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Neuroénergétique
Etudiantes :Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni
Céline
Superviseurs :Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc
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Thème du projet
L’importance du transport et du métabolisme pour la régulation du
flux de substrats énergétiques dans les cellules du cerveau.
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Buts du projet
Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du glucose dans le neurone en se basant sur l’article de Barros et al.
Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du lactate dans le neurone et faire des prédictions
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Introduction biologique et mathématique
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Aspects biologiques
Deux substrats énergétiques principaux du cerveau : glucose et lactate
Rôle des astrocytes dans le métabolisme du lactate
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Aspects biologiques détaillés
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Aspects mathématiques
Qu’est-ce qu’une équation différentielle ?
y' = ay + b
Equations différentielles ordinaires
Equations différentielles
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Exemple: production d’une protéine :
dP/dt = a*Panalytique numérique
P(t) = Po * eat pas de formule
Analytique
Temps
[P]
P(t)
Numérique
Temps
[P]
Aspects mathématiques
Résolution analytique ou numérique?
(résolution à chaque temps
à l’aide du temps précédent)
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Projet sur le glucose(basé sur Barros et al.)
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Glucose - Barros
Vue générale Métabolisme du glucose dans les
neurones Transport du glucose dans les
neurones Résultats Conclusions
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Vue générale
Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T+E [GnE] Gn*+E
k1, k-1 k2, k-2
Exemple :d[GeT]/dt = k1* Ge * T - k-1 * [GeT] - k2 * [GeT] + k-
2 * [GnT]
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1) Métabolisme
Gn+H [GnH] Gn*+H k1, k-1 k2
- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre : équilibration rapide de GnH
2. Hypothèse de concentration totale d’hexokinase : Htot = H+
[GnH]
3. Vitesse max atteinte lorsque toutes les enzymes sont liées
au Glc : Vmax = k2*Htot
M-M constant : Km = (k2+k-1 )/ k1
- Solution :vm = (Gn*Vmax)/(Gn+Km) irreversible Michaelis-Menten kinetics
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2) Transport
Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T k1, k-1 k2, k-2 k3, k-3
- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre: équilibration rapide de GeT, GnT2. Hypothèse de la vitesse de transport: dissociation de GeT et GnT plus rapide que transport (reversible Michaelis-Menten kinetics)constantes de dissociation : ke=k-1/k1 and kn=k3/k-3
3. Hypothèse de la concentration totale de GLUT : Ttot = T + [GeT] + [GnT]
4. Vitesse max de transport de Glc vers l’intérieur et vers extérieur du neurone :VmaxIN = k2*Ttot and VmaxOUT = k-2*Ttot
- Solution : vt = k2 *[GeT] – k-2*[GnT] =
(VmaxIN*(Ge/ke) - VmaxOUT*(Gn/kn))/(1+(Ge/ke)+(Gn/kn))
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Résultats (Matlab)
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Résultats de Barros et al.
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Conclusions glucose
1) Transport et métabolisme sont limitants
Augmentation du transport et du métabolisme en parallèle pour augmenter le flux
2) Prédictions et limitations du modèle
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Projet sur le lactate
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Lactate
Vue générale Mise en place du modèle
neuronal Modèle et équations Résolution numérique Conclusions
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Vue générale
Neurone
Modèle :Le+MCT [LeMCT] Ln+MCT+LDH [LnLDH] P+LDH+PDH [PPDH] A+PDH
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Mise en place du modèle neuronal
Définir les composantes importantes du problème
Déterminer les processus biologiques-chimiques-physiques qui entrent en jeu dans notre modèle
Ecrire les équations différentielles reliant ces composantes
Effectuer des prédictions
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Façons de poser et résoudre un problème
Explicite :beaucoup d’équations et de paramètres, donc risque
d’over-fitting !
Implicite : simplification du phénomène
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Equations :
dLe/dt = [LeMCT]*k2 - Le*MCT*k1
d[LeMCT]/dt = Le*MCT*k1 - [LeMCT]*k2 – [LeMCT]*k3
dLn/dt = [LeMCT]*k3 + [LnLDH]*k5 – Ln*LDH*k4
d[LnLDH]/dt = Ln*LDH*k4 - [LnLDH]*k5 - [LnLDH]*k6
dP/dt = [LnLDH]*k6 – P*PDH*k7+[PPDH]*k8
d[PPDH]/dt = P*PDH*k7 – [PPDH]*k8-[PPDH]*k9
dA/dt = [PPDH]*k9
Le Ln P A
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Résultats : Evolution dans le temps
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Résultats : Transport et métabolisme
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Conclusions :
1) Seul le transport est limitant
Augmentation du flux seulement si augmentation du transport
Interprétation
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Conclusions :
Concentration de lactate extracellulaire constante
Rapport NADH/NAD
Cinétique de la LDH1
Neurone à l’état stationnaire
Autres
Limitations
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Conclusions :
Expériences
Extension du modèle aux astrocytes
Robustesse du modèle
Prédictions et Extensions
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Conclusions générales
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Avantages et inconvénients des méthodes analytiques et numériques
Analytique :
Avantage : formule simple
Désavantage : souvent, beaucoup d’hypothèses pour simplifier les calculs
Numérique :
Avantage : résolution de problèmes complexes
Désavantage : il faut explorer l’espace des paramètres
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Importance des connaissances
biologiques pour bien poser le problème
et de la collaboration entre biologistes et
physiciens/mathématiciens
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Feed-back sur le cours
Utilisation d’outils mathématiques en biologie (Matlab)
Collaboration étroite entre scientifiques et étudiants
Projets variésTravail en groupe sur un projet concret
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Remerciements
Aitana Morton de Lachapelle
Luc Pellerin