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Neurodegeneração e mecanismos de morte celular
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MK801
Receptor NMDA
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Receptor NMDA
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Receptor NMDA e peptídeo -amilóide
O peptídeo -amilóide potencializa o efeito excitatório dos EAAs (glutamato, kainato e NMDA) e foi verificada que esta potencialização depende de cálcio, ou seja, dados sugerem que o peptídeo -amilóide desestabiliza a homeostase neuronal do cálcio e assim, tornando os neurônios mais vulneráveis a outros fatores que elevam o nível de cálcio intracelular, como os EAAs (Mattson et al., 1992).
-amilóide aumenta a transmissão sináptica do receptor NMDA, a aplicação de -amilóide 1-40 por perfusão extracelular ou intracelularmente resultou no aumento de correntes sinápticas mediadas pelo receptor NMDA (Wu et al., 1995).
-amilóide 1-42 aumenta níveis extracelulares de espermina que, por sua vez, estimula subtipos de receptores NMDA (Yatin et al., 2001).
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Glutamato e excitotoxicidade
• Principal neurotransmissor excitatório do cérebro, aproximadamente70% das sinapses excitatórias são estimuladas pelo glutamatoSeu efeito é mediado por receptores. NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e memória Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade edoenças neurodegenerativas, Doença de Alzheimer
• Peptídeo A inibe captura de glutamato
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ReceptorNMDA
Na+, Ca2+ Na+, Ca2+
ReceptorAMPA/KA
Na+
K+
prejuízo da bomba de
Na+,K+
Ca 2+
canal formado pelo A
peroxidação lipídica
A
Ca2+
O2. -
proteínaslípidesDNA
NOS
NO.Arginina
PLA2
PL AA
ONOO-
proteólise alteradaapoptose
Ca2+
protease dependente
SOD
OH.
necrose
H2O2
Fe2 +,Cu+
XD
XO
Estresse oxidativo
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neurotransmissores (glutamato)
despolarização
neurotrofinas (NGF)
inflamação (citocinas)
estresse oxidativo
lesão tecidual/isquemia
peptídeos neurotóxicos (-amilóide)
plasticidade
morte celular
defesa celular
desenvolvimento
Inflamação
NF-NF-BB
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Doenças neurodegenerativas
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Lesão cerebral isquêmica
• Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer
e da doença cardíaca.
• Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade.
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Lesão cerebral isquêmica
Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou
redução no fluxo sanguíneo do corpo
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Lesão cerebral isquêmica
• Isquemia causa desporalização de neurônios e liberação de grandes
quantidades de glutamato (excitotoxicidade)
• Acúmulo de Ca2+
• Aumento de óxido nítrico
• Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão seguida
por uma degeneração mais gradual (horas) das células decorrente da
excitotoxicidade e inflamação.
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Lesão cerebral isquêmica
Abordagens terapêuticas
O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve coágulos sanguíneos é benéfico se dado dentro de três horas.
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Envelhecimento e Doença de Alzheimer
American Health Assistance Foundation, 2007
26 milhões de pessoas no mundo todo
Estimativa de mais de 106 milhões de pessoas em 2050
Brasil: expectativa de vida:42,7 anos (1940)70,4 anos (2000) (IBGE, 2007)
4,6 milhões de novos casos/anoUma ocorrência a cada 7 segundos(OMS, 2005)
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Doença de Alzheimer
• Causa mais comum de demência em idosos
• Perda lenta e progressiva de funções cognitivas (memória, percepção,
atenção, linguagem) e alterações comportamentais
• córtex cerebral e sistema límbico
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Doença de Alzheimer
PLACAS NEURÍTICAS
EMARANHADOSNEUROFIBRILARES
APP
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APP e -amilóide
p3 A
-secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2)
-secretase
-secretase (BACE)
APP
APPsAPPs
CTFCTF
COOHNH2
-secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2)
1-401-421-28
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Peptídeo A
solúvel
Efeitos fisiológicos:• Modulação da transmissão sináptica: glutamato • Inibição da auto-oxidação das lipoproteínas do plasma • Redução da neurotoxicidade do ferro e cobre
Oligômeros/protofibrilas/fibrilas
peptidases Placas neuríticas
Concentrações não-neurotóxicas
Alterações funcionais:• Ras-MAPK e PI3K/Akt – BDNF • Declínio cognitivo precede formação de placas e neurodegeneração
Concentrações neurotóxicas
•Vulnerabilidade neuronal •Ativação de microglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios •Dano na membrana celular
Peptídeo -amilóideCélulas humanas
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Homeostase do cálcio
Agentes Oxidantes
Agentes Anti-oxidantes
NF-B
Transmissão glutamatérgica
-amilóide
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S
2-NH2-formolpeptídeo
RAGE
RAGE
RAGEp75NTR
Peptídeo -amilóide – receptores
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Tratamento farmacológico da Doença de Alzheimer
• Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem
à morte celular e à demência
• Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio
cognitivo adicional
• Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades
cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes
portadores de demência
• Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas da
demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade
e distúrbio do sono.
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Inibidores das colinesterases
Disponível no ano
Classe química
Seletividade cerebral
Tipo de inibição dacolinesterase
Enzimas inibidas
Tacrina * Donepezil Rivastigmina Galantamina
1993 1997 1998 2000
acridina piperidina carbamatoalcalóide fenantreno
não sim sim sim
reversível reversível reversívelpseudo-irreversível
AchE BuChE AchE BuChEAchE AchE
* Elevado risco de hepatotoxicidade (30-50%)
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Inibidores das colinesterases
Efeitos colaterais: periféricos (hiperativação colinérgica)
• Náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal,
aumento da secreção ácida
• Oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia
• Tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento
da secreção brônquica
Estas drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano,porque não conseguem impedir a neurodegeneração
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Descontinuadas se...
• O paciente adere mal ao tratamento;
• A deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio, após
3 a 6 meses de tratamento;
• Há rápida deterioração após um período inicial de estabilização;
• Após um período de interrupção do tratamento constata-se que a droga
não está mais proporcionando benefícios.
Custo-benefício: I-ChE: alto custo
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Memantina
• Antagonista não-competitivo do receptor NMDA
• afinidade moderada e sensível à voltagem
• exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende
do receptor nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana)
• pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases
• não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento
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Memantina
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Antioxidantes
• Estresse oxidativo e Doença de Alzheimer
• Vitamina E (1000UI/duas vezes ao dia) e selegilina (10 mg/dia): adjuvantes no
tratamento da DA, não melhoram a cognição. Apenas um estudo demonstrou
benefício da vit E e da selegilina (Sano et al., 1997). Estudos subsequentes não
sustentam esses benefícios.
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Estrógeno
• Terapia de reposição estrogênica: ação preventiva da DA: in vitro e in vivo
• Estudos subsequentes não confirmaram a eficácia do estrógeno no tratamento
da DA
• Estudo realizado nos Estados Unidos com 7279 mulheres entre 65 e 79 anos sem
sinais de comprometimento cognitivo: reposição simples (estrogênio apenas) e
combinada (estrogênio e medroxiprogesterona). Reposição simples não diminuiu
o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Tratamento combinado: aumento
de risco de ambas as condições (Shumaker et al., 2003, 2004).
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Antiinflamatórios não-esteroidais
• Inflamação e Doença de Alzheimer (ativação de microglia)
• Em 2001 estudos em camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina
e o ibuprofeno podem reduzir a formação de -amilóide
• Estudos epidemiológicos da década passada sugeriram que o uso prolongado de
AINEs estaria associado a uma redução da incidência da DA. Esse benefício seria
restrito aos usuários crônicos de AINEs (riscos da exposição contínua aos AINEs)
• Estudos mais recentes (2003) demonstraram que os inibidores seletivos da COX2
não impediram a progressão da doença em pacientes com DA leve a moderada
• Não há ainda estudos que comprovem a eficácia da utilização de AINEs na DA.
• Não se justifica o uso dos AINEs no tratamento ou prevenção da DA
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Estatinas
• Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos
risco de desenvolver a doença
• Estudos em camundongos: colesterol: regulação de A-beta
• Mecanismo da estatina???? Pode estar relacionada à produção de A-beta
• No entanto estudos recentes de 2005 e 2004 descartaram o uso de estatina
como
medida preventiva e de tratamento para DA.
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Ginkgo-biloba
• EGb761: aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação, redução
da viscosidade do sangue e redução de espécies reativas de oxigênio nos tecidos
nervosos
• Ainda não há estudos que comprovem a eficácia da utilização do extrato do
ginkgo biloba na prevenção de demência do tipo DA.
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Perspectivas futuras
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Inibidores da fibrilogênese
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Inibidores das secretases
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Imunoterapia da DA
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Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
• tremor em repouso;• rigidez muscular;• supressão dos movimentos voluntários: dificuldade de
interromper, iniciar movimentos ou alterar movimentos;• freqüentemente com demência• Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na
substância negra
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Substância negra
Estriado
Ach
DA GABA
Parkinson Huntington
Córtex
Medulaespinhal
Liberação para osmúsculos
Via através do tálamo
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Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
• Freqüentemente idiopáticaFreqüentemente idiopática• Acidente vascular cerebral, encefalite viralAcidente vascular cerebral, encefalite viral• EnvelhecimentoEnvelhecimento• Fatores genéticos (Fatores genéticos (αα-sinucleína, parkina)-sinucleína, parkina)• Fatores ambientaisFatores ambientais• Induzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDAInduzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDA
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MAO-BMAO-BMPTP MPP+MPTP MPP+
• Captado pelo sistema de transporte de dopaminaCaptado pelo sistema de transporte de dopamina
• inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) da cadeia respiratória inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) da cadeia respiratória mitocondrial mitocondrial
• queda da produção de ATPqueda da produção de ATP • morte celularmorte celular• reproduz os padrões motores principais da DPreproduz os padrões motores principais da DP
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Tratamento• Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso
concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação
periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT)
diminuição da dose e efeitos colaterais.
• Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina,
pergolida
• Inibidores da MAO: selegilina
• Drogas que liberam dopamina: amantadina
• Antagonistas da acetilcolina: benztropina
Tratamento
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Doença de HuntingtonDoença de Huntington
• Distúrbio hereditário (autossômico dominante)
• Surge na vida adulta e causa rápida deterioração e
morte
• Perda da inibição mediada pelo GABA no estriado:
hiperativação dos neurônios dopaminérgicos
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Substância negra
Estriado
Ach
DA GABA
Parkinson Huntington
Córtex
Medulaespinhal
Liberação para osmúsculos
Via através do tálamo
Doença de HuntingtonDoença de Huntington
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Tratamento
• Alívio dos sintomas
• Antagonista da dopamina (clorpromazina)
• Agonista do GABA (baclofeno)
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Esclerose lateral amiotrófica
• característica: nitração de neurofilamentos
• mutação no gene da Cu2+/ZnSOD
efeito: atividade de dismutação normal, porém gera
radicais de oxigênio tóxicos
• Acima de 40 anos de idade
• Medula espinhal e córtex motor primário
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• SOD1 mutante interage com H2O2
H2O2 + SOD1 R-(OH) + SOD1 + OH-
• SOD1 mutante ativaria uma ou mais vias de
morte celular
ELA - possíveis mecanismos
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Tratamento sintomático
• Alívio dos sintomas
• Riluzole: inibe liberação e ação pós-sináptica do
glutamato: retarda em algum grau a deterioração
• Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o
tônus extensor
• Antidepressivos e drogas contra a salivação na
forma bulbar da ELA (oxibutinina, triexifenidina)
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Ataxia de Friedreich
• deficiência de frataxina
• função da frataxina: regula a concentração de Fe2+ da
matriz mitocondrial
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-
Tratamento:
Udibinona (antioxidante): retarda aparecimento de cardiomiopatia
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Doença de Wilson
• mutação em gene envolvendo o transporte de cobre
• envolvimento do estresse oxidativo
Cu+ + H2O2 Cu2+ + OH + OH-
Tratamento:
Queladores de cobre: penicilamina (Cupremina)