LDL-C未来靶目标的科学探讨Lipid Lowering, How low is too low

Junbo Ge, MD, FACC, FESC, FSCAI

Professor of Medicine/Cardiology

Chairman, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases

Director, Dept. of Cardiology

Zhongshan Hospital, Fudan University

问题的提出

LDL-C靶目标值制定的起点

LDL-C靶目标值的演进历史

LDL-C靶目标值的探索现状及展望

临床中如何选择LDL-C靶目标值

LDL-C靶目标值制定的起点

• 一般临床实验室指标的正常值如何界定？

– 以人群检测值的95%区间作为正常值范围，然而这种制定方法并不适合所有的检查指标

– 例如以解放初我国儿童普遍身高发育区间已远远不能判断目前儿童的身高发育情况

• 所以，1940s，美国根据一般人群95%区间制定的总胆固醇水平＜280mg/dl即判断为正常远远不能符合临床的情况

1940年代幸福的美国人民

The Cholesterol Wars: The Skeptics vs the Preponderance of Evidence. By Daniel Steinberg .New York, NY: Academic Press; 2007

LDL-C靶目标值制定的起点

• 首先对LDL-C靶目标值做出明确界定的文件为1984年NIH

发布的降胆固醇共识，并在1988年发布了第一个降胆固醇指南ATPI，这一指南是伴随着美国胆固醇教育计划（NCEP）来推动并实施的。

• 在1988年ATPI指南中LDL-C靶目标值界定如下：

＜130mg/dl

合适水平人群50%界值

130-159mg/dl

临界水平

＞160mg/dl

升高人群75%界值

＞190mg/dl

极高水平人群90%界值

来自美国成人1976-1980普查数据

1970-1980年代幸福的美国人民

Arteriosclerosis 5:404-412, July/August 1985Arch Intern Med 1988; 148:36-69

LDL-C靶目标值制定的起点

• ATPI指南发布之时，流行病学研究，遗传学研究，动物模型均证实了胆固醇水平与CHD风险正相关。

• 但是：当时有效的干预药物非常有限，在这一指南中，对于饮食控制的推荐长达9页，而药物介绍仅为7页（含目前临床上已不常用的药物）

原始文献截图

Arch Intern Med 1988; 148:36-69

LDL-C靶目标值的演进历史

药物名 上市时间

洛伐他汀(lovastatin) 1987年 USA

辛伐他汀(simvastatin) 1988年瑞典

普伐他汀(pravastatin) 1989年日本

氟伐他汀(fluvastatin) 1994年 USA

阿托伐他汀(atorvastatin) 1997年 USA

瑞舒伐他汀(rouvastatin) 2003年 USA

ATPI指南发布以后，他汀药物不断问世

来自Citeline数据库

LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS - Placebo

ASCOT - Placebo

AFCAPS - LOVWOSCOPS - PRV

ASCOT - ATV

4S - SMV

HPS - Placebo

LIPID - PRA

4S - Placebo

CARE - ATV

LIPID - Placebo

CARE - Placebo

HPS - SMV

0

5

10

15

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

Secondary Prevention

Primary Prevention

SMV- SimvastatinLOV- LovastainPRA – pravastatinATV - atorvastatin

200(5.2)

PROVE-IT - PRA

PROVE-IT – ATV

Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

TNT – ATV10

TNT – ATV80

他汀研究的公布不断探索LDL-C的获益界值

ATP系列指南的演变

Angiographic trials

(FATS, POSCH, SCOR,

STARS, Ornish, MARS)

Meta-analyses

(Holme, Rossouw)

NCEP ATP I

1988

NCEP ATP II

1993

NCEP ATP III

2001

HPS

PROVE-IT

ASCOT-LLA

PROSPER

ALLHAT-LLT

Updated

NCEP ATP III

2004

Framingham

MRFIT

LRC-CPPT

Coronary

Drug Project

Helsinki Heart

CLAS

4S

WOSCOPS

CARE

LIPID

AFCAPS/ TexCAPS

TNT

IDEAL

AHA/ACC

Update

2006

更低的 LDL-C 目标; 更广泛的目标群体; 更大的治疗强度

CHD或≥2RF

目标值＜130

CHD

目标值＜100

CHD或其等危症目标值＜100

极高危＜70 CHD＜70

各指南对LDL-C最低值的界定

目前权威指南推荐的最低LDL-C目标值

中国成人血脂异

常防治指南

2007版

欧洲血脂异常

管理指南

2011版

ATPIII

Update

2006

国际动脉粥样硬

化学会全球血脂

异常诊治建议

2013版

美国国家脂质学

会(NLA)血脂异

常管理建议

2015版

极高危

80mg/dl

极高危

<70mg/dl

和/或≥50%

稳定性冠心病及其

他形式动脉粥样硬

化性疾病

＜70mg/dl合理的

二级预防

LDL-C＜

70mg/dl

极高危患者

LDL-C＜

70mg/dl

LDL-C靶目标值的探索现状及展望

指南制定之后，又发生了什么？

IMPROVE IT研究进一步降低极高危患者的治疗目标值

• IMPROVE-IT研究的目的:

–第一项评估联合依折麦布与辛伐他汀单药相比的临床获益 （即在他汀基础上加用依折麦布）

• 依折麦布作为非他汀类药物能够通过降低LDL-C为患者带来心血管获益吗？

• “更低会更好吗？”(估计平均 LDL-C 为 ~50 vs. 65mg/dL)

• 依折麦布安全性

Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489

ACS后稳定状态 ≤ 10天的患者:LDL-C 50–125*mg/dL (或之前服用过调脂药物则 50–100**mg/dL)

标准药物和介入治疗

依折麦布 / 辛伐他汀10 / 40 mg

辛伐他汀40 mg

第30天随访，之后每4个月随访一次

研究持续时间：随访至少2年半 (5250个事件)

主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，血运重建 (随机后>30天)，或卒中

N=18,144

*如果 LDL-C

>79mg/dL，则剂量上升至80mg

(根据2011年FDA批准的说明书有所调整

)

IMPROVE-IT研究设计*3.2mM

**2.6mM

～9%的差异，统计学效力为90%

Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489

IMPROVE-IT: LDL-C 及血脂谱改变

2.6

2.3

2.1

1.8

1.6

1.3

1.0

QE R 1 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96Time since randomization (months)

Me

an L

DL-

C (

mm

ol/

L)

Number at risk:

1年时的平均值

LDL-C TC TG HDL hsCRP

Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8

EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3

差值 mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5

中位时间平均值69.5 vs. 53.7 mg/dL

N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489

IMPROVE-IT

主要终点分析— ITT

Simva — 34.7% 2742 events

EZ/Simva — 32.7% 2572 events

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)

p=0.016

Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

7-year event rates

NNT= 50

6.4% Treatment effect

Time since randomization (years)0 1 2 3 4 5 6 7

40

30

20

10

0

Eve

nt

Rat

e (

%)

Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489

入组后1月患者LDL-C 水平与发生主要终点事件的风险正相关

*Model covariates: Age, BMI, Sex, Race, Region, Hx diabetes, Current smoker, Hx hypertension, Hx MI, Hx PCI.Presented on 2015AHA

极低的LDL-C水平并不增加不良事件

Presented on 2015AHA

肌痛伴/不伴CK↑ 不良事件致停药 AST或ALT＞3UN 胆囊不良事件 神经认知

LDL-C at 1 m(mg/dl)

＜30

30-50

50-70

＞70

IMPROVE-IT研究结论

•IMPROVE-IT: 第一个证实了非他汀类药物-依折麦布在他汀基础上能够带来临床获益的试验：

YES: 依折麦布作为非他汀药物降低LDL减少心血管事件

YES: 更低更好(1年时达到 LDL-C 53 vs. 70 mg/dL)

YES: 确认依折麦布安全性

再次证实胆固醇理论， 即降LDL-C预防心血管事件

• 该试验结果可以为未来的指南更新提供参考价值

Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 10.1056/NEJMoa1410489

PCSK9抑制剂ODYSSEY LONG TERM STUDY

N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99

在事后分析中，alirocumab治疗组较安慰剂组MACE事件

显著降低。 (1.7% vs. 3.3%; hazard ratio, 0.52; 95% CI,

0.31 -0.90; P = 0.02).

N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9

PCSK9抑制剂 OSLER STUDY

预先设定的探索性终点，evolocumab治疗组较标准治疗

组CV事件显著降低。 (0.95% vs. 2.18%; hazard ratio,

0.47; 95% CI, 0.28 -0.78; P = 0.003).

LDL-C靶目标值的探索现状及展望

截至目前，我们对LDL-C水平的探索似乎都来自于干预手段的进步

但是学者们一直在探寻以下的问题

–正常的/满足生理的LDL-C水平到底是多少？

– LDL-C多低才算低？

这个问题似乎更难回答

• 遗传学研究的提示

• 正常新生儿的LDL-C水平是多少？

• 低CHD发生风险的亚裔人群LDL-C水平是多少？– 二战后的日本

– 1988年中国彝族农村狩猎民

• 主要的顾虑– 细胞膜流动性

– 激素水平

– 认知状态

1987年文献即报道了2个低β载脂蛋白血症的家系

The Journal of Clinical Investigation, Inc. Volume 79, June 1987, 1842-1851

国外研究中新生儿LDL-C水平约为30 mg/dl

Badiee Z, et al. Pediatr Cardiol. 2008 May;29(3):574-9.

伊朗 日本 智利 巴西 美国 波兰

TC (mg/dL) 76.9 65 64 70.4 65.7 64.4

LDL-C (mg/dL) 34 NA 30 34.3 33.5 34.4

HDL-C (mg/dL) 30 36 27 26.7 27.1 19.5

TG (mg/dL) 67.5 23 35 NA 35.8 56.5

Apo A (mg/dL) 86.1 84 74 91 81.5 89

Apo B (mg/dL) 33.5 19 24 43.3 32.5 37

LPa (mg/dL) 20.3 4.6 1.7 NA 4 NA

NA：未获得数据

二战后的日本人群总胆固醇水平低至140mg/dl（LDL-C≈60mg/dl）

日本的公司职员日本采煤工人日本农民

总胆固醇水平

DECEMBER 1957 AMERICAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH 1520-1530

原始文献截图

二战后每10万人因冠心病死亡日本57例 vs 美国829例

Deaths Due to Coronary Thrombosis and to other arteriosclerotic Diseases in Men Aged 55--64, in 1952

美国 日本

Progress in Cardiovascular Diseases . 11/1958; 1(2):116-33

原始文献截图

幸福的美国人民 二战后的日本人民

原始文献截图

中国1988-1989年的狩猎民LDL-C水平低至61.2mg/dl

Am J Epidemiol 1996;144:839-48.

1980年代的中国农村

低水平LDL-C的主要顾虑

• 细胞膜的功能？

• 激素合成的影响？

• 神经认知的影响？

细胞膜的功能？

BRITISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 286 21 MAY 1983,1603-1606

人体研究不同LDL-C水平不影响细胞膜流动性

LDL-C水平（mmol/L）

LDL-C水平（mmol/L） LDL-C水平（mmol/L）

Relative microviscosity Unesteritied cholesterol (μmol /mg protein)

Cholesterol/phospholipidmolar ratio

体外细胞孵育，LDL-C在0.052-0.26mmol/l (2 -10mg/dl)即进入平台期

低LDL-C水平不影响雄激素水平

Cancer Causes Control. 2010 October ; 21(10): 1575–1583

Conclusion—Testosterone did not differ by cholesterol or cholesterol-lowering drug use. Estradiol was lower in men with higher cholesterol, but did not differ by cholesterol-lowering drug use.

PCSK9抑制剂研究揭示低水平LDL-C不影响睾酮的水平

Circ Res. 2015;117:731-741

低水平LDL-C对神经认知的影响？

成人脑是整个人体中胆固醇含量最高的器官

成人脑中大约含有35g胆固醇，占人体总胆固醇的20%

胆固醇在突触形成和树突细胞生成方面有非常重要的作用，对整个神经系统的生理功能具有重要的意义

但 是

由于血脑屏障的存在，脑中约有超过95%的胆固醇是由脑细胞自主合成（主要为神经元细胞及神经胶质细胞）

在人类中，用4-14C-labelled cholesterol进行血液注射, 仅有血清水平的3.2%在CNS系统中检测出（这些受试是临终患者，不排除血脑屏障损害）

Cholesterol: Its Regulation and Role in Central Nervous System Disorders Cholesterol Volume 2012

中枢神经系统胆固醇的转运与代谢

Nat. Rev. Neurol. 7, 561–572 (2011)

PCSK9抑制剂研究中神经认知不良事件

神经认知不良事件发生并不与LDL-C水平正相关，

其神经严重不良事件有明确的免疫或炎症相关原因，均不能用低水平LDL-C解释

N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99 and the supplementary

IMPROVE IT研究中神经认知不良事件在各LDL-C水平组无显著差异

肌痛伴/不伴CK↑ 不良事件致停药 AST或ALT＞3UN 胆囊不良事件 神经认知

LDL-C at 1 m(mg/dl)

＜30

30-50

50-70

＞70

Presented on 2015AHA

一切科学的探索都应落实于临床实践

那么，如何在临床治疗中选择LDL-C目标值呢？

我的意见

认识危险分层管理的重要性

遵循循证依据，尊重指南推荐

选择合适的干预手段及干预靶标

能做到，才有意义！

危险因素越多，说明这个患者在开始调脂治疗时，其心脑血管所受到的可能损害程度越大，发生CVD的风险越大，因此，越高危的患者越需要积极的干预

Eur J Prev Cardiol 2015 Mar 11;22(3):380-8.

危险分层管理的意义

CCEP：基于危险分层制定LDL-C目标值——LDL-C目标值

38

临床疾患和（或）危险因素 危险分层 目标LDL-C水平

ASCVD 极高危 ＜ 1.8 mmol/L

糖尿病+高血压或其他危险因素* 极高危 ＜ 1.8 mmol/L

糖尿病 高危 ＜ 2.6 mmol/L

慢性肾病（3或4期） 高危 ＜ 2.6 mmol/L

高血压+1项其他危险因素 高危 ＜ 2.6 mmol/L

高血压或3项其他危险因素 中危 ＜ 3.4 mmol/L

*：其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心管病家族史

中华心血管病杂志 2014年8月第42卷第8期

对于中危/高危患者

重在预防，降脂达标，积极控制各种合并危险因素

选择合适的他汀药物，考虑药物的可及性以及患者的依从性，对于中国患者，他汀的使用可能并不需要追求大剂量

重视患者教育，要让患者用上降脂治疗，才有意义！

对于极高危患者

大量研究均证明，极高危患者发生CVD的风险显著高于一般人群

极高危患者的降脂治疗应该严格遵循指南，LDL-C＜70mg/dl， 不介意更低一点

利用目前临床可及的降脂手段，权衡降脂疗效与安全性，可考虑他汀联合依折麦布这一联合降脂策略

需谨记：对于极高危患者，对血脂控制的任何一次放任，均有可能是“压垮骆驼的最后一根稻草”！

小 结

他汀研究推动血脂指南LDL-C靶目标值渐趋严格

IMPROVE IT研究及PCSK9抑制剂相关研究证实他汀联合其他调脂手段带来更低的LDL-C水平同时可以带来更多的CVD获益

基于遗传学，人群流行病学，基础研究的证据提示，LDL-C的靶目标值可能还能再低一些

临床工作还是需要立足现实，遵循指南，利用可行的降脂手段，使患者得到更好的获益

小 结

Lower the LDL cholesterol to the level when you born

Junbo Ge, MD, Zhen Wang, MD,

Dept. of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University

Cardiology Plus 创刊号

44

目前经IMPROVE IT研究证实的依折麦布药物，主要作用于肠上皮NPC1L1 蛋白，该蛋白在人类脑中含量极少

Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.

Rat NPC1L1

Mouse NPC1L1

Human NPC1L1

0

100

NPC

1L1 m

RN

A的相对水平

10

组织

他汀类药物抑制胆固醇的合成，大剂量使用可能会对神经

认知产生影响*，但这一点尚未被大型临床研究证实

*他汀类药物随脂溶性下降通过血脑屏障能力递减

Cholesterol: Its Regulation and Role in Central Nervous System Disorders Cholesterol Volume 2012