nevhodné a nebezpečné lékové kombinace v léčbě symptomů · a data are compiled from in...

Nevhodné a nebezpečné lékové kombinace

v léčbě symptomůJ. Gregorová

Oddělení klinické farmacie, Nemocnice Na Bulovce, Praha, Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta VFU, Brno , Ústav farmakologie 2. Lékařská fakulta UK, Praha

ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP

IX. celostátní konference paliativní medicíny8.−9. září 2017, Brno

• lékové kombinace zvyšují riziko výskytu a projevu lékových interakcílékové interakce jako příčina ovlivnění biotransformace léčiv

→ zvýšení plazmatických hladin léčiv→ snížení plazmatických hladin léčiv

• lékové kombinace jako příčina duplicitní medikace→ kombinace, které neškodí, ale nemají žádný pozitivní farmakologický přínos→ kombinace, které škodí

některé duplicity jsou nenápadné

Co nás čeká?

podhodnocovány, bagatelizovány → „to jsme neviděli“

nekriticky přijímány → jejich existence je považována za kontraindikaci

lékové kombinace → riziko výskytu a projevu lékových interakcí

existují

je otázka, jak je umíme měřit, hodnotit, jak je umíme interpretovat

práce s plazmatickými hladinami léčiv

lékové interakce

lékové interakce → farmakologické

farmakodynamické

farmakokinetickéna úrovni absorpce z trávicího systémuna úrovni distribucena úrovni biotransformacena úrovni exkrece → renální a/nebo hepatální

lékové interakce na úrovni biotransformace

enzymy cytochromu P450

CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2

další enzymatické systémy, které se podílejí na biotransformaci léčiv

substrát − léčivo, které je metabolizováno

inhibitor − léčivo, které tlumí biotransformaci

induktor − léčivo, které potencuje biotransformaci

inhibitor, induktor může být slabý, středně silný nebo silný

důležité jsou farmakokinetické vlastnosti konkrétního léčiva

důležitá je genetika

lékové interakce na úrovni biotransformace

Jaká léková interakce bude klinicky relevantní?

K dispozici jsou tabulky, softwarové aplikace.

lékové interakce vložené do tabulek

lékové interakce vložené do softwarových aplikací

buprenorfin substrát 3A4, minoritní cesta biotransformace 30 %

léková interakce nebude klinicky významná, pokud je léčivo používáno v terapii bolesti

léková interakce: dexametazon + buprenorfin

léková interakce: dexametazon + oxykodon

oxykodon substrát 3A4, extenzivní metabolismus − 50 (80) %

léková interakce bude klinicky významná

léková interakce: dexametazon + oxykodon

Rifampin decreased the area under the oxycodone concentration-time curve of intravenous and oral oxycodone by 53% and 86%, respectively (P < 0.001). Oral bioavailability of oxycodone was decreased from 69% to 21% (P < 0.001). Rifampin greatly increased the plasma metabolite-to-parent drug ratios for noroxycodone and noroxymorphone (P < 0.001). Pharmacologic effects of oral oxycodone were attenuated.Anesthesiology 2009; 110:1371–8.

lékové interakce a softwarové aplikace

fentanyl substrát 3A4, extenzivní metabolismus, pouze 10 % se vylučuje v nezměněné formě


léková interakce: dexametazon + fentanyl

Ritonavir silný inhibitor snížení clearance fentanylu o 67 %, zvýšení plazmatických hladin a NÚ fentanylu.

a Data are compiled from in vitro and in vivo evidence.

b These drugs may have the most clinically significant interactions with opioids due to strength of CYP450 inhibition or induction and frequency of administration.

c Weak or questionable inhibitors.

Adapted from Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine. http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx. Published 2007. Accessed July 1, 2011.


Kdy k lékové interakci dojde?

Kdy můžeme očekávat příznaky z vysazení?

Kdy můžeme očekávat předávkování?

problematičtější je časový dopad indukce

induktor je léčivo, které zvyšuje aktivitu biotransformačního procesu a urychluje tak metabolismus souběžně podávaných léčiv

za indukci jsou nejčastěji zodpovědné nukleární receptory, jejichž ovlivnění vede k následné syntéze proteinů a zvýšenému množství biotransformačních enzymů

nástup indukce je proto v obecné rovině na rozdíl od inhibice opožděný

začátek i trvání induktivního účinku závisí na biologickém poločasu induktoru − čím je kratší, tím rychleji nastupuje i odeznívá, a na jeho dávce (a tím i na dosažení kritické intracelulární koncentrace)

pro představu

poločas rifampicinu je velmi krátký 3−5 hodin a indukce se objevuje do 24 hodin po podání první dávky

poločas fenobarbitalu je dlouhý 3−5 dní a objevení indukce vyžaduje asi týden

plný rozvoj indukce může trvat několik dní, u rifampicinu je udáváno 5−7 dní, u léčiv s delším poločasem je to 10−14 dní, ale může to být i déle

poločas dexametazonu je 36 hodin

po vysazení induktoru bude indukce – zvýšené množství biodegradačních enzymů přetrvávat

doba, kdy dojde k plnému odeznění indukce, závisí kromě biologického poločasu léčiva také na poločasu biotransformačního enzymu, jehož zvýšené množství, ke kterému došlo v důsledku indukce, musí klesnout na původní hodnotu, např. poločas CYP3A4 je 1−3 dny

Kdy indukce odezní?

klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4

klinicky relevantní lékové interakce opioidů ovlivněním CYP3A4

pozor na ekvianalgetické tabulky, které jsou vztaženy k dávkám a nikoli k plazmatickým hladinám

po jejich přidání do medikace může dojít během 10−14 dní ke snížení účinku některých léčiv

mají potenciál k farmakokinetickým interakcím s antidepresivy a antipsychotiky, které mohou být klinicky významné

lékové interakce → dexametazon, fenytoin a karbamazepin

antidepresivum cytochrom P450vliv dexametazonu, fenytoinu a

karbamazepinu na účinek antidepresivaamitriptylin substrát 3A4, 2C19 snížení účinku antidepresiva

trazodon substrát 3A4 snížení účinku antidepresiva

mirtazapin substrát 1A2, 3A4, 2D6 snížení účinku antidepresiva

sertralin substrát 2C19 snížení účinku antidepresiva

antipsychotikum cytochrom P450vliv dexametazonu, fenytoinu a

karbamazepinu na účinek antipsychotikalevomepromazin substrát1A2, 3A4 snížení účinku antipsychotika

haloperidol substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika

risperidon substrát 2D6, 3A4 snížení účinku antipsychotika

quetiapin substrát 3A4 snížení účinku antipsychotika

lékové interakce → dexametazon, fenytoin a karbamazepin

řada zástupců nesteroidních antiflogistik je metabolizována enzymem 2C9, proto jsou možné klinicky významné lékové interakce např.

fenytoin → snížení účinku nesteroidního antiflogistika

lékové interakce → fenytoin

lékové kombinace → duplicity

kombinace morfin/oxykodon je studována u akutní pooperační bolesti s malými dávkami účinných látek → při použití ekvianalgetických dávek je v kombinaci ↓ výskyt NÚ, než při monoterapii

→ v terapii chronické nádorové bolesti jsou ale podávány vyšší dávky těchto opioidů a jsou podávány déle

jednoznačný přínos kombinací dvou opioidů v terapii chronické nádorové bolesti nebyl stále prokázán

kombinace morfin + oxykodon u chronické bolesti

Mercandante 2014

Gingio

Guajacuran

Gabanox 100

Mirtazapin 45

Lenuxin 10 (escitalopram)

Nantarid 100 (quetiapin)

Xanax 0,5

Tramadol 100mg

1–0–1

2–0–2

0–0–1

0–0½

1–1–0

0–0–½

0–0−1

nenápadné duplicity

Kde je duplicita?Co mám vysadit?

mirtazapin

quetiapin a a aa aa n aa n n a

D2 5HT1 5HT2 alfa1 alfa2 H1 M SRI NRI

mirtazapin /quetiapin

nenápadné duplicity

Gingio

Guajacuran

Gabanox 100

Mirtazapin 45

Lenuxin 10 (escitalopram)

Nantarid 100 (quetiapin)

Xanax 0,5

Tramadol 100mg

1 – 0 – 1

2 – 0 – 2

0 – 0 – 1

0 – 0 – ½

1 – 1 – 0

0 – 0 – ½

0 – 0 - 1

tricyklická antidepresivaduloxetin, venlafaxin

blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu

nenápadné duplicity → v terapii neuropatické bolesti

risperidon

olanzapin

haloperidol

chlorprotixen

levomepromazin

Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění – zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.

nenápadné duplicity → ovlivnění chuti k jídlu → antipsychotika

mirtazapin

mianserin dosulepinamitriptylin

Při nasazováni léčiva z důvodu ovlivnění – zvýšení chuti k jídlu je třeba zhodnotit stávající medikaci pacienta, abychom předešli duplicitám a farmakodynamickým lékovým interakcím.

nenápadné duplicity → ovlivnění chuti k jídlu → antidepresiva

lékové kombinace → serotoninový syndrom

Fentanyl 50ug/24hNeurontin 600Olwexya 150AmitriptylinNeurol 1mgSumatriptanIbalgin 400Buscopan … při koliceStilnoxNolpaza 40Micardis plusBetaloc ZOK 25

GanatonPerinalon 4 … při vzestupu tlakuLetrox 75Xyzal 5Novalgin

Co tady zvyšuje serotonin?

Fentanyl 50ug/24hNeurontin 600Olwexya 150AmitriptylinNeurol 1mgSumatriptanIbalgin 400Buscopan … při koliceStilnoxNolpaza 40Micardis plusBetaloc ZOK 25

GanatonPerinalon 4 … při vzestupu tlakuLetrox 75Xyzal 5Novalgin

lékové kombinace → serotoninový syndrom

inhibice zpětného vychytávání serotoninuFluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram, fluvoxamin; venlafaxin, duloxetin;amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, imipramin;trazodon; fentanyl, dextromethorfan; kokain; třezalka tečkovaná; tramadol; metadon; MDMA (extáze).inhibice metabolismu serotoninuLinezolid;selegilin.

zvýšené uvolňování serotoninuAmfetaminy; L-dopa; MDMA (extáze);etanol;kokain;litium.agonismus na serotoninových receptorechBuspiron;triptany; valproová kyselina, karbamazepin;fentanyl; LSD.

serotoninový syndrom

fentanyl

rizikové faktory

současná léčba medikací prodlužující QTc interval

elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval

• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc

interval• léková interakce

lékové kombinace a QTc interval

léčiva prodlužující QTc interval

haloperidol 4,7 ms

olanzapin 6,4 ms

risperidon10,0 ms

quetiapin14,5 ms

ziprasidon20,6 ms

chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

rizikové faktory

současná léčba medikací prodlužující QTc interval

elevovaná plazmatická koncentrace léčiva prodlužujícího QTc interval

• neupravená dávka u AKI nebo CHRI• rychlá intravenózní infuze léčiva prodlužujícího QTc

interval• léková interakce

kombinace léčiv a QTc interval

léčiva prodlužující QTc interval

haloperidol 4,7 ms

olanzapin 6,4 ms

risperidon10,0 ms

quetiapin14,5 ms

ziprasidon20,6 ms

chlorpromazin, klozapin, sulpirid, amisulprid, TCA, citalopram, escitalopram, makrolidy, chinolony, amiodaron, ondansetron, domperidon, metadon

Pacient 1934FIS permanentní, IM?, mnohočetný myelom Fentanyl 75ug/hodSevredol 20 mgFortecortin 4mg 1 – 1 – 0Helicid 20Degan tbl 1 – 1 – 1Corvaton forte 1 / 2 – 0 – 1 / 2Prothiaden 75 0− 0− 1 Potřebuje pacient fentanyl?

Case 1 dopad lékové kombinace

Pacientka 1929mnohočetný myelom Fentanyl 100 ug/hodSevredol 10 mgDegan 1 amp 3x denněHaloperidol 1 amp na nocFortecortin 4 mg 1 – 0 – 0Neurontin tbl 100 – 0 – 300Tritico 100 mg večerDigoxin tbl 0,125 1 – 0 – 0Helicid 20

Potřebuje pacient fentanyl a trazodon?


Pacient 1951ca prostaty; 03/14 plicní embolie; deprese; v.s. pokus o sebevraždu nebo předávkování kombinace léky + alkohol; abusus alkohol?; PMK; nastavená medikace z psychiatrie, PMK – občas projevy krvácenícyproteron (Androcur); denosumabv pátek vyšetření – onkologie – rozhodnutí o dalším případném postupu Buprenorfin70 ug/hod ---- 52,5 ug/hodFraxiparin 0,6 s.c. po 24 hodFuron 40 1 / 2 – 0 – 0Verospiron 25 1 – 0 – 0Trittico 150 0 – 0 – 1Neurol tbl 0,5 – 0 – 0,5Olanzapin 5 tbl 0 – 0 – 1 – 1Hypnogen 0 – 0 – 1Algifen gtt Jaký efekt může mít trazodon vedle olanzapinu?


Pacient 1964

tumor mozku; 2014 operace; organický psychosyndrom; epi – záchvat; parox končetin; otoky DK; 120/80; TF 78; jídlo 20%; FR 500ml1 amp haloperidolu s.c. večer ..... v nociDormicum s.c.Dexona 8mg ránoDepakine chrono 1000mg – 0 – 1000mgRivotril tbl 1mg – 2mg – 2mg – 2mgQuetiapin 25 tbl 2 – 2 – 2Mirtazapin 45mg 0 – 0 – 1Hypnogen tbl 1 večerTiapridal gtt 0 – 0 – 20 – 20Moduretic 1 – 0 – 0 ob den

Lékové interakce i nenápadné duplicity?


Pacient 1957ca plic; meta mozek 6/14; organický psychosyndrom; kachexie; ICHS; IM 2010; agrese; 120/75; chuť k jídla 70% Mo 1amp s.c.Apaurin při epiDormicum s.c. dle potřebyHelicid 20 1 – 0 – 0Betaloc zok 25 1 – 0 – 0Tegretol 200 1 – 0 – 1Tiapridal 100 – 100 – 100mgHypnogen 1 tableta večerTramal gtt 3 x 40 gtt

Proč pacient nespí po Hypnogenu?


děkuji za [email protected]

ČESKÁ ODBORNÁ SPOLEČNOST KLINICKÉ FARMACIE ČLS JEP

IX. celostátní konference paliativní medicíny8.−9. září 2017, Brno

nevhodné a nebezpečné lékové kombinace v léčbě symptomů · a data are compiled from in...

Documents