Prof. Dr. Tevfik Ecderİstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Nefroloji Bilim Dalı

Diyabetik Nefropatinin Fizyopatolojisi

Klinik Belirtiler, Tipik ve Atipik Seyirli Olgular

Diyabet Hakkındaki İlk Belge

Eski Mısır – M.Ö. 1550

Geyelin et al: J Metabolic Res 2: 767-792, 1922; Polonsky: N Engl J Med 367: 1332-1340, 2012

Tip 1 Diyabette İnsülin Tedavisi – 1922

İnsülin Öncesi İnsülin Sonrası

Polonsky: N Engl J Med 367: 1332-1340, 2012

Diyabetin Tanı ve Tedavisindeki Gelişim

Türkiye’de Diyabet Prevalansı

Satman et al: Diabetes Care 25: 1551-1556, 2002; Satman et al: Eur J Epidemiol 28: 169-180, 2013

%7.2

%13.7

TURDEP (The Turkish Epidemiology Survey of Diabetes, Hypertension, Obesity and Endocrine Disease)TURDEP-I (1997-1998); TURDEP-II (2010)

TURDEP-II(The Turkish Epidemiology Survey of Diabetes, Hypertension, Obesity and Endocrine Disease)

Satman et al: Eur J Epidemiol 28: 169-180, 2013

Diyabetin Klinik Önemi

Kardiyovasküler mortalitede2-4 kat artış

Son dönem böbrek yetersizliğininen sık nedeni

Erişkinlerdeki körlüğünen sık nedeni

Travmatik nedenlere bağlı olmayanekstremite ampütasyonlarının en sık nedeni

•Diyabetik nefropati

•Nörojen mesane

•İdrar yolu infeksiyonları

Diyabetik Hastadaki Nefrolojik Sorunlar

Mikrovasküler Komplikasyonlar

Retinopati

Polinöropati, otonom nöropati (gastroparezi, nörojen mesane,

erektil disfonksiyon, ortostatik hipotansiyon)

Makrovasküler Komplikasyonlar

Koroner arter hastalığı

Serebrovasküler komplikasyonlar (inme)

Periferik arter hastalığı

Mikst Komplikasyonlar

Diyabetik ayak (nöropatik, vasküler)

Diyabetik Nefropatisi Olan HastalardaEk Sorunlar

Diabetes mellitus

Kronik glomerulonefrit

Hipertansiyon

Polikistik böbrek hastalığı

Tubulointerstisyel nefrit

Renal vasküler hastalık

Bilinmeyen nedenler

4.6

1.9

8.2

13.4

Yüzde (%)

26.9

Diğer nedenler

5.9

1.0

Amiloidoz

1.8

34.6

Registry of The Nephrology, Dialysis and Transplantation in Turkey, Registry 2015

Türkiye’de Hemodiyaliz HastalarındaBöbrek Yetersizliğinin Nedenleri

Obstrüktif üropati 1.7

Süleymanlar G et al: Nephrol Dial Transplant 26: 1862-1871, 2011

CREDIT(Chronic REnal Disease In Turkey)

KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Vol 3, Issue 1, January 2013

Kronik Böbrek Hastalığının Evrelemesi

Mikroalbüminüri(-)

Mikroalbüminüri (+)

Hasta sayısı 55 8

Erkek/Kadın 36/19 5/3

Yaş 39.2 41.4

Diyabetin süresi (yıl) 8.8 14.1

Sistolik KB (mm Hg) 128 + 16.2 126 + 18.3

Diyastolik KB (mm Hg) 78 + 7.7 76 + 8.7

Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982Mikroalbüminüri: >30 mg/dak

Tip 1 Diyabette Mikroalbüminüri

0

20

40

60

80

100

Mikroalbüminüri (-) Mikroalbüminüri (+)

%

% 3.6

% 87.5

14 Yıllık Takip Sonrasında

Mikroalbüminüri – Diyabetik Nefropati

Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982

0

20

40

60

Mikroalbüminüri (-) Mikroalbüminüri (+)

%

% 9.1

% 37.5

Mikroalbüminüri – Mortalite

14 Yıllık Takip Sonrasında

Viberti et al: Lancet 1:1430-1432, 1982

Hasslacher et al: Nephrol Dial Transplant 4: 859-863, 1989

Tip 1 ve Tip 2 DiyabetteProteinüri ve Böbrek Yetersizliği Riski

Proteinüri

Böbrek Yetersizliği

Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri

Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015

Diyabetik Nefropati

Normal glomerül Diffüz glomerüler lezyon

Nodüler lezyon (Kimmelstiel-Wilson nodülü)ve mezangial genişleme Matrikste nodüler genişleme

Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010

Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010

Sınıf I Sınıf I

Sınıf IIa Sınıf IIb

Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010

Sınıf IIb Sınıf III

Sınıf IV Sınıf IV

Tervaert et al.: J Am Soc Nephrol 21: 556-563, 2010

Fioretto et al.: N Engl J Med 339: 69-75, 1998

Posttransplant5. Yıl

Mezangial genişleme ↓İnterstisyel fibrosis ↓

Kapiller açıklık ↑

Posttransplant10. Yıl

Diyabetik Nefropatide Patolojik Lezyonlar

Reidy et al.: J Clin Invest 124 (6): 2333-2340, 2014

Diyabetik Nefropatinin Patogenezi

Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011

Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015

Diyabetik Nefropatinin PatogenezindeGlomerüler Hiperfiltrasyon

Diyabette Glomerüler HiperfiltrasyonuEtkileyen Faktörler

Hemodinamik faktörler:• Afferent arteriyoler dilatasyon• Efferent arteriyoler konstriksiyon• Nefron başına artmış plazma akımı• İntraglomerüler basınçta artış

Vazoaktif mediyatörler:• RAAS sisteminin uyarılması• ACE2 modülasyonu• NO yapımının artışı• COX-2 kaynaklı prostanoidlerin artışı

Tubuloglomerüler “feedback”:• Hiperglisemi• Sodyum alımında artış

Sistemik faktörler:• Hiperglisemi• Sistemik hipertansiyon• Yüksek proteinli diyet• Obezite

Glomerüler Hiperfiltrasyon

Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005

Tip 2 Diyabetik OLETF* Sıçanı

Prediyabetik Evre Diyabetik Evre

4. Hafta 11. Hafta 50. Hafta

Olmesartan

*OLETF: Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty

Temokapril

Olmesartan + Temokapril

Hidralazin

Tedavi

Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005

Prediyabetik evrede geçici bir süreile RAS blokajı yapılması, diyabetikevrede proteinüri gelişmesinibaskılamıştır.

Nagai et al.: J Am Soc Nephrol 16: 703-711, 2005

Mauer et al: N Engl J Med 361: 40-51, 2009Cherney et al.: Kidney Int 84: 1246-1253, 2013

RAS (Renin-Angiotensin System) Çalışması’nıtamamlayan hastalar arasından seçilen 27 hasta (9: Plasebo; 9: Enalapril; 9: Losartan)

Beş yıl süren RAS çalışmasını tamamladıktan4 yıl sonra incelendiler.

Cherney et al.: Kidney Int 84: 1246-1253, 2013

ACE ve ACE2

Mizuiri, Ohashi: World J Nephrol 4(1): 74-82, 2015

Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006

Diyabetik (db/db) farelerde diyabetik olmayan (db/m) farelere göre ACE ↑, ACE2 ↓

db/m

db/db

Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006

*P<0.05

(ACE2 inhibitörü)

Diyabetik (db/db) farelerde 24. haftada idrarda albümin/kreatinin oranı[8. haftadan 24. haftaya kadar “vehicle”, ACE2 inhibitörü (MLN-4760) veya

ACE2 inhibitörü ve ARB (MLN-4760 + Telmisartan) tedavisi verildi]

Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006

“vehicle”

MLN-4760

Diyabetik (db/db) olan ve olmayan (db/m) farelerde MLN-4760 sonrasında fibronektin↑

Diyabetik Nefropatinin PatogenezindeACE ve ACE2’nin Rolü

Ye et al.: J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006

Diyabet

Glomerüler ACE ↑ Glomerüler ACE2 ↓

Anjiyotensin II oluşumu ↑

Anjiyotensin II yıkımı ↓

Anjiyotensin II ↑

Albuminüri ve/veya Glomerüler Hasar

Tubuloglomerüler “Feedback”

Renal perfüzyon Makula densaya ulaşan NaCl Afferent arteriyolde dilatasyon

Renal perfüzyon Makula densaya ulaşan NaCl Afferent arteriyolde konstriksiyon

Cherney et al: Circulation 129: 587-597, 2014

Diyabette Tubuloglomerüler “Feedback” Mekanizmasının Bozulması ve Hiperfiltrasyon

Diyabetik Nefropatinin Patogenezi

Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011

Diyabetik Nefropatinin PatogenezindeHipergliseminin Rolü

Toth-Manikowski, Atta: Journal of Diabetes Research, 2015

Diyabetik Nefropatinin Patogenezi

Cao, Cooper: J Diabetes Invest 2: 243-247, 2011

Tip 2 diyabeti ve aşikâr nefropatisi olan 11 hastanın böbrek biyopsi örnekleri

White et al: Nephrol Dial Transplant 19: 1437-1440, 2004

Diyabetiklerde glomerül başına düşen podosit sayısı daha az; ortalama glomerül hacmi,podositin altındaki GBM alanı ve ayaksı çıkıntı kalınlığı daha fazla

White et al: Nephrol Dial Transplant 19: 1437-1440, 2004

P=0.009

Diyabetik Nefropatide Podositlerin Rolü

Reidy et al.: J Clin Invest 124 (6): 2333-2340, 2014

BöbrekHastalığı

NefronKaybı

Hipertansiyon Pgc

SNGFR

GlomerülerHücre Hasarı

Glomeruloskleroz

TubulointerstisyelFibrozis

Anjiyotensin II

Proinflamatuar veProfibrotik Faktörler

Proteinüri

TubulusHücresi Hasarı

Taal MW, Slowing the Progression of Chronic Kidney Disease, Current Diagnosis & Treatment – Nephrology & Hypertension, 2009

Diyabetik Nefropatinin İlerlemesi

Tip 2 Diyabet ve Hipertansiyon

Wolf, Sharma: Pathogenesis, Clinical Manifestations, and Natural History of Diabetic Nephropathy. Comprehensive Clinical Nephrology, Fifth Edition, 2015

Genetik FaktörlerÇevresel Faktörler

Tip 2 DiyabetObezite

İnsülin Direnci,Hiperleptinemi

Hiperglisemi Dislipidemi

MakrovaskülopatiMikrovaskülopati

Anjiyotensin II

Sempatik AktiviteArtışı

Hipertansiyon

Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri

ACE I/D Polimorfizmi ve Diyabetik Nefropati

Ruggenenti et al: Clin J Am Soc Nephrol 3: 1511-1525, 2008

I allelini taşıyan tip 1 veya tip 2 diyabetik hastalar ACE inhibitörü tedavisindendaha fazla yarar görürler (özellikle erken dönemde).

Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012

Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri

Tip 2 diyabete bağlı kronik böbrek yetersizliği nedeni ile izlenen270 hastanın retrospektif analizi (2000 – 2008)

Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012İlerleyenler: Yıllık GFR kaybı >2 ml/dak/1.73m2

Altemtam et al: Nephrol Dial Transplant 27: 1847-1854, 2012

Bazal HbA1c, sistolik kan basıncı, proteinüri, serum ürik asit düzeyive vasküler komorbiditeler ile hızlı ilerleme arasında güçlü ve

bağımsız bir ilişki saptanmıştır.

Tip 2 Diyabette “Nonalbüminürik” Böbrek Yetersizliği

MacIsaac et al: Diabetes Care 27: 195-200, 2004

P<0.001

Tip 2 Diyabette “Nonalbüminürik” Böbrek Yetersizliği

MacIsaac et al: Diabetes Care 27: 195-200, 2004

GFR <60 ml/dak/1.73 m2 olan 109 tip 2 diyabetik hasta

Retinopati prevalansı, diyabetin süresi, glisemikkontrol, sigara hikayesi, vasküler hastalık hikayesi, lipid düzeyleri, kan basıncı kontrolü tüm gruplarda benzer.

Tip 2 diyabete bağlı “Nonalbüminürik” böbrek yetersizliği yaşlı kadınlarda daha sık.

Perkins et al: Kidney Int 77: 57-64, 2010

Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016

Retrospektif çalışma (1984 – 2004)Otopsi yapılmış olan tip 1 veya tip 2 diyabetik hastalar (n=168)

106 hastada diyabetik nefropatinin histopatolojik bulguları ile karşılaşıldı.

Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016

106 hastanın 20’sinde diyabetik nefropati düşündürecek klinik bulgu yoktu.

Hiçbirinde mikroalbüminüri veya proteinüri yoktu!

Klessens et al: Kidney Int 90: 149-156, 2016