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Neurobiologie Angst
Josef MarksteinerAbteilung für Psychiatrie und PsychotherapieLKH KlagenfurtE-Mail: [email protected]
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„Der Schmerz der Seele ist schlimmer
als der Schmerz des Körpers.”
Publius Syrius, 42 n. Chr.
ILLUSTRATION BY MATT MAHURIN FOR NEWSWEEK
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Angst
Ich muß
sie los werden
.
1. REGEL:
Ich muss Angst
vermeiden
Ich weiß: ich werde
sie bekämpfe
n.
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Angst
Es funktioniert nicht: es wird schlimmer. Es ist schrecklich. Ich
muß noch stärker dagegen ankämpfen.
„alte Angsterfahrung“+
„neue Angsterfahrung“: Ich bin wieder gescheitert.
Es wird schlimmer. Es ist eine
Katastrophe. Was, wenn es noch
schlimmer wird? Reiß dich zusammen –
kämpfe – ich werde vernichtet.
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Diskussionspunkte - Angsterkrankungen
• Häufigkeit• Neuroanatomie – welche Hirnregionen sind
betroffen?• Neurotransmitter – welche sind am
wichtigsten?• Neue Therapieverfahren – welche Ansätze
gibt es?
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Yerkes, R.M. & Dodson, J.D. (1908). The Relationship of Strength of Stimulus to Rapidity of Habit Formation. Journal of Comparative Neurology and Psychology., 18, 459-482
Anspannung und Leistungs-Niveau
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Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048.Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:8.
Prävalenz von Angsterkrankungen
0369
121518212427
SozialPhobie
PTSD GeneralisierteAngstErkrankung
PanikStörung
Lebe
nsze
it Pr
äval
enz
IrgendeineAngstErkrankung
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0 5 10 15 20
Prevalence of GAD compared with other psychiatric disorders
Lifetime prevalence (%)
OCD
Specific phobiaSocial phobia
Panic disorder
MDD
GAD
Substance abuse
PTSD
Bipolar disorder
*Without panicn=9282 Kessler et al 2005
Dysthymia
Agoraphobia*
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Der „erweiterte“ Angstkreis
Wahrnehmung
Gedanken („Gefahr“)
körperl.Ver-änderungen
körperliche Symptome
Auslöser
Angst Erwartungsangst
Vermeidungs-verhalten
Sozialer Rückzug
Introversion
„Grübeln“
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Amygdala (Mandelkern)• Evolutionsgeschichtlich sehr alt • Teil des limbischen Systems
• Erkennen und Ausdruck von Emotionen, besonders Furcht
• Sehr enge Verschaltungen mit Hippocampus und Thalamus und HPA-Achse
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Exekutive Funktionen
• Abstraktes Denken
• Problem-lösen
• Mentale Flexibilität
• Kreativität
DenkenFlexibilität
Arbeits-gedächtnis
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Keine Bedrohung
Keine Gefahr
Gewöhnlicher Stimulus
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Bedrohung!!
Gefahr!!
Post-Trauma Verarbeitung eines “gewöhnlichen Stimulus”
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Post-Trauma und Amygdala
Trauma verursacht anatomische und funktionelle Veränderungen im Gehirn
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Herry, C., S. Ciocchi, et al. (2008). "Switching on and off fear by distinct neuronal circuits." Nature 454(7204): 600-6. Likhtik, E., D. Popa, et al. (2008). "Amygdala intercalated neurons are required for expression of fear extinction."
Nature 454(7204): 642-5. Jungling, K., T. Seidenbecher, et al. (2008). "Neuropeptide S-mediated control of fear expression and extinction: role of
intercalated GABAergic neurons in the amygdala." Neuron 59(2): 298-310.
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Hippocampal Volume Reduction in PTSD
NORMAL PTSDBremner et al., Am. J. Psychiatry 1995; 152:973-981. Bremner et al., Biol. Psychiatry 1997; 41:23-32. Gurvits et al., Biol Psychiatry 1996;40:192-199. Stein et al., Psychol Med 1997;27:951-959. DeBellis 1999-no change in children with PTSD
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Effect Size Estimates for Hippocampal Volume in Adults with Chronic PTSD Versus Healthy Subjects
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Bremner 95
Bremner 97
Bremner 03
Gurvits 96
Stein 97
Notestine 02
Villareal 02
Schuff 01
Gilbertson 02
Overall
Effect Size
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Bremner 95
Bremner 97
Bremner 03
Gurvits 96
Stein 97
Notestine 02
Villareal 02
Schuff 01
Gilbertson 02
Overall
Effect Size
Left Hippocampus Right HippocampusEffect size (black square) and 95% confidence interval (red line) measured with Hedges GU
Pooled meta-analysis demonstrates smaller hippocampal volume in PTSD
P<0.05 P<0.05
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Das HPA - System
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Effekte von GC:• Stimulation der Glukoneogenese & der
Glykogensynthese,• Erhöhung der Konzentration von
Glukose, Aminosäuren, freien Fettsäuren im Blut,
• Suppression d. zellvermittelten Immunität,
• Antiproliferative & anti-inflammatorische Wirkung,
• Wirkungen auf Hämatopoese, Muskel-, Wasser-, Elektrolyt- & Proteinstoffwechsel.
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Selye explains STRESS – induced activation of HPA axis
Nature, July 4, 1936.A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents
“…. a typical response appears, the symptoms of which are independent of the nature of the damaging agent…and represent rather a response to damage as such”
H. Selye
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CRH-Hypersekretion in the Hypothalamus ↑ ACTH and cortisol release
Impaired feed-back
Lower sensitivity ofCorticosteroid receptors
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CA3
Hippocampus
normal
normales Wachstumund Überleben
Duman et al., 1997; Jacobs et al., 2000
Stress
Glucocorticoide
BDNF
Atrophie
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Verstärkte Freisetzung Verstärkte Freisetzung von Neurotransmittern von Neurotransmittern und Hormonenund Hormonen
AdrenalinAdrenalin NANA CRHCRH ACTHACTH KortisolKortisol ProlaktinProlaktin WachstumshormoWachstumshormo
nene
Angst und Neurotransmitter
Angst
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Medikamentöse Therapie - Evolution
1900 1950 1980 1985 2000
Paraldehyd
Chloralhydrat
BarbiturateBenzo diazepine
PropranololBuspironEthanol
SNaRIs
(Reboxetin)
GABA 5HT NA 5HT/NA
GABA-A 5HT1A 5HT2A / 2C 5HT3
Neurotransmitter
NA
SSRIs
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Neurotransmitter und« Angstkreisläufe »
Umgebung
Stimuli
Situation
Gedächtnis
Frontal-lappen
Amygdala, Septum
(NA, 5HT, SP…)
Thalamus Hypothalamus
(Amines)
Hippocampus (Glutamat, Amine,
Peptide ....)
Raphe; Locus coeruleus5HT, NA,
GABAKleinhirn
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• 5-HT ist für viele physiologische Funktionen sehr wichtig
- kognitive Funktionen z.B: Lernen; Aufmerksamkeit
- Emotionen; Stimmung; Antrieb
• Gestörte Serotonin Funktion findet sich bei- Depression SERT, 5-HT1A- Panik Attacken 5-HT1A- Impulskontrollverlust 5-HT2A- Alkoholkrankheit SERT- Schizophrenie Zwangserkrankung, Autismus SERT-Angsterkrankungen SERT
Serotonin (5-HT)
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SSRIs - Angsterkrankungen
van Vliet et al 1993; Katzelnick et al 1995; Stein et al 1998
0
20
40
60
80
100CGIresponse rate (%)
n=12 n=30 n=187 n=290
Fluvoxamine 150 mg/day PlaceboSeroxat/Paxil (20-60 mg/day)Sertraline (50-200 mg/day)
Double-blind treatments:
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Efectin ER in der Langzeittherapie der Generalisierten Angststörung
Venlafaxin ER 75–225 mg (n=115)
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Placebo (n=123)
*P0.007 vs Placebo‡ P<0.001 vs Placebo
Week
*
*
‡
‡
‡ ‡ ‡ ‡* ‡ ‡
BL 1 2 3 4 6 8 12 16 20 24 28
HA
M-A
tota
l sco
re (a
djus
ted
mea
n)
Gelenberg AJ et al. JAMA 2000;283:3082
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axonale Präsynapse
postsynaptisches Neuron
S
Serotonin-Transporter (SERT)
5-HT25-HT1
5-HT1A
5-HT3-7
somato-dendritische Synapse5-HT1
Serotonerge Transmission
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
S S
PP
P P
P
P
HOOCNH2
extrazellulär
intrazellulär
Re-uptake Transporter
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Lesch et al. 2008
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Avshalom Caspi and Terrie E. MoffittNature Reviews Neuroscience 7, 583-590
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5HT1A receptor
CNSforum.com
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Knock-out von 5HT1A
Wild-type controlNoradrenergic,
GABAergic glutamatergic, and peptidergic
neurocircuits
Anxiety-related and antidepressant-like
behavior
5HT1A receptor knockout
5HT1A
5HT1B
5HTT
5HT1A 5HT2C
5HT
5HTT
5HT
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The GABA receptor
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GABAA receptor composition and location of GABA/benzodiazepine-binding sites
Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, 863-867 Biochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2006) 34, 863-867
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Fritschy, J.M. and Möhler, H. J. Comp. Neurol. 359, 154–194 (1995) GABA(a)-receptor heterogeneity in the adult rat brain:differential regional and cellular distribution of seven major subunits.
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GABAAstructural variations
Sigel et al., 2006
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Freisetzung und Wiederaufnahme von GABA
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GABA Wiederaufnahme Hemmer
GABA Transporter
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Neue Therapie- Cannabinoide -
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Role for prefrontal cortex CB1 receptors in the extinction of fear memory
.
Local injection of CB1 agonists of the mPFC reduced fear-potentiatedstartle
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Image courtesy of University of Michigan Health System)
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Oxcytocin
Placebo
Oxcytocin
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Kognitive Verhaltenstherpie - mehrere Komponenten
• Informationsvermittlung/Psychoedukation
• Konfrontation mit angstauslösenden Situtationen
• Therapeutisches Gespräch über angstbezogene Gedanken
• Therapeutische Hausaufgaben
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Odds ratios and statistical tests of the acute treatment response to CBT versus placebo for the identified studies
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COGNITIVE-BEHAVIORAL THERAPY FOR ADULT ANXIETY DISORDERS:
A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED TRIALSStefan G. Hofmann, Ph.D.1 and Jasper A. J. Smits, Ph.D.2
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Diskussionspunkte - Angsterkrankungen
• Häufigkeit• Neuroanatomie – welche Hirnregionen
sind betroffen?• Neurotransmitter – welche sind am
wichtigsten?• Neue Therapieverfahren – welche Ansätze
gibt es?
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Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit