s poklesom aktivity NK buniek (Davidson etal., 1999), čo by mohlo byť relevantné vo vzťahu k proliferácii nádoro-vých buniek. Predpokladáme, že modifikácia aktivity špecifických moz-gových štruktúr zapojených do regulácie vybraných imunitných funkciímôže predstavovať jednu z možných ciest pre ovplyvnenie priebehu ná-dorovej choroby prostredníctvom imunomodulácie. Okrem toho Gidronet al. (2005) navrhol testovať účinok stimulácie nervus vagus na priebehtumorigenézy. Tento a ďalšie postupy sú v súčasnosti náplňou experi-mentov prebiehajúcich aj v našom laboratóriu.


Nádorové choroby a vybrané terapeutické postupy

Pavlov et al. (2003) predpokladá, že alternatívne terapeutické postupy(napr. hypnóza, biofeedback, akupunktúra, ale aj Pavlovovské podmie-ňovanie) môžu modulovať priebeh zápalových chorôb. Na základe vyš-šie uvedených údajov sa dá predpokladať, že všetky tieto metódy môžupotenciálne modulovať aj zápalové procesy spojené s progresiou ná-doru, a to prostredníctvom modulácie interakcií medzi CNS a nádormi,nakoľko tieto terapeutické postupy ovplyvňujú aktivitu sympatikovéhonervového systému a nervus vagus (Bernardi et al., 2001; Infante et al.,2001), ako aj imunitné funkcie u onkologických pacientov (Gruber etal., 1993; Bakke et al., 2002). Meditácia vedie k zvýšenej aktivite para-sympatikového nervového systému (Newberg a Iversen, 2003). Indukciaprotizápalových dráh nervus vagus meditáciou môže predstavovať je-den z mechanizmov, ktorý môže ovplyvniť procesy spojené s nádorovouchorobou.

Môže chemoterapia ovplyvniť neuroimunitné interakcie ?

Liečba periférnych nádorových chorôb prostredníctvom biologických,imunologických a hormonálnych látok môže viesť u pacientov k vý-znamnému ovplyvneniu činnosti mozgu. Podávanie chemických látoku pacientov s nádorovou chorobou môže viesť k vzniku tzv. chemickéhomozgu („chemobrainÿ). V súvislosti s chemickým mozgom sa pozor-nosť zamerala hlavne na štúdium dopadu chemoterapie na kognitívneprocesy (Mladosievičová et al., 2007; Taillibert et al., 2007).Látky používané na chemoterapiu nádorových chorôb ovplyvňujú

činnosť celého spektra mozgových štruktúr, preto sa ich vplyv nemusítýkať iba kognitívnych procesov. Vyvstáva preto otázka, či chemotera-pia ovplyvňuje aj spracovanie imunitných signálov v mozgu. Podaniecisplatiny vedie k aktivácii neuronálnych systémov, ktoré zahŕňajú dor-zálny vagový komplex (nucleus tractus solitarii a area postrema), cen-trálne jadro amygdaly a nucleus interstitialis striae terminalis. V oveľamenšej miere je aktivovaný nucleus paraventricularis a supraopticushypotalamu (Horn et al., 2007). Podanie cisplatiny teda vedie k mo-difikácii činnosti tých oblastí mozgu, ktoré sa podieľajú na spracovaníviscerálnych a imunitných signálov. Je preto možné predpokladať, žechemoterapia používaná pri liečbe nádorových chorôb môže ovplyvniť


tie štruktúry a dráhy nervového systému, o ktorých sa predpokladá, žesa podieľajú na neuroimunitných interakciách medzi mozgom a perifér-nym nádorovým tkanivom.

Denervácia orgánov a neurobiológia chorôb

Neurobiologický pohľad na choroby sa snaží poukázať na význam ner-vových štruktúr v regulácii činnosti periférnych tkanív a orgánov zafyziologických aj patologických situácií. Predpokladá, že nervové spoje-nia periférneho orgánu s CNS sú významným modulačným faktorom privzniku a priebehu chorôb. Na pochopenie neurobiológie chorôb môžuslúžiť aj sledovania, týkajúce sa transplantácie orgánov.Pozorovania činnosti organizmu po úspešnej transplantácii pečene

preukázali, že denervácia pečene neviedla k závažnému narušeniu jejčinnosti. Dochádza však k určitým diskrétnym abnormalitám, me-dzi ktoré patrí inzulínová rezistencia, postprandiálna hyperglykémia,zmeny v správaní spojenom s príjmom potravy a pokles stimulácie pro-genitorových buniek v Heringových kanálikoch (Colle et al., 2004).Aký je teda význam neuro-endokrinno-imunitných interakcií pri pa-

tologických procesoch týkajúcich sa periférnych orgánov ? Transplanto-vaný orgán je zväčša (prinajmenšom určité obdobie) denervovaný. Ner-vový systém preto nemôže uplatňovať svoj priamy regulačný vplyv najeho činnosť. Ako bolo spomenuté, nervový systém je faktor, ktorý saskôr spolupodieľa na procesoch etiopatogenézy chorôb, v určitých situ-áciách môže pôsobiť protektívne, niekedy naopak, poškodzujúco. Zväčšato nie je jediný pôsobiaci faktor. Tracey (2007) predpokladá, že preru-šenie nervus vagus, štruktúry významne sa podieľajúcej na reguláciizápalových procesov, môže byť z dlhodobého hľadiska kompenzovanéinými mechanizmami. Okrem toho môže nervový systém naďalej, ajkeď menej presne, regulovať aktivitu buniek transplantovaného orgánuhumorálnymi dráhami.

Smery ďalšieho štúdia

neurobiológie chorôb

Ľudský mozog predstavuje najkomplexnejšiu známu štruktúru vovesmíre. Neprekvapuje preto, že poznatky o činnosti tohto orgánu súv súčasnosti iba fragmentárne. Naše poznanie princípov činnosti orgá-nov, ich tkanív, buniek a subcelulárnych štruktúr, ako aj dejov prebieha-júcich na úrovni molekúl je tiež neúplné. Napriek tomu predpokladáme,že štúdium procesov spojených s monitorovaním a moduláciou činnostitkanív centrálnym nervovým systémom za fyziologických a patologic-kých podmienok prinesie ďalšie zásadné objavy.Mozog je centrálna regulačná štruktúra, koordinujúca aktivitu všet-

kých buniek organizmu s vysokým stupňom presnosti nielen priamo,ale aj prostredníctvom modulácie aktivity dvoch ďalších regulačnýchsystémov, endokrinného a imunitného. Tento predpoklad je podporenýmodernými biologickými technikami, ktoré jednoznačne dokázali, ženervový, endokrinný a imunitný systém zdieľajú spoločné signálne mo-lekuly a receptory. V tejto súvislosti sa ako významná javí hypotézatzv. trojjedinej informačnej siete („triune information networkÿ), kto-rej podkladom sú mnohonásobné intracelulárne interakcie nielen medzibunkami troch základných regulačných systémov (Toni et al., 2007).Mnohonásobné interakcie medzi mozgom, endokrinným a imunit-

ným systémom vedú k vedecky podloženej reorientácii modernej medi-cíny k holistickému pohľadu, ktorý naznačuje, že slogan mens sana incorpore sano je platný aj z opačnej strany, corpus sanum per mentemsanam (Haas a Schauenstein, 2001). Predpokladáme, že mnohonásobnéinterakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom a bun-

91


kami tkanív umožňujú zapojenie mozgu do etiopatogenézy oveľa širšiehospektra chorôb ako sa predpokladalo v minulosti. Viaceré experimen-tálne a klinické údaje naznačujú zapojenie mozgu do etiopatogenézykardiovaskulárnych, zápalových, metabolických a nádorových chorôb.Predpokladáme, že spektrum chorôb, ktorých priebeh môže mozog mo-nitorovať a modulovať, sa v budúcnosti významne rozšíri. Bude všakpotrebné zaviesť adekvátne animálne modely, ktoré by nám štúdiumtejto problematiky umožnili (Moynihan a Ader, 1996; Jafarian-Tehrania Sternberg, 2000).Niektorí vedci nazvali posledné desaťročie 20. storočia „desaťročím

mozguÿ (Tandon, 2000). My však predpokladáme, že presmerovaniepozornosti na štúdium úlohy mozgu v etiopatogenéze chorôb perifér-nych tkanív vo viacerých oblastiach vedeckého výskumu poskytne novýsmer v neurovednom výskume 21. storočia (Prolo et al., 2002). Rozšíre-nie psychoneuroimunologického pohľadu na neuro-endokrinno-imunitnéinterakcie (Ader, 2000; Kvetnoy, 2002) môže vytvoriť podklad pre roz-šírenie oblasti neurobiológie chorôb, čo môže zmeniť naše chápanie etio-patogenézy rôznych chorôb a podmieniť lepšie porozumenie mnohýchkomplexných fenoménov spojených s interakciami myseľ-telo (Pert etal., 1998; Tracey et al., 2001; Pacheco-Lopez et al., 2006).Na základe údajov, diskutovaných v tejto práci predpokladáme, že

je možné vytýčiť ďalšie smerovanie neurobiologického výskumu etiopa-togenézy chorôb periférnych tkanív. Veľmi všeobecne je možné ďalšiesmerovanie vyjadriť v nasledujúcich bodoch:

Vieme, že:

• prenos informácií medzi nervovým, endokrinným a imunitnýmsystémom umožňuje zapojenie mozgu do monitorovania a modu-lácie širšieho spektra chorôb periférnych tkanív.

Nepoznáme:

• hierarchické usporiadanie neuro-endokrinno-imunitných interak-cií zapojených do detekcie porúch činnosti periférnych tkanív,

• spôsob fungovania komplexných systémov, pravdepodobne zod-povedných za reguláciu progresie chorôb periférnych tkanív,

• uzlové body, ktoré rozhodujú, či patologický proces bude progre-dovať alebo regredovať.

14. Smery ďalšieho štúdia neurobiológie chorôb 93

Potrebujeme:

• definovať spôsob prenosu signálov z buniek periférnych tkanív,v ktorých prebieha patologický proces a spôsob, akým môže mo-zog tieto signály prijímať,

• do detailov preskúmaťúlohu centrálneho nervového systému vmo-dulácii priebehu chorôb periférnych tkanív,

• zodpovedať otázku, či rozdiely v modulácii chorôb periférnychtkanív mozgom na základe odlišností v štruktúre a funkcii ner-vového systému (napr. denzita inervácie sprostredkovanej nervusvagus, zmeny v aktivite cholinergickej protizápalovej dráhy) môžupredstavovať predispozičné faktory pre vznik chorôb,

• zistiť, ako v súčasnosti používaná liečba interferuje s neuro-endo-krinno-imunitnými interakciami (Maier a Watkins, 2003),

• vyvinúť metódy potrebné na moduláciu komplexných procesovspojených s chorobami periférnych tkanív, od úrovne poškode-ných buniek až po úroveň mozgu.

Predpokladáme, že neurobiologický výskum, ktorý sa zameria naúlohu mozgu v etiopatogenéze chorôb periférnych tkanív, môže význam-ne prispieť k rozšíreniu nášho poznania etiopatogenézy chorôb a prispieťk zavedeniu nových terapeutických a diagnostických metód v medicíne.

Neurobiológia chorôb periférnych tkanív je naterazzložitosťou najvyššieho stupňa

Vo vede všeobecne a v medicíne najmä v ostatných rokoch sa robilprienik do hĺbky problémov redukcionistickým spôsobom. Tieto snahyvyplývali z túžby poznať podstatu alebo príčinu určitého javu. Reduk-cionistický prístup umožňuje veľmi hlboký prienik, ale zákonite „zaned-bávaÿ širšie, alebo nadrozmerne široké javy v ľudskom organizme. Preodhalenie príčiny je takýto prístup opodstatnený. Avšak výsledok sle-dovaného javu a deje súvisiace s odhalenou príčinou nikdy v ľudskomorganizme neexistujú ako izolované alebo autonómne javy.V úvode spomenuté hviezdne vojny a vojna proti nádorovým cho-

robám majú spoločnú zložitosť a logické riešenie. Aj pri patologických


procesoch sa treba zaoberať detekciou neželaného, potenciálnou hroz-bou a možnosťou odvrátenia katastrofy. Neurobiologický princíp chorôbneoživuje pavlovovský princíp centrálnej regulácie v zmysle hierarchic-kého prístupu k centrálnemu nervovému systému. Je to skôr prístup,ktorý rešpektuje nadrozmernú zložitosť a emergentné javy, ktoré sú ná-sledkom usporiadania systémov a ich funkcií. Možno pôjde o nelineárnevzťahy, ťažko vyjadriteľné matematicky. Predpokladáme, že akcepto-vanie zložitosti môže byť základom pre pochopenie princípu a možnoaj terčom pre úspešné presmerovanie, alebo odvrátenie neželateľnýchjavov. V žiadnom prípade nejde o jednoduchú záležitosť, tak z hľa-diska usporiadania, ako aj pochopenia neurobiologického princípu cho-rôb. Jeho nerešpektovanie by znamenalo autonómiu a izoláciu systémova funkcií. No a to v celistvom organizme nie je možné.Neurobiológia chorôb periférnych tkanív nie je módnou záležitosťou.

Nie je to ani niečo, čo sľubuje rýchlo dosiahnuteľný úspech. Myslíme si,že neurobiológia chorôb je prístup, od ktorého nateraz očakávame nienádej na úspešné liečenie, ale dokonalé pochopenie súbežne prebiehajú-cich dejov alebo zmien, ktoré v organizme medzi regulačnými systémamivznikajú. Samotné pochopenie je nádejou pre to, aby sme mohli očaká-vať ďalší krok, ktorým by malo byť určenie „uzlovÿ (bodov), v ktorýchsa uskutočňuje prepájanie (spojenie) základných regulačných systémov– nervového, endokrinného a imunitného.Považujeme za prirodzené najmä to, že neznáme a zložité je vždy

atraktívne pre všetkých, ktorých neodrádza zložitosť ani neznámosť,ktorá môže byť zradná, lebo je potenciálne nebezpečná pre možnosťomylu. Vedecké bádanie, publikované výsledky experimentov a pozo-rovaní však nepochybne dokazujú, že ďalšia cesta za poznaním vediepráve týmto smerom.

Anatomické a fyziologické

charakteristiky nervus vagus

Aj keď štruktúry nervového systému pri modulácii činnosti orga-nizmu navzájom úzko spolupracujú, existujú štruktúry a dráhy, ktorévykazujú v určitých procesoch a mechanizmoch významnejšie postave-nie ako iné. Z pohľadu neurobiológie ochorení periférnych tkanív pred-stavuje významnú štruktúru nervus vagus.Nervus vagus sa odlišuje od ostatných mozgových nervov tým, že

sa významnou mierou podieľa na inervácii orgánov hrudnej a brušnejdutiny. Samotný nervus vagus nie je iba „káblomÿ ktorý umožňuje oboj-smerné spojenie medzi perifériou a mozgom. Kmeň nervus vagus obsa-huje okrem axónov a gliových buniek aj dendritické bunky a útvaryoznačované ako paragangliá (Berthoud a Neuhuber, 2000). Odhadujesa, že približne 75% vlákien nervus vagus v abdominálnej oblasti jeaferentných a 25% eferentných (Prechtl a Powley, 1990). To naznačuje,že dráhy prebiehajúce v nervus vagus sa z väčšej časti podieľajú na pre-nose informácií do mozgu. Predpokladáme, že práve prenos informáciíz periférie do CNS prostredníctvom nervus vagus zohráva významnúúlohu v monitorovaní „stavuÿ periférnych tkanív mozgom.

Visceromotorické dráhy nervus vagus

Visceromotorické dráhy začínajú v kaudálnej časti mozgového kmeňa.Axóny týchto pregangliových neurónov sa prepájajú na postgangliovéneuróny v blízkosti vagom inervovaných tkanív.

96

A. Anatomické a fyziologické charakteristiky nervus vagus 97

Motorické jadrá nervus vagus. Rozoznávajú sa dve zoskupenia pre-gangliových neurónov, ktoré vytvárajú motorické dráhy v nervus vagus,nucleus dorsalis nervi vagi a nucleus ambiguus. Vagové pregangliové ne-uróny, podobne ako ostatné parasympatikové pregangliové neuróny, súcholinergické. Je zaujímavé, že sa medzi nimi nachádzajú, aj keď v ma-lom množstve, aj dopaminergické neuróny (Yang et al., 1999).Gangliá nervus vagus vo vnútorných orgánoch. Pregangliové neu-

róny vysielajú dlhé axóny, ktoré sa prepájajú na postgangliové neu-róny v gangliách lokalizovaných v okolí, resp. v tkanivách vnútornýchorgánov.

Viscerosenzitívne dráhy nervus vagus

Viscerosenzitívne dráhy sú tvorené zakončeniami senzorických pseudo-unipolárnych neurónov, ktoré prenášajú viscerálne informácie do dor-zálneho vagového komplexu, ktorý je lokalizovaný v kaudálnej časti pre-dĺženej miechy.Senzorické gangliá nervus vagus. Telá senzorických neurónov ner-

vus vagus sa nachádzajú v dvoch kraniálne lokalizovaných gangliách,ganglion superius nervi vagi (jugulare) a ganglion inferius nervi vagi(nodosum). Unipolárne senzorické neuróny nervus vagus vysielajú des-cendentné výbežky na perifériu. Receptory, nachádzajúce sa na týchtonervových zakončeniach, monitorujú široké spektrum viscerálnych infor-mácií. Tieto informácie sú ascendentne prenášané do mozgového kmeňa,konkrétne k neurónom nucleus tractus solitarii.Senzorické neuróny lokalizované v gangliách nervus vagus inervujú

hrudnú a brušnú dutinu. Podieľajú sa na prenose informácií z rôznychreceptorov (chemoreceptory, mechanoreceptory atď.). Neuróny gangliísyntetizujú široké spektrum neurotransmiterov (glutamát, GABA, ka-techolamíny, serotonín, acetylcholín a viacero neuropeptidov; Zhuo etal., 1997).Axóny senzorických neurónov nervus vagus vstupujú do dolnej časti

predĺženej miechy a inervujú štruktúry, ktoré sa označujú ako dorzálnyvagálny komplex (DVC). DVC tvorí senzorická časť nucleus tractussolitarii (NTS), area postrema a nucleus dorsalis nervi vagi (DMN).Nucleus tractus solitarii. Aferentné dráhy nervus vagus končia

v nucleus tractus solitarii. NTS prijíma široké spektrum viscerálnych


a v menšej miere aj somatických informácií z periférie. Štruktúry DVCvykazujú charakteristiky cirkumventrikulárnych orgánov, pričom ichkapilárne riečisko nevytvára klasickú hematoencefalickú bariéru. Den-dritické zakončenia neurónov NTS a DMN navyše prenikajú do oblastiarea postrema a na dno IV. mozgovej komory. To umožňuje neurónomDVC monitorovať chemické signály ako v krvnom riečisku, tak aj v ce-rebrospinálnej tekutine. Z pohľadu interakcie medzi imunitným a ner-vovým systémom sa javí významným fakt, že neuróny DVC obsahujúreceptory pre TNF. To im umožňuje komunikovať s imunitným systé-mom nielen prostredníctvom nervus vagus, ale aj humorálnou cestou(Herman et al., 2001).Paragangliá. Paragangliá, skladajúce sa z glomusových („glomusÿ)

buniek a malého množstva neurónov, sú lokalizované pozdĺž torakálnejaj abdominálnej časti nervus vagus. Aferentné zakončenia axónov ner-vus vagus vytvárajú v paragangliách varikozity, ktoré sa nachádzajúv blízkosti malých skupín glomusových buniek. Viacero z týchto buniekobsahuje enzým tyrozínhydroxylázu, čo naznačuje katecholaminergickýfenotyp týchto buniek (Berthoud a Neuhuber, 2000).Paragangliá umožňujú aj prenos informácií z imunitného systému do

mozgu prostredníctvom nervus vagus (Watkins et al., 1995). Niektoréz buniek paraganglií obsahujú receptory pre IL-1. Takéto anatomicko-funkčné usporiadanie vytvára dôležitú spojnicu medzi imunitným a ner-vovým systémom (Goehler et al., 1997, 1999). V paragangliách lokalizo-vané imunitné bunky sú aktivované počas zápalu a následne môžu sti-mulovať zakončenia nervus vagus. Imunitné bunky paraganglií sa týmtomechanizmom môžu podieľať na nepriamej aktivácii nervus vagus (Go-ehler et al., 2000).Uvedené anatomické usporiadanie vlákien nervus vagus a pridru-

žených štruktúr (paraganglií) vytvára poklad pre spracovanie signálovimunitných buniek a ich ascendentný prenos do mozgového kmeňa.Vzhľadom na uvedenú charakteristiku paraganglií je zaujímavé, že

karotické telieska (paragangliá významne zapojené do monitorovaniaoxygenácie krvi) obsahujú tiež receptory pre cytokíny, čo im umožňujepodieľať sa na monitorovaní imunitných signálov (Wang et al., 2002b).


Senzorické funkcie nervus vagus

Chemoreceptory

Nervové zakončenia nervus vagus reagujú na rôznorodé podnety pôso-biace v lúmene gastrointestinálneho traktu. Nervové zakončenia nervusvagus môžu byť aktivované látkami charakteru kyselín, hyperosmolali-tou, ako aj serotonínom a neuropeptidmi (cholecystokinín, somatosta-tín, glukagónu podobný peptid 1; Berthoud a Neuhuber, 2000).Aferentné dráhy nervus vagus sú aktivované aj nutrientmi (glukóza,

aminokyseliny, mastné kyseliny) nachádzajúcimi sa v lúmene gastroin-testinálneho traktu. Nervus vagus je preto kľúčovou zložkou aferentnýchdráh spájajúcich gastrointestinálny trakt a mozog. Aktivácia viscero-senzitívnych dráh nervus vagus nutrientmi prebieha prostredníctvomviacerých transdukčných mechanizmov. Sacharidy aktivujú senzorickézakončenia nervus vagus pravdepodobne prostredníctvom serotonínuuvoľneného z enterochromafinných buniek; lipidy a proteíny prostred-níctvom cholecystokinínu (Raybould et al., 2006). Bolo dokázané, že ak-tivácia senzorických zakončení nervus vagus cholecystokinínom, uvoľne-ným v dôsledku príjmu mastných kyselín, môže indukovať protizápalovépôsobenie aktiváciou protizápalových dráh nervus vagus.Chemoreceptory nervus vagus sú aktivované aj poškodzujúcimi pod-

netmi (napr. cudzorodými antigénmi), ktoré pôsobia v gastrointesti-nálnom trakte. Pri prenose informácií o pôsobení cudzorodých antigé-nov zohrávajú úlohu prevodníka mastocyty, ktoré uvoľňujú aj biogénneamíny (serotonín a histamín) a prostaglandíny. Uvoľnené chemické látkynásledne stimulujú aferentné vlákna nervus vagus (Kreis et al., 2002;Stead et al., 2006).

Mechanoreceptory

V gastrointestinálnom trakte boli identifikované tri hlavné typy mecha-noreceptorov, ktoré zahŕňajú „tlakovéÿ receptory v mukóze, receptorysvalového napätia a receptory v seróze (Berthoud a Neuhuber, 2000).

Termoreceptory

Termoreceptory nervus vagus sú pomerne málo preštudované. Reagujúako na chlad, tak aj na teplo. Predpokladá sa, že monitorujú teplotu


v lúmene gastrointestinálneho traktu, ako aj teplotu vnútorných orgá-nov (napr. pečeň; Berthoud a Neuhuber, 2000).

Osmoreceptory

Existujú dva typy aferentných vláken nervus vagus, ktoré reagujú naosmotický tlak v lúmene gastrointestinálneho traktu. Jeden typ vyka-zuje zvýšenú aktivitu pri zvýšenej osmolalite, druhý typ pri zníženejosmolalite (Berthoud a Neuhuber, 2000).

Nociceptory

Aj keď sa všeobecne akceptovalo, že na prenose nociceptívnych informá-cií sa nervus vagus nepodieľa, hromadiace sa údaje naznačujú, že môžezohrávať komplexnú úlohu aj v týchto procesoch. Uvažuje sa, že afe-rentné dráhy nervus vagus sa môžu podieľať skôr na afektívno-emočnýchako na senzoricko-diskriminačných procesoch spojených s bolesťou. Ok-rem prenosu nociceptívnych informácií z gastrointestinálneho traktu sauvažuje aj o prenose informácií z ischemizovaného myokardu. Predpo-kladá sa, že aferentné vlákna nervus vagus môžu prostredníctvom bul-bospinálnych dráh modulovať prenos nociceptívnych informácií v mie-che buď v zmysle ich inhibície alebo facilitácie (Berthoud a Neuhuber,2000).

„Imunoreceptory“

Ako bolo uvedené v predchádzajúcom texte, na prenose informáciíz imunitného do centrálneho nervového systému sa podieľajú viacerédráhy a mechanizmy. Prítomnosť veľkého počtu mechanizmov nazna-čuje možnosť rozdielov v prenose „imunitnýchÿ signálov. Okrem humo-rálnych dráh zohrávajú úlohu v prenose signálov z imunitného systémudo mozgu aj neuronálne dráhy. Z tohto hľadiska predstavuje nervus va-gus pravdepodobne jednu z najdôležitejších nervových dráh, ktorá je vý-znamná pre prenos informácií v prvých štádiách infekcie a zápalu, eštepred tým, ako dôjde k zvýšeniu hladín cirkulujúcich cytokínov alebo prilokálnej infekcii v oblasti senzorických zakončení týchto nervov (Goehleret al., 2005).Bolo dokázané, že senzorické neuróny nervus vagus syntetizujú

mRNA pre IL-1 receptory, čo naznačuje možnosť priamej aktivácie


aferentných vláken nervus vagus po pôsobení IL-1 (Ek et al., 1998).Zdá sa, že receptory pre IL-1 sú lokalizované aj na bunkách podob-ných dendritickým, ktoré obkolesujú parenchým nervus vagus (Licinioa Wong, 1997). Predpokladá sa, že cytokíny môžu aktivovať senzorickéaferentné vlákna nervus vagus, ktoré potom prenášajú signály tvorenéimunitnými bunkami do CNS, do nucleus tractus solitarii a následne doďalších mozgových oblastí (Maier et al., 1998; Perry, 2004).

Regulácia prenosu viscerálnych informácií na úrovnisenzorických jadier nervus vagus

Za určitých podmienok môže dôjsť k výraznej potenciácii viscerálnejaferentnej signalizácie vedenej v nervus vagus na úrovni jeho centrál-nych senzorických zakončení. Príkladom môže byť vznik nevoľnosti, vra-cania a nechutenstva, ktoré sa môžu vyskytovať pri niektorých chorob-ných procesoch (napr. infekcie, leukémia, autoimunitné choroby) akovýsledok modifikácie prenosu viscerálnych signálov v CNS účinkomTNF (Rogers et al., 2006). Signalizačné funkcie nervus vagus pretomôžu podliehať významnej centrálnej modifikácii.

Nervus vagus a horúčka

Viaceré experimentálne údaje poukazujú na významné zapojenie ner-vus vagus v procesoch spojených s horúčkou. Príkladom je pozorovanie,že intravenózna aplikácia bakteriálneho lipopolysacharidu vedie k rých-lemu vzostupu PGE2 ešte pred tým, ako cytokíny, ktoré tento vzostupindukujú, dosiahnu v krvi detekovateľné hodnoty (Blatteis et al., 2000).Predpokladá sa, že práve aferentné dráhy nervus vagus prenášajú „feb-rilitu indukujúceÿ signály. Tieto úvahy podporuje aj fakt, že:

• infúzia IL-1β do portálnej hepatálnej vény vedie u potkanovk zvýšeniu aktivity v aferentných dráhach nervus vagus,

• subdiafragmatická vagotómia blokuje zvýšenie teploty vyvola-nej intravenóznym podaním malého množstva lipopolysacharidu(LPS) a vzostup hladín PGE2 v preoptickej hypotalamickej ob-lasti,


• subdiafragmatická vagotómia blokuje aj vzostup teploty po po-daní IL-1β,

• paragangliá hepatálnych vetiev nervus vagus obsahujú receptorypre IL-1β a LPS,

• IL-1β a PGE2 indukujú expresiu c-fos, IL-1R a receptorov PGE(EP3) v ganglion nodosum (Blatteis et al., 1998).

Anorexia a nervus vagus

Predpokladá sa, že cytokíny, ktoré uvoľňujú imunitné bunky ako od-poveď na nádorový rast sa môžu podieľať na vzniku anorexie, ktorásprevádza nádorové ochorenia. Uvoľnené cytokíny aktivujú receptoryna senzorických zakončeniach nervus vagus aj bunkách cirkumventri-kulárnych orgánov (Illman et al., 2005). Zdá sa, že dôležitú úlohu privzniku nádorom indukovanej anorexie zohráva práve nervus vagus. Po-ukazujú na to pozorovania, že subdiafragmatická vagotómia, ako aj ap-likácia kapsaicínu (vyvoláva chemickú vagotómiu) znižovali mieru ano-rexie u potkanov s nádorovým rastom (Bernstein, 1996).

Podieľa sa nervus vagus na monitorovaní plazmatickýchhladín katecholamínov ?

Uvoľňovanie katecholamínov odzrkadľuje aktivitu sympatikoadrenál-neho systému. Nakoľko katecholamíny neprechádzajú mozgovo-cievnoubariérou, nervový systém nemôže byť „informovanýÿ priamo o ich plaz-matických hladinách. Predpokladáme, že na prenose informácií o ak-tuálnych plazmatických hladinách katecholamínov do CNS sa podieľanervus vagus.Na možnosť monitorovania plazmatických hladín katecholamínov

senzorickými zložkami nervus vagus poukazujú niektoré experimentálnepozorovania:

• senzorické neuróny nervus vagus obsahujú receptory pre katecho-lamíny (Lawrence et al., 1995; Watkins et al., 1996),


• subdiafragmatická vagotómia vyvoláva dlhšie pretrvávajúci vzo-stup plazmatických hladín adrenalínu (Khasar et al., 2003),

• elektrická stimulácia nervus vagus u potkanov s infarktom myo-kardu znížila plazmatické hladiny noradrenalínu (Li et al., 2004).

Anatomické údaje navyše preukázali, že dreň nadobličiek, hlavnýzdroj adrenalínu, je inervovaná senzorickými neurónmi nervus vagus(podrobnejšie viď Mravec, 2005). Predpokladáme, že potenciálne moni-torovanie plazmatických hladín katecholamínov, ako aj aktivity drenenadobličiek prostredníctvom nervus vagus sa môže podieľať na precíznejkooperácii medzi parasympatikovým a sympatikovým nervovým systé-mom pri modulácii rôznych funkcií. Predpokladáme, že nervus vaguspôsobí ako „brzdaÿ aktivity sympatikoadrenálneho systému počas si-tuácií spojených so zvýšenou aktivitou sympatikových nervov a drenenadobličiek. Stimulom pre nervus vagus, ktorý by mohol viesť k inhibíciičinnosti sympatikoadrenálneho systému, môže byť obsadenie adrener-gických receptorov nachádzajúcich sa na aferentných nervových zakon-čeniach nervus vagus. Inou možnosťou by mohol byť fakt, že nervusvagus môže monitorovať iné parametre, ktoré zvýšená aktivita sympa-tikoadrenálneho systému ovplyvňuje (zmena činnosti viscerálnych orgá-nov, metabolické zmeny). Môže to byť napríklad zvýšená aktivita srdca,ktorá môže prostredníctvommechanoreceptorov nervus vagus inhibovaťčinnosť sympatikoadrenálneho systému.Zvýšená aktivita aferentných nervových dráh nervus vagus, či už

ako dôsledok priamej alebo nepriamej stimulácie cirkulujúcimi katecho-lamínmi, by mohla inhibovať činnosť sympatikoadrenálneho systémubuď na centrálnej alebo periférnej úrovni. Na centrálnej inhibícii samôžu podieľať spoje medzi NTS a mozgovými oblasťami, ktoré iner-vujú sympatikové pregangliové neuróny. Bolo dokázané, že nervus va-gus inervuje aj sympatikové gangliá. Predpokladá sa, že táto inerváciasa podieľa na precíznej regulácii činnosti sympatikového nervového sys-tému (Berthoud a Powley, 1996). Na periférnej inhibícii činnosti SNS sapreto môžu potenciálne podieľať uvedené eferentné dráhy nervus vagus,ktoré inervujú bunky sympatikových ganglií.


Nervus vagus a socio-emočné funkcie

Takzvaná polyvagová teória (polyvagal theory) prisudzuje nervus va-gus významnú úlohu v regulácii socio-emočných procesov. Táto teória jepodporovaná aj pozorovaniami asociačných vzťahov medzi vagovou ak-tivitou a rastom novorodenca a jeho socio-emočným vývinom. Aktiváciatlakových receptorov vedie k vzostupu aktivity nervus vagus a následnevedie k stimulácii motility žalúdka, čo umožňuje nárast hmotnosti no-vorodenca. Bolo dokázané, že aktivita nervus vagus sa zvyšuje aj počassúčasných interakcií medzi matkou a dieťaťom (Field a Diego, 2008).

Terapeutické využitie modulácie činnosti nervus vagusv medicíne

Medzi metódy umožňujúce minimálne invazívnu moduláciu činnostimozgu sa v poslednom období zaradila aj elektrická stimulácia nervusvagus (Groves a Brown, 2005). Postupy používajúce stimuláciu nervusvagus môžu mať dva ciele, stimuláciu ascendentných alebo descendent-ných dráh prebiehajúcich v nervus vagus. Zatiaľ čo stimulácia ascen-dentných dráh sa využíva hlavne pri liečbe epilepsie, stimulácia descen-dentných dráh vykazuje významné protizápalové účinky. Cielená akti-vácia descendentných dráh nervus vagus sa zatiaľ študovala iba v ani-málnych experimentoch.

Epilepsia a depresia

Elektrická stimulácia nervus vagus (VNS) ovplyvňuje aktivitu viacerýchmozgových oblastí. Tieto nálezy viedli k vývoju novej formy terapie epi-lepsie prostredníctvom elektrickej VNS (George et al., 2000). Predpo-kladá sa, že prospešný vplyv VNS u pacientov s epilepsiou je sprostred-kovaný ovplyvnením metabolickej aktivity špecifických oblastí mozgu(Murphy a Patil, 2003). Klinické štúdie preukázali, že VNS vykazujeu dospelých pacientov s chronickou alebo rekurentnou veľkou depresiouaj antidepresívny účinok (Nahas et al., 2005). Prospešný vplyv VNS bolpozorovaný aj u pacientov s anxietou, migrénou a Alzheimerovou cho-robou (Sjogren et al., 2002; Groves a Brown, 2005). Štúdie navyše pre-ukázali, že elektrická VNS vyvoláva antinociceptívny efekt ako u expe-


rimentálnych zvierat, tak aj u človeka (Borckardt et al., 2005; Mauskop,2005; Multon a Schoenen, 2005). VNS aktivuje viacero mozgových ob-lastí, ktoré sa podieľajú na prenose a modulácii procesov spojenýchs nocicepciou. Preto je veľmi pravdepodobné, že antinociceptívny úči-nok je dôsledkom aktivácie aferentných dráh nervus vagus (Bohotin etal., 2003a, b). Bolo tiež dokázané, že stimulácia nervus vagus vedie k ak-tivácii neurónov locus coeruleus a následne k uvoľneniu katecholamínovz nervových zakončení locus coeruleus v hipokampe a mozgovej kôre.Predpokladá sa, že uvoľnenie noradrenalínu môže byť spoluzodpovednéza prospešný účinok stimulácie nervus vagus u pacientov s epilepsiou,depresiou, pri poraneniach CNS, ako aj pri modulácii procesov učeniaa pamäte (Roosevelt et al., 2006).Vyššie uvedené údaje preukázali, že stimulácia nervus vagus pred-

stavuje nielen nový nástroj pre výskum mozgu, ale aj nový terapeutickýnástroj (George et al., 2000; Kosel a Schlaepfer, 2002; Sjogren et al.,2002).

Cholinergická protizápalová

dráha nervus vagus

Nervus vagus zabezpečuje inerváciu viscerálnych orgánov, medziktoré patria aj orgány s vysokou aktivitou mononukleárového fagocyto-vého systému (napr. pečeň). Preukázalo sa, že intracerebroventrikulárnaaplikácia látky CNI-1493, ktorá inhibovala tvorbu TNF, okrem tohtoúčinku zároveň zvýšila aktivitu eferentných dráh nervus vagus a inhi-bovala zápal v periférnych tkanivách (Borovikova et al., 2000a). Tietopozorovania dokázali prítomnosť neurálneho mechanizmu, ktorý umož-ňuje mozgu regulovať zápalovú reakciu v organizme. Tento protizápa-lový mechanizmus, ktorý bol objavený relatívne nedávno, bol označenýako cholinergický protizápalový reflex, resp. cholinergická protizápalovádráha (Tracey, 2002; Andersson, 2005). Aj keď existujú určité nejednoz-načnosti týkajúce sa anatomických a funkčných aspektov protizápalovejdráhy nervus vagus (Nance a Sanders, 2007), viacero prác potvrdilo, žeacetylcholín uvoľnený z postgangliových neurónov nervus vagus vyvo-láva výraznú inhibíciu syntézy prozápalových cytokínov v makrofágoch(obr. 9; Tracey, 2007).Senzorické rameno tohto reflexu tvoria ascendentné dráhy nervus

vagus, ktoré prenášajú zápalové signály do mozgu. Motorické ramenoreflexu tvoria eferentné axóny prebiehajúce v nervus vagus, ktoré pouvoľnení acetylcholínu z postgangliových nervových zakončení obme-dzujú tvorbu cytokínov v tkanivových makrofágoch. To vedie k obme-dzeniu alebo prevencii poškodzujúcich účinkov spôsobených cytokínmi.Táto eferentná dráha protizápalového reflexu predstavuje veľmi účinný

106

B. Cholinergická protizápalová dráha nervus vagus 107

Obrázok 9. Schematické znázornenie dráh cholinergického protizápalového ref-lexu.


Legenda k obrázku 9. Patogény, pôsobenie ischémie, ako aj ďalšie formy po-škodenia tkanív vedú k syntéze a uvoľneniu cytokínov. V prípade, že dôjde

k excesívnemu uvoľneniu cytokínov, môžu tieto spôsobovať ďalšie patologickédeje. Aferentné dráhy nervus vagus prenášajú do mozgu informácie súvisiace

s aktiváciou činnosti imunitných buniek (a produkciou cytokínov) a predsta-

vujú aferentné rameno protizápalového reflexu. Eferentné rameno tohto reflexupredstavujú eferentné dráhy nervus vagus, ktoré sú regulované viacerými moz-

govými štruktúrami. Tieto eferentné dráhy nervus vagus inhibujú tvorbu cytokí-

nov prostredníctvom mechanizmov, v ktorých zohráva významnú úlohu aktivá-cia α7-nikotínových receptorov (α-7 homopentaméru nAChR) na makrofágoch

a iných bunkách periférnych tkanív. Zvýšená aktivita eferentných dráh nervusvagus sa podieľa aj na zvýšení variability srdcovej frekvencie. Centrálna apliká-

cia agonistov M1 muskarínových receptorov vyvoláva protizápalové pôsobenie

nervus vagus a zároveň zvyšuje variabilitu srdcovej frekvencie. ACh – acetyl-cholín (upravené podľa Tracey, 2007).

mechanizmus, kontrolujúci syntézu a uvoľňovanie cytokínov (Tracey,2002; Andersson, 2005).Farmakologická alebo elektrická stimulácia nervus vagus signifikant-

ne inhibuje uvoľňovanie TNF u zvierat, ktorým bola podaná letálnadávka endotoxínu. Ďalšie štúdie preukázali, že stimulácia nervus va-gus inhibuje syntézu cytokínov a zlepšuje priebeh ochorení v experi-mentálnych modeloch sepsy, ischemicko-reperfúzneho poškodenia tka-nív, ischémie myokardu, hemoragického šoku, šoku navodeného oklú-ziou splanchnickej artérie, ilea, experimentálnej artritídy a pankreati-tídy (Altavilla et al., 2006; Giebelen et al., 2007; Sadis et al., 2007;Tracey, 2007).Bunkový molekulárny mechanizmus, ktorý sa podieľa na inhibícii

syntézy cytokínov prostredníctvom cholinergickej protizápalovej dráhysa dáva do súvislosti s cholinergickou transmisiou sprostredkovanou ace-tylcholínom, hlavným neurotransmiterom eferentných axónov nervusvagus. Makrofágy a ďalšie bunky syntetizujúce cytokíny exprimujú cho-linergické receptory, ktoré sa podieľajú na transdukcii signálu, ktoréhovýsledkom je inhibícia syntézy cytokínov. Z cholinergických recepto-rov, inhibujúcich tvorbu cytokínov je najvýznamnejšia α7 podjednotkanikotínových receptorov (α7AChR). Obsadenie tohto podtypu nikotí-


nových receptorov inhibuje nukleárnu aktivitu NF-κB (Gallowitsch-Puerta a Tracey, 2005; Gallowitsch-Puerta a Pavlov, 2007).Ak sú myši s defektnou α7 podjednotkou nikotínových receptorov

alebo prerušenou činnosťou nervus vagus (v dôsledku vagotómie) vysta-vené pôsobeniu endotoxínu alebo iného imunitného podnetu, dochádzau nich k nadmernej cytokínovej reakcii, pre ktorú sú charakteristickévysoké hladiny TNF, IL-1 a IL-6. Stimulácia nervus vagus u myší s vyra-denou α7AChR podjednotkou nevedie k potlačeniu syntézy cytokínov,zatiaľ čo u myší bez vyradenej α7AChR podjednotky vedie stimulácianervus vagus k signifikantnej inhibícii uvoľňovania cytokínov (Wang etal., 2003; Fujii et al., 2007). Tieto nálezy naznačujú, že cholinergickéeferentné dráhy nervus vagus zabezpečujú tonickú alebo nepretržitúneuronálnu moduláciu syntézy cytokínov. Cholinergická protizápalovádráha môže preto fungovať ako regulátor, ktorý ohraničuje rozsah imu-nitnej reakcie (Tracey, 2007).Stimulácia nervus vagus alebo aplikácia agonistov α-7 homopenta-

méru nikotínových receptorov neinhibuje iba syntézu TNF, ale aj syn-tézu IL-1, IL-6, IL-8 a HMGB1. Transdukcia signálu α7-nikotínovýmireceptormi je v neurónoch modulovaná prostredníctvom aktivácie ionot-ropných kanálov. Zatiaľ nie je jasné, či rovnaký mechanizmus slúži ajna kontrolu uvoľňovania cytokínov. Interakcia medzi ligandom a recep-torom na bunkách exprimujúcich cytokíny vedie k poklesu nukleárnejtranslokácie NF-κB a k aktivácii transkripčného faktora STAT3 v dô-sledku jeho fosforylácie, ktorú uskutočňuje JAK2. Okrem makrofágovexprimujú α-7 homopentamér nAChR aj ďalšie imunologicky kompe-tentné bunky (lymfocyty a mikroglia). Preto je možné, že aj ich čin-nosť je regulovaná cholinergickou protizápalovou dráhou (Gallowitsch-Puerta a Pavlov, 2007).

Septický šok

Nadmerná aktivácia imunitných buniek je sprievodným znakom sep-tického šoku. Viaceré animálne experimenty preukázali, že aktiváciadescendentných dráh nervus vagus vykazuje prospešný vplyv na prie-beh septického šoku. Elektrická stimulácia nervus vagus (jeho descen-dentných dráh) signifikantne obmedzila rozvoj hypotenzie u potkanov,u ktorých bol septický šok indukovaný ligáciou céka a jeho následnou


punkciou (model polymikrobiálnej sepsy). Elektrická stimulácia vagutiež zmiernila poškodenie tkaniva pečene a znížila plazmatické hladinyTNF. Podobný efekt bol docielený aj podaním inhibítora acetylcholínes-terázy (tetrahydroaminoakridínu). Naopak, podanie antagonistu nikotí-nových receptorov (α-bungarotoxínu) signifikantne zmiernilo inhibičnývplyv elektrickej stimulácie nervus vagus (Song et al., 2008).Pri šoku však ide o zložitý problém aj preto, lebo pôsobenie látok

mikrobiálneho pôvodu a látok produkovaných hostiteľským organizmommá prinajmenšom duálne pôsobenie v zmysle aktivácie a útlmu súčasne.

Hemoragický šok

Počas hemoragického šoku zohráva zásadnú etiopatogenetickú úlohusystémová zápalová reakcia. Súčasné nálezy preukázali, že aktivácia efe-rentných dráh nervus vagus pomocou aplikácie fragmentov ACTH pozi-tívne zmenila priebeh hemoragického šoku u potkanov pravdepodobnetým, že obmedzila od NF-κB závislú systémovú zápalovú odpoveď (Gu-arini et al., 2003, 2004).

Ischemicko-reperfúzne poškodenie tkanív

Zápalové procesy zohrávajú významnú úlohu v patofyziológii ischemic-ko-reperfúzneho poškodenia tkanív a orgánov. Počas ischémie a násled-nej reperfúzie dochádza k zvýšenej produkcii voľných radikálov, akti-vácii transkripčných faktorov (napr. nukleárny faktor κB), produkciiprozápalových mediátorov (napr. TNF), indukcii sekundárnych zápa-lových mediátorov (napr. chemokíny a adhezívne molekuly), ktoré sapodieľajú na tkanivovom poškodení (Husted a Lentsch, 2005). Expe-rimentálne údaje preukázali, že aktivácia protizápalovej dráhy nervusvagus významnou mierou ovplyvňuje dopad ischemicko-reperfúznehopoškodenia na činnosť organizmu ako na lokálnej úrovni, tak aj naúrovni organizmu ako celku.Elektrická aj chemická stimulácia eferentných cholinergických dráh

nervus vagus obmedzuje vzostup voľných radikálov v krvi (Mioni etal., 2005) a má protektívny vplyv na ischemicko-reperfúzne poškode-nie srdca a pečene (Bazzani et al., 2002; Bernik et al., 2002a). Po-danie agonistov nikotínových receptorov pred bilaterálne indukovaným


ischemicko-reperfúznym poškodením obličiek u potkanov viedlo k sig-nifikantnému zníženiu renálnej dysfunkcie a tubulárnej nekrózy. Došlotiež k signifikantnému poklesu expresie TNF a leukocytárnej infiltrácietkaniva obličiek (Yeboah et al., 2008).

Aktivácia protizápalových dráh nervus vagus mastnýmikyselinami

Publikované práce preukázali, že aktivácia cholinergických protizápa-lových dráh prostredníctvom požitých mastných kyselín môže mať vý-znamné dôsledky ako za fyziologických, tak aj za patologických pod-mienok (Tracey, 2005).Štúdia, ktorú uskutočnil Luyer et al. (2005) preukázala, že príjem

mastných kyselín aktivuje cholinergickú protizápalovú dráhu. Vysoko-tuková strava viedla k redukcii plazmatických hladín TNF a IL-6 u pot-kanov vystavených hemorágii. Na objasnenie protizápalového pôsobeniamastných kyselín uskutočnil Luyer et al. (2005) niekoľko experimentál-nych zásahov. Zistil, že vagotómia signifikantne znížila inhibičný efektvysokotukovej stravy na hemorágiou indukovaný vzostup plazmatickýchhladín TNF a IL-6. Tieto údaje poukazujú na to, že mastné kyseliny zni-žujú vzostup plazmatických hladín prozápalových cytokínov prostred-níctvom aktivácie nervus vagus. Na objasnenie procesov zodpovednýchza aktiváciu nervus vagus prijatými mastnými kyselinami uskutočnilexperiment, v ktorom podal potkanom antagonistu cholecystokiníno-vých (CCK) receptorov. Už predchádzajúce experimenty preukázali, žeCCK uvoľňovaný po príjme mastných kyselín vedie k stimulácii senzo-rických zakončení nervus vagus (Simasko a Ritter, 2003; Covasa, 2006;Peters et al., 2006). Luyer et al. (2005) preukázali, že aplikácia antago-nistov CCK receptorov potkanom, kŕmeným vysokotukovou potravou,zabránila tukom indukovanej supresii TNF a IL-6 počas hemoragickéhošoku. Luyer tiež dokázal, že protektívny vplyv vysokotukovej enterál-nej diéty na zápalom indukovanú zmenu črevnej permeability bol ob-medzený nielen vagotómiou a aplikáciou antagonistov CCK receptorov,ale aj podaním antagonistov nikotínových receptorov. Tieto údaje pre-ukázali, že mastné kyseliny aktivujú protizápalovú dráhu nervus vagus.Zásadnú úlohu v aktivácii týchto dráh mastnými kyselinami zohrávaCCK (Luyer et al., 2005). Na význam CCK ako transdukčného signálu


medzi prijatými mastnými kyselinami a cholinergickou protizápalovoudráhou poukazuje aj fakt, že aplikácia CCK vyvoláva protizápalové pô-sobenie v animálnom modeli kolitídy indukovanej podávaním kyselinysalicylovej. Perivagálna aplikácia kapsaicínu tento preventívny účinokCCK významne obmedzila (Bozkurt et al., 2003).

Úloha sleziny

Slezina má kľúčové postavenie v mechanizmoch, podieľajúcich sa naobmedzení syntézy cytokínov po aktivácii eferentných axónov nervusvagus. Endotoxín sa viaže na makrofágy predovšetkým v slezine a pe-čeni, čím vyvoláva okamžitú cytokínovú reakciu. Slezina je počas endo-toxémie hlavným zdrojom hepatálneho a systémového TNF. Uvoľňujenovosyntetizovaný TNF do splenických vén, ktoré odvádzajú krv dopečene a odtiaľ sa TNF dostáva do systémovej cirkulácie. Stimulácianervus vagus u myší inhibuje syntézu TNF v slezine, pečeni a krvi.Táto inhibícia sa však nevyskytuje u myší s vyradeným génom preα7AChR. Splenektómia signifikantne redukuje hladiny TNF v pečenia krvi, avšak stimulácia nervus vagus u týchto zvierat už ďalšiu redukciuhladín TNF nevyvoláva. Predpokladá sa preto, že lymfoidné kompart-menty sleziny predstavujú miesto, prostredníctvom ktorého eferentnédráhy nervus vagus uplatňujú cholinergický protizápalový účinok (Hus-ton et al., 2006). Nezodpovedanou otázkou zostáva mechanizmus účinkunervus vagus na činnosť sleziny, nakoľko nie je jednoznačne dokázané,že by nervus vagus významnejšie slezinu inervoval. Jednou z možnostíby mohlo byť, že nervus vagus ovplyvňuje aktivitu sleziny nepriamo,prostredníctvom modulácie činnosti sympatikového nervového systému(nervus vagus inervuje niektoré sympatikové gangliá).

Centrálna regulácia protizápalového pôsobenia nervusvagus

Vzťahy medzi aferentnými a eferentnými vláknami nervus vagus, ktorésa podieľajú na jeho protizápalovom účinku, nie sú podrobnejšie popí-sané. Je možné, že štruktúry CNS zapojené do regulácie homeostázya neuroendokrinnej modulácie (napr. mozgový kmeň, hypotalamus)


môžu regulovať eferentné protizápalové pôsobenie nervus vagus v nad-väznosti na aferentný prenos informácií o periférnom zápale. Aktivitacholinergickej protizápalovej dráhy je regulovaná viacerými štruktúramimozgu. Experimentálne štúdie preukázali, že tieto štruktúry sú aktivo-vané muskarínovými agonistami, fragmentom ACTH a ghrelínom (An-dersson, 2005; Wu et al., 2008).

Význam cholinergickej protizápalovej dráhy v humánnejmedicíne

Väčšina poznatkov, týkajúcich sa protizápalového pôsobenia nervus va-gus, bola získaná v animálnych experimentoch. V súčasnosti však pribú-dajú práce, ktoré študujú pôsobenie cholinergickej protizápalovej dráhyaj u ľudí. Experimenty s podaním nikotínu pred aktiváciou imunitnéhosystému dobrovoľníkov lipopolysacharidom preukázali, že transkutánnepodanie nikotínu je sprevádzané zníženou teplotnou reakciou a zvýše-ním hladín cirkulujúceho IL-10 a kortizolu (Wittebole et al., 2007).Protizápalové pôsobenie nervus vagus môže pomôcť pri interpretá-

cii viacerých nálezov v humánnej medicíne. Plazmatické hladiny CRP,IL-6, TNF sú zvýšené pri inzulínovej rezistencii, diabete 2. typu, hy-pertenzii, hyperlipidémiách, metabolickom syndróme a Alzheimerovejchorobe. Zdá sa, že tieto ochorenia sú charakterizované miernym sys-témovým zápalom. Z hľadiska protizápalového pôsobenie cholinergickejdráhy nervus vagus sa preto javí ako zaujímavý nález zvýšených plazma-tických a tkanivových aktivít enzýmov butyrylcholínesterázy a acetyl-cholínesterázy u pacientov s diabetes mellitus, inzulínovou rezistenciou,hyperlipidémiou, hypertenziou a Alzheimerovou chorobou. Dôsledkomzvýšených aktivít uvedených enzýmov je zníženie plazmatických a tka-nivových hladín acetylcholínu. Keďže acetylcholín predstavuje kľúčovúsignálnu molekulu v mechanizme protizápalového pôsobenia nervus va-gus, zvýšená aktivita enzýmov inaktivujúcich molekuly acetylcholínumôže mať za následok zvýšenú prozápalovú aktivitu imunitného sys-tému (Das, 2007).


Možnosti aktivácie mechanizmov cholinergickejprotizápalovej dráhy nervus vagus

Mechanizmy podieľajúce sa na protizápalovom pôsobení nervus vagusmožno aktivovať dvoma spôsobmi:

• aktiváciou neuronálnych štruktúr súvisiacich s protizápalovoudráhou nervus vagus,

• priamou aktiváciou prenosu signálov prostredníctvom aktivácieα-7 homopentaméru nikotínových receptorov.

Cholinergickú protizápalovú dráhu nervus vagus možno aktivovaťelektrickou, chemickou alebo mechanickou stimuláciou descendentnýchdráh nervus vagus. Elektrická stimulácia predstavuje invazívny zásah.Uvažuje sa o tom, že aj pri elektrostimulačnej liečbe epilepsie prostred-níctvom v okolí nervus vagus implantovaných stimulačných elektróddochádza okrem aktivácie ascendentných dráh nervus vagus aj k aktivá-cii cholinergickej protizápalovej dráhy. Chemicky možno protizápalovúdráhu nervus vagus aktivovať napríklad intracerebroventrikulárnym po-daním fragmentu ACTH. Mechanickou transkutánnou masážou je tiežmožné indukovať protizápalové pôsobenie nervus vagus.Na priamu aktiváciu cholinergickej signalizácie prostredníctvom

α-7 homopentaméru nikotínových receptorov sa podávajú neselektívne(napr. nikotín) a selektívne agonisty α-7 homopentaméru nAChR.Okrem toho je možné α-7 homopentamér nikotínových receptorov ak-tivovať aj podaním inhibítorov acetylcholínesterázy (Nizri et al., 2007).Podávanie nikotínu predstavuje rozšírený spôsob štúdia protizápalovéhopôsobenia nervus vagus. Bolo napríklad dokázané, že nikotín inhibujeu experimentálnych zvierat zápalové procesy spojené s endotoxínom in-dukovanou uveitídou, sepsou a ďalšími zápalovými stavmi (Chi et al.,2007).

Môže sa cholinergická protizápalová dráha podieľaťna modulácii nádorového rastu ?

Progresia viacerých typov nádorov je determinovaná primárne mierouzápalovej reakcie, ktorá môže byť regulovaná prostredníctvom NF-κB


(Houghton et al., 2007). NF-κB dráha zohráva významnú úlohu v spo-jení chronického zápalu a nádorových ochorení (Li et al., 2005), nakoľkojej narušenie vedie k výraznej redukcii tvorby nádorov v modeli kolo-rektálneho a hepatocelulárneho nádoru (Maeda et al., 2005).Na základe vyššie uvedených údajov predpokladáme, že aktivá-

cia cholinergickej protizápalovej dráhy môže inhibovať chronický zápala modulovať priebeh nádorového rastu. Na možnú účasť cholinergickejprotizápalovej dráhy v procesoch spojených s tumorigenézou poukazujeaj fakt, že prostredníctvom tejto dráhy dochádza aj k modulácii sig-nálnych ciest sprostredkovaných molekulami JAK2-STAT3 (de Jongeet al., 2005; Wang et al., 2005; Yu et al., 2007). V súčasnosti je pretoaj našou snahou zistiť, aký je efekt chronickej aktivácie α7AChR nanádorovú progresiu u potkanov (napr. podávaním nikotínu).Bolo preukázané, že guanylhydrazón CNI-1493 vykazuje protizápa-

lový účinok, ktorý sa môže uplatňovať prostredníctvom cholinergickejprotizápalovej dráhy (Borovikova et al., 2000a). CNI-1493 bol už študo-vaný vo fáze I skúšania u pacientov s melanómom a nádorom obličiek,pričom bolo zistené, že inhibuje tvorbu TNF (Atkins et al., 2001). V prí-pade melanómu je potrebné interpretovať tieto nálezy v súvislosti s po-tenciálnou úlohou nervus vagus v neurobiológii nádorových ochorenís opatrnosťou, nakoľko nervus vagus neinervuje kožu. Hoci CNI-1493aktivuje eferentné vlákna nervus vagus, je možné, že prostredníctvomúčinku nervus vagus na HPA os môže dôjsť k systémovej supresii cir-kulujúcich cytokínov, čo môže zodpovedať za pozitívny vplyv pri liečbemelanómu. Protizápalová dráha nervus vagus môže byť aktivovaná tiežobsadením centrálnych melanokortínových receptorov (napr. prostred-níctvom ACTH, α-MSH; Ichiyama et al., 2000; Guarini et al., 2003,2004).Výsledky experimentálnych štúdií naznačujú, že nesteroidové proti-

zápalové látky (NSAIDs), najmä acylpyrín, pôsobia pri vývoji nádorovpreventívne (Shiff et al., 2003). Z tohto hľadiska je zaujímavé pozoro-vanie, že NSAIDs modulujú periférny zápal nielen pôsobením v oblastizápalu, ale aj ovplyvnením činnosti CNS (Catania et al., 1991). Pretoje možné, že preventívny účinok NSAIDs na vývoj nádorov môže byťpotenciálne sprostredkovaný aj ich účinkom na CNS. Nie je známe, čisa na tomto predpokladanom mechanizme podieľa aj nervus vagus.


Systém Cholinergická Hypotalamo-hypofýzo-protizápalová -adrenokortikálna osdráha

Prenos neuronálny humorálny(nervus vagus)

Mediátory acetylcholín glukokortikoidy

Receptory α-7 homopenta- gluko-, mineralo-mér nAChR

Špecificita pôsobenia lokálna globálna

Nástup účinku rýchly pomalší

Tabuľka 2. Porovnanie mechanizmov regulácie imunitných funkcií mozgomprostredníctvom humorálnych (HPA os) a neuronálnych (nervus vagus) dráh.

Môže narušenie protizápalového pôsobenia nervus vaguspredstavovať zvýšené riziko pre vznik nádorovýchochorení ?

Czura a Tracey (2005) predpokladajú, že autonómna dysfunkcia cho-linergickej protizápalovej dráhy môže predisponovať určitých jedincovk excesívnym zápalovým reakciám. Prozápalové procesy sú zapojenév hypermetabolizme a strate telesnej hmotnosti spojenej s nádorovoukachexiou. Prítomnosť systémového zápalu sa navyše spája s nepriaz-nivou prognózou u onkologických pacientov, pričom toto spojenie nieje možné úplne vysvetliť súbežnou stratou telesnej hmotnosti. Pretosa predpokladá, že systémový zápal zostáva významným terapeutic-kým cieľom pri postupoch zameraných na zmiernenie kachexie (Deansa Wigmore, 2005). V súčasnosti však nie je jasné, či dysfunkcia neuroen-dokrinných a imunitných interakcií (napr. cholinergickej protizápalovej


dráhy) môže predisponovať ku vzniku nádorových ochorení a ovplyvniťprogresiu tumorigenézy.

Úloha extraneuronálne syntetizovaného acetylcholínuv regulácii zápalových procesov

V periférnych tkanivách je acetylcholín uvoľňovaný prevažne zo za-končení postgangliových neurónov parasympatika. Vo výrazne menšejmiere uvoľňujú acetylcholín niektoré postgangliové neuróny, patriaceanatomicky k sympatikovému nervovému systému.Okrem neuronálnych štruktúr môžu acetylcholín syntetizovať

a uvoľňovať aj ne-neuronálne bunky v periférnych tkanivách (napr. nie-ktoré bunky imunitného systému; Kawashima a Fujii, 2000). Pri štúdiuprocesov súvisiacich s protizápalovým pôsobením acetylcholínu, uvoľ-neného zo zakončení nervus vagus, je preto potrebné brať do úvahy ajmožnosť pôsobenia iných ako neuronálnych mechanizmov.

Axónový reflex

Aktivácia zakončení senzorických nervov vedie k prenosu signáluk štruktúram CNS. Signál, ktorý vzniká po aktivácii periférnych senzo-rických receptorov, prenášaný centripetálne po nervovom výbežku môžebyť za určitých okolností „presmerovanýÿ na iný senzorický výbežok.Tento dej je podstatou axónového reflexu. Na rozdiel od spinálnychreflexov, pri axónovom reflexe nie je prítomné integračné centrum, anižiadna synapsa v okruhu reflexu. Podráždenie senzorického zakončeniatakto vedie k lokálnej odpovedi, uvoľneniu neurotransmiterov zo sen-zorického nervového zakončenia. Senzorické nervové zakončenie zväčšauvoľňuje neurotransmitery zo skupiny neuropeptidov (substancia P, kal-citonínu génovo príbuzný peptid). Receptory a efektory axónového ref-lexu sú súčasťou periférnych zakončení aferentných neurónov (Yaprak,2008).Axónový reflex má významnú úlohu vo viacerých fyziologických

a patofyziologických situáciách, od regulácie krvného prietoku kožoua potenia po zápal a bolesť, od svrbenia až po astmu a alergickú rini-tídu (Yaprak, 2008).Príkladom úlohy axónového reflexu v etiopatogenéze ochorení je ast-

ma. Aj keď je astma zápalovým ochorením, neuronálne mechanizmy,medzi iným aj axónový reflex, zohrávajú v jej etiopatogenéze významnúúlohu (Verleden, 1996).V súvislosti s neurobiologickým štúdiom nádorových chorôb existuje

aj otázka možnej účasti axónového reflexu v etiopatogenéze nádorovýchchorôb. Prostredníctvom axónového reflexu sú uvoľňované neuropep-tidy z periférnych senzorických nervových zakončení v tkanivách, kde

118

C. Axónový reflex 119

následne môžu modulovať imunitné a zápalové reakcie. Legat a Wolf(2006) predpokladajú, že tieto interakcie môžu vytvárať spojenie me-dzi kožnými senzorickými nervami, slnečným žiarením podmienenýmstarnutím kože a tumorigenézou.

Prehľad mozgových štruktúr

reagujúcich na pôsobenie

imunitných podnetov

Počas situácií spojených so zápalom dochádza k tvorbe solubilnýchmediátorov, ktoré sú syntetizované aktivovanými monocytmi a makro-fágmi. Uvoľnené signálne molekuly sa podieľajú na koordinácii reakcieakútnej fázy na periférii. Okrem toho sa podieľajú aj na modulácii re-akcií na úrovni mozgu, medzi ktoré patrí indukcia horúčky, aktiváciahypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi a rozvoji zmeneného sprá-vania sprevádzajúceho ochorenie (sickness behavior). Všetky uvedenécentrálne sprostredkované zmeny sú kľúčovými v reakcii organizmu nainfekciu a zápal (Dantzer et al., 2000). Na štúdium štruktúr mozgu,ktoré sú aktivované imunitnými signálmi sa využívajú viaceré experi-mentálne postupy. Medzi najpoužívanejšie patria metódy aktivácie imu-nitných buniek na periférii po aplikácii molekúl lipopolysacharidu aleboživých mikroorganizmov. Na základe publikovaných prác je možné vy-tvoriť prehľad štruktúr a okruhov mozgu, ktoré preferenčne spracúvajúsignály súvisiace so zvýšenou aktivitou imunitných tkanív na perifériiorganizmu (obr. 10).

Dráhy prenosu informácií

Signály súvisiace s aktiváciou imunitných buniek sú prenášané humo-rálnymi a nervovými dráhami. Cirkulujúce cytokíny prenášajú signály

120

D. Mozgové štruktúry reagujúce na imunitné podnety 121

Obrázok 10. Schematické znázornenie mechanizmov a dráh, ktoré sa podieľajúna prenose a centrálnom spracovaní informácií o pôsobení imunitných podnetov

(mozog potkana).Bakteriálny lipopolysacharid vedie k zvýšenej syntéze a uvoľňovaniu cytokí-

nov z imunitných buniek. Uvoľnené cytokíny môžu aktivovať mozgové oblastiprostredníctvom neurálnych (napr. nervus vagus) alebo humorálnych dráh. Cir-

kulujúce cytokíny ovplyvňujú priamo aktivitu buniek v cirkumventrikulárnych

orgánoch (CVOs), mozgových oblastiach bez kompletnej hematoencefalickej ba-riéry (napr. area postrema – AP, organum vasculosum laminae terminalis –

OVLT a organum subfornicale – SFO). Okrem toho môžu cirkulujúce cytokíny

ovplyvňovať činnosť mozgu aj prostredníctvom indukcie tvorby sekundárnychposlov (napr. PGE2), ktorí takto sprostredkúvajú prenos imunitných signálov

k bunkám mozgu. Aktivácia hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi má zanásledok zvýšenie plazmatických hladín kortikosteroidov, ktoré následne mo-

dulujú činnosť mozgu. ARC – nucleus arcuatus; BnST – nucleus interstitialis

striae terminalis (bed nucleus stria terminalis); CeA – centrálne jadrá amyg-daly; DMH – nucleus dorsomedialis hypothalami; LC – locus coeruleus; LDT

– nucleus tegmenti, laterodorsal part; ME – eminentia mediana; MPOA – area

preoptic medialis; NTS – nucleus tractus solitarii; PB – nucleus parabrachia-lis; PP – neurohypofýza; PVN – nucleus paraventricularis hypothalami; SO –

nucleus supraopticus; VLM –medulla ventrolateralis (upravené podľa Rivest etal., 2000).


k neurónom prostredníctvom cirkumventrikulárnych orgánov alebo me-chanizmami, ktoré umožňujú transdukciu signálu cez hematoencefa-lickú bariéru. Cytokíny môžu stimulovať aj receptory na periférnychzakončeniach primárnych aferentných nervov.

Reakcia akútnej fázy

Cytokíny uvoľnené z aktivovaných imunitných buniek v dôsledku infek-cie alebo zápalu ovplyvňujú činnosť mozgu a vyvolávajú reakciu akútnejfázy. Reakcia akútnej fázy je multisystémovou reakciou na akútny zápal.CNS sprostredkováva koordinovaný súbor autonómnych, endokrinnýcha behaviorálnych reakcií, ktoré vytvárajú neuronálnu (mozgovú) časťreakcie akútnej fázy. Dochádza k rozvoju s ochorením spojenej zmenysprávania, ktorá zahŕňa somnolenciu, letargiu, horúčku a anorexiu. Ok-rem toho dochádza k širokému spektru metabolických zmien, v ktorýchdominuje aktivácia hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi (Schiltza Sawchenko, 2003).Jednotlivé časti reakcie akútnej fázy sa začínajú rozdielnymi me-

chanizmami v rôznych oblastiach mozgu. Cytokíny syntetizované v dô-sledku lokálnej infekcie (napr. v oblasti hrudnej alebo brušnej dutiny)môžu aktivovať senzorické vlákna nervus vagus, čím dochádza k roz-voju s ochorením spojenej zmeny správania a horúčky. Cirkulujúce imu-nitné signály, cytokíny, môžu aktivovať meningeálne makrofágy a pe-rivaskulárnu mikrogliu mozgu a vyvolať lokálnu syntézu prostaglandí-nov a následné reakcie, ako sú horúčka, anorexia, ospalosť a aktivovaťHPA os. Biologický význam týchto reakcií môže podporovať existenciuviacerých paralelných dráh umožňujúcich prenos imunitných signálovprostredníctvom cytokínov do CNS (Elmquist et al., 1997).

Aktivácia hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osicytokínmi

Glukokortikoidy, koncové signálne a efektorové molekuly HPA osi súvýznamnými regulátormi imunitných a zápalových reakcií. Zistenie, žeIL-1 a ďalšie prozápalové cytokíny môžu významne stimulovať HPAos umožnilo definovať spätnoväzobný mechanizmus, ktorý je aktivo-vaný pri stimulácii imunitných buniek. Takto imunitný systém prostred-


níctvom HPA osi spätnoväzobne inhibuje aktivitu imunitných buniek(Schiltz a Sawchenko, 2003).

Aktivácia mozgových štruktúr cirkulujúcimi cytokínmi

Cirkulujúce cytokíny môžu aktivovať mozgové štruktúry priamo, pre-chodom cez oblasti bez hematonecefalickej bariéry alebo prostredníct-vom transdukčných mechanizmov cievnej steny mozgu.Relatívne voľný prechod cytokínov z cirkulácie do tkaniva mozgu

je možný v oblasti cirkumventrikulárnych (senzorických) orgánov. Areapostrema, senzorický CVOs predstavuje jednu z dôležitých spojníc me-dzi imunitným systémom a mozgom. Imunitné bunky v area postremavykazujú zvýšenú syntézu prozápalových cytokínov po periférnom po-daní látok, ktoré stimulujú činnosť imunitného systému (napr. lipopo-lysacharid). Bunky area postrema majú prístup k imunitným signálomnachádzajúcim sa v cirkulácii, zároveň ale prijímajú aj priamo visce-rosenzitívne signály prostredníctvom nervus vagus. Neuróny area post-rema sa takto môžu podieľať na modulácii centrálnej neuroendokrinnejodpovede na pôsobenie imunitných podnetov z periférie (infekcia, zápal;Goehler et al., 2006).V tých oblastiach mozgového riečiska, kde hematoencefalická ba-

riéra vytvára prostredie, ktoré neumožňuje priamy prechod cirkulujú-cich cytokínov do tkaniva mozgu, slúžia na prenos imunitných signálovtransdukčné mechanizmy. Patria medzi ne aktívny transport cytokínova transdukcia signálov prostredníctvom sekundárnych poslov. Podsta-tou druhého mechanizmu je, že cytokíny po väzbe na intraluminálnelokalizované receptory indukujú v bunkách endotelu kaskádu procesov,ktorých výsledkom je syntéza prostaglandínov (PGE2), resp. plynnéhoneurotransmitera (NO). Títo sekundárni posli následne modifikujú ak-tivity neurónov za hematoencefalickou bariérou, čím umožňujú trans-dukciu imunitných signálov k neurónom (Schiltz a Sawchenko, 2003).Neuróny nucleus tractus solitarii, ako aj ďalšie oblasti mozgo-

vého kmeňa (napr. katecholaminergické neuróny ventrolaterálnej mie-chy a nucleus parabrachialis) môžu byť aktivované transdukciou imunit-ných signálov na úrovni kapilár priamo v týchto mozgových štruktúrach(Buller, 2003; Engblom et al., 2004).


Aktivácia štruktúr mozgového kmeňa a predného mozgupri prenose informácií prostredníctvom nervus vagus

Stimulácia receptorov pre cytokíny, ktoré sa nachádzajú na periférnychsenzorických zakončeniach nervus vagus vedie k aktivácii senzorickýchneurónov v ganglion nodosum. Signály sú následne prenášané do pri-márnej projekčnej oblasti, nucleus tractus solitarii. NTS je centrálnaoblasť mozgového kmeňa, zodpovedná za spracovanie viscerálnych in-formácií prenášaných do mozgu periférnymi nervami. Neuróny NTSmôžu byť aktivované aj sprostredkovane neurónmi v area postrema,ktoré sú ovplyvňované priamo cirkulujúcimi cytokínmi. Sekundárnymiprojekčnými oblasťami, ktoré sú aktivované neurónmi NTS sú nucleusparabrachialis v mozgovom kmeni, nucleus paraventricularis a nucleussupraopticus hypotalamu, ako aj amygdala a nucleus interstitialis striaeterminalis („bed nucleus of the stria terminalisÿ; Gaykema et al., 2007).Nucleus parabrachialis patrí medzi významné štruktúry reagujúce

na pôsobenie podnetov, ktoré v organizme vedú k aktivácii imunit-ného systému. Intravenózne podanie lipopolysacharidu vedie k akti-vácii neurónov nucleus parabrachialis, ktoré exprimujú aj kalcitonínugénovo príbuzný peptid. Na základe behaviorálnych štúdií sa predpo-kladá, že CGPR-ergické neuróny nucleus parabrachialis sa podieľajú nalipopolysacharidom indukovanej anorexii prostredníctvom ich projekciík centrálnemu jadru amygdaly (Paues et al., 2001).Intravenózne podanie IL-1β indukovalo zvýšenú aktivitu v neuró-

noch NTS, area postrema, nucleus paraventricularis hypothalami a nuc-leus interstitialis striae terminalis, pričom viacero z aktivovaných neu-rónov exprimovalo gén pre enkefalín. Predpokladá sa, že enkefalín sapodieľa na centrálnej regulácii činnosti mozgových štruktúr reagujúcichna imunitné podnety (Engström et al., 2003).

Špecificita reakcie mozgových štruktúr na imunitnésignály

Štúdium špecificity reakcie mozgových oblastí na pôsobenie imunitnýchpodnetov preukázalo, že vo všeobecnosti dochádza k rozsiahlej aktivá-cii štruktúr ako po pôsobení imunitných podnetov, tak aj po pôsobeníexteroceptívnych stresových podnetov (napr. elektrický šok, obmedze-


nie pohybu). Konkrétne jadrá a ich podoblasti, ktoré sú aktivované popôsobení uvedených podnetov (imunitné versus neimunitné) sú všakodlišné. Napríklad elektrický šok aplikovaný do končatín a imobilizá-cia vedú k aktivácii bazolaterálneho jadra amygdaly, zatiaľ čo IL-1 in-dukuje aktiváciu centrálneho jadra amygdaly. Okrem toho existujú ajrozdielnosti v aktivovaných neuronálnych okruhoch. Ako IL-1, tak ajelektrický šok aplikovaný do končatín vedú k aktivácii PVN a kate-cholaminergických oblastí mozgového kmeňa. Unilaterálne prerušenieascendentných katecholaminergických projekčných dráh však zabloko-valo reakciu neurónov PVN po podaní IL-1, ale neblokovalo elektrickýmšokom indukovanú aktiváciu PVN neurónov. Naopak, reakcia neurónovNTS na pôsobenie elektrického šoku bola uvedenou transekciou zablo-kovaná, ale odpoveď na IL-1 ostala zachovaná. Z časového hľadiska jeaktivácia neuronálnych štruktúr po pôsobení imunitných podnetov rela-tívne rýchla, podobne ako po pôsobení neimunitných exteroceptívnychpodnetov (Dantzer et al., 2000).

Efekt baktérií inokulovaných do gastrointestinálnehotraktu na aktivitu neuronálnych štruktúr

Okrem účinku aplikácie lipopolysacharidu alebo cytokínov (zväčša in-traperitoneálne alebo intravenózne) sa študoval aj efekt inokulácie bak-térií do tráviaceho traktu na aktivitu vybraných neuronálnych štruktúr,so zameraním na úlohu nervus vagus v prenose informácií o infekcii domozgu. Systémové cesty aplikácie baktérií môžu predstavovať modelperitonitídy (intraperitoneálna aplikácia) alebo systémovej infekcie (in-traperitoneálna a intravenózna aplikácia) a zvyčajne vedú k zvýšeniuplazmatických hladín cytokínov. Perorálna aplikácia baktérií na rozdielod toho nevedie k výraznejšiemu vzostupu hladín cirkulujúcich prozá-palových cytokínov (IL-1β, TNF, IL-6) v časovom horizonte niekoľkýchhodín po infekcii baktériami. Satelitové bunky v gangliách nervus vagus,ktoré exprimujú receptory pre IL-1, navyše nie sú stimulované v porov-naní so stavom, keď boli systémovo aplikované IL-1 alebo LPS. V ko-nečnom dôsledku nebolo pozorované, že by po podaní baktérií bunkychorioidálneho plexu alebo meningov reagovali zvýšenou aktivitou narozdiel od situácií, spojených so systémovým podaním LPS.


Štúdie preukázali, že orálna aplikácia baktérií Campylobacter je-juni, ktorá simuluje príjem kontaminovanej potravy, vedie k zmenámv aktivite mozgových oblastí a k behaviorálnym zmenám. Tieto zmenysú detekovateľné aj napriek tomu, že inokulácia baktérií vyvolávala ibamiernu („subklinickúÿ) infekciu na periférii. Orálna aplikácia živýchbaktérií viedla k zvýšeniu aktivity senzorických neurónov nervus vagus(v ganglion nodosum) a vagovej primárnej prepájacej oblasti mozgovéhokmeňa (nucleus tractus solitarii) v rozmedzí niekoľkých hodín po apliká-cii. Bola pozorovaná aj zvýšená aktivita buniek area postrema. Nakoľkotáto oblasť prijíma viscerálne informácie aj z oblasti céka, je možné, žepozorované zvýšenie aktivity buniek area postrema je dôsledkom pre-nosu informácií, súvisiacich s bakteriálnou infekciou, prostredníctvomnervus vagus. Nie je však možné vylúčiť ani to, že počas bakteriálnejinfekcie v tráviacom trakte sú uvoľňované určité látky, ktoré môžu pro-stredníctvom humorálnych dráh aktivovať bunky area postrema, ktorénie sú oddelené od systémovej cirkulácie hematoencefalickou bariérou(Gaykema et al., 2004).Okrem aktivácie buniek v nucleus tractus solitarii a area postrema

viedlo orálne podanie C. jejuni k zvýšenej aktivite ďalších štruktúr moz-gového kmeňa, neurónov ventrálnej laterálnej predĺženej miechy, nuc-leus parabrachialis, locus coeruleus, nucleus raphe dorsalis a nucleusinterfascicularis. Medzi štruktúry diencefala, aktivované po podaní bak-térií, patria nucleus paraventricularis hypothalami, nucleus paraventri-cularis thalami, centromediálne a ventromediálne jadrá talamu. V telen-cefale sa zvýšila aktivita neurónov centrálneho jadra amygdaly, neuró-nov nucleus interstitialis striae terminalis, inzulárneho a cingulárnehokortexu (Goehler et al., 2008).Infekcia C. jejuni, počas ktorej pravdepodobne nedochádza k výraz-

nejšiemu vzostupu cirkulujúcich mediátorov imunitného systému, vediek rozsiahlej aktivácii mozgových štruktúr zapojených do spracovaniainformácií súvisiacich s imunitnou odpoveďou. Aktivácia mozgovýchoblastí je sprostredkovaná prenosom signálov prostredníctvom ascen-dentných dráh nervus vagus. Senzorické neuróny nervus vagus sa taktovýznamne podieľajú na aktivácii mozgu a následnej obrannej reakciiorganizmu na infekciu (Goehler et al., 2005).

Cirkadiánne rytmy

a neurobiológia chorôb

Biologická rytmická signalizácia prebieha v komplexných sieťachs účasťou a interakciou centrálneho nervového systému, autonómnehonervového systému, endokrinných žliaz, periférnych endokrinne aktív-nych tkanív a imunitného systému (Cutolo a Straub, 2008).Cirkadiánne rytmy by sme nemuseli chápať iba ako mechanizmy

zodpovedajúce za odpoveď na zmeny v makrosvete biologického sys-tému. Porucha týchto rytmov odhaľuje ich význam v udržovaní stabi-lity viacerých systémov a ich význam v regulácii tých systémov, ktorésú charakterizované rytmicitou.

Centrálny regulátor

Hypotalamické párové jadro, nucleus suprachiasmaticus je primárnymcirkadiánnym oscilátorom, ktorý koordinuje denné cykly fyziologickýchprocesov a správania. Lokálne verzie cirkadiánnych oscilátorov sa na-chádzajú v periférnych, ne-neuronálnych tkanivách. Tieto lokálne os-cilátory regulujú tkanivovo špecifické cykly génovej expresie. Lokálneoscilátory sú synchronizované navzájom a v súvislosti s cyklami strie-dania dňa a noci prostredníctvom neuroendokrinných a metabolickýchpodnetov, ktoré sú závislé na aktivite neurónov SCN. Objav lokál-nych cirkadiánnych oscilátorov viedol k zmene pohľadu na cirkadiánnubiológiu a podmienil záujem o štúdium úlohy periférnych oscilátorovv etiopatogenéze ochorení periférnych tkanív (Hastings et al., 2003).

127


Význam cirkadiánnych rytmov (na centrálnej a periférnej úrovni) vy-voláva otázku, či nie sú niektoré ochorenia spôsobené narušením koordi-nácie vnútornými hodinami kontrolovaných rytmov. Aký význam môžemať narušenie cirkadiánnych rytmov z pohľadu neurobiológie ochorení ?Nucleus suprachiasmaticus sa podieľa na synchronizácii rytmov

v periférnych tkanivách dvoma hlavnými mechanizmami, humorálnyma neuronálnym. Humorálna regulácia je sprostredkovaná prostredníc-tvom melatonínu. Na neuronálnej regulácii sa podieľajú dráhy vychá-dzajúce z nucleus suprachiasmaticus k periférnym orgánom.Medzi ochorenia, u ktorých sa predpokladá súvislosť s narušením

cirkadiánnych rytmov, patria napríklad nádorové a metabolické ocho-renia (Scheving a Russell, 2007). Na úlohu cirkadiánnych rytmov po-čas fyziologických a patologických situácií poukazuje aj široké spektrumúčinkov melatonínu, ktorého sekrécia vykazuje cirkadiánny rytmus. Me-dzi experimentálne pozorované účinky melatonínu patria onkostatickýúčinok, regulácia činnosti KVS a výrazné antioxidačné pôsobenie me-latonínu, ktoré sa môže týkať takmer všetkých tkanív organizmu.Narušenie cirkadiánnych rytmov môže viesť k ovplyvneniu činnosti

imunitných buniek. Napríklad pri insomnii boli pozorované zvýšenénočné plazmatické hladiny noradrenalínu a pokles reaktivity NK bu-niek. Insomnia je teda spojená s narušením aktivity sympatikovéhonervového systému a imunitných funkcií (Irwin et al., 2003).Cirkadiánne rytmy zohrávajú významnú úlohu aj pri liečbe pa-

cientov. Je napríklad dokázané, že efektivita a toxicita protinádorovejliečby je závislá na 24-hodinových rytmoch biochemických, fyziologic-kých a behaviorálnych procesov, ktoré sú regulované cirkadiánnymi ho-dinami organizmu (Ohdo, 2007).

Zápalové ochorenia

Pacienti s chronickými zápalovými ochoreniami (napr. reumatoidnouartritídou) vykazujú cirkadiánne rytmy symptómov súvisiacich s ocho-rením. Cirkadiánna rytmicita neuroendokrinných dráh je úzko spojenás imunitnými/zápalovými reakciami. V tejto súvislosti je významnýmnález charakteristickej rytmicity plazmatických hladín prozápalovýchcytokínov. Sérové hladiny TNF a IL-6, spoločne s inými imunologickýmiparametrami vykazujú u pacientov s reumatoidnou artritídou vzostup

E. Cirkadiánne rytmy a neurobiológia chorôb 129

v skorých ranných hodinách. Tento vzostup súvisí aj s intenzitou kli-nických prejavov ochorenia (Cutolo a Straub, 2008).

Metabolické ochorenia

Regulácia cirkadiánnych zmien telesných funkcií prostredníctvom nuc-leus suprachiasmaticus a následne prostredníctvom autonómneho ner-vového systému je esenciálna pre fyziologické procesy a môže mať pro-tektívny význam, nakoľko sa predpokladá, že nevyvážená činnosť auto-nómneho nervového systému sa môže podieľať na vzniku metabolickýcha kardiovaskulárnych ochorení (Kalsbeek et al., 2006).Procesy spojené s transportom glukózy, glukoneogenézou, lipolý-

zou, adipogenézou a mitochondriálnou oxidatívnou fosforyláciou sú re-gulované centrálnymi a periférnymi cirkadiánnymi oscilátormi. Naru-šenie činnosti tkanivových oscilátorov môže byť aj dôsledkom alteráciepríjmu potravy, aktivity a spánku. Chronické narušenie spánku môžepredstavovať nový rizikový faktor pre vzostup hmotnosti, inzulínovúrezistenciu a diabetes mellitus typu 2. Predpokladá sa, že na zvýšenírizika inzulínovej rezistencie, obezity a diabetu u pacientov s poruchouspánku sa podieľajú viaceré faktory narúšajúce metabolizmus. Tieto za-hŕňajú zvýšenie sympatikovej aktivity a ranných hladín kortizolu, akoaj pokles hladín leptínu (supresor apetítu) a zvýšenie hladín ghrelínu(stimulátor apetítu). Porozumenie mechanizmom, ktoré participujú nasynchronizácii tkanivových oscilátorov, môže v budúcnosti umožniť po-chopiť etiopatogenézu metabolických ochorení, ako sú diabetes mellitusa obezita (Spiegel et al., 2005; Kohsaka a Bass, 2007; Martins et al.,2008).

Kardiovaskulárne ochorenia

Porovnanie výskytu infarktu myokardu, náhlej kardiálnej smrti a ciev-nej mozgovej príhody v rámci 24-hodinového cyklu ukázalo cirkadiánnurytmicitu výskytu uvedených kardiovaskulárnych príhod. Srdcová frek-vencia, krvný tlak, neurálne a humorálne vazoaktívne látky (napr. hla-diny noradrenalínu a renínová aktivita) a pravdepodobne aj kontrakti-lita sú zvýšené v ranných hodinách. To naznačuje, že v tomto obdobídochádza k zvýšeniu požiadaviek myokardu na kyslík, čo zapríčiňuje


zvýšenú prevalenciu myokardiálnej ischémie v ranných hodinách (Li,2003).

Hypertenzia

Melatonín môže predstavovať spojnicu medzi cirkadiánnymi rytmamia etiopatogenézou hypertenzie. Podanie melatonínu vedie k poklesu krv-ného tlaku u viacerých animálnych modelov hypertenzie, ako aj u pa-cientov s hypertenziou (Simko a Paulis, 2007). Na jeho zapojenie v regu-lácii krvného tlaku poukazuje aj nález nižšieho pomeru nočných a den-ných koncentrácií melatonínu v plazme u niektorých pacientov s hy-pertenziou (non-dippers; Zeman et al., 2005). Úloha melatonínu v re-gulácii krvného tlaku je pravdepodobne oveľa komplexnejšia. Aplikáciamelatonínu znížila prejavy anxiety u hypertenzívnych potkanov s up-regulovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom (Kršková etal., 2007). Tento účinok melatonínu je pravdepodobne centrálny, pretožepodávanie ACE blokátora kaptoprilu normalizovalo vysoký krvný tlakbez ovplyvnenia anxiety, kým melatonín neovplyvnil tlak krvi v tomtomodeli experimentálnej hypertenzie, ale redukoval prejavy anxiety (Ze-man et a., 2007).

Narušenie spánku u pacientov s nádorovým ochorením

Narušenie cirkadiánnych rytmov nemusí predstavovať iba faktor podie-ľajúci sa na etiopatogenéze ochorení, ale môže byť aj dôsledkom ocho-renia.U viac ako 50% pacientov s nádorovým ochorením sa popisujú prob-

lémy so spánkom. Polysomnické vyšetrenia preukázali zníženie efekti-vity spánku, predĺženie periódy zaspávania a predĺženie času bdenia po-čas noci. Pacienti vykazujú poruchy spánku už pred začiatkom protiná-dorovej liečby a tieto problémy pretrvávajú aj dlhšie po ukončení liečby.Insomnia je významným prediktorom vyčerpania súvisiaceho s nádoro-vým ochorením a narušenie cyklu spánok-bdenie, ako aj cirkadiánnychrytmov je prediktívnym faktorom zvýšenej mortality pacientov s nádo-rovým ochorením s metastázami.Poruchy spánku môžu ovplyvňovať zápalové procesy desynchronizá-

ciou cirkadiánnych rytmov, zahŕňajúcich aj rytmus vyplavovania kor-tizolu a síce znížením oscilácií sekrécie kortizolu. Obmedzenie spánku

E. Cirkadiánne rytmy a neurobiológia chorôb 131

vedie k zníženiu odpovede ACTH na pôsobenie stresu u potkanov. U pa-cientov s nádorovým ochorením bolo tiež popísané narušenie cirkadián-nych rytmov sekrécie kortizolu (zníženie amplitúdy), čo bolo spojenés poklesom dlhodobého prežívania. Narušenie cirkadiánnych rytmovmôže byť indukované aj liečbou ako dôsledok poškodzujúcich cyklovvyčerpania a inaktivity počas dňa, čo vedie k narušeniu cyklu spánok-bdenie. Môže to byť aj výsledok imunitnej aktivácie v dôsledku liečbynádorového ochorenia a pôsobenia psychologického stresu na cyklusspánok-bdenie (Miller et al., 2008).

Neuro-endokrinno-imunitnéinterakcie z evolučného pohľadu

Pri štúdiu neurobiológie ochorení periférnych tkanív môže vý-znamne pomôcť komplexný pohľad na túto problematiku, ktorý budebrať do úvahy aj evolučné hľadisko neuro-endokrinno-imunitných inte-rakcií (Schedlowski, 2006). Predpokladá sa, že len pohľad, zahŕňajúcievolučný aspekt určitých javov umožňuje podrobnejšie pochopiť kom-plikované biologické procesy (Dobzhansky, 1973). Niektoré štúdie využí-vajúce metódy komparatívnej neurobiológie napríklad skúmajú možnývzťah medzi veľkosťou mozgu a nádorovými ochoreniami u rozličnýchživočíšnych druhov (Lundsgaard, 2003).Neuroendokrinné modulačné mechanizmy sú prítomné u všetkých

živočíchov, ktoré majú nervový systém. Súčasné analýzy neuroendok-rinných funkcií u bezstavovcov poukazujú na značnú podobnosť medzitak vzdialenými živočíšnymi kmeňmi, ako sú červy, článkonožce a chor-dáty. Vývojové štúdie, ktorých cieľom je porovnávanie medzi jednotli-vými živočíšnymi skupinami, môžu osvetliť otázky týkajúce sa evoluč-ného počiatku a možných homológií medzi neuroendokrinnými systé-mami (Hartenstein, 2006).Z hľadiska výmeny interakcií sa javí ako významná tzv. „triune in-

formation networkÿ (TIN) hypotéza. Predpokladá sa, že TIN systém saprogresívne vyvíjal počas evolúcie bezstavovcov a difundoval do stále sazväčšujúceho počtu telesných štruktúr u stavovcov. Tým sa z neho vy-vinul systém, ktorý je schopný kontrolovať homeostatické funkcie nevy-hnutne potrebné pre prežitie jedinca. Tento systém je aspoň sčasti tvo-

132

F. Neuro-endokrinno-imunitné interakcie z evolučného pohľadu 133

rený neuroendokrinným systémom. U cicavcov, ako aj u človeka TIN za-hŕňa okrem neuroendokrinného systému (hypotalamo-hypofyzárna os)aj cieľové bunky hypotalamo-hypofyzárnej osi, bunky APUD (amineprecursor uptake and decarboxylation) systému, autonómny nervovýsystém, imunitný systém a ďalšie orgánové systémy, ktoré sa podieľajúna signalizácii medzi bunkami (napr. endotelové bunky; Toni, 2007).

Neuronálne okruhy

stresovej reakcie

Stresová reakcia

Stresor je podnet, ktorý vyvoláva stresovú reakciu. Stresovú reakciuvšak môže vyvolávať paradoxne aj nedostatok podnetov (Vigaš, 1985).Stres (stresová, záťažová reakcia) vyvoláva komplexnú odpoveď orga-nizmu na pôsobiaci stresový podnet, ktorá je charakterizovaná neuro-endokrinnými zmenami.Hans Selye charakterizoval stres ako nešpecifickú odpoveď na akú-

koľvek záťaž pôsobiacu na organizmus (Selye, 1974). Pohľad na stresovúreakciu ako na niečo nešpecifické a stereotypné sa však v posledných de-saťročiach zmenil. V súčasnosti je akceptované, že neuroendokrinná od-poveď na pôsobenie stresorov je špecifická. Táto špecificita odpovede napôsobenie rozličných stresorov je daná špecificitou nervových okruhova neurotransmiterových systémov podieľajúcich sa na stresovej reakcii(Pacak et al., 1998).Stresové podnety možno rozdeliť na fyzikálne, ktoré sú sprevádzané

zväčša bolesťou (teplo, chlad, chemické poškodenie, fyzická námahaa pod.), metabolické (hemorágia, hypoxia, hypoglykémia) a psychické(strata blízkej osoby, ohrozenie života či sociálneho postavenia, strachz operácie a pod.). V každodennom živote sa zväčša stretávame s ichkombináciou. Príkladom je automobilová nehoda, ktorá predstavujekombináciu fyzikálnych a metabolických stresorov (napr. bolesť spô-

134

G. Neuronálne okruhy stresovej reakcie 135

sobená reznými poraneniami a zlomeninami, hemoragický šok spôso-bený vnútorným krvácaním), ako aj psychického stresu (napr. obavao vlastný zdravotný stav, stav spolujazdcov, dôsledky autonehody atď.).Zatiaľ čo jednotlivé stresory vyvolávajú špecifické neuroendokrinné re-akcie, v prípade súčasného pôsobenia viacerých stresorov sú tieto reak-cie oveľa komplikovanejšie.Aktivácia mechanizmov stresovej odpovede vedie okrem zmien na

periférii (zvýšenie plazmatických hladín glukokortikoidov a katechola-mínov) aj k zmenám v činnosti centrálneho nervového systému. Kom-plex neuroendokrinných zmien v činnosti periférie a CNS má za cieľumožniť organizmu prekonať stresovú situáciu (Tsigos a Chrousos,2002).Intenzita stresovej reakcie závisí od viacerých okolností, ako sú po-

vaha a intenzita stresora (napr. bolesť, strata krvi, hypoglykémia), vek,genetická predispozícia, fyzická a psychická odolnosť, skúsenosť, vzde-lanie a aktuálny zdravotný stav.

Neuronálne okruhy stresovej reakcie

Stresová reakcia je výsledkom činnosti systému, ktorý ma centrálnua periférnu časť. Podnety z vonkajšieho alebo vnútorného prostrediaorganizmu, ktoré vyvolávajú stresovú reakciu, aktivujú veľké množstvoneurónov v rôznych oblastiach CNS, ktoré syntetizujú široké spektrumneurotransmiterov (obr. 11; Vermetten a Bremner, 2002). Významnúúlohu zohrávajú neuróny syntetizujúce monoamíny (napr. noradrenalín,adrenalín) a neuropeptid kortikoliberín (Roth et al., 1982; Charmandariet al., 2005).Centrálna časť stresovej reakcie je výsledkom činnosti neurónov lo-

kalizovaných prevažne v hypotalame a mozgovom kmeni.

• Skupina neurosekrečných neurónov v nucleus paraventricularis(PVN) uvoľňuje zo svojich nervových zakončení v oblasti eminen-tia mediana kortikoliberín a vazopresín, ktoré sú transportovanéprostredníctvom hypotalamo-hypofyzárneho krvného riečiska doadenohypofýzy. Kortikoliberín a vazopresín vyvolávajú syner-gicky vyplavenie adrenokortikotropného hormónu z kortikotrop-ných buniek adenohypofýzy. ACTH následne stimuluje syntézua uvoľňovanie glukokortikoidov z kôry nadobličiek.


Obrázok 11. Schéma prenosu informácií o pôsobení stresorov.

• Iné neuróny v nucleus paraventricularis vysielajú svoje axóny doautonómnych oblastí mozgového kmeňa, ako aj do intermediola-terálneho stĺpca miechy, kde sa nachádzajú sympatikové pregan-gliové neuróny. To umožňuje neurónom PVN priamo modulovaťčinnosť sympatikoadrenálneho systému.


Legenda k obrázku 11. Kognitívne spracovávané podnety (anticipačné stre-sory) pôsobia prostredníctvom zrakových, sluchových, chuťových, čuchových

alebo statokinetických receptorov. Sú spracované napr. v senzorických (SCx),prefrontálnych (PFCx), orbitofrontálnych (OFCx) oblastiach mozgovej kôry

a v amygdale (Am).

Fyzikálne a metabolické podnety pôsobia prostredníctvom somatických a visce-rálnych nervových zakončení. Informácie z týchto nervových zakončení sú vedené

do oblastí mozgového kmeňa (napr. nucleus tractus solitarii, NTS; locus coeru-

leus, LC) a následne do vyšších centier (napr. hypotalamus, talamus a mozgovákôra). Senzorické cirkumventrikulárne orgány (OVLT – organum vasculosum la-

minae terminalis; SFO – organum subfornicale; AP – area postrema) umožňujúmonitorovať zmeny v chemickom zložení plazmy. GN – ganglion nodosum, DRG

– ganglium zadných koreňov miechy (upravené podľa Mravec a Žucha, 2006).

• Aktivácia monoaminergických, prevažne noradrenergických neu-rónov predĺženej miechy a mosta (locus coeruleus/noradrenaliner-gický systém), vyvolá uvoľnenie monoamínov v rozsiahlych oblas-tiach CNS.

Periférnu časť systému podieľajúceho sa na stresovej reakcii tvoria:

• kôra nadobličiek ako periférna súčasť HPA systému,

• sympatikové nervy a dreň nadobličiek, ktoré sa spoločne označujúako sympatikoadrenálny systém (obr. 12; Engelmann a Ludwig,2004; Charmandari et al., 2005).

Kľúčovú úlohu v stresovej reakcii zohrávajú neuróny PVN, ktoréregulujú činnosť HPA a sympatikoadrenálneho systému. Neuróny PVNprijímajú senzorické (somatické aj viscerálne) informácie, nociceptívneinformácie a informácie o chemickom zložení krvi prostredníctvom cir-kumventrikulárnych orgánov (Herman et al., 2003). Na základe uve-deného anatomicko-funkčného usporiadania môžu neuróny PVN mo-nitorovať aktuálne podmienky vnútorného aj vonkajšieho prostrediaorganizmu a v prípade ich zmien zahájiť adekvátnu reakciu.Priebeh centrálnej stresovej reakcie možno rozdeliť na tri základné

fázy:

• percepcia podnetov vyvolávajúcich stres, resp. strach,

• centrálne spracovanie prijatých informácií,

• neuroendokrinná odpoveď.


Obrázok 12. Neuroendokrinná odpoveď v dôsledku pôsobenia stresového pod-netu. Spracovanie anticipačných, fyzikálnych a metabolických stresorov ovplyv-

ňuje činnosť autonómnych oblastí v hypotalame a mozgovom kmeni. Aktivácia

neurónov nucleus paraventricularis hypotalamu vedie k uvoľneniu kortikolibe-rínu (CRH) z ich nervových zakončení v oblasti eminentia mediana. Následne do-

chádza k uvoľneniu ACTH z adenohypofýzy, ktorý stimuluje syntézu a sekréciuglukokortikoidov v kôre nadobličiek. Aktivácia hypotalamických a kmeňových

autonómnych oblastí stimuluje činnosť sympatikových pregangliových neurónov

(SPN) v intermediolaterálnom stĺpci miechy. Následne dochádza k uvoľneniu ka-techolamínov z drene nadobličiek a sympatikových nervových zakončení. AG –

nadoblička; SG – sympatikové ganglium (upravené podľa Mravec a Žucha, 2006).


Percepčné procesy

Podnety, ktoré vyvolávajú stres (resp. strach) sú detekované senzoric-kými (zrakové, sluchové, chuťové, čuchové, statokinetické) alebo sen-zitívnymi (somatosenzitívne, viscerosenzitívne) receptormi. Senzorickéa somatosenzitívne podnety sú prenášané prostredníctvom talamu doprimárnych senzorických oblastí mozgovej kôry (Bernadič et al., 2004).Výnimku tvoria informácie z čuchových receptorov, ktoré sú prenášanépriamo do oblastí amygdaly a entorinálnej mozgovej kôry. Viscerosen-zitívne informácie sú prenášané do nucleus tractus solitarii, následnedo talamu alebo do nucleus parabrachialis a napokon do mozgovej kôry(hlavne do inzulárnej a cingulárnej kôry; Charney, 2003). Niektoré in-formácie o zmenách vnútorného prostredia organizmu sú detekovanéprostredníctvom cirkumventrikulárnych orgánov. Senzorické zakončenianeurónov v cirkumventrikulárnych orgánoch, v ktorých nie je utvorenáhematoencefalická bariéra, môžu priamo monitorovať zmeny v chemic-kom zložení cirkulujúcej krvi (Cottrell a Ferguson, 2004).

Centrálne spracovanie

Na centrálnom spracovaní signálov informujúcich o pôsobení stresora sapodieľa veľké množstvo nervových štruktúr a okruhov. Medzi najvýz-namnejšie oblasti zapojené do spracovania stresových informácií pat-ria hypotalamus (hlavne nucleus paraventricularis), limbický systém(hlavne amygdala) a prefrontálna mozgová kôra. Predpokladá sa, že fy-zikálne, resp. „systémovéÿ stresory (napr. hypoxia, hypoglykémia) akti-vujú prostredníctvom monoaminergických neurónov mozgového kmeňaneuróny nucleus paraventricularis hypotalamu. Naproti tomu emočnéstresory, ktoré vyžadujú kognitívne spracovanie na základe predchádza-júcich skúseností (napr. vizuálne alebo sluchové podnety) sú spracovanéprostredníctvom multisynaptických okruhov limbického systému a ďal-ších, prevažne kôrových oblastí predného mozgu (Vermetten a Bremner,2002).Noradrenalinergické a adrenalinergické neuróny. Stresové podnety

zvyšujú aktivitu noradrenalinergických a adrenalinergických neurónovv mozgovom kmeni. Výsledkom je zvýšené uvoľňovanie katecholamí-nov v mozgu. Zatiaľ čo neuróny locus coeruleus uvoľňujú noradrenalín


v rozsiahlych oblastiach CNS, adrenalín je uvoľňovaný prevažne v hy-potalame (Stanford, 1995; Palkovits, 1999; Mravec a Kiss, 2004).Neuróny syntetizujúce kortikoliberín. V mozgu sa nachádzajú dva

základné systémy neurónov syntetizujúcich CRH:

• hypotalamo-infundibulárny systém tvoria neuróny, ktoré uvoľ-ňujú CRH v oblasti eminentia mediana, čím sa podieľajú na re-gulácii činnosti HPA systému,

• extrahypotalamický systém neurónov, ktoré uvoľňovaním CRHv rozličných oblastiach CNS modulujú činnosť autonómneho ner-vového systému, regulujú metabolizmus a ovplyvňujú behavi-orálne funkcie.

Vzájomné interakcie medzi neurónmi syntetizujúcimi noradrenalína adrenalín na jednej strane a neurónmi syntetizujúcimi CRH na druhejstrane umožňujú počas pôsobenia stresorov vypracovanie adekvátnejstresovej odpovede (Lehnert et al., 1998; Dayas et al., 2001).Okrem uvedených neurotransmiterových systémov sú v stresovej od-

povedi zapojené aj iné neurotransmitery. Pozornosť sa venuje štúdiufunkcie serotonínu v stresovej odpovedi. Boli popísané zmeny v syntézea uvoľňovaní serotonínu po vystavení organizmu stresovému podnetu.Údaje týkajúce sa týchto zmien sú často protichodné. Údaje o účastiserotoninergickej transmisie v regulácii stresovej odpovede a vplyv anti-depresív na túto reguláciu spolu so zmenami stresovej odpovede u depre-sívnych jedincov naznačujú možnú účasť alterovanej stresovej odpovedev etiopatogenéze depresie (Dunčko a Ježová, 2002). V stresovej reakciizohrávajú dôležitú úlohu okrem CRH aj iné neuropeptidy. Skúma saúloha endogénnych opioidov, neurotenzínu, neuropeptidu Y, vazopre-sínu, oxytocínu a iných (Vermetten a Bremner, 2002).Na základe rozdielov v aktivácii nervových okruhov možno rozdeliť

stresory do niekoľkých základných skupín (Myslivecek a Kvetnanský,2006):

• fyzikálne: chlad, teplo, intenzívne žiarenie, hluk, vibrácie,

• chemické: hypoglykémia, oxidačný stres, intoxikácie, hypoxia,

• psychologické (obmedzenie príjmu potravy, spánku, emočný stres,depresia,


• sociálne: preplnené životné prostredie, izolácia, pobyt v teritóriudominantného jedinca,

• narúšajúce kardiovaskulárnu/metabolickú homeostázu: hemorá-gia, cvičenie, ortostáza,

• ovplyvňujúce viaceré systémy: imobilizácia, obmedzenie pohybu,bolesť, zmeny v osvetlení, nútené plávanie.

Táto klasifikácia nie je však striktná. Napríklad strelné poraneniemôže byť sprevádzané bolesťou a krvácaním, pôsobí teda ako fyzikálnya metabolický stresor. Obava o budúce následky, ktoré môže toto strelnéporanenie spôsobiť, môže zároveň pôsobiť ako kognitívny (anticipačný)stresor.Fyzikálne a metabolické stresory. Počas pôsobenia fyzikálnych a me-

tabolických stresorov (napr. bolesť, chlad, teplo, hemorágia, hypoxia,hypoglykémia) sú výrazne aktivované aj neuróny, syntetizujúce akoneurotransmitery monoamíny (noradrenalín, adrenalín, serotonín a his-tamín). Hlavné zoskupenie neurónov syntetizujúcich noradrenalín sanachádza v locus coeruleus v moste. Menšie množstvo neurónov synte-tizujúcich noradrenalín, ako aj adrenalín sa nachádza prevažne v kau-dálnych oblastiach mozgového kmeňa. Serotoninergické neuróny sa na-chádzajú v oblasti nuclei raphe mozgového kmeňa, histaminergické neu-róny sú lokalizované v zadnom hypotalame. Monoaminergické neurónyvykazujú niektoré spoločné črty. Aj keď počet monoaminergických neu-rónov nie je veľký, ich axóny sa bohato vetvia a inervujú takmer všetkyoblasti nervového systému. Monoamíny môžu byť uvoľnené z variko-zít typu en passant, pričom difundujú do okolia a ovplyvňujú činnosťveľkého množstva neurónov. Preto monoamíny uvoľnené z nervovýchzakončení v dôsledku pôsobenia stresových podnetov môžu modulovaťglobálne funkcie centrálneho nervového systému, ako sú napr. procesybdenia a spánku, pamäť a učenie (Gu, 2002). Z pohľadu stresovej reak-cie je významná modulácia činnosti sympatikoadrenálneho a limbickéhosystému a HPA osi monoaminergickými neurónmi.Stresory vyžadujúce kognitívne spracovanie. Vplyv týchto stresorov

sa odvíja od spracovania informácií mozgovou kôrou a ich porovnanias prežitými zážitkami (aktivácia pamäťových stôp). Stresory vyžadu-júce kognitívne spracovanie predstavujú často iba potenciálnu hrozbubudúceho narušenia integrity a činnosti organizmu.


Významnú úlohu pri spracovaní stresorov z tejto skupiny zohrávalimbický systém, orbitofrontálna a mediálna prefrontálna mozgová kôra.Hipokampus zúčastňujúci sa na procesoch učenia a pamäte sa významnepodieľa na procesoch konsolidácie emočných pamäťových stôp, ako aj namodulácii neuroendokrinných systémov. Amygdala (hlavne jej centrálnejadro) sa významne podieľa na vzniku reakcií strachu. Amygdala pri-jíma informácie zo senzorických oblastí mozgovej kôry a spätne ich iner-vuje. Spracovanie senzorických vnemov umožňuje amygdale vyhodno-tiť, či hrozí organizmu nebezpečenstvo z okolitého prostredia. Amygdalatiež moduluje spracovanie senzorických informácií a ovplyvňuje pamä-ťové procesy v iných oblastiach mozgu, medzi ktoré patria hipokampus,striatum a neokortex. Axóny, ktoré amygdala vysiela do mnohých ob-lastí hypotalamu a mozgového kmeňa modulujú činnosť endokrinnéhoa autonómneho nervového systému počas stresovej odpovede (LeDoux,1998). Ďalšie oblasti spracúvajúce informácie podmieňujúce vznik stra-chu sú kôrové oblasti, medzi ktoré patria orbitálna, mediálna prefron-tálna, inzulárna a cingulárna mozgová kôra. Tieto oblasti mozgovej kôryinervujú hypotalamus a autonómne centrá v mozgovom kmeni jednakprostredníctvom amygdaly, ako aj prostredníctvom priamych nervovýchspojov (Charney, 2003). Uvedené oblasti CNS prostredníctvom modulá-cie aktivity štruktúr hypotalamu a mozgového kmeňa regulujú činnosťendokrinného, autonómneho a somatomotorického nervového systému.

Neuroendokrinné zložky stresovej reakcie

Jedna z definícií charakterizuje stresor ako vnútorný alebo vonkajší pod-net, ktorý aktivuje hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálny a sym-patikoadrenálny systém. Táto definícia poukazuje na kruciálnu úlohutýchto dvoch systémov v reakcii na pôsobenie stresu. Aktivácia HPA osia sympatikoadrenálneho systému vedie k takým fyziologickým zmenámv činnosti organizmu, ktoré umožnia prekonať záťažovú situáciu. Medziďalšie systémy, ktorých činnosť sa počas stresových situácií mení, pat-ria parasympatikový nervový systém, renín-angiotenzín-aldosterónovýsystém, opioidný systém a ďalšie (Charmandari et al., 2005).Z časového hľadiska možno pozorovať rozdiely medzi zmenami funk-

cií organizmu zapríčinenými HPA osou a sympatikoadrenálnym systé-mom. Ako prvé sa prejavia účinky aktivácie sympatikoadrenálneho sys-


tému sprostredkované katecholamínmi. Uvoľnenie katecholamínov za-bezpečí úvodné podmienky nevyhnutné pre zvládnutie stresovej reak-cie, často označovanej ako reakcia útoku/úteku. Po tejto rýchlej reakciisa prejaví časovo oneskorený efekt uvoľnenia glukokortikoidov z kôrynadobličiek a ich pôsobenia. Cirkulujúce glukokortikoidy dosiahnu naj-vyššie plazmatické hladiny až niekoľko minút po začatí pôsobenia streso-vého podnetu. Glukokortikoidy sa podieľajú aj na úprave fyziologickýchfunkcií, ktoré boli ovplyvnené pôsobením katecholamínov v počiatoč-ných fázach stresovej reakcie (Sapolsky et al., 2000).

Sympatikoadrenálny systém

Regulačné centrum sympatikoadrenálneho systému tvorí viacero moz-gových štruktúr, z ktorých k najvýznamnejším patria hypotalamickéoblasti (napr. nucleus paraventricularis, laterálny hypotalamus). Počaspôsobenia emočných stresových podnetov je činnosť hypotalamu modu-lovaná prevažne descendentnými dráhami z kôrových oblastí a limbic-kého systému. Naproti tomu pri pôsobení fyzikálnych stresorov je čin-nosť hypotalamu modulovaná prevažne ascendentnými dráhami z moz-gového kmeňa (hlavne z monoaminergických neurónov). Hypotalamusnásledne prostredníctvom descendentých dráh vedúcich do mozgovéhokmeňa a miechy modifikuje činnosť autonómnych oblastí (v mozgo-vom kmeni je to napr. C1 skupina neurónov syntetizujúcich adrenalín,v mieche intermediolaterálny stĺpec, v ktorom sa nachádzajú telá sym-patikových pregangliových neurónov; Palkovits, 1999).Sympatikoadrenálny systém sa anatomicky a funkčne delí na sympa-

tikoneurálnu zložku a adrenomedulárnu hormonálnu zložku. Aktiváciasympatikoneurálnej zložky spôsobuje uvoľnenie noradrenalínu zo zakon-čení sympatikových nervov v tkanivách vnútorných orgánov. Zvýšenáaktivita adrenomedulárneho systému spôsobuje vyplavenie adrenalínua v menšej miere aj noradrenalínu z chromafinných buniek drene na-dobličiek do systémovej cirkulácie.Katecholamíny uvoľnené počas pôsobenia stresu z drene nadobličiek

a sympatikových nervových zakončení ovplyvňujú činnosť väčšiny or-gánov tela. Katecholamíny zvyšujú silu srdcových kontrakcií, srdcovúfrekvenciu a vyvolávajú vazokonstrikciu. Výrazná aktivácia sympati-koadrenálneho systému preto počas stresu spôsobuje zvýšenie krvného


tlaku prostredníctvom zvýšenia periférnej cievnej rezistencie a zvýše-ného srdcového výdaja. Pri aktivácii sympatikoneurálneho systému do-chádza k redistribúcii krvi so zvýšením prekrvenia svalstva a zníženýmprekrvením splanchnických oblastí a kože. Stresom aktivovaný sympa-tikoadrenálny systém zapríčiňuje tiež rozšírenie zreníc (mechanizmus,ktorý uľahčuje sledovanie situácie v blízkom okolí), zvyšuje produk-ciu potu (uľahčuje odvádzanie tepla z organizmu do okolia), spôsobujepiloerekciu, inhibuje vylučovanie sodíka v obličkách a vyvoláva chve-nie kostrového svalstva. Dochádza tiež k zvýšenej agregabilite krvnýchdoštičiek (ako protektívny mechanizmus v prípade poranenia). Kate-cholamíny ovplyvňujú aj energetický metabolizmus stimuláciou glyko-genolýzy v pečeni a lipolýzy v tukovom tkanive.Katecholamíny uvoľnené na periférii počas pôsobenia stresových

podnetov majú v konečnom dôsledku za cieľ pripraviť organizmus navykonanie intenzívnej svalovej činnosti na základe redistribúcie a zvý-šenej oxygenácie krvi, ako aj dostupnosti energetických substrátov.Periférne uvoľnené katecholamíny neprechádzajú hematoencefalic-

kou bariérou, preto nemôžu priamo ovplyvniť činnosť neurónov cen-trálneho nervového systému. V dôsledku pôsobenia stresu však dochá-dza k uvoľneniu katecholamínov z monoaminergických neurónov mozgo-vého kmeňa. Tieto zabezpečujú primeranú reakciu na stresový podnetovplyvnením bdelosti, pozornosti, pamäte a vnímania bolesti (Mraveca Kiss, 2004).

Hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálny systém

Stres vyvoláva aktiváciu HPA osi, ktorá má za následok zvýšenie plaz-matických hladín glukokortikoidov. Podnety, ktoré vyvolávajú aktivá-ciu HPA osi pôsobia prostredníctvom katecholaminergických, serotoni-nergických a pravdepodobne aj cholinergických zoskupení neurónov.Parvocelulárne neuróny v nucleus paraventricularis predstavujú ob-lasť, ktorá integruje stresovú odpoveď v mozgu. Tieto neuróny uvoľ-ňujú kortikoliberín, ktorý sprostredkuje uvoľnenie adrenokortikotrop-ného hormónu z kortikotropných buniek adenohypofýzy. Adrenokorti-kotropný hormón uvoľnený do systémovej cirkulácie indukuje steroido-genézu v kôre nadobličiek a zvyšuje plazmatické hladiny glukokortiko-idov (Herman et al., 2003).


Zvýšené plazmatické hladiny glukokortikoidov ovplyvňujú činnosťväčšiny tkanív, ale v porovnaní s katecholamínmi je nástup ich účinkupomalší. Glukokortikoidy stimulujú glukoneogenézu, glykogenogenézua pôsobia proteokatabolicky. Glukokortikoidmi indukované procesy glu-koneogenézy a glykogenogenézy majú za cieľ prispieť k zachovaniu ener-getickej rovnováhy narušenej vplyvom procesov indukovaných katecho-lamínmi v počiatočných fázach stresovej reakcie. Glukokortikoidy tiežovplyvňujú funkciu imunitného systému svojím protizápalovým a imu-nosupresívnym vplyvom. Predpokladá sa, že dlhodobo zvýšené plazma-tické hladiny glukokortikoidov pri pôsobení chronického stresu sa môžupodieľať na vzniku gastrointestinálnych lézií, znížení aktivity sympati-koadrenálneho systému a zvýšenej senzitivite kardiovaskulárneho sys-tému na katecholamíny (Sapolsky et al., 2000).Glukokortikoidy, na rozdiel od katecholamínov, prechádzajú hema-

toencefalickou bariérou. V mozgu pôsobia na glukokortikoidné, ale ajmineralokortikoidné receptory. Predpokladá sa, že chronický stres môžepráve prostredníctvom centrálneho pôsobenia glukokortikoidov viesťk zmenám v činnosti centrálneho nervového systému, ktoré sa môžuprejaviť aj narušením psychických procesov. Experimentálne údaje po-ukazujú na negatívny vplyv glukokortikoidov na plasticitu neurónov,ako aj na neurogenézu. Predpokladá sa, že znížená plasticita neurónov,pozorovaná hlavne v hipokampe, môže pôsobiť ako jeden z etiopato-genetických faktorov pri vzniku neuropsychiatrických ochorení (Hoschla Hajek, 2001).

Nucleus paraventricularis hypothalami ako integračnécentrum stresovej reakcie

Jednotlivé funkcie, ako napríklad učenie, pamäť, spracovanie zrakovýchinformácií, regulácia kardiovaskulárneho systému a iné, sú v CNS za-bezpečené neuronálnymi okruhmi, ktorých zložky sú väčšinou širokodistribuované. Niekedy však možno identifikovať oblasti, v ktorých sa„prelínajúÿ viaceré, často aj funkčne odlišné neuronálne okruhy. Jednouz takýchto oblastí je zoskupenie neurónov v oblasti hypotalamu, ktorása označuje ako nucleus paraventricularis. PVN je „uzlovýmÿ bodomviacerých systémov, ktoré sa zúčastňujú na regulácii stresovej reakcie.


Na základe morfologických kritérií sa PVN rozdeľuje na magnocelu-lárne, mediocelulárne a parvocelulárne podoblasti. Neuróny PVN syn-tetizujú veľké množstvo rôznych neurotransmiterov (napr. CRH, oxyto-cín, vazopresín, tyreoliberín, angiotenzín II, CCK, dynorfín, enkefalín,galanín, NO). Predpokladá sa, že v reakcii na rôznorodé stresory majúvýznamnú úlohu neuróny PVN syntetizujúce CRH, vazopresín a oxy-tocín.Mediálne lokalizované parvocelulárne neuróny PVN, ktoré synteti-

zujú CRH, vysielajú axóny do oblasti eminentia mediana. V tejto oblastiuvoľnený CRH vstupuje do portálneho hypotalamo-hypofýzového ciev-neho systému a v adenohypofýze stimuluje uvoľňovanie ACTH. CRH-neuróny PVN vysielajú axóny aj do autonómnych centier v predĺže-nej mieche a spinálnej mieche, čím sa zúčastňujú na regulácii činnostisympatikoadrenálneho systému, regulácii metabolizmu a ovplyvňovaníbehaviorálnych funkcií.Magnocelulárne neuróny PVN syntetizujú vazopresín a oxytocín.

Axóny týchto neurónov uvoľňujú vazopresín a oxytocín v neurohypo-fýze do systémovej cirkulácie, prostredníctvom ktorej sa transportujúdo periférnych tkanív, ktorých činnosť ovplyvňujú. Vazopresín sa zú-častňuje aj na regulácii sekrécie ACTH z adenohypofýzy. Parvocelu-lárne neuróny PVN syntetizujúce vazopresín a oxytocín inervujú tiežautonómne oblasti predĺženej miechy a spinálnej miechy. Predpokladása, že tieto dva neurotransmitery sa zúčastňujú na modulácii činnostiautonómnych pregangliových neurónov, čím môžu ovplyvňovať akti-vitu autonómnych nervov. Uvedené anatomické charakteristiky umož-ňujú neurónom PVN regulovať činnosť oboch základných efektorovýchsystémov stresovej reakcie, hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osia sympatikoadrenálneho systému.Neuróny PVN prijímajú senzorické (vrátane viscerálnych) informá-

cie, nociceptívne informácie a informácie prostredníctvom cirkumven-trikulárnych orgánov. Na základe takéhoto anatomicko-funkčného uspo-riadania môžu neuróny PVN monitorovať aktuálne podmienky vnútor-ného aj vonkajšieho prostredia organizmu a v prípade ich významnýchzmien aktivovať adekvátnu reakciu.


Úloha katecholaminergických oblastí v stresovej reakcii

Stresové podnety zvyšujú aktivitu noradrenalinergických a adrenaliner-gických neurónov v mozgovom kmeni. Dochádza aj k zmenám v činnostidopamínových neurónov predného mozgu. Je možné pozorovať rozdielyv intenzite aktivácie medzi jednotlivými katecholaminergickými oblas-ťami. Výsledkom stresovej aktivácie katecholaminergických oblastí jezvýšené uvoľňovanie katecholamínov v mozgu. Kým neuróny locus co-eruleus uvoľňujú noradrenalín v rozsiahlych oblastiach CNS, adrena-lín sa uvoľňuje hlavne v hypotalame. Jednou z prominentných oblastí,v ktorej sú počas stresu katecholamíny uvoľňované vo zvýšenej miere,je PVN.Centrálnou katecholaminergickou neuronálnou štruktúrou neuroen-

dokrinnej stresovej reakcie je oblasť mozgového kmeňa, locus coeruleus(LC). Locus coeruleus predstavuje nahromadenie neurónov, ktoré syn-tetizujú noradrenalín (NE) a predpokladá sa, že je jedným z centrálnychintegračných centier pre reakcie na stresové podnety. LC-NE systém vy-siela aferentné dráhy do hypotalamu, limbického systému, hipokampua mozgovej kôry.Katecholamíny uvoľnené počas stresových situácií v oblasti hipo-

kampu a amygdaly zlepšujú konsolidáciu pamäte, čo má význam prebudúcu reakciu organizmu na daný stresor, resp. situáciu vedúcu k jehopôsobeniu. Ak však dôjde k nadmernému uvoľneniu katecholamínovv kôrových oblastiach (napr. prefrontálnom kortexe), môže to mať zanásledok kognitívnu dysfunkciu. Jedným z príkladov môže byť tzv. „off-lineÿ fenomén zapríčinený masívnym uvoľnením katecholamínov v pre-frontálnom kortexe počas pôsobenia stresu. Dochádza k inhibícii čin-nosti prefrontálneho kortexu, ktorý je významne zapojený v rozhodo-vacích a plánovacích procesoch. Preto počas intenzívneho stresu môžedôjsť k inhibícii vyšších kognitívnych funkcií a prevahe „primitívnej-šíchÿ podkôrových reakcií (Arnsten, 1998; Arnsten a Li, 2005).Vzájomné interakcie medzi neurónmi syntetizujúcimi noradrenalín

a adrenalín na jednej strane a neurónmi syntetizujúcimi CRH na stranedruhej umožňujú počas pôsobenia stresorov vypracovanie adekvátnejstresovej odpovede.


Interakcie medzi sympatikoadrenálnym a hypotalamo--hypofyzárno-adrenokortikálnym systémom

Hypotalamo-hypofyzárno-adrenokortikálny a sympatikoadrenálny sys-tém nepredstavujú oddelené systémy, ale sú anatomicky a funkčne pre-pojené a počas stresu môžu interagovať na rôznych úrovniach. HormónyHPA osi napríklad ovplyvňujú aktivitu sympatikoadrenálneho systémuna úrovni mozgu aj drene nadobličiek.Glukokortikoidy ovplyvňujú činnosť neurónov locus coeruleus, čím

priamo na centrálnej úrovni modulujú činnosť katecholaminergickéhosystému mozgu. Na druhej strane neuróny locus coeruleus inervujú nuc-leus paraventricularis, čím sa podieľajú na regulácii činnosti HPA osi.Tieto interakcie zabezpečujú koordináciu činnosti HPA osi a sympatiko-adrenálneho systému na úrovni centrálneho nervového systému (Dunnet al., 2004). Predpokladá sa, že dysfunkcia v interakciách medzi neu-rónmi syntetizujúcimi CRH a monoamíny môže byť jedným z faktorov,ktorý sa podieľa na etiopatogenéze afektívnych porúch.

Dôsledky aktivácie neuroendokrinnej stresovej reakcie

Strach vedie k aktivácii neuroendokrinnej stresovej odpovede. Stres akodôsledok strachu má dvojaký charakter. Na jednej strane akútny stresspúšťa dôležité regulačné mechanizmy, ktoré pomáhajú organizmu pre-konať kritické situácie; na druhej strane však môže mať pôsobenie dl-hodobých či intenzívnych stresorov nepriaznivý vplyv na organizmus,čo sa môže prejaviť vznikom neuropsychiatrických ochorení (Charneya Manji, 2004). Okrem toho sa predpokladá, že chronický stres sa po-dieľa na patogenéze kardiovaskulárnych, autoimunitných a nádorovýchochorení, ako aj na zvýšenej vnímavosti organizmu na infekcie (Chrou-sos a Gold, 1998; DaSilva, 1999; Kiecolt-Glaser et al., 2002).

Neuro-endokrinno-imunitné interakcie a stres

Adaptačná stresová reakcia je závislá na komplexných interakciách me-dzi nervovým, endokrinným a imunitným systémom. Neuroendokrinnýsystém integruje signály prijaté neurosenzorickými zakončeniami a z cir-kulujúcich mediátorov, ktoré sú prenášané krvným prúdom. Takisto


aj imunitný systém na jednej strane ovplyvňuje, na druhej strane jeovplyvňovaný stresovou reakciou.Charakteristickým znakom stresovej reakcie sú endokrinno-imunitné

interakcie (zvýšená tvorba kortikoidov a atrofia týmusu) o ktorých jeznáme, že ich výsledkom je útlm imunitnej reakcie. Viacero štúdií týka-júcich sa stresu a imunitnej odpovede popisuje súvislosť medzi stresoma ochoreniami spojenými s dysfunkciou imunitného systému. Na druhejstrane môžu byť niektoré emočné a psychologické prejavy stresovej reak-cie odrazom zmien v CNS, ktoré sú zasa výsledkom imunitných reakcií.Imunitné bunky, ako napríklad monocyty a lymfocyty môžu prenikaťhematoencefalickou bariérou a stať sa rezidentnými bunkami mozgu,kde môžu uvoľňovať cytokíny a iné zápalové mediátory, ktoré ovplyv-ňujú stresovú reakciu. V prípade nádorových ochorení sa predpokladá,že subjektívne pociťovanie bezmocnosti a beznádeje, ktoré bolo opako-vane spájané so začiatkom a progresiou nádoru, môže vznikať sekun-dárne v dôsledku centrálnych účinkov látok uvoľnených z imunitnýchbuniek počas skorých periód ochorenia.Interakcie medzi neuroendokrinným a imunitným systémom môžu

vychádzať z toho, že imunitný a neuroendokrinný systém zdieľajú spo-ločné signálne dráhy (napr. signálne molekuly a receptory), že hormónya neuropeptidy môžu meniť činnosť imunitných buniek a že imunitnýsystém a jeho mediátory môžu modulovať neuroendokrinné funkcie. Nalymfocytoch boli identifikované receptory pre mnohé hormóny a neu-romediátory, ktorých sekrécia je modulovaná CNS (napr. receptory preglukokortikoidy, inzulín, testosterón, prolaktín, katecholamíny, estro-gény, acetylcholín a rastový hormón). Z týchto nálezov vyplýva, že uve-dené hormóny a neurotransmitery ovplyvňujú imunitné funkcie. Príkla-dom je imunosupresívny účinok kortizolu, ktorý sa využíva aj klinicky.Na druhej strane je viacero dôkazov, ktoré poukázali, ako imunitnýsystém ovplyvňuje neuroendokrinné funkcie. Zistilo sa, že HPA os jeaktivovaná cytokínmi (napr. IL-1, IL-6 a TNF), ktoré sú uvoľňovanéz imunitných buniek.Druhú možnú cestu pre neuroendokrinnú reguláciu imunitných

funkcií predstavuje sympatikový nervový systém, ktorý môže imunitnéfunkcie modulovať prostredníctvom katecholamínov. Lymfatické uzliny,týmus a slezina sú zásobené nervovými vláknami ANS. Centrálne účin-kujúci CRH aktivuje ANS prostredníctvom multisynaptických descen-


dentných dráh a cirkulujúci adrenalín účinkuje synergicky s CRH a kor-tizolom na inhibícii funkcií imunitného systému.V súvislosti s úlohou systémov podieľajúcich sa na reakcii na stres

sa javí zaujímavým poznatok, že stimulácia imunitného systému ne-musí viesť k aktivácii nadobličiek (efektorových orgánov HPA osi a ad-renomedulárnej zložky sympatikoadrenálneho systému) iba v dôsledkuzvýšenej sekrécie ACTH a signalizácie pregangliovými neurónmi iner-vujúcimi bunky drene nadobličiek. Imunitné podnety môžu aktivovaťbunky nadobličiek aj priamo a takto viesť k zvýšenej sekrécii glukokor-tikoidov a katecholamínov (Deak, 2008; Engström et al., 2008).Stres nespôsobuje iba kvantitatívne, ale aj kvalitatívne zmeny

v činnosti imunitného systému. Stresové hormóny diferencovane sti-mulujú proliferáciu subtypov pomocných T-lymfocytov. Pretože po-mocné T-lymfocyty uvoľňujú viaceré cytokíny, stimulujú rozličné as-pekty imunitnej odpovede. Jeden subtyp má sklon stimulovať bunkamisprostredkovanú imunitnú odpoveď, zatiaľ čo druhý typ má sklon akti-vovať B-lymfocyty a humorálne sprostredkovanú reakciu.Stresová reakcia je určená na ochranu organizmu pred akútnym

ohrozením homeostázy a za normálnych okolností je časovo ohraničená.Preto za normálnych okolností neurálna reakcia a hormóny, ktoré súuvoľnené počas reakcie nepôsobia tak dlho, aby vyvolali výraznejšie na-rušenie činnosti imunitného systému. Avšak v situáciách, kedy je stre-sová reakcia hyperaktívna alebo je dlhodobo aktivovaná, môže dôjsť ažk imunosupresii, ktorá môže viesť k narušeniu homeostázy. V prípade,že pôsobením stresora dôjde k výraznému narušeniu rovnováhy činnostihypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi a autonómneho nervovéhosystému (nadmerná aktivácia sympatika), môže sa táto nerovnováhapodieľať na vzniku viacerých chorôb (napr. choroby kolagénu, zápalovéchoroby tráviaceho traktu, nádory; Abo a Kawamura, 2002). Pôsobenímstresu dochádza napríklad k poklesu počtu NK buniek. Predpokladása, že pokles počtu NK buniek predstavuje rizikový faktor, ktorý môženegatívne ovplyvniť prežívanie pacientov s nádorovou chorobou. Stresmôže ovplyvniť činnosť imunitného systému aj sekundárne, ovplyvne-ním správania jedinca (fajčenie, nadmerný príjem potravy, alkoholu,znížená kvalita spánku (Desaive a Ronson, 2008; McEwen, 2008).V opačnom prípade, keď je stresová reakcia hypoaktívna, organiz-

mus môže byť viac náchylný na vznik ochorení spojených s nadmernouaktivitou imunitného systému.


V reakcii na stresory zohráva významnú úlohu prefrontálna moz-gová kôra, ktorá integruje kognitívne a afektívne prvky správania a re-guluje autonómne a neuroendokrinné funkcie. Prefrontálna kôra rea-guje na stres a moduluje stresovú reakciu prostredníctvom modulá-cie činnosti nucleus paraventricularis hypothalami, ktorý následne re-guluje činnosť sympatikoadrenálneho systému a hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálnej osi. HPA os následne moduluje aj činnosť imunitnýchtkanív. Chronický stres môže prostredníctvom ovplyvnenia činnosti pre-frontálnej mozgovej kôry viesť k nadmernej aktivácii HPA osi a sym-patikoadrenálneho systému, dôsledkom čoho môže byť rozvoj so stre-som súvisiacich imunitných ochorení. Ľavostranný prefrontálny kortexza bazálnych podmienok tonicky inhibuje aktivitu pravostrannej pre-frontálnej kôry. Chronický stres vedie k viacerým zmenám mozgovýchštruktúr. Volumetrické štúdie u zvierat preukázali, že chronický stresvedie k zmenšeniu objemu a atrofii dendritov v mediálnom prefrontál-nom kortexe, pričom viac je postihnutý ľavostranný kortex. Atrofia satýka aj tkaniva hipokampu. Poškodenie hipokampu znižuje jeho vplyvna činnosť mediálneho prefrontálneho kortexu a nucleus interstitialisstriae terminalis. Výsledkom je pokles aktivity mediálneho prefron-tálneho kortexu (hlavne ľavostranne) a nadmerná aktivácia amygdalya neuroendokrinných a autonómnych centier (nucleus interstitialis striaeterminalis, hypotalamus). Tieto stresom indukované zmeny spôsobujúdysfunkciu HPA osi, ktorej dôsledkom je zvýšenie hladín kortikoste-rónu. Zvýšená aktivácia autonómnych centier vedie k nadmernej akti-vite sympatikoadrenálneho systému. Zvýšená činnosť HPA osi a sympa-tikoadrenálneho systému môžu podmieniť narušenie imunitných reakcií(Cerqueira et al., 2008).

Naše štúdie neurobiológie chorôb


Signalizácia medzi jednotlivými bunkami organizmu prebieha pro-stredníctvom rôznych signálnych dráh a mechanizmov. Základné re-gulačné systémy (nervový, endokrinný a imunitný) rozširujú spektrumtýchto mechanizmov. Predpokladáme, že nervový systém umožňuje, abysa signalizácia medzi bunkami dostala na „vyššiu úroveňÿ. Z určitéhohľadiska by potom bolo možné nervový systém charakterizovať skôr akosystém modulačný než ako systém riadiaci.Predpokladáme, že v prípade narušenia modulačných funkcií ner-

vového systému sa táto porucha môže „transformovaťÿ aj do narušenejčinnosti buniek periférnych tkanív. Môže to byť dôsledok narušenej ko-munikácie buniek v dôsledku porušenej modulácie prenosu medzibun-kových signálov nervovým systémom.Syntéza a analýza poznatkov týkajúcich sa funkcií nervového sys-

tému nás viedla k zameraniu sa na štúdium mechanizmov, ktoré mozguumožňujú monitorovať a modulovať činnosť buniek v periférnych tka-nivách za fyziologických podmienok. Následne sme sa začali zaoberaťúlohou nervového systému aj v situáciách spojených s narušenou funk-ciou periférnych tkanív. Snažíme sa vypracovať koncept neurobiológieochorení periférnych tkanív (nádorových, zápalových a kardiovaskulár-nych), ktorý by mohol viesť k detailnejšiemu pochopeniu etiopatogenézyniektorých chorôb.Naše chápanie neurobiológie nádorových ochorení sme na teoretic-

kej úrovni rozpracovali až do tej miery, že sa nám podarilo do odbornej

152

H. Naše štúdie neurobiológie chorôb periférnych tkanív 153

literatúry uviesť pojem „neurobiology of cancerÿ (Mravec et al., 2008).V súčasnosti sa venujeme experimentálnemu štúdiu zameranému na ob-jasnenie mechanizmov zodpovedných za interakcie medzi mozgom a pe-riférne prebiehajúcim nádorovým procesom. Poznatky získané v našichexperimentoch podporujú teoretické východiská konceptu neurobiológienádorových ochorení. Ide o pilotné štúdie, preto je pri hodnotení získa-ných poznatkov a ich interpretácii potrebné byť nadmieru opatrný.Okrem experimentov zameraných na štúdium neurobiológie nádo-

rových chorôb sa venujeme aj štúdiu úlohy nervového systému priischemicko-reperfúznom poškodení pečene, ako aj procesom centrálnejregulácie činnosti kardiovaskulárneho systému.

Štúdium neurobiológie nádorových ochorení

Cieľom našich experimentov je rozšíriť poznatky o možných interakciáchmedzi periférne prebiehajúcim nádorovým rastom a mozgom. V našichštúdiách sme preukázali, že u potkanov s nádorom, indukovaným in-traperitoneálnou aplikáciou fibrosarkómových buniek línie BP6-TU2,došlo k zmene aktivity oblastí mozgového kmeňa a hypotalamu (Pir-nik et al., 2008). Nakoľko bol rast nádorového tkaniva indukovanéhov našich experimentoch obmedzený na brušnú dutinu, predpokladáme,že zvýšená expresia proteínu Fos v neurónoch nucleus tractus solitariiu zvierat s nádorom môže naznačovať, že dochádzalo k prenosu peri-férnych signálov, súvisiacich s nádorovým rastom, do NTS prostredníc-tvom nervus vagus. Nervus vagus bohato inervuje peritoneálnu dutinua NTS neuróny predstavujú prepájaciu stanicu pre imunitné signály,ktoré sú prenášané aj ascendentnými dráhami nervus vagus (Goehleret al., 2000). Predpokladáme preto, že zvýšená c-fos imunoreaktivitav NTS a aktivácia tyrozínhydroxyláza imunoreaktívnych neurónov A2v NTS môže naznačovať, že nervus vagus je zapojený do prenosu in-formácií spojených s periférne prebiehajúcim nádorovým rastom a žekatecholaminergické neuróny mozgového kmeňa (Mravec a Kiss, 2004)sú súčasťou tohto procesu. Je dobre zdokumentované, že viscerosenzi-tívne vlákna nervus vagus obsahujú rôzne senzorické receptory (Pain-tal, 1973) a že senzitívne neuróny nervus vagus exprimujú mRNA preIL-1 receptory (Ek et. al., 1998). Preto predpokladáme, že cytokíny vy-tvárané imunitnými bunkami v reakcii na prebiehajúci nádorový rast


môžu aktivovať senzorické aferentné vlákna nervus vagus, ktoré môžunásledne prenášať signály z brušnej dutiny k nucleus tractus solitariiv mozgovom kmeni.Naše údaje nám však neumožňujú určiť, či zvýšená c-fos imunoreak-

tivita neurónov NTS odráža výhradne reakciu imunitného systému nanádorovú proliferáciu, alebo či aktivácia týchto neurónov predstavujereakciu na aktivované abdominálne mechanoreceptory ako dôsledokrastu nádorového tkaniva v brušnej dutine a zmeny v pasáži potravy,alebo či dochádza aj k interferencii s inými procesmi, ktoré súbežnesprevádzajú nádorový rast. Je tiež nevyhnutné brať do úvahy fakt, žeokrem aktivácie aferentných dráh nervus vagus nemožno v súvislostis aktiváciou NTS/A2 noradrenergických neurónov vylúčiť v uvedenomprocese účasť primárnych aferentných vlákien neurónov lokalizovanýchv gangliách zadných koreňov miechy (Nance a Sanders, 2007). Signálysúvisiace s nádorovým rastom môžu navyše aktivovať bunky NTS ajprostredníctvom humorálnych dráh (Quan a Banks, 2007). Táto mož-nosť je však menej pravdepodobná, nakoľko sme detekovali iba malúc-fos imunoreaktivitu v oblasti area postrema u zvierat s nádormi v po-rovnaní so zvieratami z kontrolnej skupiny. Na základe tohto maléhonárastu expresie c-fos v oblasti area postrema predpokladáme, že tomôže odrážať aj eventuálnu adaptáciu týchto neurónov na dlhodobúaktiváciu humorálnych signálov súvisiacich s nádorovým procesom.A1 noradrenergické neuróny sa tiež podieľajú na prenose imunit-

ných signálov k vyšším mozgových štruktúram, medzi ktoré patria nuc-leus parabrachialis, hypotalamus a amygdala (Gaykema et al., 2007). Jeotázne, či mierne zvýšenie expresie c-fos v A1 noradrenergických bun-kách môže naznačovať zapojenie týchto neurónov do prenosu s nádoromsúvisiacich signálov z mozgového kmeňa k iným mozgovým štruktúram.Nucleus parabrachialis je štruktúra významne zapojená do prenosu imu-nitných signálov v mozgu (Buller et al., 2004). Zvýšená expresia c-fosv týchto neurónoch, ktorú sme v našich experimentoch detekovali u po-tkanov s nádormi, naznačuje zapojenie nucleus parabrachialis do pre-nosu signálov súvisiacich s nádorovou progresiou k štruktúram prednéhomozgu.Detekovali sme tiež zvýšenú expresiu Fos v PVN potkanov s ná-

dormi. Neuróny PVN sa významnou mierou podieľajú na centrálnejreakcii vyvolanej imunitným podnetom (Yang et al., 1997; Buller etal., 2003). PVN navyše predstavuje významnú uzlovú štruktúru koor-

H. Naše štúdie neurobiológie chorôb periférnych tkanív 155

dinujúcu aktivity autonómneho, endokrinného a imunitného systému(Wrona, 2006). Predpokladáme preto, že aktivácia PVN neurónov naz-načuje, že mozog môže prostredníctvom neuro-endokrinno-imunitnej re-akcie odpovedať na periférne prebiehajúcu proliferáciu nádorových bu-niek.Naše nálezy naznačujú, že niektoré neuróny nucleus tractus so-

litarii, A1 noradrenergické neuróny a neuróny nucleus parabrachialismôžu predstavovať tie mozgové štruktúry, ktoré prenášajú informáciesúvisiace s nádorovou progresiou k vyšším mozgovým centrám, medziinými aj k nucleus paraventricularis hypotalamu. Neuróny PVN môžunásledne odpovedať neuro-endokrinno-imunitnými reakciami na peri-férne prebiehajúci nádorový rast. Predpokladáme, že uvedené údajezískané v našich experimentoch podporujú hypotézu, že špecifické moz-gové oblasti môžu byť informované o nádorovej progresii na perifériia že ďalšie mozgové štruktúry môžu následne vyvolať adekvátnu re-akciu. Bude však nevyhnutné vykonať štúdie, zahŕňajúce ďalšie typyexperimentálnej indukcie nádorového rastu, selektívnu blokádu rôznychtypov periférnych receptorov, používajúce väčšiu škálu markerov neuro-nálnej aktivácie a rôzne časové intervaly po indukcii nádorovej prolife-rácie. Až takýto komplexný prístup umožní preukázať, či pozorovanézmeny v aktivite oblastí mozgového kmeňa a hypotalamu u potkanovs nádormi reflektujú prenos a spracovanie informácií špecifických prenádorové ochorenia, alebo či pozorované zmeny odrážajú iba procesy,ktoré sprevádzajú nádorové ochorenie (zvýšený intraperitoneálny tlak,anorexia-kachexia, atď.).V našom neurobiologickom vedeckom zameraní ide o sledovanie nad-

mieru zložitých procesov. Ich štúdium nemôže byť, už vzhľadom k tejtoskutočnosti, jednoduché. V pokusoch získané výsledky sa nemôžu za-komponovávať do poznaného simplifikovane, ale ani nie mnohostrannebez príčinnej súvislosti a bez ich kritického zhodnotenia. Vedecké bá-danie v uvedených smeroch je náročné nielen finančne, ale je náročnéaj z hľadiska analýz, metaanalýz a vôbec mentálneho obsiahnutia prob-lémov neurobiológie chorôb. Nepoznané a neprebádané skutočnosti súvšak často veľkým stimulom nielen pre túžby, ale aj pre odhaľovaniepodstaty nepoznaného.

Literatúra

Abo T, Kawamura T. Immunomodulation by the autonomic nervoussystem: therapeutic approach for cancer, collagen diseases, and in-flammatory bowel diseases. Ther Apher 2002; 6: 348-57.

Ader R, Kelley KW. A global view of twenty years of Brain, Behavior,and Immunity. Brain Behav Immun. 2007; 21: 20-2.

Ader R. On the development of psychoneuroimmunology. Eur J Phar-macol 2000; 405: 167-76.

Agarwal SK, Marshall GD Jr. Beta-adrenergic modulation of humantype-1/type-2 cytokine balance. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:91-8.

Almawi WY, Melemedjian OK, Rieder MJ. An alternate mechanism ofglucocorticoid anti-proliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile. Clin Transplant 1999; 13: 365-74.

Altamura M, Caradonna L, Amati L, Pellegrino NM, Urgesi G, Mi-niello S. Splenectomy and sepsis: the role of the spleen in theimmune-mediated bacterial clearance. Immunopharmacol Immuno-toxicol 2001; 23: 153-61.

Altavilla D, Guarini S, Bitto A, Mioni C, Giuliani D, Bigiani A, Squa-drito G, Minutoli L, Venuti FS, Messineo F, De Meo V, Bazzani C,Squadrito F.Activation of the cholinergic anti-inflammatory pathwayreduces NF-kappab activation, blunts TNF-alpha production, andprotects againts splanchic artery occlusion shock. Shock 2006; 25:500-6.

Andersson J. The inflammatory reflex-introduction. J Intern Med 2005;257: 122-5.

Andrade C. Transcendental meditation and components of the metabo-lic syndrome: methodological issues. Arch Intern Med 2006; 166:2553;author reply 2554.

156

Literatúra 157

Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW, Dhabhar FS, Sephton SE, Mc-Donald PG, Stefanek M, Sood AK. The influence of bio-behaviouralfactors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat Rev Can-cer 2006; 6: 240-8.

Aptsiauri N, Cabrera T, Garcia-Lora A, Lopez-Nevot MA, Ruiz-CabelloF, Garrido F.MHC class I antigens and immune surveillance in trans-formed cells. Int Rev Cytol 2007; 256: 139-89.

Arck PC, Slominski A, Theoharides TC, Peters EM, Paus R. Neuroim-munology of stress: skin takes center stage. J Invest Dermatol 2006;126: 1697-704.

Argaman M, Gidron Y, Ariad S. Interleukin-1 may link helplessness-hopelessness with cancer progression: a proposed model. Int J BehavMed 2005; 12: 161-70.

Arnsten AF, Li BM. Neurobiology of executive functions: catecholamineinfluences on prefrontal cortical functions. Biol Psychiatry 2005; 57:1377-84.

Arnsten AF. The biology of being frazzled. Science 1998; 280: 1711-2.

Atkins MB, Redman B, Mier J, Gollob J, Weber J, Sosman J, MacP-herson BL, Plasse T. A phase I study of CNI-1493, an inhibitor ofcytokine release, in combination with high-dose interleukin-2 in pa-tients with renal cancer and melanoma. Clin Cancer Res 2001; 7:486-92.

Bäckhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI. Mechanismsunderlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice.Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 979-84.

Bahmanyar S, Ye W, Dickman PW, Nyren O. Long-term risk of gastriccancer by subsite in operated and unoperated patients hospitalizedfor peptic ulcer. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1185-91.

Bai A, Guo Y, Lu N. The effect of the cholinergic anti-inflammatorypathway on experimental colitis. Scand J Immunol 2007; 66: 538-45.

Bakhiet M, Yu LY, Ozenci V, Khan A, Shi FD. Modulation of immuneresponses and suppression of experimental autoimmune myastheniagravis by surgical denervation of the spleen. Clin Exp Immunol 2006;144: 290-8.


Bakke AC, Purtzer MZ, Newton P. The effect of hypnotic-guided ima-gery on psychological well-being and immune function in patientswith prior breast cancer. J Psychosom Res 2002; 53: 1131-7.

Balkwill F, Coussens LM. Cancer: an inflammatory link. Nature 2004;431: 405-6.

Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow?Lancet 2001; 357: 539-45.

Baltatu O, Bader M. Brain renin-angiotensin system. Lessons from func-tional genomics. Neuroendocrinol 2003; 78: 253-9.

Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immu-nity. Nature 1998; 392: 245-52.

Banks WA, Kastin AJ, Gutierrez EG. Interleukin-1 alpha in blood hasdirect access to cortical brain cells. Neurosci Lett 1993; 163: 41-4.

Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Corinaldesi R. Functionalgastrointestinal disorders and mast cells: implications for therapy.Neurogastroenterol Motil 2006; 18: 6-17.

Barnes NM, Gordon J. Harnessing serotonergic and dopaminergic pat-hways for lymphoma therapy: evidence and aspirations. Semin Can-cer Biol 2008; 18: 218-25.

Basu S, Dasgupta PS. Dopamine, a neurotransmitter, influences theimmune system. J Neuroimmunol 2000; 102: 113-24.

Basu S, Sarkar C, Chakroborty D, Nagy J, Mitra RB, Dasgupta PS,Mukhopadhyay D. Ablation of peripheral dopaminergic nerves sti-mulates malignant tumor growth by inducing vascular permeabi-lity factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis.Cancer Res 2004; 64: 5551-5.

Bayon LAM, Landa GI, Alcalde EJ, Rodriguez DS, Ortega ML, BalibreaCJL. Colonic carcinogenesis in vagotomyzed rats. Rev Esp EnfermDig 2001; 93: 576-86.

Bazzani C, Mioni C, Ferrazza G, Cainazzo MM, Bertolini A, Guarini S.Involvement of the central nervous system in the protective effect ofmelanocortins in myocardial ischaemia/reperfusion injury. Resusci-tation 2002; 52: 109-15.

Belvisi MG. Sensory nerves and airway inflammation: role of A deltaand C-fibres. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 1-7.

Literatúra 159

Ben-Eliyahu S, Shakhar G, Page GG, Stefanski V, Shakhar K. Supp-ression of NK cell activity and of resistance to metastasis by stress:a role for adrenal catecholamines and beta-adrenoceptors. Neuroim-munomodul 2000; 8: 154-64.

Ben-Eliyahu S, Yirmiya R, Liebeskind JC, Taylor AN, Gale RP. Stressincreases metastatic spread of a mammary tumor in rats: evidencefor mediation by the immune system. Brain Behav Immun 1991; 5:193-205.

Ben-Eliyahu S. The promotion of tumor metastasis by surgery andstress: immunological basis and implications for psychoneuroimmu-nology. Brain Behav Immun 2003; 17: S27-36.

Berczi I, Chow DA, Baral E, Nagy E. Neuroimmunoregulation and can-cer (review). Int J Oncol 1998; 13: 1049-60.

Berczi I. Neuroimmune biology - an introduction. In: Berczi I, Gore-zynski RM (Eds): New Foundation of Biology. Amsterdam, ElsevierScience 2001; 3-45.

Berczi I. Pituitary hormones and immune function. Acta Paediatr 1997;423: 70-5.

Berczi I. The role of the growth and lactogenic hormone family in im-mune function. Neuroimmunomodul 1994; 1: 201-16.

Bernadič M. Patofyziológia bolesti. In: Bernadič M, Hulín I, UhliarR, Štvrtinová V, Ferenčík M. (Eds): Regulované zvýšenie telesnejteploty a patofyziológia bolesti. Feber, Bratislava 2004; 35-74.

Bernardi L, Sleight P, Bandinelli G, Cencetti S, Fattorini L, Wdowczyc-Szulc J, Lagi A. Effect of rosary prayer and yoga mantras on auto-nomic cardiovascular rhythms: comparative study. BMJ 2001; 323:1446-9.

Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Susarla S, CzuraCJ, Tracey KJ. Cholinergic antiinflammatory pathway inhibition oftumor necrosis factor during ischemia reperfusion. J Vasc Surg 2002a;36: 1231-6.

Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Ulloa L, Yang H,Sudan S, Czura CJ, Ivanova SM, Tracey KJ. Pharmacological sti-mulation of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Exp Med2002b; 195: 781-8.


Bernstein IL. Neutral mediation of food aversions and anorexia inducedby tumor necrosis factor and tumors. Neurosci Biobehav Rev 1996;20: 177-81.

Berstad A, Arslan G, Lind R, Florvaag E. Food hypersensitivity-immunologic (peripheral) or cognitive (central) sensitisation? Psy-choneuroendocrinol 2005; 30: 983-9.

Berthoud HR, Neuhuber WL. Functional and chemical anatomy of theafferent vagal system. Auton Neurosci 2000; 85: 1-17.

Berthoud HR, Powley TL. Interaction between parasympathetic andsympathetic nerves in prevertebral ganglia: morphological evidencefor vagal efferent innervation of ganglion cells in the rat. Microsc ResTech 1996; 35: 80-6.

Berthoud HR. Anatomy and function of sensory hepatic nerves. AnatRec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 827-35.

Besedovsky HO, del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions: factsand hypotheses. Endocr Rev 1996; 17: 64-102.

Besedovsky HO, Rey AD. Physiology of psychoneuroimmunology: a per-sonal view. Brain Behav Immun 2007; 21: 34-44.

Bijlsma JW, Straub RH, Masi AT, Lahita RG, Cutolo M. Neuroen-docrine immune mechanisms in rheumatic diseases. Trends Immunol2002; 23: 59-61.

Bindoni M, Belluardo N, Licciardello S, Marchese AE, Cicirata F. Gro-wth of Yoshida ascites tumor in the rat after radiofrequency destruc-tion of the tuberoinfundibular region of the hypothalamus. Neuro-endocrinol 1980; 30: 88-93.

Bindoni M, Belluardo N, Marchese AE, Cardile V, Mudo G, Cella S,Laguidara A, Denatale G. Increased tumor cell multiplication afterradiofrequency lesions in median hypothalamus in the mouse andrat. Neuroendocrinol 1986; 42: 407-15.

Blalock JE, Smith EM. Conceptual development of the immune systemas a sixth sense. Brain Behav Immun 2007; 21: 23-33.

Blalock JE. The immune system as a sensory organ. J Immunol 1984;132: 1067-70.

Blalock JE. The immune system as the sixth sense. J Intern Med 2005;257: 126-38.

Literatúra 161

Blalock JE. The syntax of immune-neuroendocrine communication. Im-munol Today 1994; 15: 504-11.

Blatteis CM, Sehic E, Li S. Afferent pathways of pyrogen signaling. AnnNY Acad Sci 1998; 856: 95-107.

Blatteis CM, Sehic E, Li S. Pyrogen sensing and signaling: old viewsand new concepts. Clin Infect Dis 2000; 31: S168-77.

Boggio V, Ladizesky MG, Cutrera RA, Cardinali DP. Autonomic neuralsignals in bone: physiological implications for mandible and dentalgrowth. Life Sci 2004; 75: 383-95.

Bohotin C, ScholsemM, Bohotin V, Franzen R, Schoenen J. Vagus nervestimulation attenuates heat- and formalin-induced pain in rats. Ne-urosci Lett 2003a; 351: 79-82.

Bohotin C, Scholsem M, Multon S, Martin D, Bohotin V, Schoenen J.Vagus nerve stimulation in awake rats reduces formalin-induced no-ciceptive behaviour and fos-immunoreactivity in trigeminal nucleuscaudalis. Pain 2003b; 101: 3-12.

Bonneau RH, Mormede P, Vogler GP, McClearn GE, Jones BC. A gene-tic basis for neuroendocrine-immune interactions. Brain Behav Im-mun 1998; 12: 83-9.

Boorboor S. Integrating the incompatible: The rise of the incorporatedimmune system. J Undergrad Res 2002; 1: 19-27.

Borckardt JJ, Kozel FA, Anderson B, Walker A, George MS. Vagusnerve stimulation affects pain perception in depressed adults. PainRes Manag 2005; 10: 9-14.

Borovikova LV, Ivanova S, Nardi D, Zhang M, Yang H, Ombrellino M,Tracey KJ. Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated supp-ression of acute inflammation. Auton Neurosci 2000a; 85: 141-7.

Borovikova LV, Ivanova S, Nardi D, Zhang M, Yang H, Ombrellino M,Tracey KJ. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflam-matory response to endotoxin. Nature 2000b; 405: 458-62.

Bousquet P, Monassier L, Feldman J. Does it make sense to develop newcentrally acting cardiovascular drugs? Clin Exp Pharmacol Physiol2001; 28: 976-8.

Bozkurt A, Cakir B, Ercan F, Yegen BC. Anti-inflammatory effects ofleptin and cholecystokinin on acetic acid-induced colitis in rats: role


of capsaicin-sensitive vagal afferent fibers. Regul Pept 2003; 116: 109-18.

Breivik T, Gundersen Y, Opstad PK, Fonnum F. Chemical sympathec-tomy inhibits periodontal disease in Fischer 344 rats. J PeriodontalRes 2005; 40: 325-30.

Brogden KA, Guthmiller JM, Salzet M, Zasloff M. The nervous systemand innate immunity: the neuropeptide connection. Nat Immunol2005; 6: 558-64.

Broome CS, Miyan JA.Neuropeptide control of bone marrow neutrophilproduction. A key axis for neuroimmunomodulation. Ann NY AcadSci 2000; 917: 424-34.

Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336: 186-95.

Buckley CD, Pilling D, Lord JM, Akbar AN, Scheel-Toellner D, SalmonM. Fibroblasts regulate the switch from acute resolving to chronicpersistent inflammation. Trends Immunol 2001; 22: 199-204.

Buijs RM, Kreier F. The metabolic syndrome: a brain disease? J Neu-roendocrinol 2006; 18: 715-6.

Buller KM, Allen T, Wilson LD, Munro F, Day TA. A critical role for theparabrachial nucleus in generating central nervous system responseselicited by a systemic immune challenge. J Neuroimmunol 2004; 152:20-32.

Buller KM, Dayas CV, Day TA. Descending pathways from the para-ventricular nucleus contribute to the recruitment of brainstem nucleifollowing a systemic immune challenge. Neuroscience 2003; 118: 189-203.

Buller KM. Neuroimmune stress responses: reciprocal connections bet-ween the hypothalamus and the brainstem. Stress 2003; 6: 11-7.

Buller KM. Role of circumventricular organs in pro-inflammatorycytokine-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenalaxis. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 581-9.

Buske-Kirschbaum A, Geiben A, Hellhammer D. Psychobiological as-pects of atopic dermatitis: an overview. Psychother Psychosom 2001;70: 6-16.

Butts CL, Sternberg EM. Neuroendocrine factors alter host defense bymodulating immune function. Cell Immunol 2008; 252: 7-15.

Literatúra 163

Cadet P, Rasmussen M, Zhu W, Tonnesen E, Mantione KJ, Stefano GB.Endogenous morphinergic signaling and tumor growth. Front Biosci2004; 9: 3176-86.

Calder PC, Grimble RF. Polyunsaturated fatty acids, inflammation andimmunity. Eur J Clin Nutr 2002; 56: 14-19.

Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: frommolecular biology to the clinic. Lipids 2003; 38: 343-52.

Calder PC. N-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflam-matory diseases. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1505-19.

Callaghan BD. Does the pineal gland have a role in the psychologicalmechanisms involved in the progression of cancer? Med Hypotheses2002; 59: 302-11.

Canaple L, Kakizawa T, Laudet V. The days and nights of cancer cells.Cancer Res 2003; 63: 7545-52.

Capitanio JP. Personality and disease. Brain Behav Immun 2008; 22:647-50.

Carlson DE, Chiu WC, Fiedler SM, Hoffman GE. Central neural distri-bution of immunoreactive Fos and CRH in relation to plasma ACTHand corticosterone during sepsis in the rat. Exp Neurol 2007; 205:485-500.

Carson LF, Roy S, Cain K, Charboneau R, DeTurris S, Ramakrishin S,Barke RA. The central response to ovarian carcinoma simulates theresponse to sepsis. J Surg Res 1998; 75: 97-102.

Cash JM, Wilder RL. Neurobiology and inflammatory arthritis. BullRheum Dis 1992; 41: 1-3.

Cassoni P, Sapino A, Marrocco T, Chini B, Bussolati G. Oxytocin andoxytocin receptors in cancer cells and proliferation. J Neuroendocri-nol 2004; 16: 362-4.

Catania A, Arnold J, Macaluso A, Hiltz ME, Lipton JM. Inhibition ofacute inflammation in the periphery by central action of salicylates.Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8544-7.

Caygill CP, Hill MJ, Kirkham JS, Northfield TC. Mortality from colo-rectal and breast cancer in gastric-surgery patients. Int J ColorectalDis 1988; 3: 144-8.

Caygill CP, Hill MJ, Kirkham JS, Northfield TC. Oesophageal cancerin gastric surgery patients. Ital J Gastroenterol 1993; 25: 168-70.


Caygill CP, Knowles RL, Hall R. Increased risk of cancer mortality aftervagotomy for peptic ulcer: a preliminary analysis. Eur J Cancer Prev1991; 1: 35-7.

Cerqueira JJ, Almeida OF, Sousa N. The stressed prefrontal cortex.Left? Right! Brain Behav Immun 2008; 22: 630-8.

Cevikbas F, Steinhoff A, Homey B, Steinhoff M. Neuroimmune interac-tions in allergic skin diseases. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7: 365-73.

Chaplin DD. 1. Overview of the immune response. J Allergy Clin Im-munol 2003; 111: S442-59.

Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the stress res-ponse. Annu Rev Physiol 2005; 67: 259-84.

Charney DS, Manji HK. Life stress, genes, and depression: multiple pat-hways lead to increased risk and new opportunities for intervention.Sci STKE 2004; 2004: 1-11.

Charney DS. Neuroanatomical circuits modulating fear and anxiety be-haviors. Acta Psychiatr Scand Suppl 2003; 417: 38-50.

Chedotal A, Kerjan G, Moreau-Fauvarque C. The brain within the tu-mor: new roles for axon guidance molecules in cancers. Cell DeathDiffer 2005; 12: 1044-56.

Chen K, Huang J, Gong W, Iribarren P, Dunlop NM, Wang JM. Toll-likereceptors in inflammation, infection and cancer. Int Immunopharma-col 2007; 7: 1271-85.

Chi ZL, Hayasaka S, Zhang XY, Cui HS, Hayasaka Y. A cholinergic ago-nist attenuates endotoxin-induced uveitis in rats. Invest OphthalmolVis Sci 2007; 48: 2719-25.

Chiplunkar SV. The immune system and cancer. Curr Sci 2001; 81:542-8.

Chrousos GP, Gold PW. A healthy body in a healthy mind-and viceversa-the damaging power of ”uncontrollable” stress. J Clin EndocrinMetabol 1998; 83: 1842-5.

Cloz-Tayarani I, Changeux JP. Nicotine and serotonin in immune re-gulation and inflammatory processes: a perspective. J Leukoc Biol2007; 81: 599-606.

Literatúra 165

Coe CL, Laudenslager ML. Psychosocial influences on immunity, inc-luding effects on immune maturation and senescence. Brain BehavImmun 2007; 21: 1000-8.

Colle I, Van Vlierberghe H, Troisi R, De Hemptinne B. Transplanted li-ver: consequences of denervation for liver functions. Anat Rec A Dis-cov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 924-31.

Conti A.Oncology in neuroimmunomodulation. What progress has beenmade? Ann NY Acad Sci 2000; 917: 68-83.

Coombs A. A matter of the heart. Nat Med 2008; 14: 231-3.

Cottrell GT, Ferguson AV. Sensory circumventricular organs: centralroles in integrated autonomic regulation. Regul Pept 2004; 117: 11-23.

Covasa M. CCK- and leptin-induced vagal afferent activation: a modelfor organ-specific endocrine modulation of visceral sensory informa-tion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: 1542-3.

Cutolo M, Straub RH. Circadian rhythms in arthritis: hormonal ef-fects on the immune/inflammatory reaction. Autoimmun Rev 2008;7: 223-8.

Czura CJ, Tracey KJ. Autonomic neural regulation of immunity. J In-tern Med 2005; 257: 156-66.

Dantzer R, Konsman JP, Bluthe RM, Kelley KW. Neural and humoralpathways of communication from the immune system to the brain:parallel or convergent? Auton Neurosci 2000; 85: 60-5.

Dardenne M, Savino W. Control of thymus physiology by peptidic hor-mones and neuropeptides. Immunol Today 1994; 15: 518-23.

Das UN. Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase as possiblemarkers of low-grade systemic inflammation. Med Sci Monit 2007;13: RA214-21.

Das UN. Beneficial effect(s) of n-3 fatty acids in cardiovascular diseases:but, why and how? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000;63: 351-62.

DaSilva J. Sex hormones and glucocorticoids: interactions with the im-mune system. Ann NY Acad Sci 1999; 816: 102-18.

Davidson RJ, Coe CC, Dolski I, Donzella B. Individual differences inprefrontal activation asymmetry predict natural killer cell activity


at rest and in response to challenge. Brain Behav Immun 1999; 2:93-108.

Dawicki W, Marshall JS. New and emerging roles for mast cells in hostdefence. Curr Opin Immunol 2007; 19: 31-8.

Dayas CV, Buller KM, Day TA. Medullary neurones regulate hypotha-lamic corticotropin-releasing factor cell responses to an emotionalstressor. Neuroscience 2001; 105: 707-19.

de Jonge WJ, van der Zanden EP, The FO, Bijlsma MF, van WesterlooDJ, Bennink RJ, Berthoud HR, Uematsu S, Akira S, van den Wijnga-ard RM, Boeckxstaens GE. Stimulation of the vagus nerve attenuatesmacrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pat-hway. Nat Immunol 2005; 6: 844-51.

de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immunesystem during cancer development. Nat Rev Cancer 2006; 6: 24-37.

Deak T. Immune Cells and Cytokine Circuits: Toward a Working Modelfor Understanding Direct Immune-to-Adrenal Communication Pat-hways. Endocrinology 2008; 149: 1433-5.

Deans C, Wigmore SJ. Systemic inflammation, cachexia and prognosisin patients with cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:265-9.

Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N EnglJ Med 2000a; 343: 37-49.

Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N EnglJ Med 2000b; 343: 108-17.

Denes A, Boldogkoi Z, Uhereczky G, Hornyak A, Rusvai M, Palkovits M,Kovacs KJ. Central autonomic control of the bone marrow: multisy-naptic tract tracing by recombinant pseudorabies virus. Neuroscience2005; 134: 947-63.

Desaive P, Ronson A. Stress spectrum disorders in oncology. Curr OpinOncol 2008; 20: 378-85.

Di Comite G, Grazia Sabbadini M, Corti A, Rovere-Querini P, ManfrediAA. Conversation galante: how the immune and the neuroendocrinesystems talk to each other. Autoimmun Rev 2007; 7: 23-9.

Dobzhansky T. Nothing in biology makes sense excerpt in the light ofevolution. The Am Biol Teach 1973; 35: 125-9.

Literatúra 167

Downing JE, Miyan JA. Neural immunoregulation: emerging roles fornerves in immune homeostasis and disease. Immunol Today 2000; 21:281-9.

Drell TL 4th, Joseph J, Lang K, Niggemann B, Zaenker KS, EntschladenF. Effects of neurotransmitters on the chemokinesis and chemotaxisof MDA-MB-468 human breast carcinoma cells. Breast Cancer ResTreat 2003; 80: 63-70.

Duenas-Gonzalez A, Candelaria M, Perez-Plascencia C, Perez-CardenasE, de la Cruz-Hernandez E, Herrera LA. Valproic acid as epigeneticcancer drug: Preclinical, clinical and transcriptional effects on solidtumors. Cancer Treat Rev 2008; 34:206-22.

Dunčko R, Ježová D. Stresová odpoveď a serotonínergická transmisiavo vzťahu k patogenéze a farmakoterapii afektívnych porúch. Psy-chiatrie 2002; 6: 10-16.

Dunn AJ, Swiergiel AH, Palamarchouk V. Brain circuits involvedin corticotropin-releasing factor-norepinephrine interactions duringstress. Ann NY Acad Sci 2004; 1018: 25-34.

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immu-nosurveillance and immunoediting. Immunity 2004; 21: 137-48.

Eikelis N, Esler M. The neurobiology of human obesity. Exp Physiol2005; 90: 673-82.

Ek M, Engblom D, Saha S, Blomqvist A, Jakobsson PJ, Ericsson-Dahlstrand A. Inflammatory response: pathway across the blood-brain barrier. Nature 2001; 410: 430-1.

Ek M, Kurosawa M, Lundeberg T, Ericsson A. Activation of vagal af-ferents after intravenous injection of interleukin-1beta: role of endo-genous prostaglandins. J Neurosci 1998; 18: 9471-9.

Ekbom A, Lundegardh G, McLaughlin JK, Nyren O. Relation of va-gotomy to subsequent risk of lung cancer: population based cohortstudy. BMJ 1998; 316: 518-9.

Elenkov IJ, Hasko G, Kovacs KJ, Vizi ES. Modulation of lipopolysac-charide-induced tumor necrosis factor-alpha production by selectivealpha- and beta-adrenergic drugs in mice. J Neuroimmunol 1995; 61:123-31.


Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve-an integrative interface between two supersystems: the brain and theimmune system. Pharmacol Rev 2000; 52: 595-638.

Elenkov IJ. Neurohormonal-cytokine interactions: implications for in-flammation, common human diseases and well-being. Neurochem Int2008; 52: 40-51.

Elmquist JK, Scammell TE, Saper CB. Mechanisms of CNS responseto systemic immune challenge: the febrile response. Trends Neurosci1997; 20: 565-70.

Engblom D, Ek M, Ericsson-Dahlstrand A, Blomqvist A. EP3 and EP4receptor mRNA expression in peptidergic cell groups of the rat pa-rabrachial nucleus. Neuroscience 2004; 126: 989-99.

Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedi-cine. Science 1977; 196: 129-36.

Engelmann M, Ludwig M. The activity of the hypothalamo-neurohypophysial system in response to acute stressor exposure: ne-uroendocrine and electrophysiological observations. Stress 2004; 7:91-6.

Engström L, Engblom D, Blomqvist A. Systemic immune challengeinduces preproenkephalin gene transcription in distinct autonomicstructures of the rat brain. J Comp Neurol 2003; 462: 450-61.

Engström L, Rosén K, Angel A, Fyrberg A, Mackerlova L, KonsmanJP, Engblom D, Blomqvist A. Systemic immune challenge activatesan intrinsically regulated local inflammatory circuit in the adrenalgland. Endocrinology 2008; 149: 1436-50.

Entschladen F, Drell TL 4th, Lang K, Joseph J, Zaenker KS.Neurotrans-mitters and chemokines regulate tumor cell migration: potential fora new pharmacological approach to inhibit invasion and metastasisdevelopment. Curr Pharm Des 2005; 11: 403-11.

Entschladen F, Drell TL 4th, Lang K, Joseph J, Zaenker KS. Tumour-cell migration, invasion, and metastasis: navigation by neurotrans-mitters. Lancet Oncol 2004; 5: 254-8.

Entschladen F, Lang K, Drell TL, Joseph J, Zaenker KS. Neurotransmit-ters are regulators for the migration of tumor cells and leukocytes.Cancer Immunol Immunother 2002; 51: 467-82.

Literatúra 169

Entschladen F, Palm D, Lang K, Drell TL 4th, Zaenker KS. Neoneuro-genesis: tumors may initiate their own innervation by the release ofneurotrophic factors in analogy to lymphangiogenesis and neoangi-ogenesis. Med Hypotheses 2006; 67: 33-5.

Entschladen F, Palm D, Niggemann B, Zaenker KS. The cancer’s ner-vous tooth: Considering the neuronal crosstalk within tumors. SeminCancer Biol 2008; 18: 171-5.

Entschladen F, Zaenker KS. Foreword. Prog Exp Tumor Res 2007; 39:IX-XI.

Erin N, Boyer PJ, Bonneau RH, Clawson GA, Welch DR. Capsaicin-mediated denervation of sensory neurons promotes mammary tumormetastasis to lung and heart. Anticancer Res 2004; 24: 1003-9.

Erin N, Boyer PJ, Bonneau RH, Clawson GA, Welch DR. Capsaicin-mediated denervation of sensory neurons promotes mammary tumormetastasis to lung and heart. Anticancer Res 2004; 24: 1003-9.

Erin N, Zhao W, Bylander J, Chase G, Clawson G. Capsaicin-inducedinactivation of sensory neurons promotes a more aggressive gene ex-pression phenotype in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat2006; 99: 351-64.

Esler M, Rumantir M, Kaye D, Lambert G. The sympathetic neurobi-ology of essential hypertension: disparate influences of obesity, stress,and noradrenaline transporter dysfunction? Am J Hypertens 2001;14: 139S-46S.

Esteban F, Munoz M, Gonzalez-Moles MA, Rosso M. A role for sub-stance P in cancer promotion and progression: a mechanism to coun-teract intracellular death signals following oncogene activation orDNA damage. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 137-45.

Fabris N, Mocchegiani E, Provinciali M. Pituitary-thyroid axis and im-mune system: a reciprocal neuroendocrine-immune interaction. Hor-mone Res 1995; 43: 29-38.

Felder RB, Francis J, Zhang ZH, Wei SG, Weiss RM, Johnson AK. Heartfailure and the brain: new perspectives. Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 2003; 284: 259-76.

Ferenčík M, NovákM, Rovenský J. Vzájomné vzťahy a prepojenia medziimunitným a neuroendokrinným systémom. Bratisl lek Listy 1998;99: 454-64.


Ferencik M, Stvrtinova V, Hulin I, Novak M. Inflammation - a lifelongcompanion. Attempt at a non-analytical holistic view. Folia Microb2007; 52: 159-73.

Ferencik M, Stvrtinova V. Is the immune system our sixth sense? Rela-tion between the immune and neuroendocrine systems. Bratisl LekListy 1997; 98: 187-98.

Ferencik M. Funkčné vzťahy a prepojenia medzi imunitným a neuroen-dokrinným systémom. Alergie 2002; 4: 297-306.

Ferencik M. Neuroendokrinný systém a zápal. Sanquis 2007; 49: 26-31.

Ferone D, Boschetti M, Resmini E, Giusti M, Albanese V, Goglia U,Albertelli M, Vera L, Bianchi F, Minuto F. Neuroendocrine-immuneinteractions: the role of cortistatin/somatostatin system. Ann NYAcad Sci 2006; 1069: 129-44.

Field T, Diego M. Vagal activity, early growth and emotional develop-ment. Infant Behav Dev 2008; 31: 361-73.

Filipski E, King VM, Li X, Granda TG, Mormont MC, Claustrat B,Hastings MH, Levi F. Disruption of circadian coordination accelera-tes malignant growth in mice. Pathol Biol 2003; 51: 216-9.

Filipski E, King VM, Li X, Granda TG, Mormont MC, Liu X, ClaustratB, Hastings MH, Levi F. Host circadian clock as a control point intumor progression. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 690-7.

Fisher SG, Davis F, Nelson R, Weber L, Haenszel W. Large bowel can-cer following gastric surgery for benign disease: a cohort study. AmJ Epidemiol 1994; 139: 684-92.

Fliers E, Kreier F, Voshol PJ, Havekes LM, Sauerwein HP, KalsbeekA, Buijs RM, Romijn JA. White adipose tissue: getting nervous.J Neuroendocrinol 2003; 15: 1005-10.

Flygare J, Sander B. The endocannabinoid system in cancer-Potentialtherapeutic target? Semin Cancer Biol 2008; 18: 176-89.

Fodale V, Santamaria LB. Cholinesterase inhibitors improve survivalin experimental sepsis: a new way to activate the cholinergic anti-inflammatory pathway. Crit Care Med 2008; 36: 622-3.

Freeling J, Wattier K, LaCroix C, Li YF. Neostigmine and pilocarpineattenuated tumour necrosis factor alpha expression and cardiac hy-pertrophy in the heart with pressure overload. Exp Physiol 2008; 93:75-82.

Literatúra 171

Friedman HS. The multiple linkages of personality and disease. BrainBehav Immun 2008; 22: 668-75.

Fujii YX, Fujigaya H, Moriwaki Y, Misawa H, Kasahara T, GrandoSA, Kawashima K. Enhanced serum antigen-specific IgG1 and pro-inflammatory cytokine production in nicotinic acetylcholine receptoralpha7 subunit gene knockout mice. J Neuroimmunol 2007; 189: 69-74.

Furlan R, Ardizzone S, Palazzolo L, Rimoldi A, Perego F, Barbic F, Be-vilacqua M, Vago L, Bianchi Porro G, Malliani A. Sympathetic ove-ractivity in active ulcerative colitis: effects of clonidine. Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol 2006; 290: 224-32.

Furness JB. The enteric nervous system. Blackwell Publishing, Oxford2006; 274 pp.

Gallowitsch-Puerta M, Pavlov VA. Neuro-immune interactions via thecholinergic anti-inflammatory pathway. Life Sci 2007; 80: 2325-9.

Gallowitsch-Puerta M, Tracey KJ. Immunologic role of the cholinergicanti-inflammatory pathway and the nicotinic acetylcholine alpha 7receptor. Ann NY Acad Sci 2005; 1062: 209-19.

Garcia GE, Ma SX, Feng L. Acupuncture and kidney disease. Adv Chro-nic Kidney Dis 2005; 12: 282-91.

Gaykema RP, Chen CC, Goehler LE. Organization of immune-responsive medullary projections to the bed nucleus of the stria ter-minalis, central amygdala, and paraventricular nucleus of the hy-pothalamus: evidence for parallel viscerosensory pathways in the ratbrain. Brain Res 2007; 1130: 130-45.

Gaykema RP, Goehler LE, Hansen MK, Maier SF, Watkins LR. Sub-diaphragmatic vagotomy blocks interleukin-1beta-induced fever butdoes not reduce IL-1beta levels in the circulation. Auton Neurosci2000; 85: 72-7.

Gaykema RP, Goehler LE, Lyte M. Brain response to cecal infectionwith Campylobacter jejuni: analysis with Fos immunohistochemistry.Brain Behav Immun 2004; 18: 238-45.

George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, HusainMM, Lisanby S, Burt T, Goldman J, Ballenger JC. Vagus nerve sti-mulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psychiatry2000; 47: 287-95.


Gianaros PJ, Jennings JR, Sheu LK, Derbyshire SW, Matthews KA.Heightened functional neural activation to psychological stress cova-ries with exaggerated blood pressure reactivity. Hypertension 2007;49: 134-40.

Giannoulia-Karantana A, Vlachou A, Polychronopoulou S, Papassoti-riou I, Chrousos GP.Melatonin and immunomodulation: connectionsand potential clinical applications. Neuroimmunomodulation 2006;13: 133-44.

Gidron Y, Kupper N, Kwaijtaal M, Winter J, Denollet J. Vagus-braincommunication in atherosclerosis-related inflammation: A neuroim-munomodulation perspective of CAD. Atherosclerosis 2007; 195: e1-9.

Gidron Y, Perry H, Glennie M. Does the vagus nerve inform the brainabout preclinical tumours and modulate them? Lancet Oncol 2005;6: 245-8.

Gidron Y, Russ K, Tissarchondou H, Warner J. The relation betweenpsychological factors and DNA-damage: a critical review. Biol Psy-chol 2006; 72: 291-304.

Giebelen IA, Van Westerloo DJ, LaRosa GJ, De Vos AF, Van der PollT. Local stimulation of alpha7 cholinergic receptors inhibits LPS-induced TNF-alpha release in the mouse lung. Shock 2007; 28: 700-3.

Giese-Davis J, Sephton SE, Abercrombie HC, Duran RE, Spiegel D.Repression and high anxiety are associated with aberrant diurnalcortisol rhythms in women with metastatic breast cancer. HealthPsychol 2004; 23: 645-50.

Godbout JP, Glaser R. Stress-induced immune dysregulation: implicati-ons for wound healing, infectious disease and cancer. J NeuroimmunePharmacol 2006; 1: 421-7.

Goehler LE, Erisir A, Gaykema RP. Neural-immune interface in the ratarea postrema. Neuroscience 2006; 140: 1415-34.

Goehler LE, Gaykema RP, Hammack SE, Maier SF, Watkins LR.Interleukin-1 induces c-Fos immunoreactivity in primary afferent ne-urons of the vagus nerve. Brain Res 1998; 804: 306-10.

Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, WatkinsLR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensorypathway. Auton Neurosci 2000; 85: 49-59.

Literatúra 173

Goehler LE, Gaykema RP, Nguyen KT, Lee JE, Tilders FJ, Maier SF,Watkins LR. Interleukin-1beta in immune cells of the abdominal va-gus nerve: a link between the immune and nervous systems? J Neu-rosci 1999; 19: 2799-806.

Goehler LE, Gaykema RP, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M.Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: earlyresponses to intestinal infection with Campylobacter jejuni. BrainBehav Immun 2005; 19: 334-44.

Goehler LE, Gaykema RP, Opitz N, Reddaway R, Badr N, Lyte M.Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: earlyresponses to intestinal infection with Campylobacter jejuni. BrainBehav Immun 2005; 19: 334-44.

Goehler LE, Park SM, Opitz N, Lyte M, Gaykema RP. Campylobac-ter jejuni infection increases anxiety-like behavior in the holeboard:possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of ex-ploratory behavior. Brain Behav Immun 2008; 22: 354-66.

Goehler LE, Relton JK, Dripps D, Kiechle R, Tartaglia N, Maier SF,Watkins LR. Vagal paraganglia bind biotinylated interleukin-1 re-ceptor antagonist: a possible mechanism for immune-to-brain com-munication. Brain Res Bull 1997; 43: 357-64.

Goldstein R, Puerta MG, Lihong Y, Patel N, Kohn N, Lukin M, LeeD, Boah A, Chavan S, Ward M, Fishman P, Sama A, Tracey K.Cholinergic agonists inhibit LPS induced whole blood TNF releaseex vivo in patients with severe sepsis: A pilot study. Acad EmergMed 2007; 14: 185-86.

Goldstein RS, Bruchfeld A, Yang L, Qureshi AR, Gallowitsch-PuertaM, Patel NB, Huston BJ, Chavan S, Rosas-Ballina M, GregersenPK, Czura CJ, Sloan RP, Sama AE, Tracey KJ. Cholinergic anti-inflammatory pathway activity and High Mobility Group Box-1(HMGB1) serum sevels in patients with rheumatoid arthritis. MolMed 2007; 13: 210-15.

Goncharova LB, Tarakanov AO. Molecular networks of brain and im-munity. Brain Res Rev 2007; 55: 155-66.

Goodwin JS, Samet JM, Hunt WC. Determinants of survival in oldercancer patients. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1031-8.


Gordon J. Neuro-Immuno-Endocrine Considerations for Cancer Deve-lopment & Therapeutics. Semin Cancer Biol 2008; 18: 149.

Gourine A, Bondar SI, Spyer KM, Gourine AV. Beneficial effect of thecentral nervous system beta-adrenoceptor blockade on the failingheart. Circ Res 2008; 102: 633-6.

Goyal RK, Hirano I. The enteric nervous system. N Engl J Med 1996;334: 1106-15.

Groneberg DA, Springer J, Fischer A. Vasoactive intestinal polypeptideas mediator of asthma. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14: 391-401.

Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its app-lications and potential mechanisms that mediate its clinical effects.Neurosci Biobehav Rev 2005; 29: 493-500.

Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its app-lications and potential mechanisms that mediate its clinical effects.Neurosci Biobehav Rev 2005; 29: 493-500.

Gruber BL, Hersh SP, Hall NR, Waletzky LR, Kunz JF, Carpenter JK,Kverno KS, Weiss SM. Immunological responses of breast cancer pa-tients to behavioral interventions. Biofeedback Self Regul 1993; 18:1-22.

Grundy D, Al-Chaer ED, Aziz Q, Collins SM, Ke M, Tache Y, WoodJD. Fundamentals of neurogastroenterology: basic science. Gastro-enterology 2006; 130: 1391-411.

Gruzelier J, Burgess A, Baldeweg T, Riccio M, Hawkins D, Stygall J,Catt S, Irving G, Catalan J. Prospective associations between late-ralised brain function and immune status in HIV infection: analysisof EEG, cognition and mood over 30 months. Int J Psychophysiol1996; 23: 215-24.

Guarini S, Altavilla D, Cainazzo MM, Giuliani D, Bigiani A, MariniH, Squadrito G, Minutoli L, Bertolini A, Marini R, Adamo EB, Ve-nuti FS, Squadrito F. Efferent vagal fibre stimulation blunts nuclearfactor-kappaB activation and protects against hypovolemic hemorr-hagic shock. Circulation 2003; 107: 1189-94.

Guarini S, Cainazzo MM, Giuliani D, Mioni C, Altavilla D, Marini H,Bigiani A, Ghiaroni V, Passaniti M, Leone S, Bazzani C, Caputi AP,Squadrito F, Bertolini A. Adrenocorticotropin reverses hemorrhagic

Literatúra 175

shock in anesthetized rats through the rapid activation of a vagalanti-inflammatory pathway. Cardiovasc Res 2004; 63: 357-65.

Gwilt CR, Donnelly LE, Rogers DF. The non-neuronal cholinergic sys-tem in the airways: an unappreciated regulatory role in pulmonaryinflammation? Pharmacol Ther 2007; 115: 208-22.

Haas HS, Schauenstein K. Immunity, hormones, and the brain. Allergy2001; 56: 470-7.

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100:57-70.

Hansen K, Singer DB. Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: po-stsplenectomy sepsis revisited. Pediatr Dev Pathol 2001; 4: 105-21.

Hansen MK, Daniels S, Goehler LE, Gaykema RP, Maier SF, Wat-kins LR. Subdiaphragmatic vagotomy does not block intraperitoneallipopolysaccharide-induced fever. Auton Neurosci 2000; 85: 83-7.

Harris GW. Neural Control of the Pituitary Gland. London, Arnold,1955; 298 pp.

Hartenstein V. The neuroendocrine system of invertebrates: a develop-mental and evolutionary perspective. J Endocrinol 2006; 190: 555-70.

Harvie MN, Campbell IT. Energy balance, cancer and the sympatheticnervous system. Eur J Cancer 2000; 36: 289-92.

Hasko G, Szabo C. Regulation of cytokine and chemokine production bytransmitters and co-transmitters of the autonomic nervous system.Biochem Pharmacol 1998; 56: 1079-87.

Hastings MH, Reddy AB, Maywood ES. clockwork web: circadian ti-ming in brain and periphery, in health and disease. Nat Rev Neurosci2003; 4: 649-61.

Häussinger D. Neural control of hepatic osmolytes and parenchymal cellhydration. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 893-900.

Heasley LE. Autocrine and paracrine signaling through neuropeptidereceptors in human cancer. Oncogene 2001; 20: 1563-9.

Hebert MA, Serova LI, Sabban EL. Single and repeated immobilizationstress differentially trigger induction and phosphorylation of severaltranscription factors and mitogen-activated protein kinases in therat locus coeruleus. J Neurochem 2005; 95: 484-98.


Heffner KL, Loving TJ, Robles TF, Kiecolt-Glaser JK. Examining psy-chosocial factors related to cancer incidence and progression: in se-arch of the silver lining. Brain Behav Immun 2003; 17: 109-11.

Heijnen CJ. Receptor regulation in neuroendocrine-immune commu-nication: current knowledge and future perspectives. Brain BehavImmun 2007; 21: 1-8.

Heinrichs M, Baumgartner T, Kirschbaum C, Ehlert U. Social supportand oxytocin interact to suppress cortisol and subjective responsesto psychosocial stress. Biol Psychiatry 2003; 54: 1389-98.

Henriksen JH, Moller S, Ring-Larsen H, Christensen NJ. The sympat-hetic nervous system in liver disease. J Hepatol 1998; 29: 328-41.

Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, OstranderMM, Choi DC, Cullinan WE. Central mechanisms of stress in-tegration: hierarchical circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical responsiveness. Front Neuroendocrinol 2003; 24: 151-80.

Hermann GE, Emch GS, Tovar CA, Rogers RC. c-Fos generation in thedorsal vagal complex after systemic endotoxin is not dependent onthe vagus nerve. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280:289-99.

Hermann GE, Holmes GM, Rogers RC. TNF(alpha) modulation of vis-ceral and spinal sensory processing. Curr Pharm 2005; 11: 1391-409.

Hodgson DM, Knott B, Walker FR. Neonatal endotoxin exposure influ-ences HPA responsivity and impairs tumor immunity in Fischer 344rats in adulthood. Pediatr Res 2001; 50: 750-5.

Hodgson DM, Knott B. Potentiation of tumor metastasis in adulthoodby neonatal endotoxin exposure: sex differences. Psychoneuroendoc-rinology 2002; 27: 791-804.

Hodgson DM, Yirmiya R, Chiappelli F, Taylor AN. Intracerebral HIVglycoprotein (gp120) enhances tumor metastasis via centrally relea-sed interleukin-1. Brain Res 1998; 781: 244-51.

Hodgson DM, Yirmiya R, Chiappelli F, Taylor AN. Intracerebralinterleukin-1beta impairs response to tumor invasion: involvementof adrenal catecholamines. Brain Res 1999; 816: 200-8.

Literatúra 177

Hodgson DM, Yirmiya R, Taylor AN. Intracerebroventricularinterleukin-1beta impairs clearance of tumor cells from the lungs:role of brain prostaglandins. J Neuroimmunol 2001; 119: 57-63.

Hofer S, Eisenbach C, Lukic IK, Schneider L, Bode K, Brueckmann M,Mautner S, Wente MN, Encke J, Werner J, Dalpke AH, StremmelW, Nawroth PP, Martin E, Krammer PH, Bierhaus A, Weigand MA.Pharmacologic cholinesterase inhibition improves survival in experi-mental sepsis. Crit Care Med 2008; 36: 404-8.

Hoffman GE, Smith MS, Verbalis JG. c-Fos and related immediateearly gene products as markers of activity in neuroendocrine sys-tems. Front Neuroendocrinol 1993; 14: 173-213.

Hollis JH, Lightman SL, Lowry CA. Integration of systemic and visceralsensory information by medullary catecholaminergic systems duringperipheral inflammation. Ann NY Acad Sci 2004; 1018: 71-5.

Holzer P, Danzer M, Schicho R, Samberger C, Painsipp E, Lippe IT.Vagal afferent input from the acid-challenged rat stomach to thebrainstem: enhancement by interleukin-1beta. Neuroscience. 2004;129: 439-45.

Horn CC, Ciucci M, Chaudhury A. Brain Fos expression during 48 hafter cisplatin treatment: neural pathways for acute and delayed vis-ceral sickness. Auton Neurosci 2007; 132: 44-51.

Hoschl C, Hajek T. Hippocampal damage mediated by corticosteroids-aneuropsychiatric research challenge. Eur Arch Psychiatry Clin Ne-urosci 2001; 251: 81-8.

Houghton J, Morozov A, Smirnova I, Wang TC. Stem cells and cancer.Semin Cancer Biol 2007; 17: 191-203.

Huang BS, Amin MS, Leenen FH. The central role of the brain in salt-sensitive hypertension. Curr Opin Cardiol 2006; 21: 295-304.

Husted TL, Lentsch AB. Anti-inflammatory approaches to the preven-tion of ischemia/reperfusion injury in solid organ transplantation.Curr Opin Investig Drugs 2005; 6: 508-12.

Huston JM, Gallowitsch-Puerta M, Ochani M, Ochani K, Yuan R,Rosas-Ballina M, Ashok M, Goldstein RS, Chavan S, Pavlov VA,Metz CN, Yang H, Czura CJ, Wang H, Tracey KJ. Transcutaneousvagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box 1


levels and improves survival in murine sepsis. Crit Care Med 2007;35: 2762-8.

Huston JM, Ochani M, Rosas-Ballina M, Liao H, Ochani K, Pavlov VA,Gallowitsch-Puerta M, Ashok M, Czura CJ, Foxwell B, Tracey KJ,Ulloa L. Splenectomy inactivates the cholinergic antiinflammatorypathway during lethal endotoxemia and polymicrobial sepsis. J ExpMed 2006; 203: 1623-8.

Ichiyama T, Sato S, Okada K, Catania A, Lipton JM. The neuroim-munomodulatory peptide alpha-MSH. Ann NY Acad Sci 2000; 917:221-6.

Illman J, Corringham R, Robinson D Jr, Davis HM, Rossi JF, CellaD, Trikha M. Are inflammatory cytokines the common link betweencancer-associated cachexia and depression? J Support Oncol 2005; 3:37-50.

Imrich R. The role of neuroendocrine system in the pathogenesis ofrheumatic diseases (minireview). Endocr Regul 2002; 36: 95-106.

Inagaki A, Ishida T, Ishii T, Komatsu H, Iida S, Ding J, Yonekura K, Ta-keuchi S, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Ueda R. Clinical significanceof serum Th1-, Th2- and regulatory T cells-associated cytokines inadult T-cell leukemia/lymphoma: high interleukin-5 and -10 levelsare significant unfavorable prognostic factors. Int J Cancer 2006;118: 3054-61.

Infante JR, Torres-Avisbal M, Pinel P, Vallejo JA, Peran F, Gonzalez F,Contreras P, Pacheco C, Roldan A, Latre JM. Catecholamine levelsin practitioners of the transcendental meditation technique. PhysiolBehav 2001; 72: 141-6.

Irwin M, Clark C, Kennedy B, Christian Gillin J, Ziegler M. Noctur-nal catecholamines and immune function in insomniacs, depressedpatients, and control subjects. Brain Behav Immun 2003; 17: 365-72.

Irwin MR. Human psychoneuroimmunology: 20 Years of discovery.Brain Behav Immun 2008; 22: 129-39.

Ito N, DeMarco RA, Mailliard RB, Han J, Rabinowich H, Kalinski P,Stolz DB, Zeh HJ 3rd, Lotze MT. Cytolytic cells induce HMGB1release from melanoma cell lines. J Leukoc Biol 2007; 81: 75-83.

Literatúra 179

Jafarian-Tehrani M, Sternberg EM. Neuroendocrine and other factorsin the regulation of inflammation. Animal models. Ann NY Acad Sci2000; 917: 819-24.

Janszky I, Ericson M, Lekander M, Blom M, Buhlin K, Georgiades A,Ahnve S. Inflammatory markers and heart rate variability in womenwith coronary heart disease. J Intern Med 2004; 256: 421-8.

Jenkins JT, Duncan JR, Hole D, O’dwyer PJ, McGregor JR. Malignantdisease in peptic ulcer surgery patients after long term follow-up:A cohort study of 1992 patients. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 706-12.

Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease suscep-tibility. Nat Rev Genet 2007; 8: 253-62.

Jones MP, Dilley JB, Drossman D, Crowell MD. Brain-gut connectionsin functional GI disorders: anatomic and physiologic relationships.Neurogastroenterol Motil 2006; 18: 91-103.

Joseph J, Niggemann B, Zaenker KS, Entschladen F. Anandamide is anendogenous inhibitor for the migration of tumor cells and T lymp-hocytes. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 723-8.

Joseph J, Niggemann B, Zaenker KS, Entschladen F. The neurotrans-mitter gamma-aminobutyric acid is an inhibitory regulator for themigration of SW 480 colon carcinoma cells. Cancer Res 2002; 62:6467-9.

Kajdaniuk D, Marek B, Kos-Kuda B, Ciesielska-Kopacz N, Buntner B.Oncostatic effect of melatonin action - facts and hypotheses. MedicalScience Monitor 1999; 5: 350-6.

Kalsbeek A, Palm IF, La Fleur SE, Scheer FA, Perreau-Lenz S, Ruiter M,Kreier F, Cailotto C, Buijs RM. SCN outputs and the hypothalamicbalance of life. J Biol Rhythms 2006; 21: 458-69.

Kang JW, Kim TW, La JH, Sung TS, Kim HJ, Kwon YB, Kim JY, YangIS. Electroacupuncture ameliorates experimental colitis induced byacetic acid in rat. J Vet Sci 2004; 5: 189-95.

Kaplin A, Bartner S. Reciprocal communication between the nervousand immune systems: crosstalk, back-talk and motivational speeches.Int Rev Psychiatry 2005; 17: 439-41.

Katayama Y, Battista M, Kao WM, Hidalgo A, Peired AJ, Thomas SA,Frenette PS. Signals from the sympathetic nervous system regulate


hematopoietic stem cell egress from bone marrow. Cell 2006; 124:407-21.

Kaufman J, Graf BA, Leung EC, Pollock SJ, Koumas L, Reddy SY,Blieden TM, Smith TJ, Phipps RP. Fibroblasts as sentinel cells: roleof the CDcd40-CDcd40 ligand system in fibroblast activation andlung inflammation and fibrosis. Chest 2001; 120: 53-5.

Kawashima K, Fujii T. Extraneuronal cholinergic system in lymphocy-tes. Pharmacol Ther 2000; 86: 29-48.

Kawashima K, Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its bio-logical function. Life Sci 2003; 72: 2101-9.

Kemeny ME, Schedlowski M. Understanding the interaction betweenpsychosocial stress and immune-related diseases: a stepwise progres-sion. Brain Behav Immun 2007; 21: 1009-18.

Kergozien S, Delcros JG, Jouan H, Moulinoux JP. Induction of Fosprotein expression in spinal cord neurons of tumour-bearing rats. BrJ Cancer 1999; 80: 1512-7.

Khasar SG, Green PG, Miao FJ, Levine JD. Vagal modulation of noci-ception is mediated by adrenomedullary epinephrine in the rat. EurJ Neurosci 2003; 17: 909-15.

Khattab K, Khattab AA, Ortak J, Richardt G, Bonnemeier H. Iyengaryoga increases cardiac parasympathetic nervous modulation amonghealthy yoga practitioners. Evid Based Complement Alternat Med2007; 4: 511-7.

Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. Psychoneuroimmunology and cancer: factor fiction? Eur J Cancer 1999; 35: 1603-7.

Kiecolt-Glaser JK, Robles TF, Heffner KL, Loving TJ, Glaser R. Psycho-oncology and cancer: psychoneuroimmunology and cancer. Ann On-col 2002; 13: 165-9.

Killian PJ, Hoffman GS. Coexistence of systemic lupus erythematosusand myasthenia gravis. South Med J 1980; 73: 244-6.

Kohsaka A, Bass J. A sense of time: how molecular clocks organizemetabolism. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: 4-11.

Konsman JP, Blomqvist A. Forebrain patterns of c-Fos and FosB induc-tion during cancer-associated anorexia-cachexia in rat. Eur J Neuro-sci 2005; 21: 2752-66.

Literatúra 181

Konsman JP, Dantzer R. How the immune and nervous systems interactduring disease-associated anorexia. Nutrition 2001; 17: 664-8.

Konsman JP, Parnet P, Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavi-our: mechanisms and implications. Trends Neurosci 2002; 25: 154-9.

Kop WJ. The integration of cardiovascular behavioral medicine andpsychoneuroimmunology: new developments based on converging re-search fields. Brain Behav Immun 2003; 17: 233-7.

Kosel M, Schlaepfer TE.Mechanisms and state of the art of vagus nervestimulation. J ECT 2002; 18: 189-92.

Koshiyama H, Hamamoto Y, Honjo S, Wada Y, Lkeda H. Hypothalamicpathogenesis of type 2 diabetes. Med Hypotheses 2006; 67: 307-10.

Kowalska K, Carr DB, Lipkowski AW. Direct antimicrobial propertiesof substance P. Life Sci 2002; 71: 747-50.

Kox M, Hoedemaekers AW, Pickkers P, Van der Hoeven JG, Pompe JC.A possible role for the cholinergic anti-inflammatory pathway in inc-reased mortality observed in critically ill patients receiving nicotinereplacement therapy. Crit Care Med 2007; 35: 2468-9.

Kox M, Pompe JC, Pickkers P, Hoedemaekers CW, Van Vugt AB, Vander Hoeven JG. Increased vagal tone accounts for the observed im-mune paralysis in patients with traumatic brain injury. Neurology2008; 70: 480-5.

Kreier F, Buijs RM. Evidence for parasympathetic innervation of whiteadipose tissue, clearing up some vagaries. Am J Physiol Regul IntegrComp Physiol 2007; 293: R548-9.

Kreier F, Kap YS, Mettenleiter TC, Van Heijningen C, Van der Vliet J,Kalsbeek A, Sauerwein HP, Fliers E, Romijn JA, Buijs RM. Tracingfrom fat tissue, liver, and pancreas: a neuroanatomical frameworkfor the role of the brain in type 2 diabetes. Endocrinology 2006; 147:1140-7.

Kreier F, Yilmaz A, Kalsbeek A, Romijn JA, Sauerwein HP, Fliers E,Buijs RM. Hypothesis: shifting the equilibrium from activity to foodleads to autonomic unbalance and the metabolic syndrome. Diabetes2003; 52: 2652-6.

Kreis ME, Jiang W, Kirkup AJ, Grundy D. Cosensitivity of vagal muco-sal afferents to histamine and 5-HT in the rat jejunum. Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2002; 283: 612-7.


Krsková L, Vrabcová M, Zeman M. Effect of melatonin on explorationand anxiety in normotensive and hypertensive rats with high activityof renin-angiotensin system. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 295-301.

Kuo LE, Kitlinska JB, Tilan JU, Li L, Baker SB, Johnson MD, LeeEW, Burnett MS, Fricke ST, Kvetnansky R, Herzog H, ZukowskaZ. Neuropeptide Y acts directly in the periphery on fat tissue andmediates stress-induced obesity and metabolic syndrome. Nat Med2007; 13: 803-11.

Kvetnoy IM. Neuroimmunoendocrinology: where is the field for study?Neuro Endocrinol Lett 2002; 23: 119-20.

Kyngäs H, Mikkonen R, Nousiainen EM, Rytilahti M, Seppänen P, Va-attovaara R, Jämsä T. Coping with the onset of cancer: coping stra-tegies and resources of young people with cancer. Eur J Cancer Care2001; 10: 6-11.

Lafon M, Megret F, Lafage M, Prehaud C. The innate immune facet ofbrain: human neurons express TLR-3 and sense viral dsRNA. J MolNeurosci 2006; 29: 185-94.

Lang K, Bastian P. Neurotransmitter effects on tumor cells and leuko-cytes. Prog Exp Tumor Res 2007; 39: 99-121.

Lang K, Drell TL 4th, Lindecke A, Niggemann B, Kaltschmidt C, Za-enker KS, Entschladen F. Induction of a metastatogenic tumor celltype by neurotransmitters and its pharmacological inhibition by es-tablished drugs. Int J Cancer 2004; 112: 231-8.

Lang K, Entschladen F, Weidt C, Zaenker KS. Tumor immune escapemechanisms: impact of the neuroendocrine system. Cancer ImmunolImmunother 2006; 55: 749-60.

Larsson J, Scadden D. Nervous activity in a stem cell niche. Cell 2006;124: 253-5.

Lautt WW. A new paradigm for diabetes and obesity: the hepatic insu-lin sensitizing substance (HISS) hypothesis. J Pharmacol Sci 2004;95: 9-17.

Lautt WW. The HISS story overview: a novel hepatic neurohumoralregulation of peripheral insulin sensitivity in health and diabetes.Can J Physiol Pharmacol 1999; 77: 553-62.

Literatúra 183

Lawrence AJ, Watkins D, Jarrott B. Visualization of beta-adrenoceptorbinding sites on human inferior vagal ganglia and their axonal tran-sport along the rat vagus nerve. J Hypertens 1995; 13: 631-5.

Lechin F, Van der Dijs B. Central nervous system circuitry and periphe-ral neural sympathetic activity responsible for essential hypertension.Curr Neurovasc Res 2006; 3: 307-25.

LeDoux J. Fear and the brain: where have we been, and where are wegoing? Biol Psychiatry 1998; 44: 1229-38.

Lee AH, Afessa B. The association of nicotine replacement therapy withmortality in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2007; 35:1517-21.

Lee K, Picard G, Beske SD, Hwang GS, Taylor JA. Effects of fitness andage on the response to vagotonic atropine. Auton Neurosci 2008; 139:60-7.

Legat FJ, Wolf P. Photodamage to the cutaneous sensory nerves: rolein photoaging and carcinogenesis of the skin? Photochem PhotobiolSci 2006; 5: 170-6.

Lehnert H, Schulz C, Dieterich K. Physiological and neurochemical as-pects of corticotropin-releasing factor actions in the brain: the roleof the locus coeruleus. Neurochem Res 1998; 23: 1039-52.

Leo NA, Bonneau RH. Chemical sympathectomy alters cytotoxicT lymphocyte responses to herpes simplex virus infection. Ann NYAcad Sci 2000; 917: 923-34.

Leonard BE. Inflammation, depression and dementia: are they connec-ted? Neurochem Res 2007; 32: 1749-56.

Lesage J, Sebaai N, Leonhardt M, Dutriez-Casteloot I, Breton C, DeloofS, Vieau D. Perinatal maternal undernutrition programs the offspringhypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis. Stress 2006; 9: 183-98.

Levite M, Cahalon L, Hershkoviz R, Steinman L, Lider O. Neuropep-tides, via specific receptors, regulate T cell adhesion to fibronectin.J Immunol 1998; 160: 993-1000.

Levite M. Nerve-driven immunity. The direct effects of neurotransmit-ters on T-cell function. Ann NY Acad Sci 2000; 917: 307-21.

Li JJ. Circadian variation in myocardial ischemia: the possible me-chanisms involving in this phenomenon. Med Hypotheses 2003; 61:240-3.


Li M, Zheng C, Sato T, Kawada T, Sugimachi M, Sunagawa K. Vagalnerve stimulation markedly improves long-term survival after chronicheart failure in rats. Circulation 2004; 109: 120-4.

Li Q, Withoff S, Verma IM. Inflammation-associated cancer: NF-kappaB is the lynchpin. Trends Immunol 2005; 26: 318-25.

Li YF, Patel KP. Paraventricular nucleus of the hypothalamus and ele-vated sympathetic activity in heart failure: the altered inhibitorymechanisms. Acta Physiol Scand 2003; 177: 17-26.

Licinio J, Wong ML. Pathways and mechanisms for cytokine signalingof the central nervous system. J Clin Invest 1997; 100: 2941-7.

Ligier S, Sternberg EM. Neuroendocrine host factors and inflammatorydisease susceptibility. Environ Health Perspect 1999; 107: 701-7.

Lindgren S, Stewenius J, Sjolund K, Lilja B, Sundkvist G. Autono-mic vagal nerve dysfunction in patients with ulcerative colitis. ScandJ Gastroenterol 1993; 28: 638-42.

Lindstrom JM. Nicotinic acetylcholine receptors of muscles and nerves:comparison of their structures, functional roles, and vulnerability topathology. Ann NY Acad Sci 2003; 998: 41-52.

Lipowski ZJ. Psychosomatic medicine: Past and present. Part 1: Histo-rical background. Can J Psychiatry 1986; 31: 2-7.

Lohne V, Severinsson E. The power of hope: patients’ experiences ofhope a year after acute spinal cord injury. J Clin Nurs 2006; 15:315-23.

Lonne-Rahm SB, Rickberg H, El-Nour H, Marin P, Azmitia EC, Nord-lind K. Neuroimmune mechanisms in patients with atopic dermatitisduring chronic stress. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22: 11-8.

Lundegardh G, Ekbom A, McLaughlin JK, Nyren O. Gastric cancer riskafter vagotomy. Gut 1994; 35: 946-9.

Lundsgaard E. Generalised cancer, a function of the relative brainsize.Med Hypotheses 2003; 61: 200-5.

Lutgendorf SK, Costanzo ES. Psychoneuroimmunology and health psy-chology: an integrative model. Brain Behav Immun 2003; 17: 225-32.

Luyer MD, Greve JW, Hadfoune M, Jacobs JA, Dejong CH, BuurmanWA. Nutritional stimulation of cholecystokinin receptors inhibits in-flammation via the vagus nerve. J Exp Med 2005; 202: 1023-9.

Literatúra 185

Maeda A, Ebata T, Matsunaga K, Kanemoto H, Bando E, Yamaguchi S,Furukawa H, Uesaka K. Primary liver cancer with bidirectional dif-ferentiation into hepatocytes and biliary epithelium. J HepatobiliaryPancreat Surg 2005; 12: 484-7.

Maestroni GJ. Neurohormones and catecholamines as functional com-ponents of the bone marrow microenvironment. Ann NY Acad Sci2000; 917: 29-37.

Maier SF, Goehler LE, Fleshner M, Watkins LR. The role of the vagusnerve in cytokine-to-brain communication. Ann NY Acad Sci 1998;840: 289-300.

Maier SF, Watkins LR. Immune-to-central nervous system communica-tion and its role in modulating pain and cognition: Implications forcancer and cancer treatment. Brain Behav Immun 2003; 17: 125-31.

Maier SF, Watkins LR. Intracerebroventricular interleukin-1 receptorantagonist blocks the enhancement of fear conditioning and interfe-rence with escape produced by inescapable shock. Brain Res 1995;695: 279-82.

Makarenko IG, Meguid MM, Gatto L, Chen C, Ugrumov MV. Decrea-sed NPY innervation of the hypothalamic nuclei in rats with canceranorexia. Brain Res 2003; 961: 100-8.

Manna SK, Aggarwal BB. Alpha-melanocyte-stimulating hormone inhi-bits the nuclear transcription factor NF-kappa B activation inducedby various inflammatory agents. J Immunol 1998; 161: 2873-80.

Mantovani A. The chemokine system: redundancy for robust outputs.Immunol Today 1999; 20: 254-7.

Mareel M, Leroy A. Clinical, cellular, and molecular aspects of cancerinvasion. Physiol Rev 2003; 83: 337-76.

Marshall GD. Neuroendocrine mechanisms of immune dysregulation:applications to allergy and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol2004; 93: 11-7.

Marsland AL, Gianaros PJ, Prather AA, Jennings JR, Neumann SA,Manuck SB. Stimulated production of proinflammatory cytokines co-varies inversely with heart rate variability. Psychosom Med 2007; 69:709-16.


Martins RC, Andersen ML, Tufik S. The reciprocal interaction betweensleep and type 2 diabetes mellitus: facts and perspectives. Braz J MedBiol Res 2008; 41: 180-7.

Marzioni M, Fava G, Benedetti A. Nervous and Neuroendocrine regu-lation of the pathophysiology of cholestasis and of biliary carcinoge-nesis. World J Gastroenterol 2006; 12: 3471-80.

Masek K, Slansky J, Petrovicky P, Hadden JW. Neuroendocrine immuneinteractions in health and disease. Int Immunopharmacol 2003; 3:1235-46.

Maslinska D, Laure-Kamionowska M, Maslinski S. Toll-like receptors inrat brains injured by hypoxic-ischaemia or exposed to staphylococcalalpha-toxin. Folia Neuropathol 2004; 42: 125-32.

Masur K, Niggemann B, Zanker KS, Entschladen F. Norepinephrine-induced migration of SW 480 colon carcinoma cells is inhibited bybeta-blockers. Cancer Res 2001; 61: 2866-9.

Matsunaga M, Isowa T, Kimura K, Miyakoshi M, Kanayama N, Mura-kami H, Sato S, Konagaya T, Nogimori T, Fukuyama S, Shinoda J,Yamada J, Ohira H. Associations among central nervous, endocrine,and immune activities when positive emotions are elicited by lookingat a favorite person. Brain Behav Immun 2008; 22: 408-17.

Matthay MA, Ware LB. Can nicotine treat sepsis? Nat Med 2004; 10:1161-2.

Mauskop A. Vagus nerve stimulation relieves chronic refractory mig-raine and cluster headaches. Cephalalgia 2005; 25: 82-6.

Mazziotta JC.Mapping human brain activity in vivo. West J Med 1994;161: 273-8.

McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and dise-ase: Understanding the protective and damaging effects of stress andstress mediators. Eur J Pharmacol 2008; 583: 174-85.

Meaney MJ, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatalprogramming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health.Trends Mol Med 2007; 13: 269-77.

Meredith EJ, Chamba A, Holder MJ, Barnes NM, Gordon J. Close en-counters of the monoamine kind: immune cells betray their nervousdisposition. Immunology 2005; 115: 289-95.

Literatúra 187

Metz CN, Tracey KJ. It takes nerve to dampen inflammation. Nat Im-munol 2005; 6: 756-7.

Metz-Boutigue MH, Goumon Y, Strub JM, Lugardon K, Aunis D.Antimicrobial chromogranins and proenkephalin-A-derived pepti-des: Antibacterial and antifungal activities of chromogranins andproenkephalin-A-derived peptides. Ann NY Acad Sci 2003; 992: 168-78.

Miguelez M, Anisman H, Weber JM, Merali Z. Effects of acute or chronicomega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acid treatment on be-havioral, neuroendocrine and cytokine changes elicited by exogenousinterleukin-1beta challenge. J Neuroimmunol 2006; 181: 19-28.

Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR.Neuroendocrine-immune mechanisms of behavioral comorbidities inpatients with cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 971-82.

Miller H, Zhang J, Kuolee R, Patel GB, Chen W. Intestinal M cells: thefallible sentinels? World J Gastroenterol 2007; 13: 1477-86.

Mioni C, Bazzani C, Giuliani D, Altavilla D, Leone S, Ferrari A, Minu-toli L, Bitto A, Marini H, Zaffe D, Botticelli AR, Iannone A, TomasiA, Bigiani A, Bertolini A, Squadrito F, Guarini S. Activation of anefferent cholinergic pathway produces strong protection against my-ocardial ischemia/reperfusion injury in rats. Crit Care Med 2005; 33:2621-8.

Mitra R, Singh S, Khar A. Antitumour immune responses. Exp RevMol Med 2003; 2003: 1-22.

Mladosievičová B, Kaiserová E, Foltinová A. Možné neskoré následkyprotinádorovej liečby v detstve. SAP, Bratislava 2007; 212 pp.

Moynihan JA, Ader R. Psychoneuroimmunology: animal models of di-sease. Psychosom Med 1996; 58: 546-58.

Mozaffarian D, Stein PK, Prineas RJ, Siscovick DS. Dietary fish andomega-3 fatty acid consumption and heart rate variability in USadults. Circulation 2008; 117: 1130-7.

Mravec B, Gidron Y, Hulin I. Neurobiology of cancer: interactions bet-ween nervous, endocrine and immune systems as a base for monito-ring and modulating the tumorigenesis by the brain. Semin CancerBiol 2008; 18: 150-63.


Mravec B, Gidron Y, Kukanova B, Bizik J, Kiss A, Hulin I. Neural-endocrine-immune complex in the central modulation of tumorigene-sis: facts, assumptions, and hypotheses. J Neuroimmunol 2006; 180:104-16.

Mravec B, Hulin I. Does vagus nerve constitute a self-organization com-plexity or a ”hidden network”? Bratisl Lek Listy 2006; 107: 3-8.

Mravec B, Kiss A. Katecholamíny mozgu: stručná anatómia a účasťv stresovej reakcii a regulácii kardiovaskulárnej činnosti. Cesk Fysiol2004; 53: 102-16.

Mravec B, Žucha I. Neuroendokrinné reakcie sprevádzajúce strach. Psy-chiatria 2006; 13: 6-14.

Mravec B. A new focus on interoceptive properties of adrenal medulla.Auton Neurosci 2005; 120: 10-17.

Mravec B. Autonomic dysfunction in autoimmune diseases: consequenceor cause? Lupus 2007a; 16: 767-8.

Mravec B. Does the vagus nerve mediate the effects of polyunsatura-ted fatty acid treatment on behavioral, neuroendocrine and cytokinechanges elicited by exogenous interleukin-1β challenge? J Neuroim-munol 2007b; 185: 208-10.

Mravec B. et al. Neurotransmitery. SAP, Bratislava 2007; 284 pp.

Mravec B. Mozoček. štruktúra, funkcie a jeho úloha pri neuropsychiat-rických ochoreniach. Psychiatrie 2008; 12: 17-26.

Muller JM. Potential inhibition of the neuro-neoplastic interactions:the clue of a GPCR-targeted therapy. Prog Exp Tumor Res 2007;39: 130-53.

Multon S, Schoenen J. Pain control by vagus nerve stimulation: fromanimal to man.and back. Acta Neurol Belg 2005; 105: 62-7.

Murphy JV, Patil A. Stimulation of the nervous system for the manage-ment of seizures: current and future developments. CNS Drugs 2003;17: 101-15.

Myslivecek J, Kvetnanský R. The effects of stress on muscarinic recep-tors. Heterologous receptor regulation: yes or no? Auton AutacoidPharmacol 2006; 26: 235-51.

Nadeau S, Rivest S. Effects of circulating tumor necrosis factor on theneuronal activity and expression of the genes encoding the tumor

Literatúra 189

necrosis factor receptors (p55 and p75) in the rat brain: a view fromthe blood-brain barrier. Neuroscience 1999; 93: 1449-64.

Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, LisanbySH, Martinez JM, George MS. Two-year outcome of vagus nervestimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. J ClinPsychiatry 2005; 66: 1097-104.

Nance DM, Sanders VM. Autonomic innervation and regulation of theimmune system (1987-2007). Brain Behav Immun 2007; 21: 736-45.

Nassenstein C, Kutschker J, Tumes D, Braun A. Neuro-immune inte-raction in allergic asthma: role of neurotrophins. Biochem Soc Trans2006; 34: 591-3.

Nathan JD, Peng RY, Wang Y, McVey DC, Vigna SR, Liddle RA. Pri-mary sensory neurons: a common final pathway for inflammation inexperimental pancreatitis in rats. Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol 2002; 283: 938-46.

Nelson RL, Briley S, Vaz OP, Abcarian H. The effect of vagotomy andpyloroplasty on colorectal tumor induction in the rat. J Surg Oncol1992; 51: 281-6.

Nemeth L, Rolle U, Reen DJ, Puri P. Nitrergic hyperinnervation inappendicitis and in appendices histologically classified as normal.Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 573-8.

Neuhuber WL, Tiegs G. Innervation of immune cells: evidence for ne-uroimmunomodulation in the liver. Anat Rec A Discov Mol Cell EvolBiol 2004; 280: 884-92.

Neveu PJ, Betancur C, Barneoud P, Vitiello S, Le Moal M. Functionalbrain asymmetry and lymphocyte proliferation in female mice: effectsof right and left cortical ablation. Brain Res 1991; 550: 125-8.

Newberg AB, Iversen J. The neural basis of the complex mental taskof meditation: neurotransmitter and neurochemical considerations.Med Hypotheses 2003; 61: 282-91.

Nguyen DH, Vadlamudi V, Toshida H, Beuerman RW. Loss of pa-rasympathetic innervation leads to sustained expression of pro-inflammatory genes in the rat lacrimal gland. Auton Neurosci 2006;124: 81-9.

Nizri E, Adani R, Meshulam H, Amitai G, Brenner T. Bifunctionalcompounds eliciting both anti-inflammatory and cholinergic activity


as potential drugs for neuroinflammatory impairments. Neurosci Lett2005; 376: 46-50.

Nizri E, Wirguin I, Brenner T. The role of cholinergic balance pertur-bation in neurological diseases. Drug News Perspect 2007; 20: 421-9.

Nordlind K, Azmitia EC, Slominski A. The skin as a mirror of the soul:exploring the possible roles of serotonin. Exp Dermatol 2008; 17:301-11.

Nowicki M, Ostalska-Nowicka D, Kondraciuk B, Miskowiak B. The sig-nificance of substance P in physiological and malignant haematopo-iesis. J Clin Pathol 2007; 60: 749-55.

O’Baugh J, Wilkes LM, Luke S, George A. ’Being positive’: perceptionsof patients with cancer and their nurses. J Adv Nurs 2003; 44: 262-70.

Oben JA, Diehl AM. Sympathetic nervous system regulation of liverrepair. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 874-83.

Ohdo S. Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders:chronopharmacological findings on antitumor drugs. J Pharmacol Sci2007; 103: 155-8.

Okajima K, Harada N. Regulation of inflammatory responses by sensoryneurons: molecular mechanism(s) and possible therapeutic applica-tions. Curr Med Chem 2006; 13: 2241-51.

Oke SL, Tracey KJ. The inflammatory reflex and the role of comple-mentary and alternative medical therapies. Ann NY Acad Sci 2008(in press).

Oppenheimer S. Cortical control of the heart. Cleve Clin J Med 2007;74: 27-9.

Ortega A. A new role for GABA: inhibition of tumor cell migration.Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 151-4.

Pacak K, Palkovits M, Yadid G, Kvetnansky R, Kopin IJ, Goldstein DS.Heterogeneous neurochemical responses to different stressors: a testof Selye’s doctrine of nonspecificity. Am J Physiol 1998; 275: 1247-55.

Pacak K, Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrineresponses: implications for stress-related disorders. Endocr Rev 2001;22: 502-48.

Pacheco-Lopez G, Engler H, Niemi MB, Schedlowski M. Expectationsand associations that heal: Immunomodulatory placebo effects andits neurobiology. Brain Behav Immun 2006; 20: 430-46.

Literatúra 191

Padgett DA, Glaser R. How stress influences the immune response.Trends Immunol 2003; 24: 444-8.

Paintal AS. Vagal sensory receptors and their reflex effects. Physiol Rev1973; 53: 159-227.

Paleari L, Grozio A, Cesario A, Russo P. The cholinergic system andcancer. Semin Cancer Biol 2008; 18: 211-7.

Palkovits M. Interconnections between the neuroendocrine hypothala-mus and the central autonomic system. Geoffrey Harris MemorialLecture, Kitakyushu, Japan, October 1998. Front Neuroendocrinol1999; 20: 270-95.

Palm D, Entschladen F. Neoneurogenesis and the neuro-neoplastic sy-napse. Prog Exp Tumor Res 2007; 39: 91-8.

Palma C. Tachykinins and their receptors in human malignancies. CurrDrug Targets 2006; 7: 1043-52.

Papazahariadou M, Athanasiadis GI, Papadopoulos E, Symeonidou I,Hatzistilianou M, Castellani ML, Bhattacharya K, Shanmugham LN,Conti P, Frydas S. Involvement of NK cells against tumors and pa-rasites. Int J Biol Markers 2007; 22: 144-53.

Parker GW, Michael LH, Hartley CJ, Skinner JE, Entman ML. Cen-tral beta-adrenergic mechanisms may modulate ischemic ventricularfibrillation in pigs. Circ Res 1990; 66: 259-70.

Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet 2001;357: 1777-89.

Paues J, Engblom D, Mackerlova L, Ericsson-Dahlstrand A, BlomqvistA. Feeding-related immune responsive brain stem neurons: associa-tion with CGRP. Neuroreport 2001; 12: 2399-403.

Paul-Labrador M, Polk D, Dwyer JH, Velasquez I, Nidich S, RainforthM, Schneider R, Merz CN. Effects of a randomized controlled trial oftranscendental meditation on components of the metabolic syndromein subjects with coronary heart disease. Arch Intern Med 2006; 166:1218-24.

Pavlov VA, Tracey KJ. The cholinergic anti-inflammatory pathway.Brain Behav Immun 2005; 19: 493-9.

Pavlov VA, Wang H, Czura CJ, Friedman SG, Tracey KJ. The choliner-gic anti-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmunomo-dulation. Mol Med 2003; 9: 125-34.


Pedersen BK, Hoffman-Goetz L. Exercise and the immune system: re-gulation, integration, and adaptation. Physiol Rev 2000; 80: 1055-81.

Penn MS, Bakken EE. Heart-brain medicine: Where we go from hereand why. Cleveland Clin J Med 2007; 74: 4-6.

Penn RB. Embracing emerging paradigms of G protein-coupled receptoragonism and signaling to address airway smooth muscle pathobiologyin asthma. NaunynSchmiedebergsArchPharmacol 2008; 378: 149-69.

Perez-Tilve D, Stern JE, Tschop M. The brain and the metabolic syn-drome: not a wireless connection. Endocrinology 2006; 147: 1136-9.

Perry VH. The impact of systemic inflammation on brain inflammation.ACNR 2004; 4: 8-9.

Pert CB, Dreher HE, Ruff MR. The psychosomatic network: foundationsof mind-body medicine. Altern Ther Health Med 1998; 4: 30-41.

Peters A, Schweiger U, Pellerin L, Hubold C, Oltmanns KM, ConradM, Schultes B, Born J, Fehm HL. The selfish brain: competition forenergy resources. Neurosci Biobehav Rev 2004; 28: 143-80.

Peters EM, Arck PC, Paus R. Hair growth inhibition by psychoemo-tional stress: a mouse model for neural mechanisms in hair growthcontrol. Exp Dermatol 2006; 15: 1-13.

Peters JH, Ritter RC, Simasko SM. Leptin and CCK selectively activatevagal afferent neurons innervating the stomach and duodenum. AmJ Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: 1544-9.

Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune inte-raction. Immunol Cell Biol 2001; 79: 350-7.

Petticrew M, Bell R, Hunter D. Influence of psychological coping onsurvival and recurrence in people with cancer: systematic review.BMJ 2002; 325: 1066.

Pikarsky E, Porat RM, Stein I, Abramovitch R, Amit S, Kasem S,Gutkovich-Pyest E, Urieli-Shoval S, Galun E, Ben-Neriah Y. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associatedcancer. Nature 2004; 431: 461-6.

Pirnik Z, Bundzikova J, Bizik J, Hulin I, Kiss A, Mravec B. Activity ofbrainstem groups of catecholaminergic cells in tumor bearing rats:response to immobilization stress. Ann NY Acad Sci 2008 (in press).

Plata-Salaman CR. Central nervous system mechanisms contributingto the cachexia-anorexia syndrome. Nutrition 2000; 16: 1009-12.

Literatúra 193

Pokrovskii VM. Alternative view on the mechanism of cardiac rhyth-mogenesis. Heart Lung Circ 2003; 12: 18-24.

Pokrovskii VM. Hierarchy of the heart rhythmogenesis levels is a factorin increasing the reliability of cardiac activity. Med Hypotheses 2006;66: 158-64.

Powley TL, Chi MM, Schier LA, Phillips RJ.Obesity: should treatmentstarget visceral afferents? Physiol Behav 2005; 86: 698-708.

Prodi E, Obici S.Minireview: the brain as a molecular target for diabetictherapy. Endocrinology 2006; 147: 2664-9.

Prolo P, Chiappelli F, Bernard G, Fiala M, Ibarra A, Sartori ML, DovioA, Angeli A. Neuroendocrine-immune surveillance of osteosarcoma:emerging hypothesis. J Dent Res 2003; 82: 417-21.

Prolo P, Chiappelli F, Fiorucci A, Dovio A, Sartori ML, Angeli A. Psy-choneuroimmunology: new avenues of research for the twenty-firstcentury. Ann NY Acad Sci 2002; 966: 400-8.

Qiu YH, Peng YP, Jiang JM, Wang JJ. Expression of tyrosine hydro-xylase in lymphocytes and effect of endogenous catecholamines onlymphocyte function. Neuroimmunomodulation 2004; 11: 75-83.

Quan N, Herkenham M. Connecting cytokines and brain: a review ofcurrent issues. Histol Histopathol 2002; 17: 273-88.

Ramos EJ, Suzuki S, Marks D, Inui A, Asakawa A, Meguid MM. Can-cer anorexia-cachexia syndrome: cytokines and neuropeptides. CurrOpin Clin Nutr Metab Care 2004; 7: 427-34.

Raybould HE, Glatzle J, Freeman SL, Whited K, Darcel N, Liou A,Bohan D. Detection of macronutrients in the intestinal wall. AutonNeurosci 2006; 125: 28-33.

Razavi R, Chan Y, Afifiyan FN, Liu XJ, Wan X, Yantha J, Tsui H,Tang L, Tsai S, Santamaria P, Driver JP, Serreze D, Salter MW,Dosch HM. TRPV1+ sensory neurons control beta cell stress andislet inflammation in autoimmune diabetes. Cell 2006; 127: 1123-35.

Reale M, Iarlori C, Gambi F, Feliciani C, Salone A, Toma L, DeLucaG, Salvatore M, Conti P, Gambi D. Treatment with an acetylcholi-nesterase inhibitor in Alzheimer patients modulates the expressionand production of the pro-inflammatory and anti-inflammatory cy-tokines. J Neuroimmunol 2004; 148: 162-71.


Reiche EM, Morimoto HK, Nunes SM. Stress and depression-inducedimmune dysfunction: implications for the development and progres-sion of cancer. Int Rev Psychiatry 2005; 17: 515-27.

Reiche EM, Nunes SO, Morimoto HK. Stress, depression, the immunesystem, and cancer. Lancet Oncol 2004; 5: 617-25.

Reichenberg A, Yirmiya R, Schuld A, Kraus T, Haack M, Morag A, Poll-mächer T. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbancesin humans. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 445-52.

Reichlin S. Alternative pathways of neural control of the immune pro-cess. Ann NY Acad Sci 1998; 840: 01-16.

Reichlin S. Neuroendocrine-immune interactions. N Engl J Med 1993;329: 1246-53.

Reubi JC, Gugger M, Waser B, Schaer JC. Y(1)-mediated effect of neu-ropeptide Y in cancer: breast carcinomas as targets. Cancer Res 2001;61: 4636-41.

Reubi JC. Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosisand therapy. Endocr Rev 2003; 24: 389-427.

Richard S, Engblom D, Paues J, Mackerlova L, Blomqvist A. Activa-tion of the parabrachio-amygdaloid pathway by immune challenge orspinal nociceptive input: a quantitative study in the rat using Fosimmunohistochemistry and retrograde tract tracing. J Comp Neurol2005; 481: 210-9.

Rijnierse A, Nijkamp FP, Kraneveld AD.Mast cells and nerves tickle inthe tummy: implications for inflammatory bowel disease and irritablebowel syndrome. Pharmacol Ther 2007; 116: 207-35.

Rinner I, Felsner P, Liebmann PM, Hofer D, Wolfler A, Globerson A,Schauenstein K. Adrenergic/cholinergic immunomodulation in therat model-in vivo veritas? Dev Immunol 1998; 6: 245-52.

Rivest S, Lacroix S, Vallieres L, Nadeau S, Zhang J, Laflamme N. Howthe blood talks to the brain parenchyma and the paraventricularnucleus of the hypothalamus during systemic inflammatory and in-fectious stimuli. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 223: 22-38.

Rivest S. How circulating cytokines trigger the neural circuits that con-trol the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Psychoneuroendocrino-logy 2001; 26: 761-88.

Literatúra 195

Roberts JE. Light and immunomodulation. Ann NY Acad Sci 2000;917: 435-45.

Rodd HD, Boissonade FM. Innervation of human tooth pulp in relationto caries and dentition type. J Dent Res 2001; 80: 389-93.

Rogers RC, Van Meter MJ, Hermann GE. Tumor necrosis factor po-tentiates central vagal afferent signaling by modulating ryanodinechannels. J Neurosci 2006; 26: 12642-6.

Romanovsky AA, Ivanov AI, Szekely M. Neural route of pyrogen signa-ling to the brain. Clin Infect Dis 2000; 31: 162-7.

Romeo HE, Tio DL, Rahman SU, Chiappelli F, Taylor AN. The glos-sopharyngeal nerve as a novel pathway in immune-to-brain commu-nication: relevance to neuroimmune surveillance of the oral cavity.J Neuroimmunol 2001; 115: 91-100.

Romeo HE, Tio DL, Taylor AN. Effects of glossopharyngeal nerve trans-ection on central and peripheral cytokines and serum corticosteroneinduced by localized inflammation. J Neuroimmunol 2003; 136: 104-11.

Rook GA, Lightman SL, Heijnen CJ. Can nerve damage disrupt neuro-endocrine immune homeostasis? Leprosy as a case in point. TrendsImmunol 2002; 23: 18-22.

Roosevelt RW, Smith DC, Clough RW, Jensen RA, Browning RA. Inc-reased extracellular concentrations of norepinephrine in cortex andhippocampus following vagus nerve stimulation in the rat. Brain Res2006; 1119: 124-32.

Roosterman D, Goerge T, Schneider SW, Bunnett NW, Steinhoff M.Neuronal control of skin function: the skin as a neuroimmunoendo-crine organ. Physiol Rev 2006; 86: 1309-79.

Roskams T, Cassiman D, De Vos R, Libbrecht L. Neuroregulation of theneuroendocrine compartment of the liver. Anat Rec A Discov MolCell Evol Biol 2004; 280: 910-23.

Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am Heart J 1999;138: 419-20.

Roth J, De Souza GE. Fever induction pathways: evidence from res-ponses to systemic or local cytokine formation. Braz J Med Biol Res2001; 34: 301-14.


Roth J, Harre EM, Rummel C, Gerstberger R, Hubschle T. Signalingthe brain in systemic inflammation: role of sensory circumventricularorgans. Front Biosci 2004; 9: 290-300.

Roth KA, Mefford IM, Barchas JD. Epinephrine, norepinephrine, do-pamine and serotonin: differential effects of acute and chronic stresson regional brain amines. Brain Res 1982; 239: 417-24.

Rothwell NJ, Hopkins SJ. Cytokines and the nervous system II: Actionsand mechanisms of action. Trends Neurosci 1995; 18: 130-6.

Russo P, Catassi A, Cesario A, Servent D. Development of novel the-rapeutic strategies for lung cancer: targeting the cholinergic system.Curr Med Chem 2006; 13: 3493-512.

Ruud J, Blomqvist A. Identification of rat brainstem neuronal structu-res activated during cancer-induced anorexia. J Comp Neurol 2007;504: 275-86.

Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP, Mustian KM, Fiscella K, Morrow GR.Mechanisms of cancer-related fatigue. Oncologist 2007; 12: 22-34.

Sabino MA, Mantyh PW. Pathophysiology of bone cancer pain. J Sup-port Oncol 2005; 3: 15-24.

Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, Loi P,Diallo B, Barvais L, Goldman M, Florquin S, Le Moine A. Nicotineprotects kidney from renal ischemia/reperfusion injury through thecholinergic anti-inflammatory pathway. PLoS ONE 2007; 2: 469.

Samuels MA. The brain-heart connection. Circulation 2007; 116: 77-84.

Sanes DH, Harris WA, Reh TA. Development of the nervous System.Academic Press: San Diego 2006; 392 pp.

Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. How do glucocorticoids influ-ence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimula-tory, and preparative actions. Endocr Rev 2000; 21: 55-89.

Sarin S, Undem B, Sanico A, Togias A. The role of the nervous systemin rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 999-1016.

Sarrazin JF, Comeau G, Daleau P, Kingma J, Plante I, Fournier D,Molin F. Reduced incidence of vagally induced atrial fibrillation andexpression levels of connexins by n-3 polyunsaturated fatty acids indogs. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1505-12.

Savino W, Dardenne M. Immune-neuroendocrine interactions. ImmunolToday 1995; 16: 318-22.

Literatúra 197

Schedlowski M. Insecta immune-cognitive interactions. Brain Behav Im-mun 2006; 20: 133-4.

Schernhammer ES, Schulmeister K. Melatonin and cancer risk: doeslight at night compromise physiologic cancer protection by loweringserum melatonin levels? Br J Cancer 2004; 90: 941-3.

Scheving LA, Russell WE. It’s about time: clock genes unveiled in thegut. Gastroenterology 2007; 133: 1373-6.

Schiltz JC, Sawchenko PE. Signaling the brain in systemic inflamma-tion: the role of perivascular cells. Front Biosci 2003; 8: 1321-9.

Schuller HM. Neurotransmitter receptor-mediated signaling pathwaysas modulators of carcinogenesis. Prog Exp Tumor Res 2007; 39: 45-63.

Schulte-Herbrüggen O, Braun A, Rochlitzer S, Jockers-Scherübl MC,Hellweg R. Neurotrophic factors–a tool for therapeutic strategiesin neurological, neuropsychiatric and neuroimmunological diseases?Curr Med Chem 2007; 14: 2318-29.

Seeley RJ, Tschöp M. How diabetes went to our heads. Nat Med 2006;12: 47-9.

Seifert P, Benedic M, Effert P. Nerve fibers in tumors of the humanurinary bladder. Virchows Arch 2002; 440: 291-7.

Seifert P, Spitznas M. Axons in human choroidal melanoma suggest theparticipation of nerves in the control of these tumors. Am J Oph-thalmol 2002; 133: 711-3.

Seifert P, Spitznas M. Tumours may be innervated. Virchows Arch 2001;438: 228-31.

Selye H. Stress without Distress. New York: Lippencott & Crowell Pub-lishers; 1974.

Sephton S, Spiegel D. Circadian disruption in cancer: a neuroendocrine-immune pathway from stress to disease? Brain Behav Immun 2003;17: 321-8.

Serafeim A, Gordon J. The immune system gets nervous. Curr OpinPharmacol 2001; 1: 398-403.

Serafeim A, Grafton G, Chamba A, Gregory CD, Blakely RD, BoweryNG, Barnes NM, Gordon J. 5-Hydroxytryptamine drives apoptosisin biopsylike Burkitt lymphoma cells: reversal by selective serotoninreuptake inhibitors. Blood 2002; 99: 2545-53.


Serrats J, Sawchenko PE. CNS activational responses to staphylococcalenterotoxin B: T-lymphocyte-dependent immune challenge effects onstress-related circuitry. J Comp Neurol 2006; 495: 236-54.

Shahabi S, Rasmi Y, Jazani NH, Hassan ZM. Protective effects of Heli-cobacter pylori against gastroesophageal reflux disease may be due toa neuroimmunological anti-inflammatory mechanism. Immunol CellBiol 2008; 86: 175-8.

Shakhar G, Ben-Eliyahu S. In vivo beta-adrenergic stimulation supp-resses natural killer activity and compromises resistance to tumormetastasis in rats. J Immunol 1998; 160: 3251-8.

Shanks N, Lightman SL. The maternal-neonatal neuro-immune inter-face: are there long-term implications for inflammatory or stress-related disease? J Clin Invest 2001; 108: 1567-73.

Shanks N, Windle RJ, Perks PA, Harbuz MS, Jessop DS, Ingram CD,Lightman SL. Early-life exposure to endotoxin alters hypothalamic-pituitary-adrenal function and predisposition to inflammation. ProcNatl Acad Sci USA 2000; 97: 5645-50.

Sharshar T, Hopkinson NS, Orlikowski D, Annane D. Science review:The brain in sepsis–culprit and victim. Crit. Care 2005; 9: 37-44.

Shepherd AJ, Downing JE, Miyan JA. Without nerves, immunologyremains incomplete -in vivo veritas. Immunology 2005; 116: 145-63.

Shiff SJ, Shivaprasad P, Santini DL. Cyclooxygenase inhibitors: drugsfor cancer prevention. Curr Opin Pharmacol 2003; 3: 352-61.

Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nat Rev Cancer2002; 2: 210-9.

Silzle T, Randolph GJ, Kreutz M, Kunz-Schughart LA. The fibroblast:sentinel cell and local immune modulator in tumor tissue. Int J Can-cer 2004; 108: 173-80.

Simasko SM, Ritter RC. Cholecystokinin activates both A- and C-typevagal afferent neurons. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;285: 1204-13.

Simko F, Paulis L.Melatonin as a potential antihypertensive treatment.J Pineal Res 2007; 42: 319-22.

Singh RB, Pella D, Mechirova V, Otsuka K. Can brain dysfunction bea predisposing factor for metabolic syndrome? Biomed Pharmacother2004; 58: 56-68.

Literatúra 199

Sjogren MJ, Hellstrom PT, Jonsson MA, Runnerstam M, Silander HC,Ben-Menachem E. Cognition-enhancing effect of vagus nerve stimu-lation in patients with Alzheimer’s disease: a pilot study. J Clin Psy-chiatry 2002; 63: 972-80.

Sloan EK, Capitanio JP, Tarara RP, Cole SW. Social temperament andlymph node innervation. Brain Behav Immun 2008; 22: 717-26.

Sloan RP, McCreath H, Tracey KJ, Sidney S, Liu K, Seeman T. RRinterval variability is inversely related to inflammatory markers: theCARDIA study. Mol Med 2007; 13: 178-84.

Smith RS, Smith TJ, Blieden TM, Phipps RP. Fibroblasts as sentinelcells. Synthesis of chemokines and regulation of inflammation. AmJ Pathol 1997; 151: 317-22.

Soler-Vila H, Kasl SV, Jones BA. Prognostic significance of psychoso-cial factors in African-American and white breast cancer patients:a population-based study. Cancer 2003; 98: 1299-308.

Song XM, Li JG, Wang YL, Hu ZF, Zhou Q, Du ZH, Jia BH. The pro-tective effect of the cholinergic anti-inflammatory pathway againstseptic shock in rats. Shock 2008 (in press).

Sood AK, Bhatty R, Kamat AA, Landen CN, Han L, Thaker PH, Li Y,Gershenson DM, Lutgendorf S, Cole SW. Stress hormone-mediatedinvasion of ovarian cancer cells. Clin Cancer Res 2006; 12: 369-75.

Spaziani R, Bayati A, Redmond K, Bajaj H, Bienenstock J, Collins SM,Kamath MV. Vagal dysfunction in irritable bowel syndrome assessedby rectal distension and baroreceptor sensitivity. NeurogastroenterolMotil 2008; 20: 336-42

Spencer GJ, Hitchcock IS, Genever PG. Emerging neuroskeletal signal-ling pathways: a review. FEBS Lett 2004; 559: 6-12.

Spiegel D, Kato PM. Psychosocial influences on cancer incidence andprogression. Harv Rev Psychiatry 1996; 4: 10-26.

Spiegel D, Moore R. Imagery and hypnosis in the treatment of cancerpatients. Oncology 1997; 11: 1179-89.

Spiegel D. Cancer and depression. Br J Psychiatry 1996; 109: 16.

Spiegel D. Embodying the mind in psychooncology research. Adv MindBody Med 1999; 15: 267-73.

Spiegel D. Essentials of psychotherapeutic intervention for cancer pa-tients. Support Care Cancer 1995; 3: 252-6.


Spiegel K, Knutson K, Leproult R, Tasali E, Van Cauter E. Sleep loss:a novel risk factor for insulin resistance and Type 2 diabetes. J ApplPhysiol 2005; 99: 2008-19.

Springer J, Geppetti P, Fischer A, Groneberg DA. Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Pulm Pharmacol Ther2003; 16: 121-30.

Ständer S, Weisshaar E, Luger TA. Neurophysiological and neuroche-mical basis of modern pruritus treatment. Exp Dermatol 2008; 17:161-9.

Stanford SC. Central noradrenergic neurones and stress. PharmacolTher 1995; 68: 297-342.

Stead RH, Colley EC, Wang B, Partosoedarso E, Lin J, Stanisz A, Hills-ley K. Vagal influences over mast cells. Auton Neurosci 2006; 125:53-61.

Stebelová K, Herichová I, Zeman M. Diabetes induces changes in me-latonin concentrations in peripheral tissues of rat. Neuro EndocrinolLett 2007; 28: 159-65.

Stefano GB, Kream R. Endogenous morphine/nitric oxide-coupled re-gulation of cellular physiology and gene expression: Implications forcancer biology. Semin Cancer Biol 2008; 18: 199-210.

Sternberg EM. Does stress make you sick and belief make you well? Thescience connecting body and mind. Ann NY Acad Sci 2000; 917: 1-3.

Sternberg EM. Emotions and disease: from balance of humors to balanceof molecules. Nat Med 1997; 3: 264-7.

Sternberg EM. Neural-immune interactions in health and disease. J ClinInvest 1997; 100: 2641-7.

Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammato-ry disease. J Endocrinol 2001; 169: 429-35.

Stevens-Felten SY, Bellinger DL. Noradrenergic and peptidergic inner-vation of lymphoid organs. Chem Immunol 1997; 69: 99-131.

Straub RH, Antoniou E, Zeuner M, Gross V, Scholmerich J, AndusT. Association of autonomic nervous hyperreflexia and systemic in-flammation in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis.J Neuroimmunol 1997; 80: 149-57.

Literatúra 201

Straub RH,Westermann J, Scholmerich J, Falk W.Dialogue between theCNS and the immune system in lymphoid organs. Immunol Today1998; 19: 409-13.

Straub RH. Autoimmune disease and innervation. Brain Behav Immun2007; 21: 528-34.

Szczepanska-Sadowska E. Neuropeptides in neurogenic disorders of thecardiovascular control. J Physiol Pharmacol 2006; 57: 31-53.

Szelenyi J. Cytokines and the central nervous system. Brain Res Bull2001; 54: 329-38.

Tabet N. Acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease: anti-inflammatories in acetylcholine clothing! Age Ageing 2006; 35: 336-8.

Taillibert S, Voillery D, Bernard-Marty C. Chemobrain: is systemic che-motherapy neurotoxic? Curr Opin Oncol 2007; 19: 623-7.

Tandon PN. The decade of the brain: a brief review. Neurol India 2000;48: 199-207.

Tang SC, Arumugam TV, Xu X, Cheng A, Mughal MR, Jo DG, LathiaJD, Siler DA, Chigurupati S, Ouyang X, Magnus T, Camandola S,Mattson MP. Pivotal role for neuronal Toll-like receptors in ischemicbrain injury and functional deficits. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104: 13798-803.

Tarr JM, Eggleton P, Winyard PG. Nitric oxide and the regulation ofapoptosis in tumour cells. Curr Pharm Des 2006; 12: 4445-68.

Tashiro M, Itoh M, Kubota K, Kumano H, Masud MM, Moser E, Arai H,Sasaki H. Relationship between trait anxiety, brain activity and na-tural killer cell activity in cancer patients: a preliminary PET study.Psychooncology 2001; 10: 541-6.

Tashiro M, Juengling FD, Reinhardt MJ, Brink I, Hoegerle S, Mix M,Kubota K, Yamaguchi K, Itoh M, Sasaki H, Moser E, Nitzsche EU.Reproducibility of PET brain mapping of cancer patients. Psycho-oncology 2000; 9: 157-63.

Tashiro M, Kubota K, Itoh M, Yoshioka T, Yoshida M, Nakagawa Y,Bereczki D, Sasaki H. Hypometabolism in the limbic system of cancerpatients observed by positron emission tomography. Psychooncology1999; 8: 283-6.


Tatsuta M, Iishi H, Baba M, Taniguchi H. Inhibition of azoxymethane-induced experimental colon carcinogenesis in Wistar rats by 6-hy-droxydopamine. Int J Cancer 1992; 50: 298-301.

Tausk F, Elenkov I, Moynihan J. Psychoneuroimmunology. DermatolTher 2008; 21: 22-31.

Ter Horst GJ. Central autonomic control of the heart, angina, and pat-hogenic mechanisms of post-myocardial infarction depression. EurJ Morphol 1999; 37: 257-66.

Terreni L, De Simoni MG. Role of the brain in interleukin-6 modulation.Neuroimmunomodulation 1998; 5: 214-9.

Thaker PH, Sood AK. Neuroendocrine influences on cancer biology.Semin Cancer Biol 2008; 18: 164-70.

Thayer JF, Lane RD. The role of vagal function in the risk for cardi-ovascular disease and mortality. Biol Psychol 2007; 74: 224-42.

Thayer JF, Sternberg E. Beyond heart rate variability: vagal regulationof allostatic systems. Ann NY Acad Sci 2006; 1088: 361-72.

ThyagaRajan S, Madden KS, Stevens SY, Felten DL. Anti-tumor effectof L-deprenyl is associated with enhanced central and peripheralneurotransmission and immune reactivity in rats with carcinogen-induced mammary tumors. J Neuroimmunol 2000; 109: 95-104.

Tlsty TD, Hein PW. Know thy neighbor: stromal cells can contributeoncogenic signals. Curr Opin Genet Dev 2001; 11: 54-9.

Toni R, Malaguti A, Castorina S, Roti E, Lechan RM. New paradigms inneuroendocrinology: relationships between obesity, systemic inflam-mation and the neuroendocrine system. J Endocrinol Invest 2004;27: 182-6.

Toni R, Mirandola P, Gobbi G, Vitale M. Neuroendocrine regulationand tumor immunity. Eur J Histochem 2007; 51: 133-8.

Toni R. The neuroendocrine system: organization and homeostatic role.J Endocrinol Invest 2004; 27: 35-47.

Torem MS. Mind-body hypnotic imagery in the treatment of auto-immune disorders. Am J Clin Hypn 2007; 50: 157-70.

Tracey I. Nociceptive processing in the human brain. Curr Opin Neuro-biol 2005a; 15: 478-87.

Literatúra 203

Tracey KJ, Czura CJ, Ivanova S. Mind over immunity. FASEB J 2001;15: 1575-6.

Tracey KJ. Fat meets the cholinergic antiinflammatory pathway. J ExpMed 2005b; 202: 1017-21.

Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflam-matory pathway. J Clin Invest 2007; 117: 289-96.

Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420: 853-9.

Tsigos C, Chrousos GP. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroen-docrine factors and stress. J Psychosom Res 2002; 53: 865-71.

Tsigos C, Chrousos GP. Stress, obesity, and the metabolic syndrome.Soul and Metabolism. Ann NY Acad Sci 2006; 1083: xi-xiii.

Turnbull AV, Rivier CL. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. PhysiolRev 1999; 79: 1-71.

Turrin NP, Rivest S. Unraveling the molecular details involved in theintimate link between the immune and neuroendocrine systems. ExpBiol Med 2004; 229: 996-1006.

Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation ofthe sinusoidal wall: regulation of the sinusoidal diameter. Anat RecA Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280: 868-73.

Ulloa L. The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway.Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 673-84.

Undem BJ, Kajekar R, Hunter DD, Myers AC. Neural integration andallergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 213-20.

Vachkov IH, Huang X, Yamada Y, Tonchev AB, Yamashima T, KatoS, Takakura N. Inhibition of axonal outgrowth in the tumor envi-ronment: Involvement of class 3 semaphorins. Cancer Sci 2007; 98:1192-7.

Vamvakopoulos NC, Chrousos GP. Hormonal regulation of humancorticotropin-releasing hormone gene expression: implications for thestress response and immune/inflammatory reaction. Endocrine Rev1994; 15: 409-20.

Van Westerloo DJ, Giebelen IA, Florquin S, Bruno MJ, Larosa GJ, Ul-loa L, Tracey KJ, Van der Poll T. The vagus nerve and nicotinicreceptors modulate experimental pancreatitis severity in mice. Gas-troenterology 2006; 130: 1822-30.


Van Westerloo DJ, Giebelen IA, Florquin S, Daalhuisen J, BrunoMJ, De Vos AF, Tracey KJ, Van der Poll T. The cholinergic anti-inflammatory pathway regulates the host response during septic pe-ritonitis. J Infect Dis 2005; 191: 2138-48.

Vassilopoulos D, Mantzoukis D. Dialogue between the brain and theimmune system in inflammatory arthritis. Ann NY Acad Sci 2006;1088: 132-8.

Vecoli C, Paolocci N. When the heart sleeps. . . Is the vagus resettingthe myocardial ’redox clock’? Cardiovasc Res 2008; 77: 609-11.

Verleden GM. Neural mechanisms and axon reflexes in asthma. Whereare we? Biochem Pharmacol 1996; 51: 1247-57.

Vermetten E, Bremner JD. Circuits and systems in stress. I. Preclinicalstudies. Depress. Anxiety 2002; 15: 126-47.

Vespúcio MV, Turatti A, Modiano P, Oliveira EC, Chicote SR, PintoAM, Garcia SB. Intrinsic denervation of the colon is associated witha decrease of some colonic preneoplastic markers in rats treated witha chemical carcinogen. Braz J Med Biol Res 2008; 41: 311-7.

Vician M, Zeman M, Herichová I, Juráni M, Blazícek P, Matis P. Mela-tonin content in plasma and large intestine of patients with colorectalcarcinoma before and after surgery. J Pineal Res 1999; 27: 164-9.

Vieau D, Sebaai N, Léonhardt M, Dutriez-Casteloot I, Molendi-CosteO, Laborie C, Breton C, Deloof S, Lesage J. HPA axis programmingby maternal undernutrition in the male rat offspring. Psychoneuro-endocrinology 2007; 32: 16-20.

Vigaš M. Stres. In: Vigaš M. (Ed): Neuroendokrinná reakcia v streseu človeka. Veda, Bratislava 1985; 13-21.

Vizi ES, Orso E, Osipenko ON, Hasko G, Elenkov IJ. Neurochemical,electrophysiological and immunocytochemical evidence for a norad-renergic link between the sympathetic nervous system and thymocy-tes. Neuroscience 1995; 68: 1263-76.

Vizi ES. Receptor-mediated local fine-tuning by noradrenergic inner-vation of neuroendocrine and immune systems. Ann NY Acad Sci1998; 851: 388-96.

Von Känel R, Nelesen RA, Mills PJ, Ziegler MG, Dimsdale JE. Re-lationship between heart rate variability, interleukin-6, and solubletissue factor in healthy subjects. Brain Behav Immun 2008; 22: 461-8.

Literatúra 205

Voronov E, Shouval DS, Krelin Y, Cagnano E, Benharroch D, IwakuraY, Dinarello CA, Apte RN. IL-1 is required for tumor invasivenessand angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 2645-50.

Waldmann TA. Effective cancer therapy through immunomodulation.Annu Rev Med 2006; 57: 65-81.

Walker LG, Heys SD, Eremin O. Surviving cancer: do psychosocial fac-tors count? J Psychosom Res 1999; 47: 497-503.

Wallace ME, Smyth MJ. The role of natural killer cells in tumor control-effectors and regulators of adaptive immunity. Springer Semin Im-munopathol 2005; 27: 49-64.

Wang DH, Li J, Qiu J. Salt-sensitive hypertension induced by sensorydenervation: introduction of a new model. Hypertension 1998; 32:649-53.

Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, Li JH,Wang H, Yang H, Ulloa L, Al-Abed Y, Czura CJ, Tracey KJ. Nicoti-nic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator ofinflammation. Nature 2003; 421: 384-8.

Wang HY, Lee DH, D’Andrea MR, Peterson PA, Shank RP, Reitz AB.beta-Amyloid(1-42) binds to alpha7 nicotinic acetylcholine receptorwith high affinity. Implications for Alzheimer’s disease pathology.J Biol Chem 2000; 275: 5626-32.

Wang J, Li S. Corticotropin-releasing factor family and its receptors:tumor therapeutic targets? Biochem Biophys Res Commun 2007;362: 785-8.

Wang T, Niu G, Kortylewski M, Burdelya L, Shain K, Zhang S, Bhat-tacharya R, Gabrilovich D, Heller R, Coppola D, Dalton W, Jove R,Pardoll D, Yu H. Regulation of the innate and adaptive immune res-ponses by Stat-3 signaling in tumor cells. Nat Med 2004; 10: 48-54.

Wang W, Lönnroth C, Svanberg E, Lundholm K. Cytokine andcyclooxygenase-2 protein in brain areas of tumor-bearing mice withprostanoid-related anorexia. Cancer Res 2001; 61: 4707-15.

Wang X, Wang BR, Duan XL, Zhang P, Ding YQ, Jia Y, Jiao XY, Ju G.Strong expression of interleukin-1 receptor type I in the rat carotidbody. J Histochem Cytochem 2002b; 50: 1677-84.

Wang X, Wang BR, Zhang XJ, Xu Z, Ding YQ, Ju G. Evidences forvagus nerve in maintenance of immune balance and transmission of


immune information from gut to brain in STM-infected rats. WorldJ Gastroenterol 2002a; 8: 540-5.

Wang Y, Wang DH. Neural control of blood pressure: focusing oncapsaicin-sensitive sensory nerves. Cardiovasc Hematol Disord DrugTargets 2007; 7: 37-46.

Watkins DJ, Lawrence AJ, Lewis SJ, Jarrott B. Loss of [125I]-pindololbinding to beta-adrenoceptors on rat nodose ganglion after chronicisoprenaline treatment. J Auton Nerv Syst 1996; 60: 12-16.

Watkins LR, Maier SF, Goehler LE. Cytokine-to-brain communication:a review & analysis of alternative mechanisms. Life Sci 1995; 57:1011-26.

Watson M, Haviland JS, Greer S, Davidson J, Bliss JM. Influence ofpsychological response on survival in breast cancer: a population-based cohort study. Lancet 1999; 354: 1331-6.

Watson R, Jepson JE, Bermudez I, Alexander S, Hart Y, McKnight K,Roubertie A, Fecto F, Valmier J, Sattelle DB, Beeson D, VincentA, Lang B. Alpha7-acetylcholine receptor antibodies in two patientswith Rasmussen encephalitis. Neurology 2005; 65: 1802-4.

Watt PC, Patterson CC, Kennedy TL. Late mortality after vagotomyand drainage for duodenal ulcer. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288:1335-8.

Weigent DA, Blalock JE. Interactions between the neuroendocrine andimmune systems: common hormones and receptors. Immunol Rev1987; 100: 79-108.

Weiss ML, Kenney MJ, Musch TI, Patel KP. Modifications to centralneural circuitry during heart failure. Acta Physiol Scand 2003; 177:57-67.

Widdicombe JG. Overview of neural pathways in allergy and asthma.Pulm Pharmacol Ther 2003; 16: 23-30.

Wilkes LM, O’Baugh J, Luke S, George A. Positive attitude in cancer:patients’ perspectives. Oncol Nurs Forum 2003; 30: 412-6.

Wittebole X, Hahm S, Coyle SM, Kumar A, Calvano SE, Lowry SF.Nicotine exposure alters in vivo human responses to endotoxin. ClinExp Immunol 2007; 147: 28-34.

Wong ML, Sternberg EM. Immunological assays for understanding ne-uroimmune interactions. Arch Neurol 2000; 57: 948-52.

Literatúra 207

Woo MA, Macey PM, Keens PT, Kumar R, Fonarow GC, Hamilton MA,Harper RM. Functional abnormalities in brain areas that mediateautonomic nervous system control in advanced heart failure. J CardFail 2005; 11: 437-46.

Wood JD, Alpers DH, Andrews PL. Fundamentals of neurogastroente-rology. Gut 1999; 45: II6-16.

Woods JA, Vieira VJ, Keylock KT. Exercise, inflammation, and innateimmunity. Neurol Clin 2006; 24: 585-99.

Wright RJ. Stress and atopic disorders. J Allergy Clin Immunol 2005;116: 1301-6.

Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidi-rectional relationship between the brain and immune systems. J Ne-uroimmunol 2006; 172: 38-58.

Wu R, Dong W, Ji Y, Zhou M, Marini CP, Ravikumar TS, Wang P.Orexigenic hormone ghrelin attenuates local and remote organ injuryafter intestinal ischemia-reperfusion. PLoS ONE. 2008; 3:e2026.

Xiong S, Puri P, Nemeth L, O’Briain DS, Reen DJ. Neuronal hyper-trophy in acute appendicitis. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 1429-33.

Yamamoto J, Kawamata T, Niiyama Y, Omote K, Namiki A. Down-regulation of mu opioid receptor expression within distinct subpo-pulations of dorsal root ganglion neurons in a murine model of bonecancer pain. Neuroscience 2008; 151: 843-53.

Yang EV, Glaser R. Stress-induced immunomodulation and the impli-cations for health. Int Immunopharmacol 2002; 2: 315-24.

Yang EV, Sood AK, Chen M, Li Y, Eubank TD, Marsh CB, Jewell S,Flavahan NA, Morrison C, Yeh PE, Lemeshow S, Glaser R. Norepi-nephrine up-regulates the expression of vascular endothelial growthfactor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopha-ryngeal carcinoma tumor cells. Cancer Res 2006; 66: 10357-64.

Yang H, Wang L, Ju G. Evidence for hypothalamic paraventricular nuc-leus as an integrative center of neuroimmunomodulation. Neuroim-munomodulation 1997; 4: 120-7.

Yang M, Zhao X, Miselis RR. The origin of catecholaminergic nervefibers in the subdiaphragmatic vagus nerve of rat. J Auton NervSyst 1999; 76: 108-17.


Yang ZJ, Rao ZR, Ju G. Evidence for the medullary visceral zone asa neural station of neuroimmunomodulation. Neurosci Res 2000; 38:237-47.

Yaprak M. The axon reflex. Neuroanatomy 2008; 7: 17-19.

Yeboah MM, Xue X, Duan B, Ochani M, Tracey KJ, Susin M, MetzCN. Cholinergic agonists attenuate renal ischemia-reperfusion injuryin rats. Kidney Int 2008; 74: 62-9.

Yirmiya R, Goshen I, Bajayo A, Kreisel T, Feldman S, Tam J, Trem-bovler V, Csernus V, Shohami E, Bab I. Depression induces bone lossthrough stimulation of the sympathetic nervous system. Proc NatlAcad Sci USA 2006; 103: 16876-81.

Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immunecells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Im-munol 2007; 7: 41-51.

Yu J, Lin S, Zhang J, Otmishi P, Guardiola JJ. Airway nociceptorsactivated by pro-inflammatory cytokines. Respir Physiol Neurobiol2007; 156: 116-9.

Yun AJ, Lee PY, Bazar KA. Modulation of autonomic balance by tu-mors and viruses. Med Hypotheses 2004; 63: 344-51.

Zagon A.Does the vagus nerve mediate the sixth sense? Trends Neurosci2001; 24: 671-3.

Zanker KS. The neuro-neoplastic synapse: does it exist? Prog Exp Tu-mor Res 2007; 39: 154-61.

Zeman M, Dulková K, Bada V, Herichová I. Plasma melatonin concen-trations in hypertensive patients with the dipping and non-dippingblood pressure profile. Life Sci 2005; 76: 1795-803.

Zeman M, Kršková L, Stebelová K, Vrabcová M, Herichová I. Phy-siological and behavioral changes induced by over-expressed renin-angiotensin system in rats. Collection Symposium Series 2007; 9:107-11.

Zhuo H, Ichikawa H, Helke CJ. Neurochemistry of the nodose ganglion.Prog Neurobiol 1997; 52: 79-107.

Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, Rosenthal R, Houldin A, Tax A,McCorkle R, Seligman DA, Schmidt K. The relationship of depressionand stressors to immunological assays: a meta-analytic review. BrainBehav Immun 2001; 15: 199-226.

Literatúra 209

Zukowska Z. Atherosclerosis and angiogenesis: what do nerves have todo with it? Pharmacol Rep 2005; 57: 229-34.

Literatúra pre ďalšie štúdium:

Ader R (Ed). Psychoneuroimmunology (4th edition). Elsevier, Amster-dam 2007; 1291 pp.

Aller MA, Arias JL, Lorente L, Nava MP, Durán HJ, Arias J. Neuro-immune-endocrine functional system and vascular pathology. MedHypotheses 2001; 57: 561-9. (grafický návrh obálky)

Barone L, Colicchio G, Policicchio D, Di Clemente F, Di Monaco A,Meglio M, Lanza GA, Crea F. Effect of vagal nerve stimulation onsystemic inflammation and cardiac autonomic function in patientswith refractory epilepsy. Neuroimmunomodulation 2008; 14: 330-5.

Calder PC. Immunomodulation by omega-3 fatty acids. ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acids 2007; 77: 327-35.

Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Frominflammation to sickness and depression: when the immune systemsubjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 46-56.

Friesecke S, Lotze C, Kohler J, Heinrich A, Felix SB, Abel P. Fish oilsupplementation in the parenteral nutrition of critically ill medicalpatients: a randomised controlled trial. Intensive Care Med 2008; 34:1411-20.

Ghia JE, Blennerhassett P, Collins SM. Impaired parasympathetic func-tion increases susceptibility to inflammatory bowel disease in a mousemodel of depression. J Clin Invest 2008; 118: 2209-18.

Koukolík F. Mozek a jeho duše. Praha, Galén 2005; 263 pp.

Metcalf RG, Sanders P, James MJ, Cleland LG, Young GD. Effect ofdietary n-3 polyunsaturated fatty acids on the inducibility of ven-tricular tachycardia in patients with ischemic cardiomyopathy. AmJ Cardiol 2008; 101: 758-61.

Ueta M, Furusawa K, Takahashi M, Akatsu Y, Nakamura T, TajimaF. Attenuation of natural killer cell activity during 2-h exercise inindividuals with spinal cord injuries. Spinal Cord 2008; 46: 26-32.

Použité skratky

ACTH adrenokortikotropný hormón

AP area postrema

CA 125 karcinómový antigén 125

CCK cholecystokinín

CEA karcinoembryonálny antigén

CGRP kalcitonínu génovo príbuzný peptid

CNS centrálny nervový systém

COX cyklooxygenáza

CRP C-reaktívny proteín

CVOs cirkumventrikulárne orgány

DMN nucleus dorsalis nervi vagi

DVC dorzálny vagálny komplex

fMRI funkčná magnetická rezonancia

GABA kyselina γ-aminomaslová

HISS hepatálna na inzulín senzitizujúca substancia

HMGB1 high-mobility group box 1

HPA os hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikálna os

HRV variabilita srdcovej frekvencie

IBD syndróm dráždivého čreva

IL interleukín

INF-γ interferón γ

JAK2 Janusova kináza 2

LC locus coeruleus

210

Použité skratky 211

LPS lipopolysacharid

NF-κB nukleárny faktor κB

NK bunky „natural killerÿ bunky

NOD non-obese diabetes

NPY neuropeptid Y

NSAIDs nesteroidové protizápalové látky

NTS nucleus tractus solitarii

OVLT organum vasculosum laminae terminalis

PET pozitrónová emisná tomografia

PGE2 prostaglandín E2

PSA prostata špecifický antigén

PVN nucleus paraventricularis hypothalami

SCN nucleus suprachiasmaticus

SFO organum subfornicale

SNS sympatikový nervový systém

SP substancia P

STAT3 prenášač signálu a aktivátor transkripcie 3

TIN triune information network

TLR Toll-like receptors

TNF tumor nekrotizujúci faktor

VIP vazoaktívny intestinálny peptid

VNS stimulácia nervus vagus

α7 AChR α7-podjednotka nikotínových receptorov

α-MSH α-melanocyty stimulujúci hormón

Zoznam tabuliek

1 Neurotransmitery, u ktorých bol preukázaný vplyv na pro-cesy spojené s nádorovým rastom . . . . . . . . . . . . . 63

2 Porovnanie mechanizmov regulácie imunitných funkcií moz-gom prostredníctvom humorálnych (HPA os) a neuronálnych(nervus vagus) dráh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

212

Zoznam obrázkov

1 Schematické znázornenie dráh, ktoré umožňujú obojsmernéinterakcie medzi nervovým, endokrinným a imunitným sys-témom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2 Schematické znázornenie dráh, ktoré sa podieľajú na prenosesignálov z imunitných buniek do centrálneho nervového sys-tému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3 Schematické znázornenie dráh, ktoré sa podieľajú na regu-lácii činnosti imunitných buniek centrálnym nervovým sys-témom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4 Úloha senzorickej inervácie v etiopatogenéze zápalu dýcha-cích ciest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

5 Dráhy, ktoré môžu vytvárať podklad pre monitorovanie prie-behu nádorovej progresie mozgom . . . . . . . . . . . . . 55

6 Dráhy, ktoré sa môžu podieľať na modulácii nádorovej prog-resie mozgom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

7 Schematické znázornenie úlohy inervácie v regulácii činnostikostného tkaniva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

8 Interakcie medzi nervovými zakončeniami a bunkami kože 71

9 Schematické znázornenie dráh cholinergického protizápalo-vého reflexu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

10 Schematické znázornenie mechanizmov a dráh, ktoré sa po-dieľajú na prenose a centrálnom spracovaní informácií o pô-sobení imunitných podnetov . . . . . . . . . . . . . . . . 121

11 Schéma prenosu informácií o pôsobení stresorov . . . . . . 13612 Neuroendokrinná odpoveď v dôsledku pôsobenia stresového

podnetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

213

Index

A

acetylcholín 5, 16, 17, 18, 24,28, 60

extraneuronálny 117acetylcholínesterázainhibítory 85acne vulgaris 71adenohypofýzahormóny 13adenozíntrifosfát 16adrenomedulín 62aferentynervus vagus 9somatické 9spinálne viscerálne 9aktivitamozgová u onkologických pa-cientov 41

akupunktúra 82alergény 26, 46alopetia areata 71amantadín 65amygdala 121, 139anémia 67anxieta 35apendicitída 41area postrema 97, 121, 137, 155artritída 108reumatoidná 24, 25

arytmie 32, 33astma 27astrocyty 10ateroskleróza 4, 31, 32autonómny nervový systém

7, 137

B

baktérieinokulácia 125tráviaceho traktu 41bariérahematoencefalická 10bodyuzlové 92, 94bolesťnádorová 50, 68bronchokonstrikcia 28bunkydendritické 11difúzne neuroendokrinné 5enterochromafinné 18fibrosarkómové 51, 154hematopoetické 17, 67chuťové 11imunitné 5NK 17, 52, 64, 88, 151sentinelové 11

214

Index 215

C

Campylobacter jejuni 126cestyžlčové 44cirhóza 43cyklooxygenáza 2, 58cytokíny 8, 10, 35, 46, 120prozápalové 3, 12, 27, 33receptory 8depresia 35

D

depresia 59, 69, 86dermatitis seborrhoica 71dermatitídaatopická 72diabetes mellitus 4, 25, 38dopamín 64dreňkostná 5, 13, 18, 67dráhacholinergická protizápalová17, 24, 32, 41, 81, 106

retino-hypotalamická 16

E

emócienegatívne 3endotoxín 108epifýza 16, 65epigenetika 73estrogény 5evolúcia 132

F

faktornervový rastový 28, 72nukleárny κB 15, 109faktorypsychosociálne 51fibroblasty 11flóramikrobiálna 38

G

ganglionjugulare 97nodosum 97, 137gangliumautonómne 26nervus vagus 9, 14parasympatikové 9sympatikové 14, 42zadných koreňov miechy 9glukokortikoidy 5, 15, 38, 52,

122, 145gonády 5

H

Helicobacter pylori 42, 47herpes simplex 71high-mobility group box 1

54, 109hipokampus 145homeostáza 4hormónadrenokortikotropný 10,14, 60

folikuly stimulujúci 5luteinizačný 5


rastový 10, 15tyreostimulačný 10, 15α-melanocyty stimulujúci15, 62

hyperlipidémia 113hypersenzitivitana zložky potravy 40taktilná 12hypertenzia 31, 130hypotalamo-hypofyzárna os

7, 20

Ch

chemoterapia 89cholecystokinín 34, 111chorobaAlzheimerova 85, 113Crohnova 40koronárna 33chorobyautoimunitné 25dentície 67gastrointestinálne 40kardiovaskulárne 31, 129kostí 67kožné 70metabolické 37, 87, 128nádorové 3, 45, 88, 114, 128zápalové 24, 81, 128

I

ileus 4, 24, 108imunomodulácia 88imunosupresiaposttraumatická 8stres 150

inerváciadenzita 75infekcia 8interleukín 1 9, 10, 11, 49interleukín 1receptory 98, 100, 154interleukín 6 9, 10, 38

K

katecholamíny 5, 16, 18, 144kazzubný 69kolitídaulcerózna 40komplexdorzálny vagálny 97koncept neurohormonálnej

kontroly hypofýzy 20kortikoliberín 5, 10, 140kortizol 16kostné tkanivoinervácia 67koža 7kyselina

γ-aminomaslová 16, 44, 65kyselinymastné nenasýtené 33, 81,111

L

lepra 13lézie mozgového tkaniva 76lichen planus 71lipopolysacharid 12, 82, 124locus coeruleus 105, 139, 147lymfocyty 15, 18, 64

Index 217

M

Macacus Rhesus 29makrofágy 10markeraktivácie neurónov 50markerynádorové 54mastocyty 11, 41medicínaheart-brain 36psychosomatická 2melatonín 16, 49, 65, 77metastázy 22metódyzobrazovacie 77modelbiopsychosociálny 21monocyty 10myokardantioxidačná rezerva 35infarkt 35ischémia 108

N

nadobličky 5, 14, 137nádorEhrlichov 49L1210 ascitický 49nádory 4, 22inervácia 66Yoshida ascitické 49nanomedicína 7neoneurogenéza 66nervus glossopharyngeus 12nervus vagus 11, 17, 33, 96anorexia 102

horúčka 101chemoreceptory 99imunoreceptory 100mechanoreceptory 99nádorové choroby 47nociceptory 100osmoreceptory 100plazmatické katecholamíny102

socio-emočné funkcie 103stimulácia 34, 76, 81, 103, 104termoreceptory 99nesteroidové protizápalové

látky 115neurofeedback 77neurónynoradrenergické 31, 139serotoninergické 31neuropeptid Y 5, 32, 37, 44, 58neuropeptidy 27, 70neurotransmitery 15, 70receptory 62neurotrofíny 27nikotín 42, 81receptory 42, 85, 108noradrenalín 5, 16, 60nucleusambiguus 97arcuatus 57, 121dorsalis nervi vagi 97interstitialis striae terminalis121

parabrachialis 57, 123, 156paraventricularis hypothala-mi 29, 77, 89, 135, 146

suprachiasmaticus 16, 77, 127supraopticus 89


tractus solitarii 78, 89, 97,123, 154

O

obezita 37, 38organum subfornicale 121, 137organum vasculosum laminae

terminalis 121, 137orgánycirkumventrikulárne8, 56, 121

denervácia 90endokrinné 5lymfatické 5, 16, 38oshypotalamo-hypofýzo-adre-nokortikálna 24, 38, 49,52, 120, 22, 145

oxid dusnatý 10, 64, 123oxytocín 10, 65

P

pankreas 7pankreatitída 4, 24, 108paragangliumnervus vagus 9, 12, 96, 98patogénny 46pečeň 7, 42transplantácia 43pemphigus 71peptidkalcitonínu génovo príbuzný18, 27, 47

vazoaktívny intestinálny 27pinealektómia 49pľúca 7

poruchyvývinové 75poškodenieischemicko-reperfúzne 4, 108,110

progesterón 5prolaktín 5, 10, 15proopiomelanokortín 15prostaglandíny 10, 49, 123prostata 7pruritus 72psoriáza 71psychoneuroimunológia 2, 21

R

ranyhojenie 22reakciaalergická 26, 70reakcia akútnej fázy 122reaktivácia latentnej infekcie 22receptoryToll-like 56reflexaxónový 26, 27, 118rezistenciainzulínová 113rinitída 26rytmycirkadiánne 16, 53, 77, 127

S

salicyláty 80sepsa 4, 108bakteriálna 24serotonín 16, 18

Index 219

schizofrénia 86slezina 5, 84, 112somatostatín 10spánokporuchy 129splenektómia 84správaniesociálne 29sprevádzajúce chorobu 59, 81srdcehypertrofia 86remodelácia 34zlyhanie 6, 32, 34srdcová frekvenciavariabilita 78, 82starnutie 75stres 21, 22, 52, 69okruhy 134operačný 53stresory 141substanciahepatálna na inzulín senziti-zujúca 39

substancia P 10, 18, 39, 47synapsaneuro-neoplastická 66anorexie-kachexie 57syndrómdráždivého čreva 42metabolický 37, 87, 113Sjögrenov 25systémenterický nervový 40, 48renín-angiotenzínový 32sympatikoadrenálny 143sympatikový nervový 16,31, 48

systémový lupus erytematosus25

systémykomplexné 92regulačné 4šokhemoragický 4, 108, 110septický 29, 109štítna žľaza 7

T

tachykiníny 64telesný tukdistribúcia 37telieskakarotické 98teóriapolyvagová 103terapiaalternatívna 82, 89testosterón 5transplantácia 90trombocyty 18tumor nekrotizujúci faktor

9, 10, 34, 35, 38, 41, 82týmus 5, 13

U

urtika 71usporiadaniehierarchické 19, 92uzlinylymfatické 5

V

vagotómia 47, 101, 109


vakcinácia 22vazopresín 5, 10vitiligo 71vláknaspinálne somatosenzitívne 12viscerosenzitívne 12

Z

zápal 8neurogénny 27záťaž

fyzická 86zmyselšiesty 11, 46žľazyendokrinné 20

Iné

6-hydroxydopamín 48, 69β-amyloid 85β-blokátory 33, 36β-endorfín 9, 10, 15

neurobiológia chorôb periférnych tkanív - fmed.uniba.sk · neurobiológia chorôb periférnych...

Documents