Ġnflamasyon ve ağrı - tfdtfd.org.tr/sites/.../subweb/egitim/2015/tfd_egitim... · türk...

Türk Farmakoloji Derneği XXII. Eğitim Toplantısı

Doğu Akdeniz Farmakoloji Topluluğu (DAFT) iĢbirliğiyle

Ġnflamasyon ve Ağrı

29 Mayıs 2015 Çukurova Üniversitesi Akif Kansu Toplantı Salonu, Balcalı, Adana

Türk Farmakoloji Derneği, XXII. Eğitim Toplantısı, Ġnflamasyon ve Ağrı;

29 Mayıs 2015, Çukurova Üniversitesi; Sayfa 1/56

Türk Farmakoloji Derneği XXII. Eğitim Toplantısı Doğu Akdeniz Farmakoloji Topluluğu (DAFT) iĢbirliğiyle

Ġnflamasyon ve Ağrı 29 Mayıs 2015, Çukurova Üniversitesi Akif Kansu Toplantı Salonu, Balcalı, Adana

Ġçindekiler

Program ...................................................................................................................................... 2 Ġnflamasyon Farmakolojisi Prof. Dr. Bahar TUNÇTAN .......................................................... 3

Sistemik Ġnflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS) Doç. Dr. Seyhan ġAHAN FIRAT ............... 20 Ağrı Farmakolojisi Prof. Dr. Fazilet AKSU ........................................................................... 30

Nöroinflamasyon ve Deneysel Ağrı, Analjezi, Ġnflamasyon Modelleri Prof. Dr. Feyza

Arıcıoğlu ................................................................................................................................... 34

Ġnflamatuar Ağrı Doç. Dr. Sibel BaĢaran ................................................................................ 49

Ağrı Yönetiminde Farmakogenetik/Farmakogenomiğin Potansiyel Rolü Prof. Dr. ġükrü

AYNACIOĞLU ....................................................................................................................... 51 Ağrı Tedavisinde Ġlaçların Farmakokinetiğini Etkileyen Farmakogenetik Faktörler Prof. Dr.

Mehtap ÖZKUR ....................................................................................................................... 52 Ağrı Tedavisinde Ġlaçların Farmakodinamiğini Etkileyen Farmakogenetik Faktörler Prof. Dr.

Muradiye NACAK ................................................................................................................... 54



Program 08:30-09:00 Kayıt ve kahve ikramı

09:00-09:20 Ġnflamasyon farmakolojisi Prof. Dr. Bahar TUNÇTAN Mersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı

09:20-09:30 Soru/katkı

09:30-09:50 Sistemik inflamatuvar yanıt send-romu (SIRS)

Doç. Dr. Seyhan ġAHAN Mersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı


10:00-10:30 Ağrı farmakolojisi Prof. Dr. Fazilet AKSU Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Far-makoloji Anabilim Dalı


10:40-11:00 Kahve arası

11:00-11:50 Nöroinflamasyon ve deneysel ağrı, analjezi, inflamasyon modelleri

Prof. Dr. Feyza ARICIOGLU Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı


12:00-12:20 Ġnflamatuar ağrı Doç. Dr. Sibel BAġARAN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı


12:30-14:00 Öğle yemeği arası

14:00–14:50 Kronik ağrı yönetiminde farmako-genetiğin potansiyel rolü

Prof. Dr. ġükrü AYNACIOĞLU, Prof. Dr. Mehtap ÖZKUR, Prof. Dr. Muradiye NACAK Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Far-makoloji Anabilim Dalı


15:00-15:30 Kahve arası

15:30-15:50 Ġnflamatuar ağrı tedavisinde giri-Ģimsel yöntemler

Prof. Dr. Hayri ÖZBEK Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Anes-teziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı / Algoloji Bilim Dalı


16:00-16:10 KapanıĢ

Sempozyum Sekreteri: Yrd. Doç. Dr. Olcay Kıroğlu, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı .



Ġnflamasyon Farmakolojisi Prof. Dr. Bahar TUNÇTAN Mersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji AbD, Mersin

Ġnflamasyon "immünolojik veya immünolojik olmayan herhangi bir zedeleyici uyarana karĢı vücudun fizyolojik, özgül olmayan bir savunma yanıtı" olarak tanımlanmaktadır. Amacı nedeni ortadan kaldırmak veya etkisizleĢtirmek ve/veya doku onarımına yardımcı olmak olan bu yanıt zararlı uyaranlar, enfeksiyonlar, anti-korlar veya fiziksel zedelenmeler ile baĢlatılabi-lir. Ġnflamatuvar bir yanıt oluĢturma yeteneği çevresel patojenler ve zedelenme ile karĢılaĢ-ma durumunda yaĢamda kalabilmek için ge-reklidir; inflamatuvar yanıt bazı durumlarda ve hastalıklarda aĢırı olabilir ve görünürde yararı olmaksızın, Ģiddetli ters sonuçları olsa bile, sürebilir. Ġnflamatuvar yanıt, mekanizmaları farklı olan 3 dönem ile belirgindir: (1) Yerel vazodilatasyon ve kapiler geçirgenlikte artma ile belirgin akut geçici dönem, (2) daha çok lökositler ve fagositik hücrelerin infiltrasyonu ile belirgin gecikmiĢ subakut dönem ve (3) doku dejenerasyonu ve fibrözün görüldüğü kronik proliferatif dönem. Belirtilen bu olaylara bağlı olarak inflamasyonun baĢlıca bulguları olan (1) kızarıklık (rubor), (2) sıcaklık (calor), (3) ağrı (dolor) ve (4) ĢiĢlik (tumor) ortaya çıkar. Sıcak-lık, kızarıklık, ĢiĢlik, ağrı ve iĢlev kaybıyla belir-gin olan ve tipik olarak 1-3 gün içinde sonlanan akut inflamasyonun nedenleri arasında kesme veya sıyrılma gibi mekanik travma, asit, alkali ve fenol gibi kimyasal ajanlar, ultraviyole veya X ıĢını, aĢırı sıcak veya soğuk (yanık veya donuk), arteriyel beslenmenin azalmasına bağlı olarak alttaki dokunun ölümü, bakteri, virüs, parazit, kurt ve mantar gibi canlı mikro-organizmalar, uygunsuz veya aĢırı etki yaratan immünolojik tepkiler bulunur. 3-4 günden 1 aya dek sürebilen subakut inflamasyon onarım döneminden önce gereken temizleme dönemi ile iliĢkilidir. Eğer subakut dönem 1 ay içinde çözülmezse inflamasyon kronik olmaya baĢlar ve aylarca sürebilir. Kronik inflamasyonun ne-denleri arasında baĢlangıç uyaranının sürmesi veya normal iyileĢme olayının engellenmesi (örneğin, pnömoniden akciğer apsesi) ile yine-leyen akut inflamasyon atakları (örneğin, kole-sistit ve piyelonefrit) bulunur. Kronik inflamas-yon, klasik semptomatik kronik inflamasyon olmadan da baĢlayabilir (örneğin, romatoit artrit ve tüberküloz). Kronik inflamasyon ile birlikte olan hastalıklardan baĢlıcaları Ģunlardır: (1) Kardiyovasküler hastalıklar (ateroskleroz, se-rebrovasküler hastalık, kalp yetmezliği, kardi-yomiyopati ve inme), (2) nörolojik bozukluklar (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, dep-resyon, demensiya ve multiple sclerosis), (3)

kronik inflamatuvar hastalıklar (inflamatuvar bağırsak sendromu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, romatoit artrit, psöriyaz, kronik pank-reatit, kronik inflamatuvar demiyelinize edici polinöropati ve kronik inflamatuvar bağ dokusu hastalığı), (4) kemik, kas ve iskelet hastalıkları (osteoporoz, osteopeni, osteoartrit, müsküler distrofi ve dejeneratif disk hastalığı), (5) meta-bolik bozukluklar (yağlı karaciğer hastalığı, kalp hastalığı, tip 2 diyabet, kronik böbrek has-talığı, böbrek yetmezliği ve uyku apnesi), (6) kanser (akciğer/böbrek/mide/kolon/pankreas kanseri ve lenfoma) ve (7) diyabetik kompli-kasyonlar (kardiyomiyopati, ateroskleroz, kro-nik böbrek hastalığı, retinopati, sepsis ve nöro-pati) (1-11).

Kanda bulunan polimorfonükleer hücreler (nöt-rofiller, eozinofiller ve bazofiller), trombositler, monositler, lenfositler (B, T ve büyük granüllü lenfositler) yanında, dokularda bulunan mast hücreleri, makrofajlar, endotel hücreleri ve mezengiyal hücreler gibi hücreler de inflamas-yona katkıda bulunmaktadır. Özellikle endotel hücrelerinin etkinleĢmesi kanda dolaĢan hücre-lerin inflamatuvar bölgelere hedeflendirilmesin-de anahtar bir rol oynar. Endoteliyal etkinleĢme lökosit adezyonu ile sonuçlanır; bu olay, löko-sitler tarafından lökosit yüzeyinde yeni ekspre-se edilmiĢ olan L-selektin, P-selektin ve siyalil-lenmiĢ Lewis X ve diğer glikoproteinlerle birlik-te E-selektinin, ayrıca lökosit integrinleriyle birlikte endoteliyal interselüler adezyon mole-külü (intercellular adhesion molecule; ICAM)-1'in tanınması sonucunda gerçekleĢir. Ġnflama-tuvar hücrelerin zedelenen bölgelerde toplan-ması birkaç türdeki çözünebilir mediyatörün birlikte etkileĢmesini de kapsar. Bu mediyatör-ler içinde kompleman faktörü C5a, trombosit etkinleĢtirici faktör (platelet-activating factor; PAF) ve eikozanoitlerden lökotrien (LT) B4 bulunur. Bunların tümü kemotaktik agonistler olarak davranabilirler. ÇeĢitli sitokinler de, özel-likle tümör nekrozlaĢtırıcı faktör (TNF) ve inter-lökin (IL)-1, inflamatuvar sürecin idare edilme-sinde temel rol oynarlar. Öbür sitokinler ve büyüme faktörleri (örneğin, IL-2, IL-6 ve IL-8) inflamatuvar yanıtın belirtilerine katkıda bulu-nurlar. Doku zedelenmesi sırasında sinirsel olmayan hücrelerden salıverilen inflamatuvar mediyatörler nosiseptörlerin duyarlılığını artırır-lar ve ağrı algısını potansiyalize ederler. Bu mediyatörler arasında bradikinin, H

+, serotonin,

adenozin trifosfat (adenosine triphosphate; ATP), nörotrofinler (sinir büyüme faktörü), lö-



kotrienler ve prostaglandinler bulunur. Akut doku zedelenmesi, inflamasyon ve nöropatinin olduğu bölgelerde anandamit ve 2-araĢidonoil-sn-gliserol gibi endojen kannabinoitler, palmi-toil etanolamit ve oleoil etanolamit gibi endojen peroksizom proliferatör ile etkinleĢtirilen resep-tör (peroxisome proliferator-activated receptor;

PPAR)- agonistleri, resolvin D2 ve E1, lipoksin A4 ile epoksieikosatrienoik asitler (EET'ler) gibi analjezik lipit kökenli mediyatörlerin oluĢumu da artmaktadır. Bir enfeksiyonu yansıtan veya doku zedelenmesi, inflamasyon, yama (graft) reddi ya da malignansiden kaynaklanan ateĢ durumunda hipotalamus tarafından düzenle-nen ayar noktası yükselir. Bu durumların tümü endojen pirojenler olarak davranan IL-1β, IL-6,

TNF- ve interferonlar gibi sitokinlerin oluĢu-munu artırır. Bu pirojenlere karĢı verilen termo-regülatör yanıtın ilk dönemine ön hipotalamus-ta preoptik bölgede bulunan nöronlardan se-ramit salıverilmesi aracılık edebilir. Geç yanıta COX-2 indüksiyonu ve prostaglandin (PG) E2 oluĢumu aracılık eder. PGE2 kan-beyin engeli-ni aĢabilir ve sıcaklığa duyarlı nöronlardaki EP3 ile belki EP1 reseptörlerini etkiler. Bu durum, ısı üretiminde artmaya ve ısı kaybında azalmaya yol açarak vücut sıcaklığını yükseltmesi için hipotalamusu tetikler Ġnflamasyonun belirteçleri olarak akut faz reaktan proteinleri (örneğin, C-reaktif protein, serum amiloit protein, von Wil-lebrand faktör antijeni ve fibrinojen), lökosit

sayısı, eritrosit sedimentasyon hızı, albümin, sitokinler (örneğin, IL-1β/-6/-18 ve TNF-α) ile adezyon molekülleri (örneğin, E-selektin, P-selektin, ICAM-1 ve vasküler hücre adezyon molekülü [vascular cell adhesion molecule; VCAM]-1) değerlendirilebilmektedir. Ġnflamatu-var sürecin ilerlemesi ve normale dönmesinde rol oynayan enzimler/moleküller/sistemler Tab-lo 1'de özetlenmiĢtir (1-11).

Ġnflamasyonlu dokuda özellikle siklooksijenaz (cyclooxygenase; COX), lipoksijenaz (lipoxy-genase; LOX), sitokrom P450 (cytochrom P450; CYP) ve çözünebilir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase; çEH) enzimleri aracılığıyla inflamatuvar eikozanoitlerin (örne-ğin, prostaglandinler, prostasiklin, tromboksan, lökotrienler, lipoksinler, hidroksieikozatetra-enoik asitler [HETE'ler] ve dihidroksi yağ asitle-ri) oluĢumu anlamlı derecede artarken, epoksi yağ asitleri gibi antiinflamatuvar eikozanoitlerin oluĢumu azalır (ġekil 1). Ġnflamatuvar olduğu kadar aljezik ve pirojenik etkili eikozanoitlerin oluĢumunu etkili bir biçimde azaltabilen COX inhibitörleri ve glukokortikoitler yaygın olarak kullanılan antiinflamatuvar ilaçlardır; bu ilaçlar inflamasyona bağlı olarak geliĢen ağrı ve ateĢe karĢı da etkilidirler. Ayrıca, LOX inhibitörleri, lökotrien reseptör antagonistleri ve kolĢisin gibi ilaçlar da antiinflamatuvar etkilerinden dolayı kullanılmaktadır (ġekil 2 ve 3) (1, 3-5, 7, 9, 12-14).

Tablo 1. Ġnflamatuvar sürecin ilerlemesi ve normale dönmesinde rol oynayan enzimler/moleküller/sistemler.

Enzimler COX-1, COX-2, iNOS, nNOS, çEH, LOX, CYP, nötral proteazlar, lizozomal hidrolazlar, SOD, peroksidaz

AA ürünleri PGI2/E2/D2, LTB4/C4/D4/E4, TxA2, lipoksinler, EET'ler, HETE'ler

ROT/RNT O2•, NO, ONOO

-

Adezyon molekülleri E-Selektin, P-selektin, ICAM-1, VCAM-1

Vazoaktif aminler Histamin, serotonin

Nöropeptitler P maddesi, CGRP

Kemotaktik faktörler ECF-A, NCF, PAF, LTB4, PDGF

Proinflamatuvar sitokinler IL-1β/-2/-3/-6/-8, TNF-, IFN-

Endojen kannabinoitler Anandamit, 2-araĢidonoil-sn-gliserol

Endojen PPAR-α agonistleri Palmitoil etanolamit, oleoil etanolamit

Resolvinler Resolvin D2/E1

Kinin sistemi Bradikinin

Fibrinolitik sistem Fibrinopeptitler, fibrin yıkım ürünleri

Kompleman sistemi C3a, C5a

AA, Araşidonik asit; CGRP, kalsitonin geni ile ilişkili peptit (calcitonin gene related peptide); COX, siklooksijenaz (cyclooxygena-se); CYP, sitokrom P450 (cytochrom P450); çEH, çözünebilir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase); ECF, eozinofil kemo-taktik faktör (eosinophil chemotactic factor); EET, epoksieikozatrienoik asit; HETE, hidroksieikozatetraenoik asit; ICAM, interse-lüler adezyon molekülü (intercellular adhesion molecule); IFN, interferon; IL, interlökin; iNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; LOX, lipoksijenaz (lipoxygenase); LT, lökotrien; NCF, nötrofil kemotaktik faktör (neutrophil chemotactic factor); nNOS, nöronal nitrik oksit sentaz; NO, nitrik oksit; PG, prostaglandin; O2

•, süperoksit radikali; ONOO

-, peroksinitrit; PAF, trombosit etkinleştirici

faktör (platelet-activating factor); PDGF, trombosit kökenli büyüme faktörü (platelet-derived growth factor); PPAR, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (peroxisome proliferator-activated receptor); RNT, reaktif nitrojen türleri; ROT, reaktif oksi-jen türleri; SOD, süperoksit dizmutaz; TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör; Tx, tromboksan (thromboxane); VCAM, vasküler hücre adezyon molekülü [vascular cell adhesion molecule).



ġekil 1. Ġnflamatuvar ve antiinflamatuvar eikozanoitlerin oluĢumu (Kaynak 13, ġekil 1). 20-HETE, 20-Hidroksieikosatetraenoik asit; ARA, araşidonik asit; ATP CoA, adenozin trifosfat koenzim A (adenosine triphosphate coenzyme A); COX, siklooksijenaz (cyclooxygenase); CYP, sitokrom P450 (cytochrom P450); DHA, dokosaheksaenoik asit; DiHDPEs, dihidroksidokosapentaenoik asitler (dihydroxydocosapentaenoic acids); DHETs, dihidroksieikosatrienoik asitler (dihydroxyeicosatrienoic acids); DiHETEs, dihidroksieikosatetraenoik asitler (dihydroxyeicosatetraenoic acids); DiHOMEs, dihidroksioktadesenoik asitler (dihydroxyoctade-cenoic acids); EETs, epoksieikozatrienoik asitler (epoxyeicosatrienoic acids); EPA, eikosapentaenoik asit; EpDPEs, epoksido-kosapentaenoik asitler (epoxydocosapentaenoic acids); EpETEs, epoksieikosatetraenoik asitler (epoxyeicosatetraenoic acids); EpOMEs, epoksioktadesenoik asitler (epoxyoctadecenoic acids); HETEs, hidroksieikozatetraenoik asitler (hydroxyeicosatetra-enoic acids); LA, linoleik asit; LOX, lipoksijenaz (lipoxygenase); PLA2s, fosfolipaz A2'ler (phospholipase A2s); sEH, çözünebilir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase).

ġekil 2. Bazı antiinflamatuvar ilaçların etkileri (Kaynak 7, ġekil 17.1). HETE, Hidroksieikozatetraenoik asit; HPTE, hidroperoksie-ikosatetraenoik asit; LT, lökotrien; NSAIDs, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (nonsteroidal antiinflammatory drugs); PAF, trombosit etkinleştirici faktör (platelet-activating factor); PG, prostaglandin; Tx, tromboksan (thromboxane).



ġekil 3. AA'dan CYP aracılığıyla eikozanoit oluĢumunu etkileyen ilaçlar (Kaynak 14, ġekil 1). AA, Araşidonik asit; COX, siklook-sijenaz (cyclooxygenase); CYP, sitokrom P450 (cytochrom P450); DHET, dihidroksieikosatrienoik asit; EET, epoksieikozatrie-noik asit; HETE, hidroksieikozatetraenoik asit; LOX, lipoksijenaz (lipoxygenase); PG, prostaglandin; LT, lökotrien; sEH, çözüne-bilir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase).

Ġnflamasyon "immünolojik veya immünolojik olmayan herhangi bir zedeleyici uyarana karĢı vücudun fizyolojik, özgül olmayan bir savunma yanıtı" olarak tanımlanmaktadır. Amacı nedeni ortadan kaldırmak veya etkisizleĢtirmek ve/veya doku onarımına yardımcı olmak olan bu yanıt zararlı uyaranlar, enfeksiyonlar, anti-korlar veya fiziksel zedelenmeler ile baĢlatılabi-lir. Ġnflamatuvar bir yanıt oluĢturma yeteneği çevresel patojenler ve zedelenme ile karĢılaĢ-ma durumunda yaĢamda kalabilmek için ge-reklidir; inflamatuvar yanıt bazı durumlarda ve hastalıklarda aĢırı olabilir ve görünürde yararı olmaksızın, Ģiddetli ters sonuçları olsa bile, sürebilir. Ġnflamatuvar yanıt, mekanizmaları farklı olan 3 dönem ile belirgindir: (1) Yerel vazodilatasyon ve kapiler geçirgenlikte artma ile belirgin akut geçici dönem, (2) daha çok lökositler ve fagositik hücrelerin infiltrasyonu ile belirgin gecikmiĢ subakut dönem ve (3) doku dejenerasyonu ve fibrözün görüldüğü kronik proliferatif dönem. Belirtilen bu olaylara bağlı olarak inflamasyonun baĢlıca bulguları olan (1) kızarıklık (rubor), (2) sıcaklık (calor), (3) ağrı (dolor) ve (4) ĢiĢlik (tumor) ortaya çıkar. Sıcak-lık, kızarıklık, ĢiĢlik, ağrı ve iĢlev kaybıyla belir-gin olan ve tipik olarak 1-3 gün içinde sonlanan akut inflamasyonun nedenleri arasında kesme

veya sıyrılma gibi mekanik travma, asit, alkali ve fenol gibi kimyasal ajanlar, ultraviyole veya X ıĢını, aĢırı sıcak veya soğuk (yanık veya donuk), arteriyel beslenmenin azalmasına bağlı olarak alttaki dokunun ölümü, bakteri, virüs, parazit, kurt ve mantar gibi canlı mikro-organizmalar, uygunsuz veya aĢırı etki yaratan immünolojik tepkiler bulunur. 3-4 günden 1 aya dek sürebilen subakut inflamasyon onarım döneminden önce gereken temizleme dönemi ile iliĢkilidir. Eğer subakut dönem 1 ay içinde çözülmezse inflamasyon kronik olmaya baĢlar ve aylarca sürebilir. Kronik inflamasyonun ne-denleri arasında baĢlangıç uyaranının sürmesi veya normal iyileĢme olayının engellenmesi (örneğin, pnömoniden akciğer apsesi) ile yine-leyen akut inflamasyon atakları (örneğin, kole-sistit ve piyelonefrit) bulunur. Kronik inflamas-yon, klasik semptomatik kronik inflamasyon olmadan da baĢlayabilir (örneğin, romatoit artrit ve tüberküloz). Kronik inflamasyon ile birlikte olan hastalıklardan baĢlıcaları Ģunlardır: (1) Kardiyovasküler hastalıklar (ateroskleroz, se-rebrovasküler hastalık, kalp yetmezliği, kardi-yomiyopati ve inme), (2) nörolojik bozukluklar (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, dep-resyon, demensiya ve multiple sclerosis), (3) kronik inflamatuvar hastalıklar (inflamatuvar



bağırsak sendromu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, romatoit artrit, psöriyaz, kronik pank-reatit, kronik inflamatuvar demiyelinize edici polinöropati ve kronik inflamatuvar bağ dokusu hastalığı), (4) kemik, kas ve iskelet hastalıkları (osteoporoz, osteopeni, osteoartrit, müsküler distrofi ve dejeneratif disk hastalığı), (5) meta-bolik bozukluklar (yağlı karaciğer hastalığı, kalp hastalığı, tip 2 diyabet, kronik böbrek has-talığı, böbrek yetmezliği ve uyku apnesi), (6) kanser (akciğer/böbrek/mide/kolon/pankreas kanseri ve lenfoma) ve (7) diyabetik kompli-kasyonlar (kardiyomiyopati, ateroskleroz, kro-nik böbrek hastalığı, retinopati, sepsis ve nöro-pati) (1-9).

NONSTEROĠDAL ANTĠĠNFLAMATUVAR (NSAĠ) ĠLAÇLAR

NSAĠ ilaçlar COX-1 ve COX-2'yi inhibe eden geleneksel NSAĠ ilaçlar ve COX-2'ye seçici NSAĠ ilaçlar olarak gruplandırılırlar. NSAĠ ilaç-ların çoğu COX enzimlerinin yarıĢmalı ve geri dönüĢümlü etkili bölge inhibitörüdür. Ancak, aspirin bu izozimleri asetiller ve onları geri dönüĢümsüz olarak inhibe eder; bundan dola-yı, aspirin sıklıkla geleneksel NSAĠ ilaçlardan ayrılmaktadır. Benzer olarak, antiinflamatuvar etkinlikten büyük ölçüde yoksun olan antipiretik ve analjezik asetaminofen de geleneksel ola-rak bu gruptan ayrı tutulmaktadır. Günümüzde çeĢitli inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılan geleneksel NSAĠ ilaçlar Tablo 2'de özetlenmiĢtir (1, 3-5, 7, 9, 12, 15-18).

Tablo 2. Günümüzde çeĢitli inflamatuvar hastalıkla-

rın tedavisinde kullanılan geleneksel NSAĠ ilaçlar.

Enolik asit türevleri (oksi-kamlar)

Azapropazon, meloksikam, nabumeton, nimesulit, piroksi-kam, tenoksikam, prokuazon

Fenamik asit türevleri (fena-matlar)

Etofenamat, flufenamik asit, mefenamik asit, meklofenamat

Fenilasetik asit türevleri

Diklofenak, nabumeton

Ġndolasetik asit türevleri

Asemetasin, etodolak, indome-tasin, ketorolak, sülindak, tolmetin

Pirazalon türev-leri

Fenilbütazon, oksifenbütazon

Propiyonik asit türevleri

Deksibuprofen, fenbufen, fe-noprofen, flurbiprofen, ibupro-fen, ketoprofen, naproksen, oksaprozin, tiyaprofenik asit

Salisilik asit türevleri (salisi-latlar)

Aspirin, diflunisal, mesalazin, sodyum salisilat

NSAİ, Nonsteroidal antiinflamatuvar.

NSAĠ ilaçlar antiinflamatuvar etkilerini baĢlıca 3 mekanizma ile oluĢtururlar: (1) COX inhibisyo-nu sonucunda prostaglandin oluĢumunun ön-lenmesi, (2) proinflamatuvar sitokin oluĢumu-nun önlenmesi ve (3) reaktif oksijen/nitrojen türleri ile çeĢitli proteolitik lizozomal enzimlerin (lizozim, miyeloperoksidaz, kollajenaz, elastaz, proteoglikanaz ve katepsinler gibi) oluĢumu ve salıverilmesinin önlenmesi. NSAĠ ilaçların baĢ-lıca terapötik etkileri prostaglandin oluĢumunu önleme yeteneklerinden kaynaklanır. Prostag-landin sentez yolundaki ilk enzim prostaglandin G/H sentaz olarak da bilinen COX'tur. Bu en-zim araĢidonik asit (AA)'yı dayanıksız ara ürün-ler olan PGG2 ve PGH2'ye dönüĢtürür ve pros-tanoitler, TxA2 ve çeĢitli prostaglandinlerin oluĢumuna öncülük eder. COX'un COX-1, COX-2 ve COX-3 olmak üzere 3 türü vardır. Çoğu hücrede iĢlevlerin normal olarak sürdürü-lebilmesi için yapısal olarak eksprese edilen COX-1 prostanoitlerin baskın olan kaynağıdır. Tersine, sitokinler, ile indüklenen COX-2 infla-masyonda prostanoit oluĢumunun daha önemli bir kaynağıdır. COX-1 gastrik epitel hücrelerde baskın olan izoformdur ve prostaglandin olu-Ģumunun baĢlıca kaynağı olduğu düĢünülmek-tedir. Geleneksel NSAĠ ilaçlar ile tedaviyi kar-maĢıklaĢtıran gastrik ters olaylardan COX-1'in inhibisyonu sorumludur. Son yıllarda tanımla-nan bir baĢka COX izoformu olan COX-3'ün ise antiinflamatuvar özellikleri ile birlikte, ağrı ve ateĢten de sorumlu olduğu, ayrıca özellikle parasetamolün analjezik ve antipiretik etkileri-ne aracılık ettiği ve bildirilmiĢtir. Aspirin gibi NSAĠ ilaçlar AA metabolizmasındaki lipoksije-naz yollarını inhibe etmediklerinden lökotrien oluĢumunu baskılamazlar (1, 3-5, 7, 9, 12, 15-17).

Geleneksel NSAĠ ilaçların tedavide kullanımla-rını kısıtlayabilen ortak yan etkileri Tablo 3'te özetlenmiĢtir. Geleneksel NSAĠ ilaçların tera-pötik kullanımı baĢlıca gastrointestinal ve kar-diyovasküler sistemde ortaya çıkan yan etkile-rinden dolayı sınırlıdır. Etkililiklerinin artırılması ve yan etkilerinin azaltılmasına yönelik olarak, günümüzde çeĢitli inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılan ve hala üzerinde çalıĢı-lan NSAĠ ilaçlar ile ilgili yeni geliĢmeler Tablo 4'te özetlenmiĢtir. Gastrointestinal epitel taba-kada oluĢan sitoprotektif prostagandinlerin baskın kaynağı olduğundan dolayı, gastroin-testinal dayanılabilirlikleri daha iyi olan ve etkili-likleri geleneksel NSAĠ ilaçlara benzeyen seçici COX-2 inhibitörleri geliĢtirilmiĢtir. Ġlk olarak "koksibler" olarak bilinen selekoksib, rofekok-sib, valdekoksib ve onun önilacı parekoksib, etorikoksib ve lumirakoksib adlı COX-2 inhibi-törleri kullanım için onaylanmıĢtır. Çoğu koksib ya kullanımlarının sınırlı olmasından ya da ters olay profillerinden dolayı piyasadan geri çekil-



miĢtir. Günümüzde selekoksib (Celebrex) Amerika BirleĢik Devletleri'nde osteoartrit, ro-matoid artrit, jüvenil romatoit artrit, ankilozan

spondilit akut ağrı ve birincil dismenore tedavi-sinde kullanılmak üzere izin verilen tek COX-2 inhibitörüdür (1, 3-5, 7, 9, 12, 15-17, 19).

Tablo 3. Geleneksel NSAĠ ilaçların tedavide kullanımlarını kısıtlayabilen ortak yan etkileri.

SSS BaĢağrısı, baĢ dönmesi, kulak çınlaması, sersemlik, sinirlilik, depresyon, uyuĢuk-luk, vertigo

KVS Sıvı tutulması, hipertansiyon, ödem, inme, tromboz, miyokart infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği

GĠS Karın ağrısı, diyare, iĢtahsızlık, hazımsızlık, bulantı, kusma, ülser, kanama

GĠS Karın ağrısı, diyare, iĢtahsızlık, hazımsızlık, bulantı, kusma, ülser, kanama

Hematolojik Trombositopeni, nötropeni, aplastik anemi, kanama süresinde uzama

Hepatik Karaciğer iĢlevlerinde bozukluk, karaciğer zedelenmesi/yetmezliği

Pulmoner Astım, alveolit

Renal Nefropati, böbrek yetmezliği, hiperkalemi, proteinüri, hematüri

AĢırı duyarlılık tepkile-ri

Döküntü, kaĢıntı, kızarma, vazomotor rinit, anjiyoödem, bronkospazm, hipotansi-yon, Ģok

GİS, Gastrointestinal sistem; KVS, kardiyovasküler sistem; NSAİ, nonsteroidal antiinflamatuvar; SSS, santral sinir sistemi.

Tablo 4. NSAĠ ilaçlar ile ilgili yeni geliĢmeler.

Ġlaç grubu NSAĠ ilaç Avantajları Dezavantajları

Seçici COX-1 inhibitörleri

Sülindak veya valdekoksib türevleri

Nöroinflamatuvar hasta-lıklarda yararlı

GĠ toksisitede artma

Seçici COX-2 inhibitörleri

Etorikoksib, selekoksib GĠ toksisitede azalma GĠ toksisite, kardiyovasküler ters etkilerde artma

mPGES-1 inhibi-törleri

MK-886 Seçici PGE2 inhibisyonu, KVS profil daha iyi

Ülser iyileĢmesini geciktiren VEGF inhibisyonu

NO ve/veya hidro-jen sülfit salıveren NSAĠ ilaçlar

Aspirin, diklofenak, flurbip-rofen, ibuprofen, indometa-sin, naproksen, ketoprofen veya sülindak ile

GĠ ve KVS güvenlilik profili daha iyi

Klinik öncesi ve klinik araĢtır-malar sürmekte

Fosfatidilkolin ile konjüge NSAĠ ilaçlar

Aspirin veya ibuprofen ile GĠ güvenlilik profili daha iyi

NSAĠ ilaçların neden olduğu enteropati yeterince çalıĢıl-mamıĢ

Fosfo-NSAĠ ilaçlar Aspirin, ibuprofen veya sülindak ile

GĠ güvenlilik sonuçları inandırıcı

Yalnızca ön çalıĢmalar bulun-makta

Antikolinerjik-NSAĠ ilaçlar

Flurbiprofen, ketoprofen veya naproksen ile

Gastrik asit salgılanma-sının inhibisyonu

Enteropatinin sürmesi veya kötüleĢmesi

Asetilkolinesteraz inhibitörü-NSAĠ ilaçlar

Diklofenak, ibuprofen, indometasin veya naprok-sen ile

Kolinerjik antiinflamatuvar yolun etkinleĢmesi

Gastrik asit salgılanması ve GĠ motilitesinde artma

Antioksidan-NSAĠ ilaçlar

Aspirin, diklofenak, ibupro-fen veya indometasin ile

GĠ koruyucu antioksidan yapı

Yeterince çalıĢılmmıĢ, ön ilaç yaklaĢımı baĢarılı olmamıĢ

Amino asit- / kar-bonhidrat-NSAĠ ilaçlar

Diklofenak, flufenamik asit, flurbiprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, ketorolak, naproksen veya tolfenamik asit ile

Çözünürlük ve biyoyarar-lanım daha iyi

GĠ koruyucu etkisine yönelik bilgi yetersiz; ön ilaç yaklaĢımı baĢarılı olmamıĢ

COX, Siklooksijenaz (cyclooxygenase); Gİ, gastrointestinal; KVS, kardiyovasküler sistem; mPGES, mikrozomal prostaglandin E2 sentaz; NO, nitrik oksit; NSAİ, nonsteroidal antiinflamatuvar; PG, prostaglandin; VEGF, vasküler endoteliyal büyüme faktörü (vascular endothelial growth factor).



ġekil 4. NSAĠ ilaçlara karĢı bireysel yanıtın belirleyicileri (Kaynak 20, ġekil 1). COX, Siklooksijenaz (cyclooxygenase); CV, kardiyovasküler (cardiovascular); CYP, sitokrom P450 (cytochrom P450); GI, gastrointestinal (gastrointestinal); NSAİ, nonstero-idal antiinflamatuvar; NSAID, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (nonsteroidal antiinflammatory drug); PTGS-1, siklooksijenaz-1 (cyclooxygenase-1); PTGS-2, siklooksijenaz-2 (cyclooxygenase-2); SNPs, tek nükleotit polimorfizmleri (single nucleotide poli-morphisms).

NSAĠ ilaçlara karĢı bireysel yanıt ilacın farma-kokinetik (plazma proteinlerine bağlanma, emi-lim hızı, vücut sıvılarında dağılımı ve eliminas-yon hızı gibi) ve farmakodinamik (COX-1 ve COX-2 ile etkileĢmesi gibi) özellikleri tarafından etkilenmektedir (ġekil 4). NSAĠ ilaçları metabo-lize eden enzimler ile prostanoit sentezinde yer alan proteinleri kodlayan genlerdeki tek nükleo-tit polimorfizmleri, fizyolojik değiĢkenler (yaĢ gibi), patolojik etkenler (gastrointestinal veya kardiyovasküler hastalıklar gibi) ve birlikte aspi-rin veya baĢka gastrotoksik ilaçların kullanımı olduğu kadar, COX-1 ve/veya COX-2 inhibis-yonunun derecesi ile süresi de istenen ve is-tenmeyen etkiler açısından bireyler arasında yanıt farklılığına yol açabilmektedir (1, 3-5, 7, 9, 12, 17, 20). GLUKOKORTĠKOĠTLER Günümüzde baĢta romatizmal hastalıklar ol-mak üzere inflamasyon ile belirgin çok sayıda hastalığın tedavisinde kullanılan glukokortiko-itler etki sürelerine göre 3 gruba ayrılırlar: (1) Kısa-orta etki süreli glukokortikoitler (deflaza-kort, hidrokortizon (kortizol), kortizon, predni-zon, prednizolon, meprednizon ve metilpredni-zolon), (2) orta etki süreli glukokortikoitler (flup-rednizolon, parametazon ve triamsinolon) ve

(3) uzun etki süreli glukokortikoitler (betameta-zon ve deksametazon). Glukokortikoitler anti-inflamatuvar etkilerini baĢlıca 4 mekanizma ile oluĢtururlar: (1) Kanda dolaĢan lenfosit, mono-sit, eosinofil ve bazofil sayısının azalması, (2) doku makrofajları vd. antijen sunan hücrelerin iĢlevlerinin önlenmesi, (3) FLA2 inhibisyonu sonucunda prostaglandin, lökotrien ve PAF oluĢumunun azalması ve (4) COX-2 inhibisyo-nu sonucunda prostaglandin oluĢumunun azalması (ġekil 2). Glukokortikoitlerin tedavide kullanımlarını kısıtlayabilen ortak yan etkilerinin arasında hipotalamo-hipofiziyer-adrenal siste-min baskılanması, büyümenin gecikmesi, iske-let kasında miyopati, osteoporoz/kırıklar, ke-mikte aseptik nekroz, pankreatit, psikiyatrik bozukluklar, sodyum ve su retansiyonu, hipo-kalemi/hiperglisemi, hipertansiyon, deride çizgi oluĢumu, yara iyileĢmesinde gecikme, subkü-tan doku atrofisi, glokom, posteriyor subkapsü-ler katarakt, ay biçiminde yüz, vücutta yağın yeniden dağılımı ile lökosit ve monosit iĢlevle-rinin inhibisyonu bulunmaktadır. Glukokortiko-itlerin dozu ve kullanım süresi ile belirtilen yan etkilerin ortaya çıkma olasılığı arasında doğru-dan bir iliĢki olduğu unutulmamalıdır. Çok çe-Ģitli inflamatuvar hastalıkların belirtilerini gi-dermede, özellikle ilk kullanımlarında baĢarılı



olmalarından dolayı bu ilaçlar eski yıllarda klinik uygulamada yaygın olarak kullanılmıĢlar, ancak kısa sürede bu uygulamaların hastalar-da çoğu kez yarardan çok zarara neden olduğu saptanmıĢtır. Bu nedenle glukokortikoitler gü-nümüzde yalnızca baĢka ilaç ya da önlemler ile kontrol altına alınamayan durumlarda, çoğu kez öbür tedaviler ile birlikte, hastaya ve hasta-lığa göre saptanan ve hastalığın geliĢimine göre ayarlanan dozlamalar ile kullanılmaktadır (1, 3-5, 7, 9). HASTALIĞI DEĞĠġTĠREN ANTĠROMATĠK (DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC; DMAR) ĠLAÇLAR Romatoit artrit toplumun yaklaĢık %1'ini etkile-yen otoimmün bir hastalıktır. Romatoit artritin farmakolojik tedavisi içinde NSAĠ ilaçların kul-lanılmasıyla semptomatik rahatlamanın sağ-lanması bulunur. Ancak, her ne kadar antiinf-lamatuvar etkileri olsa da, eklem deformitesinin ilerlemesi üzerinde NSAĠ ilaçların etkisi varsa bile en az derecededir. Öte yandan, DMAR ilaçlar romatoit artritte hastalığın etkinliğini azaltırlar ve artritik doku yıkımını geciktirirler (ġekil 5). Günümüzde çeĢitli inflamatuvar has-

talıkların tedavisinde kullanılan DMAR ilaçlar abatasept (T hücresi eĢuyarım inhibitörü), altın bileĢikleri (oranofin ve sodyum orotiyomalat), anakinra (IL-1 reseptör antagonisti), anti-IL-6

ilaçlar (tosilizumab), anti-TNF- ilaçlar (adali-mumab, infiliksimab, etanersept, golimumab, sertolizumab), azatiyopirin (pürin sentez inhibi-törü), hidroksiklorokin (antimalaryal), leflunomit (pirimidin sentaz inhibitörü), metotreksat (anti-folat), minoksilin (5-LOX inhibitörü, tetrasiklin antibiyotik), penisilamin (IgM romatoit faktör deriĢiminin azaltılması), rituksimab (CD20'ye karĢı antikor; B hücrelerine karĢı sitotoksik), siklofosfamit (alkilleyici ilaç), siklosporin (kalsi-nörin inhibitörü) ve salisilatlardan sülfasalazin-

dir. Abatasept, anakinra, anti-TNF- ilaçlar ve rituksimab gibi biyolojikler sürekli orta veya yüksek derecede hastalık etkinliği olan ve prognozun iyi olmadığına iliĢkin göstergelerin bulunduğu hastalarda kullanılmaktadır. Tedavi hastaya göre ayarlanır, ayrıca bu ilaçların kul-lanımı olası ciddi ters etkilerine karĢı değerlen-dirilmelidir. NSAĠ ilaçlar ile bu ilaçların birlikte kullanımı yaygındır (1, 3-5, 7, 9, 21).

ġekil 5. DMAR ilaçların etki mekanizması (Kaynak 7, ġekil 26.4). DMARDS, Hastalığı değiştiren antiromatik ilaç-

lar (disease-modifying antirheumatic drugs); IL, interlökin; TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör.



GUT TEDAVĠSĠNDE KULLANILAN ANTĠĠNF-LAMATUVAR ĠLAÇLAR Gut ürik asit metabolizmasının bozukluğu so-nucunda oluĢan, kanda ürik asit artıĢı ve vücu-dun çeĢitli dokularında, özellikle eklem içi ve çevresinde sodyum ürat kristallerinin birikme-siyle belirgin artrit nöbetleri ile kendini gösteren kronik bir metabolik hastalıktır. Gut tedavisinde akut bir nöbette belirtilerin azaltılması, nöbetle-rin yinelenme riskinin azaltılması ve serum ürat düzeylerinin düĢürülmesi amaçlanır. Tedavi-sinde idrarda ürik asit atılımını artıran probe-nesit ve sülfinpirazon ile pürinlerin ksantin ok-

sidaz aracılığıyla ürik aside dönüĢümünü azal-tan allopürinol ve febuksostat dıĢında, antiinf-lamatuvar etkilerinden dolayı NSAĠ ilaçlar (eto-dolak, fenoprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, naproksen, piroksikam ve sülindak gibi), kolĢisin ve glukokortikotiler (metilpredni-zolon, prednizon ve triamsinolon gibi) kullanıl-maktadır. Gut tedavisinde kullanılan NSAĠ ilaçlar ve kolĢisinin ürat kristallerine karĢı geli-Ģen inflamatuvar yanıt üzerindeki etkilerinin mekanizması ġekil 6'da özetlenmiĢtir (1, 3-5, 7, 9, 22-24).

ġekil 6. Gut tedavisinde kullanılan NSAĠ ilaçlar ve kolĢisinin ürat kristallerine karĢı geliĢen inflamatuvar yanıt üze-rindeki etkilerinin mekanizması (Kaynak 4, ġekil 36.5). IL, İnterlökin; LT, lökotrien; MNP, mononükleer fagosit (mononuclear phagocyte); PMN, polimorfonükleer; NSAİ, nonsteroidal antiinflamatuvar; PG, prostaglandin.

ĠNFLAMASYON TEDAVĠSĠNE YENĠ YAKLA-ġIMLAR Son yıllarda yapılan klinik öncesi ve klinik araĢ-

tırmalarda inflamom inhibitörleri, PPAR/β/ agonistleri, EET mimetikler, çEH inhibitörleri ve 20-HETE analoglarının çeĢitli inflamatuvar hastalıkların tedavisinde yararlı olabileceği gösterilmiĢtir. Ġnflamom inhibitörleri Ġnflamatuvar yanıt çok sayıda etkene bağlı olarak değiĢebilmektedir: (1) BaĢlatıcı uyaran veya tetikleyici (örneğin, patojenik infeksiyon, hücre zedelenmesi, moleküler taklit veya kendi antijenine karĢı uygunsuz yanıtlar), (2) katkıda bulunan hücre türü, reseptörler ve sinyalleyici yollar, (3) özgül sitokin ve kemokin oluĢumu, (4) yanıtın zamansallığı (örneğin, akut-kronik veya erken faz-geç faz) ve (5) sonuçta geliĢen patolojinin türü (örneğin, sistemik-yerel, doku yıkımı-doku onarımı). Sayılan bu etkenlerin tümü mekanistik bağlamda "inflamom" olarak adlandırılmaktadır. Ġnflamom kavramına dayalı

hastalık taksonomisi ġekil 6'da Ģematize edil-miĢtir. Ġnflamom inhibitörlerinden apremilast

(Otezla) psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde kullanılmak üzere Amerikan Ġlaç ve Gıda Kurumu (U.S. Food and Drug Administra-tion) tarafından Mart 2014 tarihinde onaylan-mıĢtır. Apremilast antiinflamatuvar etkisini fos-fodiesteraz 4'ü inhibe etmesi sonucunda pro-tein kinaz A etkinliğini artırarak ve nükleer fak-

tör κB (NF-B) etkinliğini azaltarak oluĢturmak-tadır. Ayrıca, 5-LOX (atreleuton), PIKfyve (api-limot), p38 mitojen ile aktive edilen protein kinaz (dilmapimot), kaspaz 1 (diyaserein), toll-like receptor 4 (resatorvit) ve janus kinase (tofasitinib, ruksolitinib) inhibitörlerinin aterosk-leroz, vaskülit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), romatoit artrit, osteoartrit, gut ve sepsis gibi inflamasyon ile belirgin hastalıkların tedavisin-de kullanılmasına yönelik yapılan klinik araĢ-tırmalar sürmektedir (25).



ġekil 6. "Ġnflamom" kavramına dayalı hastalık taksonomisi (Kaynak 25, ġekil 1). IBD, İnflamatuvar bağırsak hasta-

lığı (inflammatory bowel disease); IFN, interferon; Ig, immunoglobulin; IL, interlökin; RA, romatoit artrit; SEA, stafi-lokokal enterotoksin A (staphyloccal enterotoxin A); SIRS, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (systemic inf-lammatory response syndrome); SLE, sistemik lupus eritematöz (systemic lupus erythematosus); TGF, transfor-me edici büyüme faktörü (transforming growth factor); TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör.



PPAR/β// agonistleri PPAR'lar grup II nükleer reseptörlerdendir.

PPAR'ların , β/ ve olmak üzere 3 türü bu-lunmaktadır. Bütün PPAR türleri inflamasyona

katkıda bulunmaktadır; ayrıca, PPAR lipit

metabolizması ve oksidasyon, PPARβ/ anji-

yojenez ve apopitoz ve PPAR adiposit prolife-rasyonu, glukoz homeostazı, lökotrien yıkımı-nın hızlandırılması, hücre döngüsü kontrolü, karsinojenez ve ateroskleroz gibi olaylarda rol oynamaktadır. PPAR'lar ortamda ligant yok-ken, yani dinlenme durumunda, çekirdek içinde yerleĢmiĢlerdir. PPAR'lar ligant ile etkinleĢtiri-lince liganda özgül reseptör proteinin, liganda özgül olmayan Retinoit X reseptörü (RXR) ile birleĢerek etkin heterodimer biçimine dönmek-tedir. Ligant tarafından etkinleĢtirildiğinde PPAR'lar gen transkripsiyonunu etkinleĢtirirler ya da baskılarlar. PPAR'ların antienflamatuvar etkilerinden baĢlıca sorumlu olan transrepres-

yon mekanizması NF-B ve etkinleĢtirici pro-tein (activator protein; AP)-1 gibi sinyal ileti

yolları ile etkileĢimi içermektedir. Bu mekaniz-mada, PPAR'lar DNA'ya bağlanmaksızın doğ-rudan proteinler ile etkileĢmektedir. NF-ΚB baĢta iNOS ve COX-2 olmak üzere inflamas-yona katkıda bulunan enzimlerin ekspresyo-nundan, AP-1 ise proinflamatuvar sitokinlerin

üretiminden sorumludur. PPAR/β//'nın inf-lamasyondaki rolü ġekil 7'de özetlenmiĢtir.

PPAR dokosaheksaenoik asit ve eikosapen-taenoik asit gibi çoklu doymamıĢ yağ asitleri, yükseltgenmiĢ fosfolipitler veya fibratlar,

PPARβ/ GW0742, PPAR ise rosiglitazon ve piyoglitazon gibi tiyazolidindionlar, 15-deoksi-delta-12,14-prostaglandin J2 gibi prostaglandinler veya hidroksioktadekadienoik asit gibi yağ asitleri tarafından etkinleĢtirilebilmektedir (10, 26-31). Öte yandan, henüz inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliĢtirilmiĢ herhangi bir PPAR agonisti bulunmamaktadır.

ġekil 7. PPAR/β//'nın inflamasyondaki rolü (Kaynak 27, ġekil 3). AP, Etkinleştirici protein (activator protein);

IB, B inhibitörü; IL, interlökin; iNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; LPS, lipopolisakkarit; LT, lökotrien; NF-B,

nükleer faktör B; PPAR, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (peroxisome proliferator-activated receptor); TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör; TNFR, tümör nekrozlaştırıcı faktör reseptörü.; VCAM, vasküler hücre adezyon molekülü [vascular cell adhesion molecule).



EET mimetikler / çEH inhibitörleri EET'ler baĢlıca CYP2C ve CYP2J olmak üzere CYP epoksijenazlar tarafından sentezlenmek-tedir. Bazı CYP1A, CYP2B ve CYP2D gibi memeli CYP izoformlarının da EET'lerin olu-Ģundan sorumlu olduğu bildirilmiĢtir. Bu enzim-ler aracılığıyla oluĢan baĢlıca izomerler 5,6-, 8,9-, 11,12- ve 14,15-EET'dir. Proinflamatuvar sitokinler ve LPS gibi uyaranların endoteliyal epoksijenaz ekspresyonu ile EET'lerin oluĢu-munu azalttığı bildirilmiĢtir. Ayrıca, sitokinlerin

neden olduğu NF-B etkinleĢmesi ile damar duvarına lökosit adezyonunu önleyerek güçlü antiinflamatuvar etki oluĢturabilen EET'ler, damar gerimi ve kan basıncının düzenlenmesi gibi çeĢitli biyolojik olaylarda da önemli rol

oynamaktadır. EET'lerin PPAR agonistleri

olarak NF-B'ye bağımlı inflamatuvar olayları önleyebileceklerine yönelik çalıĢmaların sayısı giderek artmaktadır (ġekil 8). EET'ler çEH tarafından hidrasyon, gliserofosfolipitler tara-fından esterifikasyon ve CYP'ler ile COX'lar tarafından β-oksidasyon olaylarıyla metabolize edilmektedir. EET'lerin hızla daha az etkili olan yağ asidi diollerine (dihidroksieikozatrienoik asitlere) metabolizmasını sağlayan çEH, baĢta karaciğer olmak üzere böbrek ve beyin gibi çeĢitli dokularda eksprese olmaktadır. Fibratlar

ve glitazonlar gibi PPAR ve PPAR agonistle-rinin çEH ekspresyonunu artırdığı bildirilmiĢtir.

Ġnflamasyonda epoksi yağ asitlerinin rolü ve çEH inhibitörlerinin etkileri ġekil 9'da özetlen-miĢtir. Yapılan klinik öncesi çalıĢmaların so-nuçları, çEH inhibitörlerinin inflamasyon, infla-matuvar ağrı, nöropatik ağrı, KOAH, hipertan-siyon, kardiyak hipertrofi, aritmi, inme, kalp krizi, ateroskleroz, anevrizma, böbrek yetmez-liği, diyabet ve metabolik sendrom gibi durum-ların tedavisinde yararlı olabileceğini göster-mektedir. Son yıllarda yapılan çalıĢmalarda, tedavinin etkililiği ve hasta uyuncunu artırma-nın yanı sıra, birden çok sayıda ilaç birlikte kullanıldığında ortaya çıkabilen ilaç-ilaç etki-leĢmelerini azaltmak amacıyla sabit dozda ilaç kombinasyonları biçiminde iki ya da daha çok hedefe yönelik ilaçların geliĢtirilmesine çalıĢıl-maktadır. Bu kombinasyonlar arasında dual COX veya COX-2/5-LOX inhibitörleri, dual COX/çEH inhibitörleri, dual LOX/çEH inhibitör-leri, dual 5-LOX/ mPGES, mikrozomal prostag-landin E2 sentaz-1 inhibitörleri, dual COX-2/LTA4H inhibitörleri, dual 5-LOX/TxA2 sentaz inhibitörleri ile dual çEH/11β-HSD1 inhibitörleri bulunmaktadır. Öte yandan, henüz inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliĢtirilmiĢ herhangi bir EET mimetik veya çEH inhibitörü bulunmamaktadır (13, 32-35)

ġekil 8. EET'lerin antiinflamatuvar etkisinin olası mekanizması (Kaynak 34, ġekil 7). EETs, epoksieikozatrienoik

asitler (epoxyeicosatrienoic acids); LPS, lipopolisakkarit; NF-B, nükleer faktör B; PPAR, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (peroxisome proliferator-activated receptor).



ġekil 9. Ġnflamasyonda (a) epoksi yağ asitlerinin rolü ve (b) çEH inhibitörlerinin etkileri (Kaynak 13, ġekil 3). COX, Siklooksijenaz (cyclooxygenase); çEH/sEH, çözünebilir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase); DiHFAs, 1,2-dihodroksi yağ asitleri (1,2-dihydroxyfatty acids); EpFAs, epoksi yağ asitleri (epoxy-fatty acids); FAs, yağ asitleri

(fatty acids); IB, B inhibitörü; IL, interlökin; iNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; LKTs, lökotrienler (leukotrie-

nes); LOX, lipoksijenaz (lipoxygenase); NF-B, nükleer faktör B; NO, nitrik oksit; PGs, prostaglandinler (prostag-landins); P450s, sitokrom P450'ler (cytochrom P450s); PLA2s, fosfolipaz A2'ler (phospholipase A2s); sEHI, çözü-nebilir epoksit hidrolaz inhibitörü (soluble epoxide hydrolase inhibitor); TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör; VCAM, vasküler hücre adezyon molekülü [vascular cell adhesion molecule).

20-HETE analogları

20-HETE, AA'dan baĢlıca CYP4A ve CYP4F

enzimleri aracılığıyla -hidroksilasyon yoluyla oluĢmaktadır. BaĢlıca böbrek, kalp, karaciğer, beyin, akciğer ve çeĢitli damarlarda sentezlenmektedir. Sıçanların çeĢitli dokularında CYP4A izoformlarından CYP4A1, CYP4A2, CYP4A3 ve CYP4A8 ile CYP4F

izoformlarından CYP4F1, CYP4F4, CYP4F5 ve CYP4F6 enzimlerinin 20-HETE oluĢumundan sorumlu oldukları gösterilmiĢtir. Ġnsanlarda ise, 20-HETE oluĢumunu katalizleyen homolog izoformlar CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 ve CYP4F3'tür. 20-HETE damar geriminin düzenlenmesi, böbrek iĢlevi ve arteriyel kan basıncının düzenlenmesinde



önemli rol oynamaktadır. Hipertansiyon, iskemik vasküler, serebral, kardiyak ve renal hastalıklar, neovaskülarizasyon, diyabet, inflamasyon, polikistik böbrek hastalıkları, üremi, siroz gibi karaciğer hastalıkları, hepatorenal sendrom, gebelik toksemisi ve kanser gibi çeĢitli patolojik durumlarda 20-HETE oluĢumunda değiĢiklikler olduğu gözlenmiĢtir (36-39).

20-HETE analogları ile yapılan klinik öncesi çalıĢmalarda, 20-HETE'nin proinflamatuvar olduğu kadar antiinflamatuvar etki de gösterebileceği bildirilmiĢtir. Hücre kültürlerinde yapılan çalıĢmalarda, 20-HETE'nin proinflamatuvar etkisinin Ekstraselüler sinyal ile düzenlenen kinaz (extracellular signal-regulated kinase; ERK) 1/2

ve NF-B etkinliği, IL-4, IL-8 ve IL-13 düzeyleri ve süperoksit oluĢumundaki artma ile birlikte nitrik oksit biyoyararlanımındaki azalmaya bağlı olabileceği ileri sürülmüĢtür. Sıçanlarda oluĢturulan ve septik Ģok ile sonuçlanan sistemik inflamasyon modelinde ise, 20-HETE mimetik N-[20-hidroksieikoza-5(Z),14(Z)-dienoil]glisin (5,14-HEDGE)'nin renal ve kardiyovasküler sistem ile mortalite üzerindeki

yararlı etkilerinin mekanizmasının, PPAR/β/, c-jun, importin-α3 ve RXRα ekspresyonundaki değiĢikliklerin, miyeloit farklılaĢma faktörü 88 (myeloid differentiation factor 88;

MyD88)/transforme edici büyüme faktörü ile etkinleĢtirilen kinaz (transforming growth

factor-activated kinase; TAK) 1/IB kinaz

(IKK)β/IB-α/NF-B ile MyD88/TAK1/mitojen ile etkinleĢtirilen protein kinaz kinaz-1/ERK1/2 yolları aracılığıyla geliĢen olaylar sonucunda vazoaktif ve proinflamatuvar mediyatörlerin oluĢumu ile iliĢkilendirildiği tarafımızdan yapılan çalıĢmalar bulunmaktadır. Bulgularımıza göre, 5,14-HEDGE'nin vasküler hiporeaktivite, hipotansiyon, taĢikardi, inflamasyon, doku zedelenmesi, çoklu organ yetmezliği ve mortaliteye karĢı koruyucu etkisine (1) trankripsiyon faktörleri ailesinden

sitozolik/nükleer PPAR/β/ proteinlerinin ekspresyonu ve nükleer translokasyonundaki artma, (2) transkripsiyon faktörlerinden AP-1'in alt birimlerinden biri olan sitozolik/nükleer c-jun/fosforile c-jun proteinlerinin ekspresyonu ile nükleer translokasyonundaki azalma, (3) transkripsiyon faktörlerinin nükleusa taĢınmasından sorumlu taĢıyıcı bir protein olan sitozolik/nükleer importin-α3 proteininin ekspresyonu ve nükleer translokasyonundaki azalma ve (4) liganda bağımlı transkripsiyon faktörü olarak görev yapan nükleer bir reseptör olan nükleer RXRα ekspresyonundaki artma katkıda bulunmaktadır. 20-HETE mimetiklerin antiinflamatuvar etkisinin olası mekanizması ġekil 10'da özetlenmiĢtir (39-45). Öte yandan, henüz inflamatuvar hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere geliĢtirilmiĢ herhangi bir 20-HETE analoğu bulunmamaktadır.



ġekil 10. 20-HETE mimetiklerin antiinflamatuvar etkisinin olası mekanizması (40-45). 20-HETE, 20-Hidroksieikozatetraenoik asit; 5,14-HEDGE, N-[20-hidroksieikoza-5(Z),14(Z)-dienoil]glisin; AP, etkinleştirici protein (activator protein); COX, siklooksijenaz (cyclooxygenase); CYP, sitokrom P450 (cytochrom P450); çEH, çözünebi-lir epoksit hidrolaz (soluble epoxide hydrolase); EET, epoksieikozatrienoik asit; ERK, ekstraselüler sinyal ile dü-

zenlenen kinaz (extracellular signal-regulated kinase); IB, B inhibitörü; IKK, IB kinaz; IL, interlökin; IRAK, inter-lökin-1 reseptör ile ilişkili kinaz (interleukin-1 receptor-associated kinase); iNOS, indüklenebilir nitrik oksit sentaz; LPS, lipopolisakkarit; MEK, mitojen ile etkinleştirilen protein kinaz kinaz; MyD88, miyeloit farklılaşma faktörü 88 (myeloid differentiation factor 88); NADPH, Nikotinamit adenin dinükleotit fosfat (nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate) NF-B, nükleer faktör B; NO, nitrik oksit; O2•, süperoksit radikali; PG, prostaglandin;

PON, peroksinitrit; PPAR, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (peroxisome proliferator-activated receptor); PPRE, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör yanıt elementi (peroxisome proliferator-activated receptor response element); TAK, transforme edici büyüme faktörü ile etkinleştirilen kinaz (transforming growth factor-activated kinase); TIRAP, Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein; TLR, toll-like receptor; TIRAP, tümör nekrozlaştırıcı faktör reseptörü ile ilişkili faktör (tumor necrosis factor receptor-associated factor); TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör.

KAYNAKLAR

1. Chisholm-Burns M, Wells BG, Schwing-hammer TL, Malone PM, Kolesar JM, Dipiro JT (ed.). Pharmacotherapy Principles and Practi-ce. The McGraw-Hill Comp. Inc., ABD (2013).

2. Freund A, Orjalo AV, Desprez PY, Campisi J. Inflammatory networks during cellular senes-cence: causes and consequences. Trends Mol Med, 16(5):238-46 (2010).

3. Hilal-Dandan R, Brunton L (ed.). Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics. McGraw-Hill Co., ABD (2013).

4. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (ed.). Basic and Clinical Pharmacology. The McG-raw-Hill Co. Inc., ABD (2012).

5. Kayaalp SO (ed.). Akılcıl Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Pelikan Yayıncılık, Türkiye (2012).

6. Lei Y, Wang K, Deng L, Chen Y, Nice EC, Huang C. Redox regulation of inflammation: old elements, a new story. Med Res Rev, 35(2):306-40 (2015).

7. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (ed.). Pharmacology. Churchill Livingstone, Inc. & Elsevier Ltd., Ġngiltere (2012).

8. Sakai Y, Kobayashi M. Lymphocyte 'homing' and chronic inflammation. Pathol Int, Apr 1 (2015).

9. Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M, Masters SB (ed.). Katzung and Trevor's Phar-macology Examination & Board Review. The McGraw-Hill Co. Inc., ABD.

10. Piomelli D, Sasso O. Peripheral gating of pain signals by endogenous lipid mediators. Nat Neurosci, 17(2):164-74 (2014).



11. Kawahara K, Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y. Prostaglandin E2-induced inf-lammation: Relevance of prostaglandin E re-ceptors. Biochim Biophys Acta, 1851(4):414-21 (2015).

12. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci, 16(5):821-47 (2013).

13. Morisseau C, Hammock BD. Impact of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids on human health. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 53:37-58 (2013).

14. Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S. Cytochrome P450-derived eicosanoids: the neglected pathway in cancer. Cancer Metastasis Rev, 29(4):723-35 (2010).

15. Nandakishore R, Yalavarthi PR, Kiran YR, Rajapranathi M. Selective cyclooxygenase in-hibitors: current status. Curr Drug Discov Technol, 11(2):127-32 (2014).

16. Pellicano R. Gastrointestinal damage by non-steroidal anti-inflammatory drugs: updated clinical considerations. Minerva Gastroenterol Dietol, 60(4):255-61 (2014).

17. Suthar SK, Sharma M. Recent developments in chimeric NSAIDs as safer anti-inflammatory agents. Med Res Rev, 35(2):341-407 (2015).

18. Xu S, Rouzer CA, Marnett LJ. Oxicams, a class of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and beyond. IUBMB Life, 66(12): 803-11 (2014).

19. Auriel E, Regev K, Korczyn AD. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and the central nervous system. Handb Clin Neurol, 119:577-84 (2014).

20. Bruno A, Tacconelli S, Patrignani P. Variability in the response to non-steroidal anti-inflammatory drugs: mechanisms and perspec-tives. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 114(1):56-63 (2014).

21. Roubille C, Martel-Pelletier J, Haraoui B, Tardif JC, Pelletier JP. Biologics and the cardiovas-cular system: a double-edged sword. Antiinf-lamm Antiallergy Agents Med Chem, 12(1):68-82 (2013).

22. Frampton JE. Febuxostat: a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout. Drugs, 75(4):427-38 (2015).

23. Richette P, Frazier A, Bardin T. Impact of anti-inflammatory therapies, xanthine oxidase inhibitors and other urate-lowering therapies on cardiovascular diseases in gout. Curr Opin Rheumatol, 27(2):170-4 (2015).

24. Roubille F, Kritikou E, Busseuil D, Barrere-Lemaire S, Tardif JC. Colchicine: an old wine in a new bottle? Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem, 12(1): 14-23 (2013).

25. Wright KT, Giardina C, Vella AT. Therapeutic targeting of the inflammome. Biochem Phar-macol, 92(2):184-91 (2014).

26. Bordet R, Ouk T, Petrault O, Gele P, Gautier S, Laprais M, Deplanque D, Duriez P, Staels B, Fruchart JC, Bastide M. PPAR: a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases. Bioc-hem Soc Trans, 34(Pt 6):1341-6 (2006).

27. Daynes RA, Jones DC. Emerging roles of PPARs in inflammation and immunity. Nat Rev Immunol, 2(10):748-59 (2002).

28. Mandard S, Patsouris D. Nuclear control of the inflammatory response in mammals by peroxisome proliferator-activated receptors. PPAR Res, 2013:613864 (2013).

29. Neher MD, Weckbach S, Huber-Lang MS, Stahel PF. New insights into the role of peroxisome proliferator-activated receptors in regulating the inflammatory response after tissue injury. PPAR Res, 2012:728461 (2012).

30. Usuda D, Kanda T. Peroxisome proliferator-activated receptors for hypertension. World J Cardiol, 6(8):744-54 (2014).

31. Wright MB, Bortolini M, Tadayyon M, Bopst M. Minireview: Challenges and opportunities in development of PPAR agonists. Mol Endocrinol, 28: 1756-68 (2014).

32. Harris TR, Hammock BD. Soluble epoxide hydrolase: gene structure, expression and de-letion. Gene, 526(2):61-74 (2013).

33. Hwang SH, Wecksler AT, Wagner K, Ham-mock BD. Rationally designed multitarget agents against inflammation and pain. Curr Med Chem, 20(13):1783-99 (2013).

34. Samokhvalov V, Vriend J, Jamieson KL, Akh-nokh MK, Manne R, Falck JR, Seubert JM. PPARγ signaling is required for mediating EETs protective effects in neonatal cardiom-yocytes exposed to LPS. Front Pharmacol, 5:242 (2014).

35. Zhang G, Kodani S, Hammock BD. Stabilized epoxygenated fatty acids regulate inflamma-tion, pain, angiogenesis and cancer. Prog Lipid Res, 53:108-23 (2014).

36. Alsaad AM, Zordoky BN, Tse MM, El-Kadi AO. Role of cytochrome P450-mediated arachido-nic acid metabolites in the pathogenesis of cardiac hypertrophy. Drug Metab Rev, 45(2):173-95 (2013).

37. Fan F, Muroya Y, Roman RJ. Cytochrome P450 eicosanoids in hypertension and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 24(1):37-46 (2015).

38. Hoopes SL, Garcia V, Edin ML, Schwartzman ML, Zeldin DC. Vascular actions of 20-HETE. Prostaglandins Other Lipid Mediat, Mar 23 (2015).



39. Tunctan B, Korkmaz B, Sari AN, Kacan M, Unsal D, Serin MS, Buharalioglu CK, Sahan-Firat S, Schunck WH, Falck JR, Malik KU. A novel treatment strategy for sepsis and septic shock based on the interactions between pros-tanoids, nitric oxide, and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid. Antiinflamm An-tiallergy Agents Med Chem, 11(2):121-50 (2012).

40. Cuez T, Korkmaz B, Buharalioglu CK, Sahan-Firat S, Falck J, Malik KU, Tunctan B. A synt-hetic analogue of 20-HETE, 5,14-HEDGE, re-verses endotoxin-induced hypotension via inc-reased 20-HETE levels associated with decre-ased iNOS protein expression and vasodilator prostanoid production in rats. Basic Clin Phar-macol Toxicol, 106(5):378-88 (2010).

41. Sari AN, Korkmaz B, Serin MS, Kacan M, Unsal D, Buharalioglu CK, Sahan Firat S, Manthati VL, Falck JR, Malik KU, Tunctan B. Effects of 5,14-HEDGE, a 20-HETE mimetic, on lipopolysaccharide-induced changes in MyD88/TAK1/IKKβ/IκB-α/NF-κB pathway and circulating miR-150, miR-223, and miR-297 le-vels in a rat model of septic shock. Inflamm Res, 63(9):741-56 (2014).

42. Senol SP, Temiz M, Guden DS, Cecen P, Sari

AN, Sahan-Firat S, Falck JR, Dakarapu R, Malik KU, Tunctan B. Contribution of PPARα/β/γ, AP-1, importin-α3, and RXRα to the protective effect of 5,14-HEDGE, a 20-

HETE mimetic, against hypotension, tachycardia, and inflammation in a rat model of septic shock. Inflam Res (2015).

43. Tunctan B, Korkmaz B, Buharalioglu CK, Firat SS, Anjaiah S, Falck J, Roman RJ, Malik KU. A 20-hydroxyeicosatetraenoic acid agonist, N-[20-hydroxyeicosa-5(Z),14(Z)-dienoyl]glycine, opposes the fall in blood pressure and vascu-lar reactivity in endotoxin-treated rats. Shock, 30(3):329-35 (2008).

44. Tunctan B, Korkmaz B, Sari AN, Kacan M, Unsal D, Serin MS, Buharalioglu CK, Sahan-Firat S, Cuez T, Schunck WH, Falck JR, Malik KU. 5,14-HEDGE, a 20-HETE mimetic, rever-ses hypotension and improves survival in a ro-dent model of septic shock: contribution of so-luble epoxide hydrolase, CYP2C23, MEK1/ERK1/2/IKKβ/IκB-α/NF-κB pathway, and proinflammatory cytokine formation. Pros-taglandins Other Lipid Mediat, 102-103:31-41 (2013).

45. Tunctan B, Korkmaz B, Sari AN, Kacan M, Unsal D, Serin MS, Buharalioglu CK, Sahan-Firat S, Cuez T, Schunck WH, Manthati VL, Falck JR, Malik KU. Contribution of iNOS/sGC/PKG pathway, COX-2, CYP4A1, and gp91(phox) to the protective effect of 5,14-HEDGE, a 20-HETE mimetic, against vasodila-tion, hypotension, tachycardia, and inflamma-tion in a rat model of septic shock. Nitric Oxide, 33:18-41 (2013).



Sistemik Ġnflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS) Doç. Dr. Seyhan ġAHAN FIRAT Mersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji AbD, Mersin Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu (sys-temic inflammatory response syndrome, SIRS), konağa zarar veren tetikleyici bir ola-ya bağlı olarak etkinleĢen genel bir inflama-tuvar yanıt olarak tanımlanmaktadır (1, 3). SIRS bir “tetikleyici-mediyatör-yanıt” dizisin-den oluĢmaktadır. Bu olayda, konakta zede-lenmeye neden olan tetikleyici bir olaya bağlı olarak etkinleĢen konak inflamatuvar hücre-lerinden salıverilen mediyatörlerin etkilerine karĢı, konağın orijinal zedelenme bölgesi ile birlikte uzak organlarında da oluĢan anormal jeneralize inflamatuvar yanıt ortaya çıkmak-tadır. Mortalitesi oldukça yüksek olan ve enfeksi-yona karĢı geliĢen bir sistemik inflamatuvar yanıt olarak bilinen sepsis ve iliĢkili durumlar 1991 yılına kadar septik sendrom, septisemi gibi çeĢitli tanımlamalar ile ifade edilmiĢ an-cak bu durum özellikle klinik çalıĢmaların yorumlanmasında ciddi karmaĢaya neden olmuĢtur. 1991 yılında Chicago‟da düzenle-nen ve „‟American Collage of Chest Physici-ans‟‟ ve „‟Society of Critical Care Medicine‟‟ (ACCP/SCCM) tarafından sponsorluğu yapı-lan bir uzlaĢma toplantısında sepsis ve iliĢkili diğer durumlar yeniden tanımlanmıĢtır (Tab-lo 1) (3, 4). Bu tanımlamalar enfeksiyonun bakteriyemi, sepsis, septik Ģok ve çoklu or-gan iĢlev bozukluğu sendromu (multiple or-gan dysfunction syndrome, MODS) gibi farklı evrelerini de kapsamaktadır. Bu yeni tanım-lamalar sepsisin daha hızlı tanınması, erken müdahele ve klinik çalıĢma protokollerinin standardizasyonu gibi avantajlar sağlamıĢtır (5).

Yapılan uzlaĢma toplantısında organizmanın oluĢan zedelenmeye karĢı gösterdiği infla-matuvar yanıt “SIRS” olarak tanımlanmıĢ ve bu sistemik inflamatuvar yanıtın kriterleri yayınlanarak, daha sonra yapılan çalıĢma-larda referans olarak kullanılmaya baĢlan-mıĢtır. Aynı zamanda, enfeksiyona karĢı kademeli olarak geliĢen bir inflamatuvar ya-nıt olan sepsisin de 4 ayrı safhası tanımlan-mıĢtır. Bu toplantılar ve ilgili düzenlemeler daha sonraki yıllarda (2001 ve 2013) da devam etmiĢtir (3, 4, 6). Kriterlerin belirlen-mesinde dayanılan temel nokta, bakteriyel toksin miktarı ve inflamatuvar yanıttaki artıĢ ile birlikte hastalığın derecesinin ve klinik bulguların da kötüleĢtiği ve ölüm riskinin arttığıdır (3, 7, 8). SIRS‟ın kriterleri ve enfek-siyona karĢı geliĢen inflamatuvar yanıtın safhaları Tablo 1‟de verilmiĢtir (3, 9). SIRS ateĢ, taĢikardi ve taĢipne ile karakteri-zedir ve SIRS tanısının konabilmesi için has-talarda Tablo 1‟de yer alan kriterlerin iki veya daha fazlasının bulunması gerekmektedir (1-3, 8, 10). Etiyolojisi: SIRS enfeksiyöz nedenler ile geliĢebileceği gibi enfeksiyöz olmayan nedenlerle de geli-Ģebilir (Tablo 2). Buna göre SIRS temel olarak, 1. Enfeksiyöz inflamatuvar yanıt 2. Enfeksiyöz olmayan inflamatuvar yanıt olarak iki ana kategoride toplanmaktadır (1, 3, 11).



Çizelge 1. SIRS kriterleri ve enfeksiyona karĢı geliĢen inflamatuvar yanıtın safhaları.

Enfeksiyon Normalde steril olan konakçıda mikroorganizmanın varlığı veya mikroorganizmanın yayılmasına karĢı verilen inflamatuvar yanıt ile belirgin mikrobiyal durum.

Bakteriyemi Kanda canlı bakteri bulunması durumu.

SIRS***

Vücut sıcaklığı; > 38.3C ya da < 36C

Kalp atım hızı; > 90 atım / dk

Solunum hızı; > 20 / dk ya da PaCO2 < 32 mmHg

Lökosit sayısı; > 12.000 / mm3 ya da < 4000 / mm

3 ya da > %10 genç nötrofillerin

saptanması

Sepsis SIRS ile aynı kriterler ve bilinen veya olası bir enfeksiyona karĢı verilen sistemik yanıt durumu

Şiddetli Sepsis Organ disfonksiyonu ve hipoperfüzyonu ile iliĢkili sepsis

Hipoperfüzyon belirleyicileri:

Sistolik kan basıncı <90 mmHg

Normal sistolik kan basıncında >40 mmHg‟dan fazla düĢme

Laktik asidemi

Oligüri

Akut mental durum değiĢiklikleri

Septik Şok

Resüsitasyon amaçlı intravenöz sıvı infüzyonuna yanıtsız

Sistolik kan basıncını korumak için inotropik ya da vazopresör ilaçlara ihtiyaç duyan Ģiddetli sepsisli hastalar

Hipotansiyon Hipotansiyona neden olabilecek bir durum olmamasına karĢın, SKB‟nin < 90 mmHg olması ya da SKB'de 40 mmHg'den daha çok bir azalma olması veya kan basıncının yaĢa göre normal değerinden iki standart sapma daha az olması durumu.

MODS Akut olarak hastalanmıĢ kiĢilerde değiĢmiĢ organ iĢlevinin bulunması.

Desteklenmediği takdirde homeostazın sürdürülmesinin olanaksız olduğu iĢlev bozukluğu.

SIRS, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu; SKB, sistolik kan basıncı; MODS, çoklu organ işlev bo-zukluğu sendromu.



Çizelge 2. SIRS‟ın enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan nedenlerinden bazıları.

Enfeksiyöz Nedenler Enfeksiyöz Olmayan Nedenler

Bakteriyel sepsis

Yanık yara enfeksiyonları

Kandidiyaz

Selülit

Kolesistit

Diyabetik ayak enfeksiyonu

Erizipel

Ġnfektif endokardit

Ġnfluenza

Karın içi enfeksiyonlar

Gazlı gangren

Menenjit

Pnömoni

Psödomembranöz kolit

Piyelonefrit

Septik artrit

Toksik Ģok sendromu

Üriner kanal enfeksiyonları

Travma Ġskemi Pankreatit Yanıklar Hemorajik Ģok Miyokart infarktüsü Subaraknoit kanama Venöz tromboz Adrenal yetmezlik Otoimmun bozukluklar Aspirasyon pnömonisi Cerrahi iĢlemler Siroz Kutanöz vaskülit Dehidrasyon Ġlaç reaksiyonu Lenfoma Hematolojik malignansi Medikasyonun yan etkisi (teofilin gibi) Anesteziklere bağlı malign hipertermi Ġlaç bağımlılığı (kokain gibi) Amfetamin Transfüzyon reaksiyonları

Konağa zarar veren enfeksiyöz ya da enfeksiyöz olmayan bir olay baĢlangıçta konağı zedelen-meden korumaya yönelik inflamatuvar yanıta neden olurken, bu yanıt, konağın karĢıt endojen yanıtının baĢ edemeyeceği kadar Ģiddetli veya yoğun olursa, doku zedelenmesine neden olan kaynak haline gelebilir. Bu durum, bir zincir reaksiyonu baĢlatarak inflamatuvar yanıtın yayılması-na ve progresif inflamatuvar doku zedelenmesinin geliĢmesine neden olur. Bu progresif inflama-tuvar yanıtın klinik sonucu ise çoklu organ yetmezliği (multiple organ failure, MOF) ile hastanın ölümüne neden olmasıdır (5).

ġekil 1. SIRS, nedenleri, enfeksiyon ve sepsis. SIRS, sistemik inflamatuvar yanıt sendrom (12).

http://emedicine.medscape.com/article/169177-overview



Bilinmektedir ki, her enfeksiyon SIRS‟a neden olmayabilir ve her SIRS tablosun-da enfeksiyon görülmeyebilir (ġekil 1). UzlaĢma toplantısında, normalde steril olan konakçıda mikroorganizmanın varlığı veya mikroorganizmanın yayılmasına karĢı verilen inflamatuvar yanıt ile belirgin mikrobiyal durum “enfeksiyon”, kanda canlı bakteri bulunması durumu ise “bakteriyemi” olarak adlandırılmıĢtır (3,

8). Eğer enfeksiyona karĢı geliĢen bir sis-temik inflamatuvar yanıt oluĢmuĢsa bu olay “sepsis” olarak tanımlanır. Sepsis, enfeksiyona karĢı vücudun sistemik bir yanıtı olarak baĢlayıp, Ģiddetli sepsis ve septik Ģoka doğru ilerleyen ve sonunda çoklu organ yetmezliği ile hastanın kay-bedilmesine yol açan bir sendromdur (ġekil 2) (3, 8).

ġekil 2. SIRS, sepsis, Ģiddetli sepsis ve septik Ģok. SIRS, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu,

Temp., temperature; RR, respiratory rate; WBC, white blood cell (13).

Sepsisin safhaları, temelde rol oynayan bozukluğun progresif olarak ilerlemesi ile oluĢur (5, 10). Sepsis tanısının konula-bilmesi için hastada bir enfeksiyon Ģüp-hesi bulunmalı ya da enfeksiyon kanıt-lanmıĢ (kültür pozitif) olmalıdır (10). En-fekte olduğu Ģüphe edilen hastaların ba-zılarında bakteriyel, fungal ya da viral bir patojen de kültüre edilememektedir. Has-talarda sepsis kriterleri ile birlikte hipoper-füzyon veya hipotansiyon ve akut organ iĢlev bozukluğu görülüyorsa “Ģiddetli sepsis‟‟ olarak tanımlanır. Hastalarda dengeli elektrolit solüsyonu ile yapılan te-daviye cevaben perfüzyonun ve organ iĢ-levlerinin düzeldiği görülür. ġiddetli sep-sis basit SIRS/sepsis dizisinin ilerlemesi

ile oluĢur. ġiddetli sepsisin ilerlemiĢ saf-hası ise sepsiste yeterli sıvı resüsitasyo-nuna karĢın hipotansiyon ve hipoperfüz-yon bulgularının devam ettiği “septik Ģok‟‟ tur. Septik Ģok klinik olarak en ağır tablo olup, mortalitesi %60‟ın üzerindedir. ġeptik Ģoklu hastalarda organ yetmezliği-ne yol açan organ iĢlev bozukluğu bu-lunmaktadır. Hastalar resüsitasyon amaç-lı intravenöz sıvı infüzyonuna yanıtsızdır. Kontrol altına alınamamıĢ enfeksiyonu olan ve aĢırı inflamatuvar yanıt gösteren hastalarda hafif Ģiddetteki SIRS‟tan ölüm-cül bir problem olan septik Ģoka ilerleme riski yüksektir (ġekil 3) (3, 8, 14).



ġekil 3. SIRS ve sepsisin safhaları. SIRS, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu, Temp., temperatu-re; HR, heart rate; RR, respiratory rate; WBC, white blood cells (15).

SIRS‟in kontrol altına alınamaması ya da ağır enfeksiyon ve sepsis gibi ikincil bir ola-yın SIRS‟a eklenmesi sonucu çoklu organ iĢlev bozukluğu sendromu (multiple organ dysfunction syndrome, MODS) ortaya çıkar. SIRS‟lı bir hastada yaĢamsal bir organdan çok organ sisteminde iĢlevsel bozukluk gö-rülmesi “MODS” olarak tanımlanır. Bu send-rom, kafa travması sonrası koma ya da pnömoni sonrası solunum yetersizliğinde olduğu gibi birincil olabilir ya da konağa za-rar veren bir olaya karĢı geliĢen yanıt sonu-cunda ikincil olarak geliĢebilir (3, 8, 10).

MODS konağa zarar veren birincil olaydan günler ya da haftalar sonra ortaya çıkar ve SIRS‟ın çok Ģiddetli, kontrol altına alınama-yan inflamatuvar yanıta neden olan, mortali-tesi en yüksek basamağını oluĢturur. MODS, enfeksiyöz nedenlerin yanısıra enfeksiyöz olmayan nedenler ile de geliĢebilen ve kont-rol altına alınamayan SIRS‟ın ilerlemesi so-nucu birçok organın iĢlevinde progresif bo-zulma ve çoklu organ yetmezliği ile ölüme neden olan ciddi bir sendromdur (ġekil 4).

ġekil 4. SIRS, MODS ve MOFS. SIRS,

sistemik inflamatuvar yanıt sendromu; MODS, çoklu organ işlev bozukluğu sendromu (multip-le organ dysfunction syndrome);MOFS, çoklu organ yetmezliği sendromu (multiple organ failure syndrome) (16).



Epidemiyolojisi: SIRS‟ın görülme sıklığı oldukça yüksektir. Yoğun bakım ünitelerinde bulunan hastaların %50‟sinden fazlası ve cerrahi hastalarının %80‟ninden fazlası SIRS kriterlerini taĢımak-tadır (17). Rangel-Frusto ve ark. (18) üçüncü basamak hastanelerde geniĢ serili, prospek-tif bir kohort çalıĢmada, yoğun bakımda te-davi altına alınan hastaların %68‟inde bir ya da birden fazla SIRS kriteri gözlemlemiĢler-dir. AraĢtırmacılar bir ay boyunca gözlemle-dikleri SIRS‟lı hastaların %61‟inde sepsis, %18‟inde ise Ģiddetli sepsis geliĢtiğini ve %4‟ünün de septik Ģoka girdiğini bildirmiĢler-dir. SIRS‟lı hastalarda ölüm oranını artıran önemli faktörler akciğer, böbrek, kalp gibi etkilenen organların sayısının artıĢı, koagü-lopati ve hipotermidir. Arons ve ark. (19) sepsisli hastalarda hipotermi görülme oranını %10 olarak bulmuĢ, ancak hipotermili hasta-ların mortalite oranının hipertermik olanlara oranla iki kat fazla olduğunu gözlemlemiĢler-dir (20). SIRS‟lı hastalarda mortalite oranı SIRS‟ın Ģiddeti ile de doğrudan iliĢkilidir. Rangel-Frausto ve ark.(18)‟nın yaptığı ça-lıĢmada, SIRS kriterlerinden ikisini taĢıyan hastalarda ölüm oranının %6, üç kriteri taĢı-yanlarda %9 ve bu kriterlerin hepsini taĢı-yanlarda ise %18‟e ulaĢtığını belirlemiĢlerdir (20). SIRS‟lı hastaların çoğu klinik olarak Ģüpheli ya da kültür pozitif enfeksiyon odağı-na sahiptir. En önemli enfeksiyon odakları ise sırasıyla pulmoner sistem, dolaĢım sis-temi, genitoüriner kanal ve karın içi yaralar-dır. Sepsis ve septik Ģoklu hastalar enfeksi-yon açısından incelendiğinde, sepsisli hasta-ların %17‟sinde, Ģiddetli sepsis hastalarının %25‟inde ve septik Ģoklu hastaların ise %69‟unda kan kökenli enfeksiyonlar tespit edilmiĢtir (18). Hadley ve ark. (21)‟nın yaptık-ları bir çalıĢmada ise sepsis ve septik Ģoka neden olan bakteriler araĢtırılmıĢ, kan kültür-leri pozitif olan 392 hastanın %44‟ünde gram-pozitif, %44‟ünde gram-negatif ve %3‟ünde fungemi tespit edilmiĢtir. Diğer has-talarda ise karma enfeksiyona rastlanmıĢtır. En sık rastlanan üç önemli mikroorganizma, Escherichia coli, Klebsiella türleri ve Pseu-domonas aeruginosa‟dır. Sepsis mortalitesi %30-60 arasında değiĢmekte olup, yoğun bakım hastalarının ölüm nedenleri arasında birinci sırada, tüm ölüm nedenleri arasında ise onuncu sırada yer almaktadır. Dünyada her gün ortalama 1400 kiĢi sepsis ve kompli-kasyonları nedeniyle ölmektedir. Bununla birlikte, Ģiddetli sepsis olgularının önümüz-deki dönemlerde artması beklenmektedir. Bu

artıĢa neden olan faktörler arasında yaĢlı nüfusun artması önemli bir yer tutarken, antibiyotiklere dirençli mikroorganizmaların yayılması, travma, yanık ve cerrahi giriĢimle-rin ve bağıĢıklığı baskılanmıĢ nüfusun art-ması yer almaktadır (10).

Patofizyolojisi: SIRS/MODS süreci tetikleyici bir olay sonucu harekete geçer ve bu olaya yanıt olarak salı-verilen birçok mediyatöre bağlı olarak klinik yanıt ortaya çıkar. Normal koĢullarda kona-ğın savunma mekanizmaları temel olarak mikroorganizmaların etkilerini nötralize et-meye, zedelenmiĢ hücreleri ortadan kaldır-maya ve dokuları onarmaya yönelik olarak iĢlev görürler. Bakteriyel ürünler, funguslar, virüsler ya da diğer tetikleyici etkenler, mo-nositler, makrofajlar ve lenfositler gibi konak hücrelerini etkinleĢtirerek çok fazla sayıda mediyatörün salıverilmesine ve SIRS‟a yol açan karmaĢık etkileĢimlere neden olurlar. SIRS/MODS sürecinde olay baĢlangıçtaki birincil etken ya da zedelenmeden çok buna karĢı geliĢen sistemik inflamatuvar yanıta bağlı olarak ortaya çıkar. Ġnflamatuvar yanıt, sürecin ilerlemesine neden olarak, hasarın Ģiddetlenmesine ve sonuçta organlarda iĢlev bozukluğunun ortaya çıkmasına neden olur. Bir organda baĢlayan iĢlev bozukluğu domi-no etkisi veya hücre-hücre etkileĢimi ile uzaktaki diğer organlara yayılarak onlarda da iĢlev bozukluğu geliĢmesine neden olur ve MODS meydana gelir (22, 23-26).

Mikrobiyal invazyona cevaben geliĢen komp-leks immün yanıtta, dolaĢımdaki makrofajlar, nötrofiller ve lenfositler gibi immün hücreler, koagülasyon ve kompleman kaskadın etkin-leĢmesi ve endotel hücreler ile fibroblastlar-daki biyokimyasal değiĢimler önemli rol oy-nar. Ġnflamatuvar yanıtın faydalı tarafı zararlı organizmaların etkisinin durdurulmasıdır. Bununla birlikte, sepsis ve septik Ģokta en-feksiyon odağından uzakta kalan hücrelerin de zarar görmesinin nedeni, endojen immün mekanizmalar tarafından oluĢturulan, kontrol edilemeyen ve aĢırı inflamatuvar yanıttır (23-27).

SIRS/MODS sürecinde patojenezde rol oy-nayan mediyatörler birbirinden farksız olup, baĢlangıç fazı sitokinler, kompleman, koagü-lasyon ve fibrinolitik sistemleri içeren proinf-lamatuvar mediyatörlerin yapımı ile karakte-rizedir. Bu proinflamatuvar moleküllerin en önemlilerinden bazıları tümör nekroz faktör-



alfa (TNF-α), interlökin-1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL-8, IL-15 gibi proinflamatuvar sitokinler, trom-boksan A2 (thromboxane A2, TXA2), trombo-sit etkinleĢtirici faktör (TEF), C3a, C5a gibi kompleman sistem peptitleri, tirozin kinazlar, CD14, eriyebilen adezyon molekülleri, mo-nosit kemoatraktan protein (monocyte che-moattractant protein, MCP) 1 ve 2, fosfolipaz A2 (phospholipase A2, FLA2), integrinler, selektinler, kininler, eikosanoitler, miyokardı deprese eden faktörler, nitrik oksit (nitric oxide, NO), endotelin, proteazlar, lizozomal enzimler, beta endorfin, oksijen radikalleri, plazminojen aktivatör-1 ve nükleer faktör-kappa B (nuclear factor-κB, NF-κB) „dir.

Son yıllarda, SIRS/MODS sürecinin en önemli mediyatörlerinin sitokinler olduğu anlaĢılmıĢtır. Sitokinler, hücre içi iletiĢime aracılık eden, otokrin, parakrin veya endok-rin etkileri olan küçük proteinler olup, LPS, interferon, viral antijeni gibi çeĢitli uyarılara yanıt olarak kan mononükleer hücreleri ve fagositleri içeren tüm organlarda sentez edi-lirler. TNF-α, IL-1 ve IL-8 gibi bu süreçte önemli rol oynayan proinflamatuvar sitokin-ler, proteazların endotel hücrelerde üretilme-si, nitrik oksit salıverilmesi, vazoaktif araki-donik asit metabolitlerinin üretilmesi ve öde-me yol açan mikrovasküler membran geçir-genliğin artmasına neden olurlar. Ayrıca, patojenleri fagosite ederek, oksijen radikalle-ri ve proteazlar yardımıyla parçalayan nötro-filleri etkinleĢtirirler. EtkinleĢen nötrofiller tarafından salıverilen mediyatörler, enfeksi-yon odağından uzak bölgelerdeki yapıların endotel hücrelerine tutunarak zedelenmeye neden olurlar. Özellikle sepsis ve septik Ģok-lu hastalarda görülen organ iĢlev bozuklukla-rının ve sonucunda ortaya çıkan organ yet-mezliklerinin en önemli nedeni nötrofillerin neden olduğu zedelenmedir (5).

SIRS‟a yol açan uyarı monositler, makrofaj-lar, polimorfonükleer lökositler (PNL) ve en-

dotel hücrelerinden sitokinlerin yapımına neden olur. SIRS/MODS sürecinde sitokinle-rin dengesi ve biyolojik etkilerinin önemli yeri olduğu düĢünülmektedir (5). SIRS‟da ilk ola-rak TNF-α, bunu takiben IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi önemli proinflamatuvar sitokinler salıve-rilir. Ayrıca, prostaglandinler, özellikle PGE2, NO, TEF, eikosanoitler, kompleman sistem ürünleri, serbest radikaller, lizozomal enzim-ler ve adezyon molekülleri de bu süreçte önemli rol oynamaktadır (5). Sağlıklı bir bi-reyde, proinflamatuvar mediyatörler ile anti-inflamatuvar mediyatörler arasında bir denge bulunmaktadır ve bu denge homeostazın korunmasını sağlar. Bu dengenin proinfla-matuvar mediyatörler lehine bozulması SIRS‟ın ortaya çıkmasına neden olur. TNF-α ve IL-1‟in salıverilmesinin ardından IL-4, IL-10, IL-13 ve dönüĢtürücü büyüme faktörü beta (transforming growth factor-beta, TGF-β) gibi antiinflamatuvar sitokinler de dolaĢı-ma katılır (27-29). Pro ve antiinflamatuvar dengenin antiinflamatuvar mediyatörler lehi-ne bozulması ise kompensatuvar antiinfla-matuvar yanıt sendromu (compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS) adı verilen bir sendroma neden olur. Roger Bone‟a göre immünomodülasyon, vücutta organizmaya zarar veren nedenin üstesinden gelmek üzere birlikte hareket eden çeĢitli faktörler arasındaki etkileĢimler-den oluĢan kompleks bir olaydır. Bu olay paradoksik olarak bazen konağı korumak yerine aleyhine çalıĢarak MODS‟a yol açabi-lir. Vücut inflamatuvar yanıtı kontrol altında tutabilirse homeostaz korunur. Ancak denge kurulamaz ve homeostaz korunamazsa SIRS veya CARS geliĢir. CARS proinflama-tuvar mediyatörlerin sentezini azaltmak ve etkilerini düzenleyerek homeostazı korumak amacıyla tetiklenir. Ancak, CARS‟da antiinf-lamatuvar sitokinlerin yapımı aĢırı derecede olursa, bu durum immün sistem paralizi ile MODS‟u tetikleyebilir (ġekil 5) (27-29).



ġekil 5. SIRS‟da inflamatuvar yanıtın zamana bağlı geliĢimi. PMN, polimorfonükleer hücre; ROS, reak-tif oksijen türleri (reactive oxygen species); DIC, dissemine intravasküler koagülasyon (disseminated intravascular coagulation) (30).

Bone, SIRS/MODS sürecini beĢ ev-

rede açıklamıĢtır (2, 5, 31): 1. Zedelenme ya da enfeksiyon

bölgesinde lokal yanıt 2. Ġlk sistemik yanıt 3. Massif sistemik inflamasyon 4. AĢırı immünsüpresyon 5. Ġmmünolojik uyumsuzluk

Evre 1; Zedelenme veya enfeksiyon böl-gesinde lokal yanıt: SIRS‟a yol açan enfek-siyöz veya non-infeksiyöz tetikleyici olaya bağlı yeni zedelenmenin geliĢmesini sınır-landırmak veya zedelenmeyi azaltmak ama-cı ile proinflamatuvar mediyatörlerin salıve-rildiği evredir. Proinflamatuvar mediyatörler patojen organizma ve yabancı antijenle sa-vaĢarak zedelenmiĢ dokuyu parçalar ve yeni doku oluĢmasını desteklerler. Bu evrede proinflamatuvar mediyatörler ile birlikte IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL-1 reseptör antagonisti ve TGF-β moleküllerinin salıverilmesi bir CARS yanıtına yol açar ve salıverilen bu antiinflamatuvar moleküller hücrelerin infla-matuvar sitokin oluĢturma yeteneklerini azal-tır. Evre 2; Ġlk sistemik yanıt: Bu evrede de, baĢlangıçtaki orjinal zedelenme yeterince ciddi ise sistemik dolaĢıma önce proinflama-tuvar ve sonra antiinflamatuvar mediyatörler salıverilir. Enfeksiyona yanıt olarak dolaĢım-

da proinflamatuvar mediyatörlerin bulunması normal bir konak yanıtıdır. Proinflamatuvar mediyatörler nötrofillerin, T ve B hücrelerinin, trombositlerin ve koagülasyon faktörlerinin zedelenme veya enfeksiyon bölgesinde top-lanmasına yol açar. Bu durum bir erken kompensatuvar antiinflamatuvar yanıt oluĢtu-rarak baĢlangıçtaki proinflamatuvar yanıtı dengelemeye çalıĢır. Organlar inflamatuvar kaskattan etkilense de nadiren önemli bir organ iĢlev bozukluğu geliĢir. Evre 3; Massif sistemik inflamasyon: Pro-inflamatuvar yanıtın düzenlenmesinin bo-zulması ile SIRS bulguları oluĢur. Bu bulgu-ların geliĢmesine yol açan mekanizmalar: 1) progressif endotel iĢlev bozukluğu 2) mikro-vasküler permeabilitede artıĢ 3) koagülasyon sisteminin etkinleĢmesi ve koagülasyonun doğal inhibitörleri olan protein C ve S yapı-mının azalması 4) ciddi vazodilatasyon, sıvı transdüsyonu ve kan akımında meydana gelen bozukluklardan kaynaklanan Ģok. Bu değiĢiklikler, homeostaz korunmadığı takdir-de organların iĢlevlerinde bozukluğa ve so-nunda organ yetmezliklerine yol açar. Evre 4; AĢırı immünsüpresyon: Kompen-satuvar antiinflamatuvar yanıtın baskın hale gelmesi sonucu immünsüpresyon ya da im-münparaliz ile geliĢen evredir. AĢırı kompen-satuvar yanıt hastayı ikincil enfeksiyonlara duyarlı hale getirerek kaskadın yeniden tetik-



lenmesine neden olabilir. Sağlıklı bireylerde vücut pro ve antiinflamatuvar sitokinler ara-sında bir denge kurma yeteneğine sahiptir ve bu nedenle de homeostaz korunur. CARS, monosit yüzey insan lökosit antijeni (HLA-DR)‟nin <%30 olması ve monositlerin TNF-α veya IL-6 gibi proinflamatuvar sitokin-leri oluĢturma yeteneğinin azalması ile tanı-nabilir. Evre 5; Ġmmünolojik uyumsuzluk: Bu evre immün sistemin uygunsuz ya da dengelen-memiĢ yanıtı olarak ifade edilmekte olup, sistemik inflamatuvar yanıtın ve kompensa-tuvar antiinflamatuvar yanıtın uzun süreli uyumsuzluğuna bağlı olarak geliĢebilir. SIRS ve MODS‟lu hastalarda bu durumun geliĢ-mesi ve devam etmesi ölüm riskini artırır. Tedavisi: SIRS tedavisinde immünmodülatör tedavile-rin baĢarılı olabilmesi, tedavinin uygulandığı anda dolaĢımda bulunan mediyatörler ve hastanın immünolojik açıdan hangi durumda olduğunun saptanması ile mümkün olabilir. SIRS için ideal tedavinin sağlanması, SIRS‟a neden olan faktörlerin birbirinden tamamen farklı, komplike olması ve çok farklı popülas-yonlarda ortaya çıkması nedeniyle oldukça güçtür. Örneğin, SIRS‟ın enfeksiyöz olmayan nedenlerinden birisi olan Ģiddetli pankreatit genellikle alkol bağımlılığı geçmiĢi olan orta yaĢlı bireylerde görülürken, travma daha çok gençlerde, yanıklar çocuklarda ve akut respi-ratuvar distres sendromu (ARDS) ise çoğun-lukla yaĢlılarda gözlenmektedir. Enfeksiyöz nedenlere bağlı geliĢen inflamatuvar yanıtta ise etiyolojik açıdan konaklardaki dağılım birbirine yakındır.

SIRS tedavisine geniĢ açıdan bakıldığında, hastada inflamatuvar yanıtın geliĢmesine neden olan temel hastalığın tedavisinin dı-Ģında, genel bir tedavi yaklaĢımı olarak des-tekleyici tedavi uygulanmaktadır. SIRS‟lı hastaların büyük çoğunluğu yoğun bakım ünitelerine alınmakta ve bu hastalara sıvı resusitasyonu, mekanik ventilasyon, vazop-resör ya da inotropik ilaçlar, kan transfüzyo-nu, böbrek replasman tedavisi gibi tedavi prosedürleri uygulanmaktadır. Bu tedavi yöntemlerinin her biri hastaların genel duru-munda düzelme sağlasa da, SIRS‟ın ortaya çıkmasına yol açan temel patoloji ya da ne-dene spesifik değildir. Destekleyici tedavinin yanında sistemik inflamatuvar yanıta yol açan temel nedenin ortadan kaldırılması

oldukça önemlidir. SIRS vücudun tetikleyici etkene karĢı oluĢturduğu jeneralize bir yanıt olmakla birlikte, bu inflamatuvar yanıtı baĢla-tan zedelenmenin kendisi tedavi edilmelidir. Örneğin, enfeksiyon ile birlikte seyreden SIRS olarak bilinen sepsis ve septik Ģokta destekleyici bakım (oksijenasyon/ventilasyon stratejisi, uygun sıvı/vazopresör ilaç kullanı-mı), antimikrobiyal tedavi, ihtiyaç duyuldu-ğunda etkenin belirlenmesi, konak yanıtının hedeflenmesi (kortikosteroitler, antisitokin ilaçlar, antikoagülanlar) gibi tedavi stratejileri bulunmaktadır (1, 14). Yanık tedavisinde ise erken yara debridmanı ve cilt greft uygula-ması yapılmaktadır. Bununla birlikte SIRS tedavisi yapılırken, yeni bir zedelenmenin oluĢmasından da kaçınılmalıdır. Örneğin, ARDS‟li hastalarda yüksek tidal hacimli ven-tilasyon uygulaması barotravma ya da artmıĢ sistemik inflamasyona bağlı olarak mortalite-yi artırmaktadır. ARDS‟yi tedavi etmeyen düĢük tidal hacimli ventilasyon uygulanan hastalarda ise ek zedelenmenin oluĢması minimize edilmekte ve bu uygulama akciğer zedelenmesini baĢlatan durumun iyileĢmesi-ne katkıda bulunmaktadır (1). Sonuç olarak, yüksek oranda mortalite ile sonuçlanan SIRS/MODS sürecinin patofizyolojisi komp-leks ve tedavisi zordur. Hastalarda tedavi sürecinin herhangi bir anında bu durumun ortaya çıkabileceği ve özellikle organ yet-mezliklerinin geliĢmesi ile birlikte erken ve etkin tedavinin baĢlatılması ile sağkalım ora-nının artırılabileceği unutulmamalıdır (10).

KAYNAKLAR 1. Robertson CM, Coppersmith CM.The systemic

inflammatory response syndrome. Microbes and infection, 8:1382-1389 (2006).

2. Balk RA. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) Where did it come from and it still relevant today? Virulence, 5(1):20-26 (2014).

3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and gu-idelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Confe-rence Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest, 101(6):1644-1655 (1992).

4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsey G. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIRS International Sepsis Definitions Conferance. Intensive Care Med, 29:530-538 (2003).



5. Tulunay M. Sistemik Ġnflamatuar Yanıt Send-romu, Sepsis,Çoklu Organ ĠĢlev Bozukluğu Sendromu(Terminoloji, Ġnsidans, Mortalite, Risk Faktörleri, Patogenez). Turkiye Klinikleri J Surgery, 7(3):113-23 (2002).

6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, Sevransky JE, Sprung CL, Douglas IS, Jaeschke R, Osborn TM, Nunnally ME, Townsend SR, Reinhart K, Kle-inpell RM, Angus DC, Deutschman CS, Mac-hado FR, Rubenfeld GD, Webb SA, Beale RJ, Vincent JL, Moreno R. The surviving sepsis campaign guidelines committee including the pediatric subgroup, surviving sepsis campaign: International guidelines for management of se-vere sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med, 41:580-637 (2013).

7. EriĢim tarihi: 11/05/2015,http://www.gata.edu.tr /wpcg/images/anesteziyolojiAD/sunu/sepsistetan%C4%B1mvepatogenez.ppt.

8. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Concensus Coference: Definiti-ons for sepsis and organ failure and guidelines for the use innovative therapies in sepsis. Crit Care Med, 20:864-874 (1992).

9. Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument- Bromage H, Tempst P, Sabatini DM. Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and rap-tor-independent pathway that regulates the cy-toskeleton. Curr Biol, 14:1296-302 (2004).

10. EriĢim tarihi: 11/05/2015. http://194.27.141.99/ dosya-depo/ders-notlari/yalim dikmen/Agir% 20Sepsis_Not_Yalim_Dikmen.pdf.

11. EriĢim tarihi: 11/05/2015. http://www.dicle. edu.tr/Contents/e2ab9101-55d5-4da5-bcb8-738e541c2f13.pdf.

12. EriĢim tarihi: 22/05/2015, http://emedicine. medscape.com/article/168402-overview.

13. EriĢim tarihi: 22/05/2015, http://images. medchrome.com/2013/05/the-continuum-sirs-severe-sepsis-and.html

14. Tunctan B, Korkmaz B, Sari AN, Kacan M, Unsal D, Serin MS, Buharalioglu CK, Sahan-Firat S, Schunck WH, Falck JR, Malik KU. A novel treatment strategy for sepsis and septic shock based on the interactions between prostanoids, nitric oxide, and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem, 11:121-50 (2012).

15. EriĢim tarihi: 22/05/2015, http://impedx.com/ ?page_id=21

16. EriĢim tarihi: 22/05/2015, https://www. pinte-rest. com/sweethlaura/critical-care/

17. Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response, Intensive Ca-re Med. 26 (2000).

18. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA, 273(2):117-23 (1995).

19. Arons MM, Wheeler AP, Bernard GR, Christ-man BW, Russell JA, Schein R, Summer WR, Steinberg KP, Fulkerson W, Wright P, Dupont WD, Swindell BB. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit Care Med, 27(4):699-707 (1999).

20. Alberti, C. Brun-Buisson, S.V. Goodman, D. Guidici, J. Granton, R. Moreno, M. Smithies, O. Thomas, A. Artigas, J.R. Le Gall, Influence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients, Am J Respir Crit Care Med, 168 (2003).

21. Hadley S, Lee WW, Ruthazer R, Nasraway SA Jr. Candidemia as a cause of septic shock and multiple organ failure in nonimmunocompromi-sed patients. Crit Care Med, 30(8):1808-14 (2002).

22. Marino PL ed. Infection, inflammation, and multiorgan injury. The ICU Book. Williams and Wilkins, Baltimore, 1998.

23. Lamy M, Deby-Dupont G. Is sepsis a mediator-inhibitor mismatch? Int Care Med, 21:250-257 (1995).

24. Schlag G, Redl HD. Mediators of injury and inflammation. Worl J Surg, 20:406-410 (1996).

25. Marsh CB, Wewers MD. The pathogenesis of sepsis. Clin Chest Med,17:183-197 (1996).

26. Fujishima S, Aikawa N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation. Int Care Med, 21:277-285 (1995).

27. Varon J, Marik PE. Multiple organ dysfunction syndrome. Irwin RS, Cerra FB Rippe JM (eds). Intensive Care Medicine, Lippincott Raven, Philadelphia (1999).

28. Bone RG. Master FCCP, Grozdin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest,112:235-243 (1997).

29. Bone RC. Toward a theory regarding the pat-hogenesis of the systemic inflammatory res-ponse syndrome: What we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med, 24:163-172 (1996).

30. EriĢim tarihi: 22/05/2015, http://www. konyv-tar.hu/en/tartalom/tamop425/0011_1A_Molekularis_terapiak_en_book/ch06s04.html

31. Bone RC. Immunologic dissonance: a continu-ing evolution in our understanding of the sys-temic inflammatory response syndrome (SIRS) and the multiple organ dysfunction syndrome (MODS), Ann. Intern. Med, 125:680-687 (1996).



Ağrı Farmakolojisi Prof. Dr. Fazilet AKSU Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji AbD, Adana Ağrı: Kavram ve Mekanizmalar Ağrı, aylarca sürebilen, kiĢinin genlerinde var olan ve yaĢamını alt-üst edebilen, aynı za-manda vücudu savunan ve koruyan, psikolo-jik faktörlerden de etkilenen duyusal ve emosyonel bir deneyimdir. Tanım ve Tarihçe Ağrı, yaĢamsal önemi olan bir savunma me-kanizması olarak ortaya çıkan normal bir belirtidir. Ancak kontrol altına alınamayan ağrı, yaĢam kalitesini ciddi olarak düĢürür. Bugün psikolojik (korku, anksiyete, geçmiĢ deneyimler, ağrı konusundaki inanıĢlar gibi) ve genetik faktörlerin de rol aldığı bilinen ağrı konusunda bilim adamları yüzyıllardır çalıĢ-maktadır. Hipokrat (M.Ö. 5. yy) , “ağrıyı dindirmek ilahi bir sanattır” (Sedare dolorem opus divinum est) sözleriyle ağrının önemini vurgulamıĢ, Aristo (M.Ö. 384-322) ağrıyı “hazzın zıddı” olarak tanımlamıĢtır. Ġbn-i Sina (980-1037) ağrı için “bedene zararlı olanı hissetmektir, etki ani gelirse, daha çok ağrıya ve ateĢ re-aksiyonuna sebep olurken, müzminleĢmiĢ ise daha hafif hissedilir” Ģeklinde tanımlama yapmıĢtır. Ġbn-Ġ Sina, ağrıları 15 tipte topla-mıĢtı; kazıyan, sertlik hissi veren, sıkıĢtırıcı, büzücü, kırıcı, yumuĢak, delici, batıcı, uyuĢ-turucu, darabanlı, ağırlık hissi veren, yoran ve yakıcı ağrılar. Günümüz literatüründe ağrıyı tanımlayan eden en az 100 sözcük bulunmaktadır. Ağrı ile ilgili bugün de kabul edilenlere en yakın görüĢler 17. Yüzyıl filozofu Rene Des-cartes tarafından ileri sürülmüĢtür. YaĢadığı dönemin bilimsel yöntemlerinden etkilenerek Galileo ve diğer fizikçilerin deneysel yöntem-lerini kullanan Descartes, vücudun bir maki-ne gibi çalıĢtığını söylemiĢ ve büyük bir dev-rim yaratmıĢtır. Öte yandan insanın bir akla sahip olduğunu ve insan vücudunun hayvan vücudundan farklı olduğunu da söylemiĢtir. Descartes, ağrıyı çan kulesinde çalan bir alarm ve bir tehditten kaçıĢ olarak tanımla-mıĢtır. Daha sonra bilim adamlarında ağrının yanlıĢ bir alarm olabileceği ve psikojenik ağrı ile gerçek ağrıyı ayırt etme düĢüncesi oluĢ-muĢtur. Bugün bunun yanlıĢ bir ayrım oldu-

ğu, fakat hala zararı hissetmenin gerçek zarar olmadığı da düĢünülmektedir. BaĢka bir deyiĢle ağrı, potansiyel bir hasar uya-rısı olarak algılanabilir fakat gerçek bir hasar olmasa da ağrı var olabilir. Yıllar boyu birçok bilim adamınca çeĢitli Ģe-killerde tanımlanmıĢ ağrının bugün kabul edilen ve kullanılan tanımı Uluslararası Ağrı Derneği tarafından (International Association for the Study of Pain, IASP)1979 yılında yapılmıĢtır: IASP, özellikle son yarım yüzyıl-da olmak üzere dört yüzyıldır ağrı ile ilgili bilinenleri ve geliĢmeleri yansıtan aĢağıdaki tanımı yayınlamıĢtır: Ağrı, gerçek veya potansiyel doku hasa-rıyla ilişkili, hoş olmayan duyusal ve duy-gusal bir deneyimdir. Bu tanımdan ağrının gerçekte görme ve iĢitme gibi bir duyu değil bir algı olduğunu anlıyoruz. Ağrı, dokulardaki kimyasal deği-Ģimlere karĢı duyarlılığı ve daha sonra bu değiĢikliklerin zararlı olduğunu bildiren çö-zümlemesini (interpretasyonunu) içermekte-dir. Bir zarar olsa da olmasa da bu algı ger-çektir. Bu algının formülasyonunu idrak (cognition, bilme) sağlar. Ağrının biliĢsel ve duyusal durumuna göre duygusal bir sonuç ve davranıĢsal bir cevap vardır. Ağrı, duyusal (sensorial), duygusal (affecti-ve, emotional), biliĢsel (cognitive), bileĢenleri içeren bir algıdır. Duyusal bileĢen ağrının Ģiddet, süre ve yerleĢim olarak algılanmasını sağlar. Duygusal bileĢen ağrıya bağlı rahat-sızlık ve motivasyon değiĢikliği ile ilgilidir. Ağrının yarattığı korku, anksiyete ve farkın-dalık ise ağrının biliĢsel komponenti nedeniy-ledir. Ağrı ile Ġlgili Kavram ve Tanımlar IASP ağrı ile ilgili aĢağıdaki kavramların ta-nımını yapmıĢtır: Analjezi: Normalde ağrılı olan bir stimulas-yona karĢı ağrı cevabının olmaması. Allodynia: Normalde ağrı oluĢturmayacak bir stimulus sonucu ağrı oluĢması. Nosiseptif ağrı: Dokulardaki travmanın sinir-ler tarafından SSS ne iletilmesi sonucu olu-Ģan ağrı (nocere: yaralanma, Latince).



Noxious stimulus: Normal dokuya hasar veren stimulus. Nociceptor: Zararlı (noxious) ya da uzarsa zararlı olabilecek bir uyarıya duyarlı resep-tör. Ağrı eĢiği: Ağrıyı tanıyabilecek en düĢük deneyim. Ağrı tolerans düzeyi: Tolere edilebilecek en yüksek ağrı düzeyi. Hyperalgesia: Normalde ağrılı bir uyarana verilen artmıĢ (anormal) cevap. Hypoalgesia: Normalde ağrılı uyarana veri-len düĢük cevap. Hyperaesthesia: Uyarana karĢı artmıĢ duyar-lılık. Hypoaesthesia: Uyarana karĢı azalmıĢ du-yarlılık. Dizestezi: Kendiliğinden veya tetiklenmiĢ, hoĢ olmayan anormal duyu. Paraesthesia: Kendiliğinden veya tetiklenmiĢ anormal duyu. Ağrının Sınıflandırılması Ağrı, değiĢik bakıĢ açılarına göre değiĢik Ģekilde sınıflanmaktadır. IASP ağrıyı eksen sistemi adı verilen beĢ eksenli (bölgeler, sistemler, ağrının geçici özellikleri, ağrı Ģid-detinin derecesi, geçen zaman ve etyoloji) bir sisteme göre karmaĢık bir Ģekilde sınıf-lamaktadır. Günümüzde daha yaygın olarak kullanılan ve temel ağrı tiplerini de tanımla-yan aĢağıdaki sınıflandırma yapılmıĢtır: 1. Nosiseptif ağrı: Somatik ve visseral, 2. Nöropatik ağrı: Santral ve periferik, 3. Psikojenik ağrı. Nosiseptif ağrı: Normal, hasarsız doku için tehdit olabilecek yoğun (ağrılı) bir stimulusun nosiseptörleri aktive etmesi üzerine ortaya çıkan ağrı. Nöropatik ağrı: Gerçek doku hasarı (ağır ve uzun süren inflamasyon) veya sinir sistemin-deki bir travmaya bağlı olarak ortaya çıkan ağrı. Psikojenik ağrı: Ağrıya neden olabilecek yapısal veya fonksiyonel bir neden olmaksı-zın ortaya çıkan veya ağrı kaynağının oluĢturabileceği ağrının çok ötesinde bir Ģiddette hissedilen ağrı duyusudur. Periferik ağrı: Kaslardan, tendonlardan veya periferik sinirlerin kendisinden kaynak alan ağrı. Periferik sinirlerin travmasına bağlı olan tipi nörojenik ağrı adını alır.

Santral ağrı: SSS patolojisi kaynaklı. Bazıları psikojenik ağrı Ģeklindedir. Fakat çoğunlukla SSS deki yapısal değiĢikli-ğe bağlıdır. Örneğin spinal kanal zedelen-mesi, multiple skleroz, epilepsi, Ģok vs. Ağrı süresine göre akut ve kronik olarak sınıflandırılır. Akut ağrı: Genellikle, doku hasarının süresiy-le sınırlı, tedaviye yanıt veren, kısa süreli, doğal fizyolojik bir savunma mekanizmasıdır. Nosiseptif niteliktedir (12 haftadan az). Kronik ağrı: Normal iyileĢme mekanizmaları devrede olsa da sürer. Nosiseptif nitelikte de olabilir (inflamasyon, kanser), deaferantas-yon ağrısı Ģeklinde de olabilir. Haftalarca, aylarca, hatta yıllarca sürebilir. Uygun teda-viye rağmen devam eden ağrıya kronik ağrı denir (12 haftadan fazla). Ağrı Ġletimi Ağrı mekanizmaları ile ilgili ilk bilimsel araĢ-tırmalar 1640 yılında Rene Descartes (1596-1650) tarafından gerçekleĢtirilmiĢtir. Descar-tes bugün büyük oranda kabul edilen teorisi-ni “Treatise of Man” adlı kitapta, ağrının algılanıĢı ile ilgili çizimler yardımıyla ileri sürmüĢtür. Descartes‟in teorisi bilim adamla-rı üzerinde inanılmaz etki yapmıĢ ve ağrı ile ilgili birçok gerçeğin anlaĢılması ve tedavi-sinde belirleyici olmuĢtur. Bugün bu teori “spesifite teorisi” olarak bilinmektedir. Spesi-fite teorisine göre, vücudun herhangi bir ye-rindeki yaralanma, spesifik ağrı reseptörleri ve liflerini aktive etmekte ve bu lifler ağrıyı spinal ağrı yolağı aracılığıyla beyindeki ağrı merkezine iletmektedir. Spesifite teorisinin en önemli karĢı teorisi patern teorisi olarak isimlendirilmiĢ, birçok farklı patern teorileri ileri sürülmüĢ, ancak çoğu kabul görmemiĢ-tir. Kademeli olarak geliĢtirilen bir çok teoriy-le bugünkü kapı kontrol teorisine ulaĢılmıĢtır. Ağrının anlaĢılması özellikle, ağrı duyusu ile ilgili afferent yolların anlaĢılmasını gerektir-mektedir. 1. Ağrının algılanmasındaki birinci adım, periferik dokularda nosiseptör adı verilen ağrıya özgü reseptörlerin aktivasyonudur. Nosiseptörler ağrılı (noxious) uyaranları algı-layan ve uyarıyı elektriksel sinyallere dönüĢ-türerek santral sinir sistemine ileten özelleĢ-miĢ duyusal reseptörlerdir. Ġnce miyelinli (Aδ) veya miyelinsiz (C) afferent aksonların distal dallanmalarından Ģekillenirler. Diğer duyusal



taktil reseptörlere göre yapıları daha basittir, yaygın olarak serbest sinir sonlanmaları Ģeklinde bulunur. Alt gruplanmaları ve dağı-lımı doku ve organa göre, olası ağrılı uyaran Ģekillerine, yanıtın eĢiğine göre değiĢiklik gösterir. Nosiseptörler deri, iç organlar, kas-lar, eklemler, meninksler, kan damarları ve periostta bulunur. Nosiseptörlerin temel uya-ranları mekanik, termal ve kimyasal uyaran-lardır. Aferent periferik reseptör tipleri; 1) özel re-septörler (tat, görme ve koku), 2) viseral reseptörler (açlık, gerilme, bulantı), 3) derin reseptörler (derin basınç ve ağrı, kas, kas iğcikleri, eklemler-hızlı ve yavaĢ adapte olan mekanoreseptörler ve nosiseptörler), 4) su-perfisiyal (sıcak-soğuk, dokunma, basınç, kaĢıntı ve ağrı / mekanoreseptörler, termo-reseptorler, nosiseptorler) reseptörlerdir. Ağrı iletiminde iyon kanalları ve nörot-ransmiterler: Periferik nosiseptör terminallerinin yakınında bulunan iyon kanalları doku hasarına bağlı nöronal eksitabiliteyi etkileyerek ağrı ileti-minde rol alırlar. Voltaj kapılı Na+ ve Ca2+ kanalları, TRP (Transient Receptor Potential Channel), ASIC (Acid Sensing Ion Chan-nels), ligand kapılı iyon kanalları, P2X, NMDA, AMPA ve kainat reseptörleri ağrı patojenezinde rol alan iyon kanallarından bazılarıdır. Çok sayıda nörotransmitter ağrı iletimine spinal kanal ve beyin düzeyinde aracılık eder. Ağrı iletimi ve modülasyonunda rol alan endojen maddelerin listesi ürkütücü boyutta kalabalıktır ve giderek artmaktadır. AĢağıda belirtilen eksitatör ve inhibitor nörot-ransmiterler yanında çok sayıda endojen aktif madde nosiseptör aktivasyonu ve/veya modülasyonu yaparlar. Eksitatör nörotransmitterler: En önemlileri glutamat, taĢikininler, P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B. Nörokinin reseptörleri üze-rinden etki gösterirler. CGRP, VIP, somatos-tatin ve bombesin gibi maddeler de omurilik düzeyinde ağrı iletiminde rol alırlar. Inhibitör nörotransmiterler: Bir çok inhibi-tor nörotransmitter içinde GABA en öne çı-kan maddedir. Memeli SSS‟deki inhibisyo-nun % 40 ve daha fazlasından GABA sorum-ludur.

Ağrının inen kontrolünde noradrenalin ve serotonin baskındır. Endojen opioidler opioid reseptörleri üzerinden ağrıyı modüle ederler. Bradikinin, histamin, serotonin, potasyum, hidrojen iyonları, eksitator amino asidler nosiseptor aktivasyonu yapalar. Prostaglan-dinler, lökotrienler, P maddesi, adenozin gibi maddeler ise nosiseptör duyarlılığı oluĢturur-lar. 2. Ağrı algısındaki ikinci adım periferde stimüle olan nosiseptörlerden bilginin spinal kanala iletilmesidir (Ağrının trans-düksiyon ve transmisyonu). Periferde bir hasar meydana geldiğinde yu-karda bahsedilen kimyasallar salınır. Nosi-septörler, kimyasal uyarıyı elektriksel uyarıya dönüĢtürerek (transdüksiyon) duyusal bilgiyi spinal kanalın dorsal boynuzuna taĢır.

TaĢıyıcı lif tipleri (primer afferent lifler); A,

A, Aδ ve C lifleridir. A ve A lifleri kalın çaplı, miyelinli liflerdir, propriyosepsiyon ve

hafif dokunma duyularını iletir. A lifleri orta çaplı, hafif miyelinli, 5-30 m/sn iletim hızına sahip liflerdir. Mekanik, termal ve kimyasal nosiseptif uyarıları taĢır. Hızlı, keskin ve lokalize ağrıya sebep olur. Zaman içinde uyarana desensitizasyon geliĢebilir. C lifleri ince çaplı, miyelinsiz, 0.5-2.0 m/sn iletim hızına sahip liflerdir ve kaĢıntı, mekanik, termal ve kimyasal nosiseptif uyarıları iletir. YavaĢ, künt, yanıcı, sızlayıcı, çok iyi lokalize edilemeyen ağrıya sebep olur, desensitizas-yon geliĢmez. Ağrı uyarısı Aδ ve C lifleriyle taĢınır. Ağrının birinci sıra nöronları veya primer afferent lifler olarak bilinen bu nöronların gövdeleri dorsal kök gangliyonlarındadır ve aksonları omurilik dorsal boynuzunda subs-tantia gelatinosa‟da ikinci sıra nöronlarıyla sinaps yapar (transmisyon). 3. Ağrı algısının üçüncü adımı ağrı bilgi-sinin yüksek beyin merkezlerine (Reti-küler Formasyon, Talamus, Korteks) geçiĢidir (Ağrının modülasyonu). Ġkinci sıra nöronlar omurilikte çapraz tarafa geçerek ağrı bilgisini beyne iletir (modülas-yon) ve ağrının çıkan yolakları olarak bilinir. Bu yolaklar ağrının çeĢitli komponentleriyle iliĢkilidir: Spinotalamik Yolak: Lamina I ve V teki Aδ liflerinden bilgiyi alır. Orta hattan spinal ka-nalın karĢı tarafına geçer ve talamusun pos-



terolateral nükleusuna çıkar. Ağrının yer, Ģiddet ve zaman bakımından algılanması bu yolaktaki nöronlar aracılığıyla gerçekleĢir. Spinoretikülotalamik Yolak: Lamina VII ve VIII deki C liflerinden bilgiyi alır, iki taraflı yolaktır, retüküler formasyondan (beyin sapı) talamusa uzanır. Ağrının davranıĢ ve duygu-sal yönü bu yolakla iliĢkilidir. Dorsal kolon yolağı: Viseral nosisepsiyonu talamusa taĢıdığı düĢünülmekte (somatik dokunma ve pozisyon duyusu). Spinomezensefalik yolak, spinotektal yolakla birlikte seyrederek gri madde ve orta beynin superiyor kollikulusuna gider. Ağrının 3. sıra nöronları talamus - postsant-ral girus (somestetik korteks), 4. sıra nöron-ları ise yüksek beyin merkezleri arasında ağrıyı iletir. Ağrının algılanması, çözümlen-mesi ve cevap verilmesi kortekste olur (per-sepsiyon ve ekspresyon). Ağrı kontrolünde inici yolaklar Periakvaduktal gri maddeden Nukleus Rap-he Magnus‟a (Medulla oblongata) inen yolda enkefalinler, NRM‟dan omurilik arka boynu-zuna inen yolda ise noradrenalin ve seroto-nin ana nörotransmiterlerdir. Kortikospinal yolak olarak bilinir. Kapı Kontrol Teorisi Melzack ve Wall tarafından 1965‟te önerilen kapı kontrol teorisi spinal kanal düzeyinde inhibitör ağrı modülasyonunu tanımlamakta-

dır. A A lifleri taktil uyaranlarla aktive olduğunda dorsal boynuzdaki inhibitör inter-nöronlar aktive olur bunlar da C lifleriyle ileti-len ağrı sinyallerini inhibe eder. Bu teoriye göre ağrı nosiseptör aktivasyonunun direkt sonucu değildir, modulasyon gereklidir.

Büyük çaplı lifler (A A) hem substantia gelatinosa hem de transmisyon hücrelerini uyarır, böylece sinaps öncesi inhibisyon olur

iletim olmaz. Küçük afferent lifler (A ve C) ise sadece transmisyon hücrelerini uyarır bu da yapılan önceki inhibisyonu iptal eder. SONUÇ Sonuç olarak ağrı duyusal ve emosyonel bir deneyimdir ve hastanın geçmiĢ deneyimi, korkuları, anksiyetesi, ağrı algısında önemli rol oynar. Ağrı iletimi, farklı düzeylerde önle-

yici ve kolaylaĢtırıcı etkileĢimlerle modüle edilen son derece kompleks santral ve peri-ferik mekanizmalar sonucu gerçekleĢir. Bazı bulgular Dennis Turk‟ün ileri sürdüğü “ağrı merkezi esas olarak beyindir-the reign of pain is mainly in the brain" sözlerini destek-lese de ağrıda tek kontrol merkezi yoktur. Tersine ağrı düĢüncelerimizi, anılarımızı, duygularımızı, tutumlarımızı ve tepkilerimizi, hareketlerimizi, davranıĢlarımızı etkileyecek derece yaygındır. Bu da ağrı tedavisinin her zaman baĢarılı sonuçlanamamasının ana nedenidir. Ağrı tedavisi, ağrının kompleks anatomisi, fizyolojisi ve farmakolojisi, ağrıya neden olan patolojinin tam olarak belirlene-memesi, ağrı Ģiddet ve yerinin tespit edile-memesi, ağrı eĢiğinin her hastada değiĢkenlik göstermesi, subjektif bir yakınma olması, bazen sağlık personeli tarafından ağrının Ģiddetinin önemsenmemesi veya tam olarak değerlendirilememesi, tedavi yakla-Ģımlarının eksik olması, kullanılan ilaçların yan tesirleri nedeniyle tedaviden kaçınılması gibi daha bir çok nedenle baĢarısız kalabil-mektedir. Bunun sonucu olarak kiĢilerin sos-yal ve iĢ yaĢamlarını olumsuz olarak etki-lenmektedir. Akılcı bir ağrı tedavisi için ağrının fizyolojik, patofizyolojik, psikolojik, emosyonel ve affektif boyutları göz önüne alınmalı, ağrının subjektif komponenti düĢü-nülmeli ve ağrı tedavisinde multidisipliner bir yaklaĢım sergilenmelidir. Kaynaklar International Association for the Study of Pain: http://www.iasp- pain.org

McMahon S, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (2013), Wall & Melzack's Textbook of Pain, 6th Edition, Elsevier Saunders, PA, USA

Serpell M (2006), Anatomy, physiology and phar-macology of pain. Surgery 24 (10): 350-353

Ranney D (1996) Anatomy of Pain. Ontario Inter-Urban Pain Conference. Waterloo

Last updated 30/10/01.

Kutsal YG, Varlı K, Çeliker R, Özer S, Orer H, Aypar Ü, ġahin A, Oruçkaptan H (2005), Ağrıya multidisip-liner yaklaĢım. Hacettepe Tıp Dergisi, 36:111-128

Mao J (2009), Translational pain research: achie-vements and challenges. J Pain, 10(10): 1001–1011

Bourinet E, Altier C, Hildebrand ME, Trang T, Salter MW, Zamponi GW (2014), Calcium-permeable ion channels in pain signaling. Physiol Rev 94: 81–140



Nöroinflamasyon ve Deneysel Ağrı, Analjezi, Ġnflamasyon Modelleri Prof. Dr. Feyza Arıcıoğlu Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı ve Psikofarmakoloji Araştır-ma Birimi Nöroinflamasyon Günümüzde halen birçok psikiyatrik hastalı-ğın patofizyolojisi tam olarak aydınlatılama-mıĢ olmakla birlikte son yıllarda depresyon, bipolar bozukluklar ve Ģizofreni baĢta olmak üzere çoğu psikiyatrik hastalık nörobiyolojisi nörotransmitter sistemlere iliĢkin bozuklukla-ra ek olarak nöroinflamatuar olarak değer-lendirilmeye baĢlamıĢtır. Psikiyatrik bozukluklarda uzun yıllardan beri kullanılan ve genellikle tek mekanizma odak-lı etki gösteren mevcut tedavi yaklaĢımları çoğu zaman hastalık semptomlarını kontrol altına almada yetersiz kalmaktadır. Söz ko-nusu tek odaklı yaklaĢım örneğin depresyon için temel olarak sinaptik aralıkta monoamin seviyesini yükseltmeye yönelik iken Ģizofre-nide ise dopamin aĢırımının modüle edilmesi olarak karĢımıza çıkmaktadır. Buna karĢın son yıllarda yapılan çok sayıdaki çalıĢma; hastalıkların patogenezine iliĢkin yeni ve çok odaklı yaklaĢımları beraberinde getirmiĢtir. Özellikle depresyon ve Ģizofreni düĢünüldü-ğünde glutamaterjik aĢırımdaki bozukluklar ve bu bağlamda glutamat reseptörleri, glu-tamin-glutamat döngüsü ve glia hücrelerinin bu noktadaki rolü ile nörogenez süreci, gliko-jen sentaz kinaz-3, mTOR, Akt/Erk yolakları gibi hücre içi moleküler mekanizmalar ele alınan güncel yaklaĢımlar arasındadır (1-6). Bu noktada öne çıkan bir diğer önemli yakla-Ģım ise depresyon, Ģizofreni, iki uçlu bozuk-luk gibi birçok psikiyatrik hastalığa eĢlik ettiği düĢünülen nöroinflamasyon sürecine iliĢkin-dir. Nöroinflamasyon sürecinin eĢlik ettiği öne sürülen psikiyatrik hastalıklar arasında depresyon önemli bir yere sahiptir. Depres-yon prevalansının tip II diyabet, kardiyovas-küler hastalıklar, otoimmün kaynaklı roma-toid artrit, sistemik lupus eritamatozus gibi kronik inflamatuvar hastalıklar ile arttığı bi-linmektedir (7). Günümüzde çok sayıda ça-lıĢma ile depresyon hastalarında serum IL-1β, IL-6, TNF-α gibi proinflamatuvar sitokin-lerin seviyelerinin arttığı rapor edilmiĢtir (8-10). Diğer yandan trisiklik antidepresanlar, seçici serotonin gerialım inhibitörleri gibi antidepresan tedaviler ile sitokin serum sevi-yelerinin azaltıldığı gösterilmiĢtir (11). Çözü-nebilir bir TNF-α reseptörü olan ve TNF-α‟ ya

bağlanarak etkinliğini inhibe eden bir ilaç olan etanersept‟in psöriazis hastalarında depresif semptomları azalttığı gösterilmiĢtir (12). Depresyon ve streste arttığı bilinen hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) eksenin aktivasyonuna inflamatuvar sitokinlerin ara-cılık ettiği düĢünülmektedir. IL-1β‟nın hipota-lamustan CRH salınımının ve dolayısıyla ACTH salgısı ve adrenal steroidojenezin artmasına neden olduğu gösterilmiĢtir (13). Yapılan deneysel çalıĢmalarda proinflamatu-var sitokin uygulaması ile deney hayvanla-rında depresif davranıĢların oluĢtuğu göste-rilmiĢtir. IL-1β uygulaması ile deney hayvan-larında lokomotor aktivitede azalma, sosyal eksplorasyonda azalma, beslenme davranı-Ģında azalma, anhedoni, anksiyete benzeri davranıĢlar ile bozulmuĢ öğrenme meydana gelmiĢtir (14). Depresyonda sitokin hipotezi-nin ortaya konulması ile günümüzde sitokin-ler aracılığı ile oluĢan immün yanıtı baĢlatan mekanizmaların önemi gündeme gelmiĢtir. Bu noktada IL-1β ve IL-18 aracılı inflamatu-var yanıtların baĢlatılmasında görev alan ve makrofaj/mikroglia hücrelerinde yerleĢim gösteren Nod benzeri reseptör proteini 3‟ün (NLRP3) aktivasyonu ile oluĢan multiprotein kompleks yapısındaki NLRP3 inflamazomu-nun depresyon-sitokin hipotezine yeni bir bakıĢ açısı kazandırabileceği düĢünülmekte-dir (7). Son yıllarda yapılan çalıĢmalar Ģizofreni tablosunda da artmıĢ inflamatuvar yanıtlara dikkat çekmektedir. Yapılan birçok klinik çalıĢmada, Ģizofreni hastalarında plazmada artmıĢ periferal sitokin değerleri rapor edil-miĢtir (15-17). Periferal immün stimülasyo-nun, beyin fonksiyonlarını etkileyerek, beyin yapılarında proinflamatuvar sitokinlerin lokal sentezini uyarabildiği düĢünülmektedir. Bu noktada SSS‟de inflamatuvar süreçteki mo-dülatör ve medyatör rolleri nedeniyle, mik-roglianın önemine dikkat çekilmektedir. SSS‟de aktif immün savunmanın ilk ve ana bileĢeni olan mikroglialar; beyni hasar-lı/lezyonlu nöron ya da bölgelerden ve en-feksiyöz ajanlardan arındırma gibi fonksiyon-lara sahip olmalarıyla, SSS‟nin kalıcı makro-fajları olarak düĢünülmektedir (18). Mikroglial aktivasyonun ve pro-inflamatuvar sitokinlerin



artıĢ göstermesi ile Ģizofreni seyri arasında uyuma iĢaret eden sonuçlar çeĢitli çalıĢma-larca ortaya konmuĢtur (19,20). ġizofrenili hastaların beyin omurilik sıvısında (BOS) IL-1β, IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin artıĢı ve siklooksijenaz (COX) ekspresyonu-nun up-regülasyonu, Ģizofrenide aktif santral inflamasyon hipotezine destek sağlar nitelik-tedir (21-23). NörogeliĢimsel yaklaĢımla iliĢ-kili olarak fetüsün inflamatuvar modülatörlere maruz kalmasıyla fötal beyin geliĢimindeki aksamalar sonucunda Ģizofreni, otizm veya parkinson, alzheimer ve multipl skleroz gibi nörolojik hastalıkların geliĢme riskini arttırdı-ğını ileri sürmektedir (24,25). Günümüzde pek çok çalıĢma, maternal dönemde viral veya bakteriyel patojenlere maruziyetin, yav-ruda Ģizofreni geliĢme riskini arttırdığını ra-por etmektedir. Son 20 yıldır yapılan birçok araĢtırma ile; influenza, toxoplazma gondii, borna hastalık virüsü ve rubellanın neden olduğu maternal infeksiyonun Ģizofreni pre-valansını arttırdığını ve Ģizofreni-benzeri davranıĢ bozukluklarının perinatal enfeksi-yon ile iliĢkili olduğu bulunmuĢtur (26).

ġizofreni ve depresyon gibi bipolar bozuklu-ğun geliĢmesinde de immün yanıtların rolü olduğuna iliĢkin çalıĢmalar günümüzde gide-rek artmaktadır (27,28). Yine güncel tarihli bir çalıĢmada tedavide kullanılan lityumun periferal ve santral sitokin yanıtlarını modüle ettiği deneysel olarak gösterilmiĢtir (29).

Günümüzde psikiyatrik hastalıkların tedavi-sinde mevcut tedavi yaklaĢımlarına rağmen vakaların yaklaĢık üçte birinde görülen di-renç hala önemli bir sorundur. Bu hastalık-larda immün yanıtlardaki değiĢikliklerin, be-yin fonksiyonlarını ve davranıĢları modüle ettiği bilinmektedir. Bu hastalıklarda inflama-tuvar mekanizmaların rolünün olduğunu gös-teren yayın sayısı artmakla birlikte meka-nizma tam olarak aydınlatılamamıĢtır. ġüp-hesiz hastalıkların patofizyolojisinin daha iyi anlaĢılması etkin terapötik yaklaĢımların sağlanabilmesi açısından umut vaad etmek-tedir. Kaynaklar

1. Sanacora G, Banasr M. From pathophysiology to novel antidepressant drugs: Glial contributions to the pathology and treatment of mood disorders. Biol Psychiatry 2013;73: 1172-1179.

2. Niciu MJ, Ionescu DF, Mathews DC, Richards EM, Zarate CA. Second messenger/signal transduction pathways in major mood disorders: moving from membrane to mechanism of action, part I: major

depressive disorder. CNS Spectrums 2013; 18(5): 242-251.

3. Mathews DC, Henter ID, Zarate CA. Targeting the Glutamatergic System to Treat Major Depressive Disorder: Rationale and Progress to Date Drugs. 2012; 72(10): 1313–1333

4. Laruelle M. Schizophrenia: from dopaminergic to glutamatergic interventions. Current Opinion in Pharmacology. 2014;14:97–102.

5. Hill AS, Sahay A, Hen R. Increasing Adult Hippo-campal Neurogenesis is Sufficient to Reduce Anxi-ety and Depression-Like Behaviors. Neuropsychop-harmacology. 2015 Apr 2. doi: 10.1038/npp.2015.85. [Epub ahead of print]

6. Schoenfeld TJ, Cameron HA. Adult neurogenesis and mental illness. Neuropsychopharmacology. 2015;40(1):113-128

7. Iwata M, Ota KT, Duman RS. The inflammasome: Pathways linking psychological stress, depression and systemic illnesses. Brain Behaviour and Immu-nity. 2013;31: 105-114.

8. Simona NM, McNamara K, Chowa CW, Maser RS, Papakostas GI, Pollack MH, Nierenberg AA, Fava M, Wong KK. A detailed examination of cytokine abnormalities in Major Depressive Disorder Euro-pean Neuropsychopharmacology 2008;18: 230–233.

9. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctot KL. A meta-analysis of cytoki-nes in major depression. Biol. Psychiatry 2010;67: 446–457.

10. Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis Neuropsychopharmacology: Official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 2011;36: 2452–2459.

11. Kenis G, Maes M. Effects of antidepressants on the production of cytokines. Int. J.Neuropsychopharmacol. 2002;5: 401–412.

12. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, Lalla D, Woolley M, Jahreis A, Zitnik R, Cella D, Krishnan R, Etanercept and clinical outco-mes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006;367: 29–35.

13. Berkenbosch F, Van Oers J, del Rey A, Tilders F, Besedovsky H. Corticotropin-releasing factor-producing neurons in the rat activated by interleu-kin-1. Science 1987;238: 524–526.

14. Bonaccorso, S., Maier, S.F., Meltzer, H.Y., Maes, M., 2003. Behavioral changes in rats after acute, chronic and repeated administration of interleukin-1beta: relevance for affective disorders. J. Affect. Disord. 2003;77: 143–148.

15. Kim YK, Myint AM, Lee BH, Han CS, Lee HJ, Kim DJ ve ark. Th1, Th2 and Th3 cytokine alteration in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2004; 28, (7):1129–1134.

16. Meyer U. Anti-inflammatory signaling in schizophre-nia. Brain, Behavior, and Immunity. 2011; 25: 1507–1518.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25833129



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schoenfeld%20TJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25178407

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cameron%20HA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25178407


http://proxy2.marmara-elibrary.com/MuseSessionID=77b94fba85978921edf4eb37f8c5c45/MuseProtocol=http/MuseHost=www.sciencedirect.com/MusePath/science/journal/02785846

http://proxy2.marmara-elibrary.com/MuseSessionID=77b94fba85978921edf4eb37f8c5c45/MuseProtocol=http/MuseHost=www.sciencedirect.com/MusePath/science/journal/02785846

http://proxy2.marmara-elibrary.com/MuseSessionID=77b94fba85978921edf4eb37f8c5c45/MuseProtocol=http/MuseHost=www.sciencedirect.com/MusePath/science/journal/02785846/28/7



17. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Inflammatory Cytokine Alterations in Schizophrenia: A Systematic Quantitative Review. Biol Psychiatry.2008;63:801–808.

18. Ransohoff, RM, Perry VH. Microglial physiology: unique stimuli, specialized responses. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 119–145.

19. Bilbo S, Schwarz J. Ealy-life programming of later-life brain and behaviour: a critical role for the immu-ne system. Rev. Frointers in Behavioral Neurosci-ence. 2009;3:1-14

20. Monji A, Kato T, Mizoguchi Y, Horikawa H, Seki Y, Kasai M et al. Neuroinflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psyc-hiatry. 2013; 42:115-121.

21. Müller N. Immunological And Infectious Aspects in Schizophrenia. European Archives Of Psychiatry & Clinical Neuroscience. 2004; 254 (1):1-3.

22. Kuloglu M, Bayik Y, Unal A, Gecici Ö, Ustundag, B. ġizofreni alt tiplerinde serum IL-1Β, IL-2, IL-6 ve IL-8 düzeyleri. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni. 2011; 21(3):193-200.

23. Meyer U, Schwarz MJ, Müller N. Inflammatory Processes in Schizophrenia: A Promising Neuroim-munological Target For The Treatment Of Negati-ve/Cognitive Symptoms and Beyond. Pharmaco-logy & Therapeutics. 2011; 132: 96–110.

24. Altamura AC, Pozzoli S, Fiorentini A, Dell'Osso B. Neurodevelopment and inflammatory patterns in schizophrenia in relation to pathophysiology. Neu-ropsychopharmacology & Biological Psychiatry. 2013; 42(8): 63-70.

25. Brown AS. Epidemiologic Studies of Exposure to Prenatal Infection and Risk of Schizophrenia and Autism. Dev. Neurobiol. 2012;10: 1272–1276.

26. Na KS, Jung HY, Kim YK. The role of pro-inflammatory cytokines in the neuroinflammation and neurogenesis of schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychi-atry. 2014; (48) 277–286.

27. Barbosa IG, Rocha NP, Assis F, Vieira ÉL, Soares JC, Bauer ME, Teixeira AL. Monocyte and lymp-hocyte activation in bipolar disorder: a new piece in the puzzle of immune dysfunction in mood disor-ders. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 18(1)1-7.

28. Munkholm K, Weikop P, Kessing LV, Vinberg M. Elevated levels of IL-6 and IL-18 in manic and hy-pomanic states in rapid cycling bipolar disorder patients. Brain Behav Immun. 2015; 43:205-213.

29. Valvassori SS, Tonin PT, Varela RB, Carvalho AF, Mariot E, Amboni RT, Bianchini G, Andersen ML, Quevedo J. Lithium modulates the production of peripheral and cerebral cytokines in an animal mo-del of mania induced by dextroamphetamine. Bipo-lar Disord. 2015 Apr 30. doi: 10.1111/bdi.12299. [Epub ahead of print]

DENEYSEL AĞRI MODELLERĠ Deneysel ağrı araĢtırmalarında amaç ya ağrının özelliklerini, doğasını açıklamaktır yada herhangi bir maddenin ağrının algılan-ması üzerine olası etkisinin araĢtırılmasıdır. Hayvanlarda ağrı eĢiğinin ve analjezinin değerlendirilmesi oldukça zordur. Ağrı kav-ramının tek baĢına subjektif olmasının dıĢın-da hayvan davranıĢı ile iliĢkilendirilmesi hala yeterince tanımlanabilmiĢ değildir. Sözlü olarak kendini ifade edemeyen hayvan ben-zer durumlarda benzer motor davranıĢlarla kendini ifade edecektir. Yanıt çoğu kez basit bir refleks, bazen vokalizasyon veya kaçma olabilir. Bizim için önmeli olan bu davranıĢla-rı doğru değerlendirerek hayvanın ağrıyı ne zaman algıladığını tesbit edebilmektir. Ağrı araĢtırmalarında insandan sonra en çok kullanılan sıçan ve farelerdir. Fare çalıĢmala-rının bir bölümü transgenik maniplasyonlarla (knock-out) üretilen farelerin ağrılı uyarana verdikleri yanıtın farklılığını araĢtırmaya yö-neliktir. Deney hayvanlarıyla yapılan araĢtırmalarda hayvana yaklaĢımın önemi unutulmamalıdır. Deney hayvanının deneyden belli bir süre önce deney ortamına getirilmesi, hayvanın “ellenmeye” alıĢması son derece önemlidir. Ayrıca deney hayvanının inbred olması, cin-siyeti ve yaĢı (genellikle 6-8 haftalık olmaları önerilir) deneyin güvenilirliği açısından önemlidir. Unutulmamalıdırki stress tek ba-Ģına ağrı eĢiğini değiĢtiren bir faktördür (strese bağlı analjezi). Strese bağlı olarak sadece endojen opioidlerin salınımı artmakla kalmayacak, hayvanın vücut ısısı, plazma glukoz düzeyi de değiĢecektir. AraĢtırmacı deney sonuçlarını etkileyebilecek tüm faktör-leri bilmelidir. Ayrıca araĢtırmacının ne za-man hangi testi seçmesi gerektiğini bilmesi ve seçtiği modeli, özelliklerini, yeterince göz-lemleyebilecek kadar yani doğru değerlendi-rebilecek kadar tanıması da Ģarttır. Diğer davranıĢ deneylerinde olduğu gibi ağrı mo-deli oluĢturmak için kullanılacak deney hay-vanlarının ve yaĢadıkları koĢulların da stan-dart olması gereklidir. DiĢi hayvanlardaki gebelik olasılığı ve menstrüasyonun özellikle davranıĢla ilgili parametrelerle doğrudan etkileĢmesi erkek hayvanların kullanılmasını zorunlu kılmaktadır. Deney hayvanlarının barındırıldığı koĢulların standardizasyonu da hem etik bir zorunluluktur hem de yapılacak deneysel çalıĢmaların bilimsel kalitesini doğ-rudan etkileyen bir faktördür. ÇalıĢmaların uluslararası standartlara uygun yapılabilmesi

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barbosa%20IG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rocha%20NP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Assis%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vieira%20%C3%89L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Soares%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Soares%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bauer%20ME%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Teixeira%20AL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25539506


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Munkholm%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25451609

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Weikop%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25451609

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kessing%20LV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25451609

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vinberg%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25451609


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Valvassori%20SS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tonin%20PT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Varela%20RB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Carvalho%20AF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mariot%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Amboni%20RT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bianchini%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Andersen%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quevedo%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25929806





için deneklerin dıĢ etkenlere karĢı izole edil-miĢ, 12 saat aydınlık-12 saat karanlık siklusu otomatik olarak ayarlanabilen, ısısı yaklaĢık 20 ºC ve nemi yaklaĢık % 60 civarında sabit tutulabilen laboratuvarda barındırılmaları. Hiç süphesiz araĢtırmacının bilgisi ve gerekli koĢullara özeni denesel ağrı modellerinin güvenilirliğini ve elde edilen sonuçların yara-rını arttıracaktır. Uyaran ve Alınan Yanıt: Akut ağrı ile ilgili araĢtırmalarda belirli bir duyarlılık için doğru uyaranın belli bir oranda uygulanması koĢulu vardır. Uyarının derece-sinin ölçülebilirliği, tekrarlanabilirliği ve no-ninvazif olması önemlidir. Ağrı deneyleri bir çok açıdan karakterize edilebilir. Anatomik, ontogenetik, nörokimyasal, farmakolojik ve genetik bulgular bir veya birkaç özelliğin değiĢkenliğine bağlı olarak değerlendirilir. Ağrı çalıĢmalarında temel olarak elektriksel, termal, mekanik veya kimyasal uayaran kul-lanılır. Termal ve elektriksel uyaran sözko-nusu kriterlere en fazla uygun olanlardır. Elektriksel uyaran; kullanmanın en büyük avantajı kantitatif, tekrarlanabilir ve invaziv olmasıdır. Bunun yanında bazı dezavantaj-ları da vardır: Elektrik doğal tipte bir uyaran değildir. Daha da önemlisi yoğun elektriksel uyarı bütün periferik sinirlerde uyarıya se-bep olabilir. Termal uyaran; her zaman kütanöz resep-törlerin uyarılması için seçici bir yöntemdir. Termosensitif ve nociceptive lifler de dahil olmak üzere periferik aksonu stimüle eder.

Kütanöz ısınma hızı yavaĢtır (<10 C/s), dolayısyla periferik ve santral nöronların aktivasyonu asinkrondur. Mekanik uyaran; yoğunluk ve süreye bağlı olarak reflek motor davranıĢ ve/veya vokali-zasyonla sonlanır. Uyaran alınan cevapla kesilir. 1987‟den itibaren en çok kullanılan mekanik uyaran von Frey‟dir. Hem nosisep-törleri hem de düĢük eĢikli mekanoreseptor-leri aktive eder. Dolayısıyla uyarı spesifik değildir. Özellikle serbest dolaĢmakta olan hayvana mekanik uyarı vermenin teknik zor-lukları vardır. Konvansiyonel teknikler meka-nik uyaranın hızlı iletimine ve sinir lifinde senkronize uyarılmaya yetecek uyarının oluĢmasına izin vermez. Küçük hayvanlarda özellikle rodentlerde stimule edilen vücut bölgeside küçük olduğu için stimulasyona

bağlı etkinin (davranıĢın) değerlendirilmesi zordur. Kimyasal uyaran; kimyasal ajanların uygu-lanmasıyla oluĢan oldukça yavaĢ tipte bir uyarandır. Bu açıdan bakıldığında kimyasal uyaran diğer tipdeki uyaranlardan farklıdır: progresiftir, uzun sürer ve bir kez uygulan-dıktan sonra geri dönüĢümsüzdür (kaçınıl-mazdır). Sonuçta tipik bir refleks oluĢtururlar. Viseral veya peritoneal ağrı da bu grupda değerlendirilebilir. Sonuçta seçilen uyaran ne olursa olsun ideal akut ağrı modellerinde bulunması gereken temel özellikler vardır: 1. Uyaran nosiseptif olmalıdır. Yada diğer bir değiĢle uyaran spesifik olmalıdır. 2. Kullanılan davranıĢ modeli ağrılı uyarana yanıtı ayırdetmeyi sağlayabilecek bir model olmalıdır. 3. Kullanılan model yanıtı kuantifiye etmeye yetecek kadar duyarlı olmalıdır. 4. Model, uyarana bağlı olan davranıĢla uya-randan bağımsız davranıĢı ayırd etmeye yetecek özellikte olmalıdır. 5. Hayvanlar tekrar değerlendirildiğinde ben-zer sonuçlar elde edilebilmelidir. 6. Elde edilen sonuçlar sadece o laboratuar-da değil baĢka laboratuarlarca da sağlana-bilmelidir. Ne yazıkki günümüze dek tanımlanmıĢ olan hiç bir ağrı modeli bu kriterlerin hepsine uy-maktadır. Akut Ağrı Modelleri A. Termal uyaranın kullanıldığı testler Tail flick ve tail immersiyon testleri: Tail flick testi ilk kez D‟Amour ve Smith tara-fından 1941„de, tail immersiyon testi ise Ben-Bassat tarafından 1959„da tanımlanmıĢ olmasına rağmen hala en çok kullanılan testlerdir. Test fare için de sıçan için de kul-lanılabiliır. Tail flick testinde hayvanın kuyru-ğunda belirli bir noktaya bir lamba aracılığıy-la ısı uygulanır. Kuyruğun konulduğu alanın altında bir fotosensör vardır. Radyant ısı kuyruğun belli bir bölümüne uygulanır ve hayvan ağrıyı hissettiği an kuyruğunu çeker, fotosensör aracılığıyla devre kapanır. Uygu-lamanın baĢladığı andan kuyruğun ısı uygu-lanan noktadan çekilmesine kadar geçen süre tesbit edilir. Kuyruk çekme süresi olarak değerlendirilen bu basit spinal refleks o hay-vanın ağrı eĢiğini belirler ve analjezik uygu-lanması (örn opioid analjezik) bu süreyi an-lamlı bir biçimde uzatır. Test direkt ağrı öl-



çümünden çok spinal nosiseptif refleksin değerlendirilmesinde kullanılır. Bir farenin normal reaksiyon süresi ortalama 2 ila 10 saniye arasında değiĢir. Doku hasarına se-bep olacağı için radyant ısının 20 saniyeden fazla uygulanması tavsiye edilmez. Bu ne-denle uygulama için mutlaka bir sonlandırma süresi (cut-off time) belirlenmelidir. Yöntemin en büyük avantajı basit olması ve reaksiyon süresinin çok fazla bireysel değiĢkenlik gös-termemesidir. Tail immersiyon testinde ise hayvanın kuy-ruğu bir thermostat vasıtasıyla sabit ısıda

tutulan suya (veya prensip olarak <0C‟da sıvı olarak kalabilen herhangi bir solüsyona) batırılır. Kuyruğun sıcak suya batırılması bir kaç saniye içinde kuyruğun bazen de tüm bedenin çekilmesi ile sonlanır. Tail flick tes-tinde olduğu gibi reaksiyon süresi hayvanın ağrı eĢiğini belirler. Bu test sıçan ve fare dıĢında maymunlara da uygulanabilir. Ayrıca bazı araĢtırıcılar testi sıcak yerine soğuk uygulayarak da yapmıĢlardır. Bu testing tail flick testinden en büyük farkı ve avantajı düĢük ısılarda da çalıĢılabileçeği için düĢük analjezi potensiyeli olan ilaçlar için de kulla-nılabilmesidir. Hot-plate testi: Ġlk kez Woolfe ve MacDonald tarafından 1944„de tanımlanmıĢ olmasına rağmen en çok 1953‟de Eddy ve Leimbach tarafından tanımlanan modifiye formu kullanılmaktadır. Hot-plate testi rodentlerin ağrı eĢiğinin de-ğerlendirilmesinde hala en çok kullanılan

yöntemlerdendir. Temel olarak 50-56 C‟ye ısıtılmıĢ bir yüzeyden (bakır veya alumin-yum) oluĢur. Hayvanın ısıtılan yüzey üzerin-de belli bölge sınırlarında kalması için hare-ket kabiliyetini sınırlamayacak büyüklükte cam veya pleksiglas silindirler kullanılır. Yü-zeye farenin bırakılmasından hayvanın arka ayağını çekmesine kadar geçen süre tesbit edilir. Literatürde en çok kullanılan yöntem-lerden biri olmasına rağmen hayvanın ağrıyı algıladığını gözlemleme kriteri çeĢitlilik gös-terir, hangi davranıĢın ağrı belirtisi olarak kabul edileceği konusunda sorunlar vardır. DavranıĢ sadece arka ayağın çekilmesi ola-bileceği gibi ayak çekme ve yalama, tekme-leme, sallama, dans etme veya sıçrama Ģeklinde olabilir. Daha az sıklıkla hayvan sadece ön ayaklarını yalayabilir veya ön ayaklarla baĢlayan reaksiyon arka ayağın yalanmasıyla sonlanabilir. Bir farenin normal reaksiyon süresi ortalama 5 ila 20 saniye

arasında değiĢir. Doku hasarına sebep ola-cağı için test 60 saniyeden fazla uygulan-mamalıdır. Yöntemin en büyük dezavantajı reaksiyon süresinin çok fazla bireysel değiĢ-kenlik göstermesidir. Hot-plate testinde ayak çekme refleksi spinaldir fakat modülasyonu supraspinaldir. Dolayısıyla testin sadece supraspinal düzeyde ağrı değerlendirmesi için kullanıldığını kabul etmek doğru olmaya-caktır. Soğuk uyaran testi: Akut ağrı deneylerinde soğuk nadiren kulla-nılır. Diğer yandan kronik ağrı/nöropatilerde soğuk uyaran kullanımı yaygındır. Genel olarak kuyruğun soğuk suya batırılması veya hayvanın soğuk platforma bırakılması ile gerçekleĢtirilir. B. Mekanik uyaranın kullanıldığı testler Ayak çekme testi ( Paw withdrawal/ paw pressure test ): Temelde mekanik uyaran yardımıyla ağrı eĢiğinin belirlenmesinde kullanılır. Ġnflamas-yon vb etkenlere bağlı olarak hiperaljezinin geliĢtiği durumlarda idealdir. 1957 yılında Randall ve Selitto tarafından geliĢtirilmiĢtir. Mekanik uyaran hayvanın pençesine (meta-tarsallar arasında bir noktaya) uygulanır. Bir pedal yardımıyla giderek artan oranda ba-sınç uygulanır. Uygulamanın sonlandırılma noktası süre değil hayvanın göstereceği tepki davranıĢıdır. Temel yanıt vokalizas-yondur, çoğu kez vokalizasyona ayak çekme davranıĢı da eĢlik eder. Bu model ağrı du-yarlılığının çok fazla değiĢmediği akut ağrı deneyleri kadar kronik ağrı, nöropati ve uzun süreli enflamasyonun eĢlik ettiği hiperaljezi durumlarında da kullanılabilir. Yöntem genel olarak sağlıklı ayak ile enflamatuar madde-nin injekte edildiği ayak arasındaki farkı tes-bit etmeyi amaçlar. Yöntemin duyarlılığı ile ilgili Ģüpheler olmasına karĢın hala sözkonu-su deneyler için en fazla kullanılan yöntem-lerden biridir. Bu yöntemin en büyük deza-vantajları:

- Deneyin farklı zaman dilimlerinde tekrarlanması hayvanın ağrılı uya-rana duyarlılığını artırabilir.

- Uygulanan uyaranın yoğunluğunu ölçmek bazen zor olabilir.

- Relatif olarak yüksek basıncın uygu-lanması gerektiği durumlarda uygu-lanan ilacın etkinliğini tesbit etmek zor olabilir.

- Yanıtlar oldukça yüksek bireysel farklılık gösterebilir.



Kuyruk sıkıştırma testi (Tail Pinch/Tail clip test): Haffner tarafından1929‟da tanımlanmıĢtır. Temel prensipler ve hayvanın olası davra-nıĢları açısından ayak çekme testi gibidir. Uygulanan basıncın büyüklüğüne bağlı ola-rak ya çok kısa sürede (<2 saniye) yada daha uzun sürede (eğer analjezi sözkonu-suysa) kuyruğa/klipse tepki (örneğin ısırma-ya çalıĢma) gösterir. AraĢtırmada farklı Ģid-dette uyarı sağlayan farklı klipsler kullanılabi-leceği gibi, belli bir klipsle eĢik/eĢik üstü sure tesbit edilebilir. EĢik değer sıçan için 10-178g, fare için ise 71-1070g arasında bir değerdir. C. Kimyasal uyaranın kullanıldığı testler: Karın germe/kıvranma (Writhing) testi: 1950‟lerde tanımlanmıĢ ve sıklıkla kullanıl-mıĢ bir testtir. En çok fenilkinon veya asetik asit (% 0.6-% 0.9) kullanılır. Kıvranma injek-te edilen maddeye karĢı doğal refleks olarak meydana gelir, Temel davranıĢ karın kasla-rının kasılması ve onu izleyen arka ayaklar-da ekstansiyondur. Abdominal kasılmalar injeksiyondan birkaç dakika sonar baĢlar, 5-10 dakikada maksimuma ulaĢır. Pek çok araĢtırmada süre 30 dakika ile sınırlandırıl-mıĢtır. Daha çok zayıf analjezi potansiyeli olan maddelerin etki gücünü tesbit etmekte kullanılır. Bu yöntemin en önemli dezavantajı seçici olmayıĢıdır, insanlarda analjezik olmayan bir çok ilaç bu testle etkili bulunabilir. Ayrıca kullanılan fare sujuna bağlı olarak asetik asitin ED50 değeri büyük değiĢkenlik göste-rir (50-200 mg/kg). Formalin testi: 1977‟de Dubuisson ve Dennis tarafından kedi ve sıçanlar için geliĢtirilmiĢ daha sonra farelere de uyarlanmıĢtır. En çok kullanılan kimyasal uyarandır. Yüzde 37‟lik formalin solüsyonu subkutan olarak arka ayağın dor-sal veya ventral yüzeyine injekte edilir. Bu miktar farede oldukça değiĢkenlik gösterir

(%0.02-%5). Injeksiyon volümü 20-25 l‟dir. Ġnflamasyon oluĢturan karragenin, serotonin, kaolin, platelet active edici factor ve hardal yağı gibi maddelerde aynı biçimde kullanıla-bilir. Ġnjeksiyonu izleyen temel davranıĢ hay-vanın ayağını yalanması ve /veya ısırması-dır.

Formalin yanıtı iki aĢamalıdır. Erken/akut faz injeksiyondan hemen sonra baĢlar ve 5-10 dakika sürer. Geç/tonic faz ise injeksiyondan yaklaĢık 15 dakika sonra baĢlar ve bir saat kadar sürer. Erken fazda nosiseptörlerin kimyasalla direkt uyarılması sözkonusudur, geç faza inflamasyon da eĢlik eder. Ġki faz arasında kalan süre ise spinal ve supraspi-nal düzeyde aktif inhibisyona bağlı olarak gerçekleĢtiği kabul edilen fazdır. Pek çok sayıda araĢtırmanın konusu bu iki faz ara-sındaki anatomik, nörokimyasal ve farmako-lojik farktır. Bu modelin en büyük özelliği iki farklı tipte uyaranın aynı çalıĢma içerisinde değerlendirilmesine imkan sağlamasıdır. NÖROPATĠK AĞRI MODELLERĠ Hayvanlarda geliĢtirilen ilk ağrılı nöropati modeli, 1979‟da Wall ve arkadaĢları tarafın-dan bildirilmiĢtir. Nöroma modeli olarak ad-landırılan bu teknik, siyatik ve safen sinirlerin tam diseksiyonu ile oluĢturulmuĢtur. Nöropa-tik ağrıda hayvan modelleri periferik veya santral sinir sistemi hasarını takiben geliĢen nörolojik disfonksiyon mekanizmalarının kavranmasında yardımcıdır. Söz konusu araĢtırmalar sinir hasarına bağlı geliĢen nö-ropatik ağrı modellerinin yanı sıra, pro-inflammatuar sitokinlerin enjeksiyonu ile oluĢturulan ağrı modellerinin nöropatik ağrı ile iliĢkilerinin irdelenmesi gibi mekanizmaya yönelik bilgileri de içeririr. Bu araĢtırmalarda elde edilen bilgiler nöropatik ağrı kontrolünde sitokinleri de kapsayan yeni tedavi modalite-lerinin geliĢtirilmesini sağlar. Bu alanda ge-liĢtirilen bazı modeller nöropatik ağrı tedavi-sinde kullanılan farklı gruplarda ilaçların, belirgin elektrofizyolojik ve davranıĢsal etki-lerinin ortaya konmasını da sağlar. Bununla beraber periferik sinir hasarı ile oluĢturulmuĢ hayvan deneyleri ile insanlarda izlenen klinik travmatik nöropati arasında farklılıklar olma-sı, bu araĢtırmaların sonuçlarını değerlen-dirmede Ģüphelere yol açması bakımından önemlidir. Bu deneylerde hayvanlarda izle-nen davranıĢ davranıĢ bozuklukları ve geri çekme reflekslerinde artıĢ, periferik ağrılı nöropati geliĢen insanlarda ender olarak gözlenir. Ağrılı periferik nöropatinin insanlar-da izlenen en temel bulgusu ağrıdan çok hissizlik, karıncalanma ve parestezidir. As-lında hayvanlarda izlenen bulgular da ağrı-dan bağımsız olarak sensoryal iletideki pato-fizyolojik değiĢimlerin bir yansıması olabilir. Bu nedenle hayvanlarda ağrı benzeri davra-nıĢlar ve geri çekme refleksleri insanlarda izlenen spontan ve uyarı sonucu ağrının eĢ



değeri olarak kabul edilmemelidir. Parestezi ve disestezi hisleri de hayvanlarda ağrı ben-zeri kaçınma ve korunma davranıĢlarına yol açabilir. Aynı zamanda hayvanlarda geliĢtiri-len nöropatik ağrı modellerinde nöroaksisin çeĢitli seviyelerinde saptanan elektrofizyolo-jik abnormalitelerin yorumlanması da olduk-ça zordur. Bu nedenle nöropatik ağrı model-lerinin ve izlenen hayvan davranıĢlarının iyi bilinmesi ve yorumların algolog, temel bilim uzmanı, klinik bilimci tarafından oluĢturulan multidisipliner gruplar tarafından yapılması önerilmektedir. Hayvan araĢtırmalarında sürdürülen nöropa-tik ağrı modelleri total ve parsiyel denervas-yon, santral sinir sistemi ve sistemik ilaç uygulamaları ile geliĢtirilen modeller olarak sınıflandırılabilir. Total ve parsiyel denervasyon ile oluĢtu-rulan nöropatik ağrı modelleri Total periferik nörektomiye bağlı nöropati oluĢturulan deneylerde sıçan veya nadiren fare kullanılır. Uygulamada siyatik sinir orta uyluk seviyesinde açığa çıkartılır. Siyatik sinir trifurkasyonun proksimalinden 3.0 – 5.0 dikiĢ materyali (katküt) ile sıkıca bağlanır. Sinir bağlandığı alanın distalinden kesilir. Nörektomi uygulamalarında siyatik sinir kri-oprobe ile dondurulabilir veya elektrokoter, makas, bisturi ile kesilir. Böylece bu uygula-mada arka pençenin tam denervasyonu geli-Ģir. Uygulamada meydana getirilen oluĢum, bir nöroma modeli olarak da değerlendirilir. Klinikte deneklerde geliĢen durumun insanda ampütasyon sonrası görülen fantom ağrısı veya sağlam bir ekstremitenin transseksiyo-nu sonrası oluĢan ağrının (anestesia doloro-sa) benzeri olduğu düĢünülmüĢtür. Bu mo-delin en karakteristik özelliği, ototomi davra-nıĢı olarak adlandırılan yanıt davranıĢıdır. Ototomi, deneğin sinir transseksiyonu uygu-lanan taraftaki arka pençesini çiğneme ile koparması anlamına gelmektedir ve sıklıkla spontan ağrı ya da dizestezide oluĢmaktadır. Ancak ağrı duyarlılığına verilen yanıtın her zaman ototomi davranıĢı olmayıĢı, bu nöro-ma modelinin kullanımını kısıtlayan neden-lerden en önemlisidir. Ayrıca komĢu sinir olan safen sinir siyatik alanına uzanır ve hiperaljezi ve allodini için sınır oluĢturur. Aynı zamanda kontrlateral tarafta da duyarlı-lıkta değiĢimler saptanabilir. Safen sinire de benzer Ģekilde nörektomi uygulanabilir. Bu-nun sonucunda ototomi alanı geniĢler ve

pençede allodini ve hiperaljezi sınır hattı bulunmaz. Siyatik sinirin total kesisi ve yeniden di-kilmesini takiben gelişen nöropati mode-linde sinirin makasla kesisinden hemen son-ra 7.0 veya daha ince dikiĢ malzemesiyle epinöral kılıf uç uca getirilerek dikilir. Bu uy-gulamaya alternatif olarak geliĢtirilen bir di-ğer modelde kesilen siyatik sinir distali siya-tik sinirin dalı olan tibiyal sinirle birleĢtirilir. Uygulamayı takiben erken dönemde pençe-de parsiyel denervasyon geliĢir ve ototomi, hiperaljezi, allodini sınırı ve kontrlateral du-yusal değiĢimler izlenir. Olguların % 75‟inde zamanla siyatik sinir liflerinde rejenerasyon baĢlar ve buna bağlı olarak pençede duyarlı-lık değiĢimlerinin oluĢtuğu alanlarda düzel-meler saptanabilir. Total siyatik sinir ezilmesine bağlı geli-şen nöropati modelinde kömür tozuna batırılan diĢsiz penset veya forseps tarafın-dan siyatik sinirin 2 mm‟lik bir alanı, ezilme hasarı oluĢturmak üzere iki kez 30 saniyelik peryodlarla sıkıĢtırılır. Epinöriumda uzun süre kalan kömür partikülleri sinir hasarı geliĢen alanı iĢaretler. Bu iĢaretleme kömür partikülleri yerine 10.0 dikiĢ materyali ile tek epinöral dikiĢ ile gerçekleĢtirilebilir. Aynı zamanda diğer tarafta bulunan siyatik sinir ortaya çıkarılarak aynı alana yalancı operas-yon olarak benzer iĢaret konulur. Sinir hasa-rının oluĢturulduğu tarafta ender olarak bir-kaç gün süren ototomi ve hiperaljezi izlene-bilir. Total siyatik sinir dondurulmasına bağlı nöropati modelinde siyatik sinir sap-tandıktan sonra hafif yukarı kaldırılır ve 10mm‟lik bir alanı krioprop ile iki kez dondu-rulur. Bu teknikte de ototomi ender oluĢur. Perisyel kiolezyon uygulaması da bir model olarak geliĢtirilmiĢtir. Birkaç seviyeden spinal dorsal rizotomi uygulamasına bağlı gelişen nöropati mo-delinde giriĢimin seviyesine uygun olarak ön veya arka pençelerde ototomi geliĢebilir. Bu uygulamalar sırasında spinal kord ve dorsal kök hasarı oluĢturulmaması gerekir. Ototo-miden baĢka ayna imajı bulgusu ve allodini, hiperaljezi hatları saptanabilir. Ayrıca birkaç seviyeden servikal spinal nörektomiye bağlı nöropati modeli de tanımlanmıĢtır. Bu uygulamada C2 – C6 vertebralar arası yan-dan yaklaĢımla açılır ve spinal sinirler görün-tülenerek, 5.0 dikiĢ materyali ile sıkıca bağ-lanır. Bu uygulamada nöropatik ağrı bulgusu



olarak ototomi oluĢur. Lombar spinal nörek-tomi nöropatik sensoryal değiĢimlerin izlen-mesine uygun bir yöntem olarak kabul edil-memektedir. Transaksiyel yaklaĢımla brakial pleksusa ulaĢılarak sıkıca bağlanması sonucu oluĢtu-rulan total brakial pleksus nörektomisine bağlı nöropati modelinde bulgu olarak oto-tomi ve eĢelenme, kaĢınma izlenir. Trigemi-nal kökün transtemporal retrogasseriyan yaklaĢımla serbestleĢtirilerek kesisi veya sıkıca bağlanması ile geliĢtirilen total trige-minal rizotomi modelinde birçok deneğin uygulamayı takiben yüzünü aĢırı kaĢınması bir nöropatik ağrı bulgusu olarak değerlendi-rilir. Sıçanlara uygulanan parsiyel denervasyon ile oluĢturulan dört farklı periferik nöropatik ağrı modeli olan; kronik konstriksiyon hasa-rına bağlı nöropati modeli (KKH) (3); parsiyel siyatik sinir ligasyonuna bağlı nöropati mo-deli (PSSL); spinal sinir ligasyonuna bağlı nöropati modeli (SSL) araĢtırmalarda en sık kullanılan yöntemlerdir. Kronik konstriksiyona bağlı nöropati mo-deli spontan ağrıya ek olarak allodini ve hiperaljezi gösteren bir hayvan modeli olarak ilk kez Bennett ve Xie tarafından bildirilmiĢ-tir (3). Bu modelde sinir hasarı, sıçanların siyatik siniri çevresinde, siyatik sinir trifur-kasyonunun proksimalinde, gevĢek düğüm-ler atılarak konstriktif ligatürasyon sağlan-ması yolu ile oluĢturulur. Uygulamada 4.0 krome katküt ile siyatik sinire 1 mm aralıklar-la 4 ayrı gevĢek düğüm atılır. Bu düğümler sadece siyatik siniri sıkıĢtırır. Sinirin dolaĢı-mını dolayısı ile beslenmesini sağlayan vasa nervosumları sıkıĢtırmaz. Böylece ligasyon, kan akımını azaltır, fakat durdurmaz. Bu Ģekilde en az birkaç hafta devam edecek olan intranöral ödeme neden olur. Uygula-mada sinir hasarı oluĢturulan tarafın kontla-teralinde de siyatik sinir ortaya çıkarılır ve kontrol olarak kullanılmak üzere hazırlanan yalancı operasyon tarafı düğüm atılmadan kapatılır. Yalancı operasyon uygulaması sensoryal değiĢimlere yol açmadığı gibi KKH uygulamasında oluĢan değiĢimlere eĢlik etmez. Kontrol olarak yalancı operasyon tarafının kullanılması, tek taraflı KKH yönte-minin kontrlateral sensoryal abnomaliteler oluĢturmadığının izlenmesini sağlar. KKH modeli hasarın distalindeki miyelinli liflerde ve hasarlı sahanın proksimalindeki az kulla-

nılan sinir liflerinde dejenerasyona yol açar. Uygulama sonucunda % 50‟inin üzerinde denekte geliĢen ağrı duyusu belirtileri, hasarı takiben 2 ila 7 gün içinde gözlenmeye baĢ-lar; 10-14 gün içersinde en yüksek seviyeye ulaĢır; yaklaĢık iki ay civarında ortadan kay-bolur. Yerine, ilgili bölgede sürekli bir hipe-restezi durumu oluĢur. KKH‟lı sıçanlar, etki-lenen arka pençeyi sallama ve sık yalama gibi spontan ağrıyı iĢaret eden davranıĢlar, beraberinde cinsel istekte azalma ve kilo kaybı gibi sistemik belirtiler gösterirler. Isıya ve mekanik uyarana karĢı hiperaljezi, KKH modelinde, noksiyöz kimyasal stimü-lasyon kadar belirgin bir bulgu olarak ortaya çıkar. KKH‟lı sıçanlarda, mekanik uyarı ve soğuğa karĢı olmak üzere iki tip allodini gö-rülür. KKH‟lı hayvanların yaklaĢık dörtte üçünde, hasarlı sinirin olduğu tarafta ısı anormallikleri olur. Laboratuarda bu ısı anormalliklerinin, sempatik sinir sistemi dis-fonksiyonunu yansıttığı varsayılır. KKH‟lı sıçanlarda sempatektominin etkisi sendrom süresinde değiĢiklikler yapabilir. KKH mode-linin patofizyolojisinde, periferik ve santral sinir sisteminin beraberce rol aldığı belirtil-miĢtir. Nöropatik ağrı araĢtırmalarında en sık uygulanan model olan KKH ile ilgili olarak, ketamin, dekstrorfan, memantin gibi çeĢitli ilaçların özellikle spinal yoldan etkinliğini araĢtırılmıĢ ve bu alanda çok değerli bilgiler edinilmiĢtir. Parsiyel siyatik sinir ligasyon modeli KKH modifikasyonu olarak Seltzer ve Shir tarafından tanımlanmıĢtır. GiriĢim için önce sıçanlarda siyatik sinir dikkatli bir Ģekilde ortaya çıkarılarak çevre dokulardan ayrılır. Uygulamada kullanılan 8.0 veya daha ince dikiĢ materyali siyatik sinirin dorsal yüzünden sinir kalınlığının üçte biri veya yarısını alacak Ģekilde geçirildikten sonra gevĢekçe bağla-nır. Böylece sinirin parsiyel ligasyonu sağla-nır. Bu model, genellikle ototomi davranıĢı içermeyen spontan ağrı bulguları oluĢmasını sağlar. KKH modelinden farklı olarak PSSL modeli, her iki arka pençede hiperestezi oluĢmasına neden olmuĢtur. Bu nedenle PSSL modelinde yalancı opere grup ile de-neğin iki ekstremitesi birbirinin kontrolü ola-rak değerlendirilemez. Ancak deney grubu ile yalancı opere grup arasında karĢılaĢtırma yapılması olasıdır. Bu modelde ağrı sempa-tektomi ile bütünüyle durdurulabilmektedir. Son araĢtırmalar, bu modelde geliĢen allodi-ninin nöronal mekanosensitivitedeki kronik



artıĢla beraber olduğunu göstermiĢtir. Buna rağmen termal hiperaljezinin nöronal duyar-lılık artıĢı ile birlikte olmadığı düĢünülmekte-dir. Kim ve Chung tarafından geliĢtirilmiĢ olan spinal sinir ligasyon modelinde, sıçanların arka pençesinin tek taraflı deafferentasyonu oluĢturulur. Bu modelde, tek taraflı olarak lombar spinal sinirlerin bir veya iki tanesinin (L5 veya L5-6), dorsal spinal kökten çıktığı bölümün distalinde sıkıca konstriksiyonu sağlanır. Modelde denek olarak sıçan kulla-nılır. Sıçanlarda ilyak kanadın rostral ucu L6 seviyesini belirlediğinden giriĢim için iĢaret noktası olarak alınır. Bununla beraber bir çok anatomik farklılıklar olabileceğinden deney sonu kontrol ile hangi seviyelere uygulama yapıldığı daha kesin olarak anlaĢılır. GiriĢim için vertebral kolona lateral yaklaĢımla para-vertebral adaleler künt olarak disseke edilir. Vertebraların yan oluĢumları aĢılarak L5 ve L6 spinal sinirlerin vertebradan dağıldıkları alana ulaĢılır ve bu noktada spinal sinirler sıkıca bağlanır. Böylece arka pençenin par-siyel ligatürasyonu sağlanmıĢ olur. Bu metot, kontralateral tarafta sempatektomi ile orta-dan kaldırılabilen belirgin hiperestezi geliĢi-mine neden olur. Son yıllarda bu model maymunlara da adapte edilmiĢtir. Bunların dıĢında parsiyel denervasyon uygu-lamaları olarak, parsiyel trigeminal rizotomi, infraorbital sinire uygulanan trigeminal KKH metodu tanımlanmıĢtır. Ayrıca kedilere uy-gulanan birden fazla diĢte oluĢturulan dental pulpektomiye bağlı nöropati metodu da par-siyel denervasyon ile oluĢturulan deneysel nöropatik ağrı uygulamalarındandır. Santral sinir sistemine ve sistemik ilaç uygulamasına bağlı nöropatik ağrı model-leri Steorotaksi yöntemiyle santral sinir sistemi-nin motor alanlarına çok az hacimde penisi-lin, tetanoz toksini, kobalt alüminyum oksit striknin gibi maddelerin enjeksiyonu ile epi-lepsi sonucu nöropati modeli geliĢtirilmiĢtir. Ayrıca bu model maddelerin farklı sensoryal alanlara enjeksiyonu ile modifiye edilmiĢtir. Bu alanlardan spinal kord dorsal boynuzu ve V. sinirin spinal inen yolak nükleuslarına enjeksiyonu ile spontan ağrı ve allodini gibi nöropatik ağrı bulguları daha belirgin izlen-mektedir. Ayrıca farelerde lumbar alan dor-sal boynuzuna AMPA reseptörleri aracılığıy-la non-NMDA glutamaterjik eksitatoksisite

oluĢturan kianik asit enjeksiyonu ile allodini oluĢumu da bir metot olarak gösterilmiĢtir. Siyatik sinir civarına sürekli asiditik salin enjeksiyonuyla geliĢtirilen nörapatik ağrı modelinde geri dönüĢümlü termal hiperaljezi bulguları kaydedilmiĢtir. Sıçanlarda sistemik olarak enjekte dilen boyayıcı maddenin Ar-gon lazeri ile ıĢıtılması aracılığıyla oluĢturu-lan spinal iskemi modelinde de allodini olu-Ģumu izlenmiĢtir. Farklı ıĢın kaynağı, Ģiddeti ve süresi ile nöropatik ağrı bulgularının deği-Ģimleri de irdelenmiĢtir. Sıçanlarda tek doz subkutan streptozosin enjeksiyonu, pankreas beta hücrelerini geri dönüĢsüz olarak haraplayıp kanda 250 mg/dl üzerinde seyreden kronik hiperglisemiye oluĢturarak, allodini ile seyreden diabetik nöropati bulgularına yol açar. Spontan dia-betik sıçan türlerinde de elektrofizyolojik araĢtırmalarda sinir iletisinde farklılıklar gös-terilmiĢtir. Sıçanların % 40 galaktoz dieti ile beslenmeleri sonucu hiperinsülinemi oluĢtu-ğu ve dolayısıyla bu durumun allodini benzer nöropatik ağrı bulgularına yol açtığı izlenmiĢ-tir. Ġnsanlarda total veya parsiyel sinir dener-vasyonu sonucunda hasarlı sinir veya kökün komĢu innervasyon alanlarında sensoryal anormallikler gözlenir. Bazı araĢtırmacılar bu sınır bölgede oluĢan sensoryal değiĢiklikleri, sinir hasarına bağlı oluĢan nöropatik ağrının temel bulgusu olarak kabul ederler. Ancak bu bulgular sadece denerve alanın komĢulu-ğunda bulunan sınır bölgede değil aynı za-manda hasarlı sinirin innerve ettiği alanda da oluĢur. Bu sınır bölge bulgularının gözlendiği fenomen çeĢitli hayvan türlerinde uygulanan dorsal rizotomiyi takiben dokunma allodinisi ve mekanik hiperaljezi olarak gözlenmiĢtir. Siyatik KKH modelinde safen sinir alanında dokunma allodinisi ve mekanik ve sıcak hi-peraljezi saptanmıĢtır. Bu bulguları nöropatik ağrı modellerine uygun tanımlanmıĢ davra-nıĢsal gözlemlere ve bu alanda geliĢtirilmiĢ test düzeneklerinde izleyebiliriz. Nöropatik Ağrı Modellerinde DavranıĢsal Gözlemler: ÇeĢitli nöropatik ağrı modellerinde farklı dav-ranıĢ anormallikleri izlenir. Sık uygulanan nöropatik ağrı modellerinde davranıĢsal göz-lemlerin farklılıkları Tablo-1’de kısaca özet-lenmiĢtir.



Nöropatik ağrı modelinde izlenen en özel davranıĢ modellerinden birisi ototomidir. Total siyatik denervasyonunda denerve ala-nın denek tarafından çiğnenerek önce tırna-ğın ve parmağın daha sonra ayağın koparıl-masına kadar ilerleyen bir davranıĢ patoloji-sidir. ÇeĢitli araĢtırmalarda bu davranıĢ bo-zukluğu, deafferente ekstremitede oluĢan sensoryal anormalliklere veya denek tarafın-dan hissiz kalan ekstremite uzantısının vü-cuda yabancı bir madde olarak algılanıp koparılmak istenmesi Ģeklinde bir yanıt olabi-leceği ileri sürülmüĢtür. Ancak son yıllarda yapılan bir araĢtırmada lokal anestezikle uzun süreli periferik blok uygulanan denek-lerde, ototomi benzeri davranıĢ saptanma-ması, bu davranıĢın spontan ağrı ve sensor-yal değiĢimlerle iliĢkisinin olabileceği yöndeki görüĢü desteklemektedir. Günümüzde bir çok araĢtırmacı ototominin spontan nöropa-tik ağrının bir yanıtı olarak kabul etmektedir. Ototomi davranıĢı ile ilgili ilk kayıtların KKH modelinde tutulmuĢ olmasına karĢın, total siyatik denervasyon modelinde daha sık izlenmektedir. Bu kayıtlara göre KKH mode-linde ototomi en fazla % 70 oranında izlenir. Ayrıca KKH modelinde opere tarafa preope-ratif veya postoperatif lokal anestezik enjek-siyonunun ototomi davranıĢını azalttığı da ileri sürülmüĢtür. Ototomi diğer iki parsiyel denervasyon modeli olan PSSL ve SSL mo-dellerinde izlenmez. Bunun nedeni KKH modelinde göreceli olarak daha fazla dener-vasyon oluĢturulması olabilir. Kriolezyon veya ezilme ile oluĢturulan nöropati modelle-rinde de ototomi saptanır. Ancak bu model-lerde total transseksiyondan daha az sıklık-tadır. Bu durumun olası periferik mekaniz-ması bu modellerde sinir hasarının reinner-vasyonunun hızla geliĢmesi olarak açıklan-maktadır. Ayrıca sinir ezilmesinin total sinir kesisinden daha az santral sinir sistemi yanı-tı oluĢturduğunun ileri sürülmesi, santral mekanizmaları da kapsayan nedene yönelik bir diğer iddiadır. En sık kullanılan yönteme göre ototomi skorlaması; bir veya daha fazla tırnak koparılması için 1 puan, her bir distal parmak yarısı için 1 puan ve her bir proksi-mal parmak yarısı için de 2 puan verilerek yapılır. Parsiyel siyatik hasarını takiben 1 – 2 hafta içinde bazı deneklerin opere taraftaki pençe-sini yukarı kaldırıp titrettiği ve sonra hafifçe zemine yerleĢtirdiği izlenir. Gerçekte bu dav-ranıĢ parmağı ezilen insanların davranıĢına benzemektedir. Tırmalama ve kaĢınma

hareketi daha çok poliartritli sıçan modelleri için tanımlanmıĢtır. Nöropatik ağrılı insanlar-da ağrı yanıtı olarak bu davranıĢ bozukluğu-nun rastlanmamasına karĢın, tırmalama ve kaĢınma denek hayvanlarında spontan ağrı yanıtı olarak tanımlanır. Bazı parsiyel de-nerve modellerde (PSSL, SSL) deneklerde temizlenme için yaptıkları normal yalanma hareketinden farklı opere tarafta bir yalanma hareketi izlenir. Bu davranıĢ, yanıcı allodinik ağrının önlenmesi için deneğin hasarlı pen-çesini yalayarak soğuk ve nemli tutması isteğinden kaynaklanabilir. Ayrıca seçili sant-ral sinir sistemi alanlarına epileptojen enjekte edilen kedilerde ve trigeminal KKH modelin-de daha belirgin olarak aĢırı temizlenme hareketi de izlenir. Parsiyel denervasyon modellerinde sensoryal anormalliklerin en belirgin olduğu dönemde deneklerin ektremi-telerinin cildini hafifçe ısırdıkları gözlenir. Bu hareket ototomiden farklıdır ve ciltte yara oluĢmaz. Parsiyel denervasyon modellerinde bazen deneklerin opere taraftaki pençelerini ağızlarına yerleĢtirdikleri ve saniyeler boyun-ca böyle tuttukları saptanan davranıĢ bozuk-luklarındandır. Ayrıca deneklerin ağrıları nedeniyle bazen ses çıkardıkları gözlenir. Uyku düzenlerinin bozulduğu, iĢtahlarının azaldığı ve zayıfladıkları da kaydedilmekte-dir. Bazı araĢtırmacıların KKH ve trigeminal KKH modellerinde deneklerde kanlı göz yaĢ-ları (Chromodacrryorrhea) izlendiğine iliĢkin kayıtları da bulunmaktadır. Kulak, göz ve pençe renklerinde periferik vazokonstriksi-yonla iliĢkili solukluk oluĢur. Deneklerin yü-rüme dinlenme pozisyonları değiĢir. Arama davranıĢları normalden azalır. Pençelerinin basma pozisyonu değiĢir ve bazen opere pençelerini yukarı kaldırırlar. Temizlenme davranıĢı azalır ya da tamamen sonlanır. Hayvan modellerinde spontan nöropatik ağrı ile iliĢkili davranıĢ bozukluklarına ek olarak izlenen, sensoryal uyarılara anormal yanıtlar sensoryal iletide oluĢan değiĢimleri göster-mesi bakımından çok önemlidir. Deneklerin sensoryal uyarıya karĢı herhangi bir hasar oluĢmaksızın normoestezi ve normoaljezi ölçümleri yapılır bun uygun değerler ile ağrı eĢikleri ve toleransları saptanır. Hayvanlarda hafif dokunma ile dokunma hiperestezisi araĢtırılır. Allodini nöropatik ağrının en önemli bulgularındandır. Allodini denekte davranıĢ bozukluklarının izlenmesi ile tanım-lanabileceği gibi, soğuk, sıcak veya mekanik uyarılarla da ortaya konur. Hiperaljezi de Ģiddeti veya süresi biraz artırılmıĢ soğuk,



sıcak veya mekanik uyarı ile araĢtırılır. Ayrı-ca deneklerde hiperpati, hipoestezi ve hipo-aljezi, anestezi ve analjezi ile ilgili kayıtlar yapılabilir. Bazı denervasyon modellerinde kontrlateral tarafta da hiperestezi, allodini ve bazı hiperaljezi tipleri saptanır. Bunun yanı-sıra hayvan modellerinde geliĢen spontan nöropatik ağrının sempatik sinir sistemi ile iliĢkisi olabilir. Bu durum, sempatik blok ile ağrılı yanıtların izlenmesi veya sempatomi-metik ajan enjeksiyonu ile bulguların arttığı-nın saptanması ile ortaya konabilir. Test Düzenekleri: Hayvan modellerinde spontan ağrı bulguları-nın yanı sıra stimulus sonucu geliĢen bazı davranıĢ bozukluklarının, ağrı karakteri, mekanizmasına yönelik araĢtırmalarda ve yeni tedavi uygulamalarının değerlendirilme-sinde çok önemli yeri vardır. Temel olarak hiperaljezi, ve allodini olarak tanımlanan bu davranıĢ bozukluklarının kaydedilmesi için bazı mekanik, soğuk ve sıcak uyarı sağlayan düzenekler geliĢtirilmiĢtir. Mekanik hiperaljezinin belirlenebilmesi için en sık uygulanan teknik bir keskin uçlu bir çubuğun orta planter alana batırılmasıdır. Denek iğnenin batırılması ile pençesini hızlı ve güçlü bir Ģekilde geri çekerse bu durumda yanıt normoaljeziktir. Pençenin geri çekilme yanıtı zayıf ve güçsüzçe kaldırma olarak verilen yanıt hipoaljezik olarak değerlendirilir. Deneğin pençesini hızla çekip, bunu sür-dürmesi ve bu harekete eĢlik eden ses çı-karma, kaçma, pençesini yalama veya hafif-çe ısırma gibi davranıĢ bozukluklarının bu-lunması durumunda hiperaljezik yanıt olarak değerlendirilir. Mekanik hiperaljezi için geliĢ-tirlmiĢ diğer bir düzenek pençe basınç testi olarak adlandırılır. Bu test için geliĢtirilen Randall ve Selitto cihazı aracılığıyla, pençe üzerine artan ağırlıklar yerleĢtirilerek meka-nik hiperaljezi için, deneğin pençesini çekme süresi değerlendirilir. Bazı araĢtırmacılara deneğin ağrısı nedeniyle ses çıkarma süre-sinin pençeyi geri çekme süresinden daha anlamlı bulurlar. Ayrıca pençe orta plantar cildinin standardize edilmiĢ hemostatik alli-gator klip gibi bir alet ile sıkıĢtırlması yanıtı değerlendirilerek de mekanik hiperaljezi sap-tanabilir. Sıcak hiperaljezisinin saptanması için en etkili yöntemlerde birisi lazer ıĢını kullanımı-dır. Uygulamada uyarılan alanın çapı 0.5 - 0.8 mm arasında değiĢir. Böylece diğer yön-

temlerle elde edilemeyecek kadar ayrıntılı bir hassaslıkta sensoryal değiĢimlerin bulundu-ğu bölgeler incelenebilir. Lazer ile cildin uya-rılması ısısının artıĢ süresi çok hızlıdır (500 0C/saniye). Böylece pençenin uyarıdan geri

çekilmesinden bile daha önce, cilt istenilen üst eĢikte sıcak uyarıyı absorbe etmiĢ olur. Bu özellik sayesinde bu yöntemin en önemli avantajı sadece pençe geri çekme eĢiğini değil sıcak hiperaljezisinin varlığını da ortaya koymasıdır. Ayrıca sıcak suya opere ekst-remitenin daldırılması ve üst eĢikte sıcak zeminde pençe çekmenin izlenmesi ile sıcak hiperaljezisi izlenebilir. Ancak lazer ile sap-tanan bilgiler daha fazla kabul görmektedir. Soğuk hiperaljezisi 20 X 20 cm alan geniĢliği olan metal zeminli etrafı cam zemini soğuk

(50C0.2) bir ortamda izlenir. Belirli bir süre

içerisinde deneğin pençesini kaldırma sayısı ve toplam süresi izlenir. Sayı azaldığında soğuk hipoaljezisi, artığında ise soğuk hipe-raljezisi olarak değerlendirilir. Ayrıca aseton damlatılarak veya etil klorid sprey ile soğuk hiperaljezisi araĢtırılır. Dokunma allodinisi çeĢitli kalınlıkta olan von Frey filamentleri (0.25 – 2g) ile saptanır. Allodininin saptanması için önce normal de-nekte ölçüm yapılır. Ölçüm için farklı von Frey filamentleri semisirküler biçimde bükü-lene dek saniyede iki kez sıklıkta ve toplam 5 kez deneğin orta planter cildine bastırılır. Normal hayvan pençesini geri çektiğinde eĢik değer olarak kaydedilir. Bunu takiben opere edilmiĢ ekstremite üzerine yapılan uygulamada eĢikte belirgin azalma saptana-caktır. Bu durumda saptanan değer daha çok mekanik hiperestezi olarak kabul edilir. En düĢük uyarıyı verebilen uyaranla bile anlamlı olarak deneğin pençesini geri çek-mesi durumda dokunma allodinisinden söz edilebilir. Bunun dıĢında alternatif bir uygu-lama olarak deve kılı kullanılarak dokunma allodinisi saptanabilir. Sıcak allodinisinin saptanmasında en sık uygulanan yöntem ıĢık kaynağı aracılığıyla ısı ileten algometri ile yapılan ölçümlerdir. Yöntemde zeminin kalibrasyonu önceden yapılır. Sıcak allodinisinin varlığı, opere de-neklerin ortalama pençe geri çekme latensi-nin sağlam denekle karĢılaĢtırıldığında belir-gin olarak kısa bulunması veya hasarlı pen-çe ile hasarsız pençe arasındaki pençe geri çekme latensinin aynı sıçanda negatif olması ile ortaya konur. Bir diğer sıcak allodinisi



saptama yöntemi artan ısılarda (400C, 42

0C,

440C, 46

0C) sıcak su banyosuna pençenin 5

kez her biri 5 dakikalık sürelerde daldırılması ile gerçekleĢtirilir. Deneğin suya dldırma süresinde çırpınma latensisi ölçülür. Normal sıçanlarda 44.5

0C ısı banyosunda kesilme

süresi olan 15 saniyeden daha kısa çırpınma latensisi, normoaljezik eĢik olarak kabul edilir ve sıcak allodinisi buna göre kaydedilir. Kla-

sik sıcak zemin testi sıcak allodinisi için uy-gun bir yöntem değildir. Bir diğer yöntem olarak CO2 lazeri veya diğer lazer uygulama-ları da kullanılmaktadır. Soğuk allodinisi ka-yıtlarında yöntem olarak pençenin soğuk suya daldırılması uygulanır. Sıcak allodini-sinde uygulana yönteme benzer Ģekilde pençe 10

0C ısıda banyoya daldırılır.

Tablo 1. Sık uygulanan nöropatik ağrı modellerinde davranıĢ patolojilerinde izlenen farklar

Ağrı Modeli Ototomi MH SıH MA SoA Taraf KKH + + + + + unilateral PSSL - + + + - bilateral SSL - ? + + + bilateral KN + ? - + ? bilateral

MH: Mekanik hiperaljezi; SıH: Sıcak hiperaljezisi; MA: Mekanik allodini; SoA: soğuk allodinisi

Deneysel Enflamasyon Modelleri Antiinflamatuar (antiflojistik) ilaçlar günü-müzde en yaygın kullanılan ilaç gruplarından biridir. Antiinflamatuar ilaçlar steroid yapılı glukokortikoidler ve non-steroid antiinflama-tuar ilaçlar (NSAĠĠ) olmak üzere iki gruptur. Yan etkilerinin daha az olması, analjezik ve antipiretik etkilerinin de bulunması nedeniyle NSAĠĠ daha yaygın kullanılmasına rağmen etki mekanizmaları hala tam olarak bilinme-mektedir. Günümüzde bir çok deneysel mo-del kullanılarak NSAĠĠ‟ların etkinliğini karĢı-laĢtırmak, yeni sentezlenmiĢ maddelerin etkinliğini araĢtırmak, yan etki ve istenmeyen etki araĢtırmaları yapmak mümkündür. Söz-konusu araĢtırmalar NSAII‟ların etki meka-nizmalarını daha iyi anlamak, inflamasyonun erken (vasküler) ve geç (hücresel) dönemin-de oluĢan değiĢikliklerini incelemek, bu olay-lar sırasında mediyatör veya modülatör en-dojen maddeleri araĢtırmak, antienflamatuar etkinliği daha güçlü ve yan etkileri daha az olan ilaçlar kazanmak açısından oldukça önemlidir. Bu amaçla geliĢtirilmiĢ bir çok deneysel hayvan modeli vardır ve en sık kullanılanları: Arka pençe, kulak kepçesi, sırt (air-pouch), yanak (cheek pouch) plevra, periton, mesane, barsak ve eklem içine in-lamatuar bir maddenin uygulanması ile oluĢ-turulan modellerdir. En çok kullanılan deney hayvanları: Sıçan (Sprague-Dawley, Wistar Albino, Holtzman, NMRI) ve fare (Swiss al-

bino ve Balb/C) dir. Ġnflamasyon oluĢturmak üzere en sık tercih edilen maddeler: Lambda karragenan (chondrus ekstresi), Freund ad-juvanı ( öldürülmüĢ Mycobacterium butyri-cum süspansiyonu), Zymosan, Bradikinin, Serotonin, Histamin, Dekstran, Formaldehit, AraĢidonik asit, Ksilen, Asetik asit, Kroton yağı, PGE1, Brewer‟s yeast (maya), Yumur-ta albumini, Koton pelet, 12-0-tetradecanoylphorbol asetat (TPA), Phorbol myristat asetat (PMA) ve Siklofosfamid‟dir. Adı geçen maddelerden en çok lambda-karragenan kullanılmaktadır. Genellikle %1‟lik çözeltisi (distile su veya serum fizyolo-jik içinde) 0.05 ml hacimde (deney hayvanı-nın ağırlığı ne olursa olsun) uygulanmakta-dır. Enflamasyonun Ģiddeti veya kullanılan anti-inflamatuar ilacın etkinliği Statham basınç transdüseri, Pletismometre, pençe ağırlığının ölçülmesi, kulak kepçesi volümünün ölçül-mesi, intraplevral/cilt altı sıvı hacminin öl-çülmesi, eksudadaki polimorfonükleerlökosit sayısı, proinflamatuar sitokin miktarı, serbest oksijen radikallerinin ölçülmesi ve damar permeabilitesinin ölçülmesi gibi kriterlerle değerlendirilir.



KAYNAKLAR 1. Merskey M.: Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recomemded by the International Association for the Study of Pain Subcommitte on Taxomony. Pain 18: 287-297, 1984.

2. Mogil JS, Wilson SG, Wan Y.: Assessing nocicep-tion in murine subjects. In Kruger L (eds). Methods in pain research, CRP Press New York pp: 11-39, 2001.

3. Crawley JN.: Sensory abilities . In What‟s wrong with my mouse? Behavioral phenotyping of trans-genic and knockout mice. Wiley-Liss, New York, pp: 65-83, 2000.

4. Cabanac A, Briese E.: Handling elevates the colonic temperature of mice. Physiol. Behav. 51: 95, 1992.

5. Dubner R.: Methods of assessing pain in animals. In: Wall P.D.,Melzack R. (eds) Textbook of pain. Chapter 15. Churchill livingstone, New York, pp: 247-256, 1989.

6. Walker K, Alyson J, Urban F, Urban LA.: Animal models of pain research. Molecular Medicine Today 5: 319-321, 1999.

7. Bars D, Gozariu M, Cadden SW.: Animal models of nociception. Pharmacological Reviews 53: 597-652, 2001.

8. Bennett GJ.: Animal models of pain. In Kruger L (eds). Methods in pain research, CRP Press New York pp: 67-91, 2001.

9. Lineberry CG. Laboratory animals in pain rese-arch. In Methods in Animal experimentation vol:6, pp: 237-311, Academic Press, New York, 1981.

10. Zimmermann M.: Ethical guidelines for investi-gations of experimental pain in conscious animals. Pain 16: 109-110, 1983.

11. D‟Amour FE, Smith DL.: A method for determi-ning loss of pain sensation. J.Pharmacol.Exp.Ther. 72: 74, 1941.

12. Ben-Bassat J, Peretz E, Sulman FG.: Analgesi-metry and ranking of analgesic drugs by the recep-tacle method. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 122: 434, 1959.

13. Tjolsen A, Lund A, Berge OG, Hole K.: An imp-roved method for tail flick testing with adjustment for tail skin temperature. J.Neurosci. Methods 33:259-264, 1989.

14. Tjolsen A, Rosland JH, Berge OG, Hole K.: The increasing temperature hot plate test: an improved test of nociception in mice and rats. J.Pharmacol. Methods 25: 241-250, 1991.

15. Woolfe G, MacDonald AD.: The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride. J.Pharmacol.Exp.Ther.80: 300, 1944.

16. Eddy NB, Leimbach D.: Synthetic analgesics. II. Diethienylbutenyl- and dithienylbuthylamines. J.Pharmacol.Exp.Ther. 107: 385, 1953.

17. Hunskaar S, Berge OG, Hole K: Antinociceptive effects of orpenadrine citrate in mice. Eur J. Phar-macol. 111: 221-226, 1985.

18. Hunskaar S, Berge OG, Hole K: A modified hot-plate test sensitive to mild analgesics. Behav. Brain Res. 21: 101-108, 1986.

19. Randall LO, Selitto JJ.: A method for measure-ment of analgesic activity on inflamed tissue. Arch.Int.Pharmacodyn. 111: 409, 1957.

20. Haffner F.: Experimentelle prufung schmerzstel-lender mittel. Deutsch. Me. Worchen-schr. 55: 731, 1929.

21. Koster R, Anderson M, deBeer EJ.: Acetic acid for analgesic screening. Fed.Proc. 18: 412, 1959.

22. Siegmund E, Cadmus R., Lu G.: A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analge-sics. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729, 1957.

23. Brown DM, Hughes BO.: Practical aspects of strain variation in relation to parmacological testing. Pharmacol. Pharmacol 14: 399-405, 1962.

24. Dubuisson D., Dennis SG.: The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morp-hine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats. Pain 4: 161, 1977.

25. Tjolsen A, Berge OG, Hunskaar S, Rosland JH, Hole K.: The formalin test: an evaluation of the met-hod. Pain 51: 5-17, 1992.

26. Attal N, Jazat F, Kayser V, Guilbaud G, Further evidence for “pain-related” behaviours in a model of unilateral peripheral mononeuropathy, Pain 41, 235-251, 1990.

27. Bennett GJ: Animal models of neuropathic pain. GF Gebhart, DL Hammond and TS Jensen (Eds). Proceedings of the 7

th World Congress on Pain.

Progress in Pain Research and Management. IASP Press, Seattle ABD Vol 2, 495 – 510, 1994.

28. Bennett GJ, Xie YK: A peripheral mononeuro-pathy in rat that produces disorders of pain sensa-tion like those seen in man. Pain 33, 87-107, 1988.

29. Bennett GJ: Neuropathic pain. In: R Melzack and PD Wall (Eds), Textbook of Pain, 3

rd ed, Churc-

hill Livingstone, Edinburgh, pp 201-224, 1994.

30. Besson JM: The pharmacology of pain: 25 years of hope, despair and hope. GF Gebhart, DL Ham-mond and TS Jensen (Eds). Proceedings of the 7

th

World Congress on Pain. Progress in Pain Rese-arch and Management. IASP Press, Seattle ABD, Vol 2, 23 – 39, 1994.

31. Black GR: A laboratory model for trigeminal neuralgia. Adv Neurol 4: 651 – 658, 1974.

32. Blumenkopf B, Lipman JJ: Reply to letter of Dr L Kruger Pain 49, 155-156, 1992.

33. Blumenkompf B, Upman JJ: Studies in auto-tomy: Its pathophysiology and usefulnes as a model of chronic pain. Pain 45: 203 – 209, 1991.



34. Brennan TJ, Vandermeulen EP, Gebhart GF: Characterization of a rat model of incisional pain. Pain 64: 493 – 501, 1996.

35. Colpeart FC, Meert TH, De Witte PH, Schmidt P: Further evidence validating adjuvant arthritis as an aexperimental model of chronic pain in the rat. Life Sci. 31: 67 – 75, 1982.

36. Coutinho SV, Meller ST, Gebhard GF: Intracolo-nic zymosan produce visceral hyperalgesia in the rat that is mediated by spinal NMDA and non NMDA receptors. Brain Research, 736: 7 – 15, 1996.

37. De Castro Costa M, De Sutter P, Gybels J, Van Hees J: Adjuvant induced arthritis in rats: A possible animal model of chronic pain. Pain 10: 173 – 186, 1981.

38. Defrin R., Urca G: Kianat induced spinal cord lesion: An animal model of central neuropathic pain. Pain Suppl 6: S28, 1993.

39. DeLeo JA, Coombs DW, Willenbring S, Colburn RW, Fromm C, Wagner R and Twitchell, BB Cha-racterization of a neuropathic pain model: sciactic cryoneurolysis in the rat. Pain 56: 9-16, 1994.

40. Devor M: Autotomy sense and nonsense: reply to L.Kruger, Pain 49, 156, 1992.

41. Dougherty PM, Sluka KA, Sorkin LS, Westlund KL, Willis WD: Neural changes in acute arthritis in monkeys. 1. Parellel enhancement of responses of spinothalamic tract neurons to mechanical stimula-tion and excitatory ammo acids. Brain Research Review 17: 1 – 13, 1992

42. Dubner R Ren K: Assessing trasient and persis-tent pain in animals. P Wall, R Melzack (Eds) Text Book of Pain 4th edition Churchill Livingstone ABD 359 - 369, 1999.

43. Dubner R Ren K: Central mechanism of thermal and mechanical hyperalgesia following tissue inf-lammation. J Boivie P Hansson and U Lindblom (Eds). Touch Temperature and Pain in Health and Disease: Mechanisms and Assessments, Progress in Pain Research and Management.IASP Press, Seattle, Vol 3: 267 – 277, 1994.

44. Dubuisson D, Dennis SG: The formalin: A quan-titative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats. Pain 4: 161 – 174, 1977.

45. Franklin KBJ, Abbott FV: Techniques for asses-sing the effects of drugs on nociceptive responses. Neuromethods, Psycopharmacology vol 13, 1989.

46. Gonzale –Darder J, Barbera J, Abellan MJ, Mora A: Centrocentral anastomosis in the preven-tion and treatment of painful terminal neuroma: An experimental study in the rat. J. Neurosurg, 63: 754 – 758, 1985.

47. Hansson P, Lacerenza M, Marchettini P: Aspect of clinical and experimental neuropathic pain: the clinical perspective. Per T Hansson, Howard L Fi-

elds, Raymond G Hill and Paolo Marchettini (Eds), Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment Progress in Pain Research and Management. IASP Press, Seattle, Vol 21, 1 - 18 2001.

48. Hao JX, Xu JX, Aldkogius H, Seiger A, Wiesen-feld-Hallin Z: Allodynia-like effect in rat after ischa-emic spinal cord injury photochemically induced by laser irridiation. Pain 45: 175 – 185, 1991.

49. Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores J, Joris J: A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 32: 77 – 88, 1988.

50. Houghton AK, Hewitt E, Westlund KN: Enhan-ced withdrawal responses to mechanical and ther-mal stimuli after bone injury. Pain 73: 325 – 337, 1997.

51. Iadarola MJ, Brady LS, Draisci G, Dubner R: Enhancement of dynophine gene expression in spinal cord following experimental inflammation : Stimulus specifity, behavioural parameters and opioid receptor binding. Pain 45: 313 – 326, 1988.

52. Janig W, Baron R: The role of the sympathetic nervou system in neuropethic pain: Clinical observa-tions and animal models. Per T Hansson, Howard L Fields, Raymond G Hill and Paolo Marchettini (Eds), Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment Progress in Pain Research and Management. IASP Press, Seattle ABD, Vol21, 125, 149, 2001.

53. Kerns JM, Braverman B, Matthew A, Lucchinetti C and Ivankovich AD: A comparison of cryoprobe and crush lesions in the rat sciatic nerve. Pain 47; 31-39, 1991.

54. Kim SH, Chung JM: An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spi-nal nerve ligaton in rat. Pain 50: 355-363, 1992.

55. Kim SH, Chung JM: Sympathectomy alleviates mechanical allodynia in an experimental model for neuropathy in the rat. Neurosci Lett. 134:131-134, 1991.

56. Kirk EJ, Denny-Brown D: Functional variation in dermatomes in the macaque monkey following dorsal root lesion. J Comp Neurol. 139: 307 – 320, 1970.

57. Kryzhanovsky GN: Generator and systemic mechanisms of pain sydromes. Pain Suppl 6: S515, 1993.

58. Lombart MC, Nashold BS, Albe-Fessard D, Salman N, Sakr C: Deafferentation hypersensitivity in the rat after dorsal rhizotomy: A possible animal model of chronic pain. Pain 6: 163 – 174, 1979.

59. Markus H, Pomerantz B and Krushelnyscky D: Spread of saphenous somatotopic projection map in spinal cord and hypersensitivity of the foot after chronic sciatic denervation in adult rat. Brain Res. 296: 27-39, 1984.

60. Maves TJ, Pechman PS, Gebhart GF, Meller ST: Continuous infusion of acidified saline around the rat sciatic nerve produces a reversible thermal



hyperalgesia. In: Abstracts: 7th World Congress on

Pain, IASP Publications, Seattle, P 31, 1993.

61. Neil A, Attal N, Guilbaud G: Effect of guanethidi-ne on sensitization to neural stimuli and self-mutilating behaviour in rats with peripheral neuro-pathy. Brain Research, 565: 237 246, 1991.

62. Prado R, Dietrich WD, Watson BD, Ginsberg MD and Green BA: Photochemically induced graded spinal cord infarction: behavioral, electrophysiologi-cal and morphological correlates. J Neurosugr. 67: 745-753, 1987.

63. Schaible HG, Schmidt RF, Willis WD: Enhance-ment of the responses of ascending tract cells in the cat spinal cord by acute inflammation of the knee joint. Experimental Brain Research, 66: 489 – 499, 1987.

64. Seltzer Z, Dubner R and Shir Y: A novel behavi-oral model of neuropathic pain disorders in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 43: 205-218, 1990.

65. Seltzer Z, Beilin B, Ginzburg R, Paran Y and Shimko T: The role of injury discharge in the induc-tion of neruopathic pain behavior in rats. Pain 46: 327-336, 1991a.

66. Shir Y, Seltzer Z: Effects of sympathectomy is a model of causalgiform pain produced by partial sciatic nerve injury in rats. Pain 45: 309-320, 1991.

67. Slart R, Yu AL, Yaksh TL, Sorkin LS: An animal model of pain produced by systemic administration of an immunotherapeutic antiganglioside antibody. Pain 69: 119 – 125, 1997.

68. Sommer C: Cytokines and neuropathic pain. Per T Hansson, Howard L Fields, Raymond G Hill and Paolo Marchettini (Eds), Neuropathic Pain: Pat-hophysiology and Treatment Progress in Pain Re-search and Management. IASP Press, Seattle, Vol 21: 37 – 62, 2001.

69. Vos BP, Maciewicz RJ: Behavioral changes following ligation of the infraorbital nerve in rat: an animal model of trigeminal neuropathic pain: JM Besson and G Guilbaud (eds) Lesions of primary afferent fibers as a tool for the study of clinical pain. Elsevier, Amsterdam, pp 147-158, 1991.

70. Vos BP, Maciewicz RJ: Behavioral evidence of trigeminal neuroptahic pain following chronic const-riction injury to rats Ġnfraorbital nerve, J Neurosci 14: 2708-2723, 1994.

71. Wacnik PW, Wilcox GL, Clohisy, DR, Ramnarai-ne LJ, Eikmeier LJ, Beitz AJ: Cancer pain mecha-nisms and animal models. M. Devor, MC Rowbot-ham, Z Wiesenfeld-Hallin (Eds). Proceedings of the

9th

World Congress on Pain. Progress in Pain Re-search and Management, IASP Press, Seattle, Vol 2: 615 - 637, 1999.

72. Wall PD, Devor M, Inbal M, Scadding JV, Schonfeld D, Seltzer Z, Tomkiewicz MM: Autotomy following peripheral nerve lesion: Experimental anesthesia dolorosa. Pain 7: 103 – 113, 1979.

73. Wei F, Dubner R, Ren K, Nucleus reticularis gigantocellularis and nucleus raphe magnus in brain stem exert opposite effect on behavioral hyperalge-sia and spinal Fos protein expression after periphe-ral inflammation. Pain 80: 127 – 141, 1999.

74. Wesselmann U, Sanders C, Czakanski PP: Altered CNS processing of nociceptive messages from the vagina in rats that have recovered from uterine inflammation.

75. Wiesenfeld Z, Lindblom U: Behavioral and elect-rophysiological effects of various types of peripheral nerve lesions in the rat: A comparison of possible models for chronic. Pain 8: 285 – 298, 1980.

76. Wuarin-Bierman L, Zahnd GR, Kaufmann F, Burcklen L, Adler J: Hyperalgesia in spontaneous and experimental animal models of diabetic neuro-pathy. Diabetologia, 30: 653 – 658, 1987.

77. Yamamoto T, Yaksh TL: Spinal pharmacology of thermal hyperesthesia induced by constriction injury of sciatic nerve: excitatory aminoacid antagonists. Pain 49: 121-128, 1992.

78. Yu XM, Sessle BJ, Hu JW: Differential effects of cutaneous and deep application of inflammatory irritant on mechanoreceptive field properties of tri-geminal brain stem nociceptive neurons. J Neu-rophysiology 70: 1704 – 1707, 1993.

79. Zeltzer R, Seltzer Z: A practical guide for the use of animal models in the study of neuropathic pain. J Boivie P Hansson and U Lindblom (Eds). Touch Temperature and Pain in Health and Disease: Mec-hanisms and Assessments, Progress in Pain Rese-arch and Management. IASP Press, Seattle, Vol 3: 295 - 338, 1994.

80. Zeltzer R, Seltzer Z, Ginzburg R and Beilin B: Comparison of clinically used neurectomy methods as inducers of deafferentation pain in an animal behavioral model. Pain, Suppl 5, S409, 1990.

81. Zimmermann M: Ethical guidelines for investiga-tions of experimental pain in conscious animals. Pain, 16: 109 – 110, 1993.



Ġnflamatuar Ağrı Doç. Dr. Sibel BaĢaran Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AbD, Adana Ağrı, Uluslararası Ağrı AraĢtırmaları TeĢkilatı (IASP) tarafından “olası veya var olan doku hasarına eĢlik eden veya bu hasar ile tanım-lanabilen, hoĢ olmayan, duysal ve emosyo-nel bir deneyim" olarak tanımlanmıĢtır. As-lında ağrı, “beĢinci vital bulgu” olarak değer-lendirilebilir. Çünkü, ağrı koruyucu bir meka-nizmadır ve daha ileri hasarı önleyici bir uya-rıdır. Ağrı, hastanın hekime baĢvurmasını sağlayan en sık nedendir ve algısal bir pro-sestir.

Ağrı, IASP tarafından eksen sistemi adı veri-len beĢ eksenli bir sisteme göre çok karma-Ģık bir Ģekilde sınıflandırılmıĢ olmakla birlikte günümüzde nosiseptif, nöropatik ve psikoje-nik ağrı Ģeklinde 3 ana baĢlıkta toplanması daha yaygındır. Klinik ağrı sendromları baĢ-latıcı uyarana göre (zararlı bir stimulus varlı-ğı, inflamasyon veya nöronal hasar); ihtiva edilen nöronal substrata göre (nosisep-tör/non-nosiseptör ve periferal/santral sinir sisteminin iĢtirakı); ve transient reseptör potansiyel (TRP) kanal iliĢkisine göre; tipik klinik duruma göre; ağrının biyolojik rolüne göre; ve ağrı eĢiğine göre olmak üzere üç ana kategoride incelenebilir: nosiseptif, inf-lamatuar ve nöropatik ağrı.

Nosiseptif ağrı, periferal sinir sistemindeki nosiseptörlerin zararlı bir stimulus (termal veya kimyasal irritan) ile uyarılmasıyla olu-Ģur. Klinikte akut travma durumunda meyda-na gelir, koruyucudur ve hasar konusunda uyarıcıdır.

Ġnflamatuar ağrı, hasarlanmıĢ veya inflame dokuda oluĢur. Ġnflamatuar mediatörler nosi-septörleri duyarlaĢtırır (peripheral sensitizas-yon). Santral değiĢiklikler de (santral sensiti-zasyon) oluĢur ve ağrının non-nosiseptör aktivasyon aracılığıyla da oluĢabileceğini gösterir. Bu klinik ağrı durumu tipik olarak reversibldır ve hipersensitivite ile iliĢkilidir. Yani ağrı oluĢturmak için artık zararlı uyara-nın devamına gerek yoktur.

Nöropatik ağrı, sinir sisteminin hasarı ve lezyonları sonucu oluĢur. Spontan ağrı ve ağrı hipersensitivitesinden sorumlu olan pa-tofizyolojik değiĢiklikler hem periferik hem de santral sinir sisteminde oluĢur ve non-adaptif patolojik değiĢiklikleri yansıtır.

Ġnflamatuar ağrı mekanizması:

Ġnflamatuar durumların kardinal özelliklerin-den biri normalde zararsız olan uyaranlarla ağrı oluĢmasıdır. Melzack-Wall tarafından 1965‟de ortaya atılan “kapı kontrol teorisi” nden sonra sinir sisteminin farklı durumlar karĢısında bir dizi cevap oluĢturduğu (nöro-nal plastisite) görülmüĢtür. Sonraki çalıĢma-lar bu değiĢikliklerin nasıl oluĢtuğunu ve ağrı algısında çevresel faktörlerin önemini vurgu-lamıĢtır.

Normal dokuda bulgu ve belirtiler stimulusun yoğunluğu, lokalizasyonu ve zamanlamasını yansıtırken, inflame veya hasarlı dokuda ağrı eksternal uyaran olmaksızın spontan olarak da oluĢabilir. Zararlı uyarana artmıĢ yanıt “hiperaljezi”, normalde zararlı olmayan uya-ranın ağrıya neden olması ise “allodini” ola-rak tanımlanır. Bu nedenle, inflamasyona eĢlik eden ağrı hipersensitivitesi için hiperal-jezi terimi kullanılabilmektedir.

Nosisepsiyon; zararlı uyaranın belirlenmesi ve bu bilginin beyine iletilmesidir. Primer afferent nöronların nosisepsiyonda trans-düksiyon (zararlı veya hasar yapıcı uyaranın belirlenmesi) , kondüksiyon (oluĢan duysal inputun spinal korda iletilmesi) ve transmis-yon (inputun dorsal kökte spesifik laminada bulunan nöronlara sinaptik transferi) Ģeklinde üç fonksiyonu vardır. Duysal bilgi dorsal kök ganglionundan sonra talamus ve beyin sapı gibi supraspinal yapılara iletilir. Ġnen düzen-leyici sistemde olduğu gibi tüm bu seviyeler-de güçlü internal kontrol bulunmaktadır.

Nöronal plastisite, inflamatuar ağrıda altta yatan hipersensitivite durumunun oluĢma-sında esastır. Doku hasarı, hasarlı dokudan iyonlar, bradikinin, histamin, 5-HT, ATP ve nitrik oksit salınmasına neden olur. AraĢido-nik asit yolağının aktivasyonu prostanoidlerin ve lökotrienlerin yapımını uyarır. Toplanan immün hücrelerden de sitokinler ve büyüme faktörleri salınır. Bu mediatörlerden bazıları direkt olarak periferik nosiseptörleri uyarır ve spontan ağrıya neden olur. Bazıları da algo-jenik ajanların salınımını uyaracak Ģekilde inflamatuar hücreler üzerine indirekt etki gösterirler. Ġnflamatuar mediatörler primer afferent nöronların sonraki uyaranlara cevap özelliklerini de değiĢtirirler (periferal sensiti-zasyon). Bu durum reseptör moleküllerinin



sensitivitesinde değiĢiklik veya voltaj bağımlı iyon kanallarının modulasyonu sonucu olu-Ģabilir.

Ġnflamatuar stimulus sonrası ağrı hipersensi-tivitesi büyük oranda periferal sensitizasyona bağlı olmakla birlikte baĢka mekanizmalar da söz konusudur. Primer afferent nöronların sürekli ve tekrarlayıcı aktivasyonu santral yolakların fonksiyonunda ve aktivitesinde değiĢikliklere neden olur. Perifer ile spinal kord arasındaki iletiĢime hakim olan gluta-mata ilaveten inflamatuar durumlarda primer aferentlerin santral terminallerinden P mad-desi ve nörotrofik faktörler salınır. Bu mad-deler santral sensitizasyon olarak adlandırı-lan spinal uyarılabilirlikte artıĢa neden olur-lar. Net sonuç; normal uyaranlara artmıĢ cevap, reseptif alan geniĢliğinde artma ve yeni inputlar için (ör; mekanoseptif A lifleri) eĢikte azalma ile sonuçlanacak Ģekilde dor-sal kök hücrelerinin mevcut inputlara ve eĢik altı inputlara cevabının artmasıdır. Kronik inflamatuar ağrıda; yeni transmitterler, bü-yüme faktörleri ve iyon kanalları sentezi no-siseptif sistemde fenotipik değiĢikliklere (ör; kalın liflerde P maddesi oluĢumu) neden olur.

Osteoartrit, romatoid artrit, fibromiyalji, tem-poromandibular hastalıklar, kas-iskelet has-talıkları, baĢ ağrısı, kompleks bölgesel ağrı sendromu klinikte santral sensitizasyonun rol

oynadığı kronik ağrılı durumlardandır. Bu hastalıkların medikal tedavisinde, son za-manlarda, etyopatogeneze yönelik tedavinin yanısıra santral sensitizasyon da dikkate alınmaktadır.

Sonuç olarak; ağrı çok kapsamlı bir kavram-dır. Tedavisi de çok yönlüdür ve multidisipli-ner yaklaĢımı gerektirir.

Kaynaklar:

1. Schaible HG. Scientific basis of pain. In: Hoch-berg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH (eds). Rheumatology, 6th Ed., Phila-pelphia, Elsevier Mosby; 2015:183-187.

2. Kidd BL, Urban LA. Mechanism of inflammatory pain. Br J Anaesth 2001;87:3-11.

3. Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation and pain. Int Anesthesiol Clin 2007;45(2):27-37.

4. Patapoutian A, Tate S, Woolf CJ. Transient re-ceptor potential channels: targeting pain at the so-urce. Nat Rev Drug Discov 2009;8(1):55-68.

5. Schaible HG, Ebersberger A, von Banchet GS. Mechanisms of Pain in Arthritis. Ann NY Acad Sci 2002;966:343–354.

6. Woolf CJ. Central sensitization: Implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011;152(3 Suppl):S2–15.



Ağrı Yönetiminde Farmakogenetik/Farmakogenomiğin Potansiyel Rolü Prof. Dr. ġükrü AYNACIOĞLU Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AbD, Gaziantep Genom değiĢkenliği ile ağrının artması ya da azalması ya da analjeziklerin etkilerindeki modifikasyon, ağrı tedavisinin farmakoge-nomikle yakından ilgili olduğunu düĢündür-mektedir.

Ağrı yönetimi ve farmakogenomiğin baĢlıca iki komponenti vardır: Birincisi temel bilimlerden ve klinik çalıĢma-lardan elde edilen genetik bilgiler kullanıla-rak, ağrı geliĢime risklerini modüle eden faktörler üzerine genetik farklılıkların etkisini belirlemek ki buna fonksiyonel ağrı geno-miği denmektedir. Fonksiyonel ağrı genomi-ği, belirli özel genlerin biyolojik fonksiyonları-nı belirlemeyi ve bir dizi genin ve gen ürünle-rinin ağrı yanıtının düzenlenmesinde nasıl birlikte çalıĢtıklarını ortaya çıkarmayı amaç-lamaktadır.

Ġkincisi ise, ağrı ile iliĢkili genomiğin daha geleneksel ve iyi anlaĢılmıĢ komponentidir ki buna da ağrı yönetiminin farmakogeno-miği denmektedir. Ağrı yönetiminin farma-kogenomiği, bir bireyin ağrı yönetimi prati-ğinde kullanılan çeĢitli ilaçlara duyarlılığı ve ilaç yanıtına genetik değiĢkenliklerin nasıl katkıda bulunduklarını karakterize etmeye çalıĢmaktadır. Farmakogenomik; farmakoki-netik ve farmakodinamikleri etkileyen genetik varyantları tanımlayan iki bölüme ayrılmak-tadır.

Hasta yanıtında gözlenen farklılıkların mole-küler temeli, saptanan genetik varyantların farklı yapılarıyla belirlenmektedir. Bu var-yantlar, DNA sekansındaki bireyler arası farklılıklardan oluĢmaktadır ve bireysel feno-tipleri ortaya çıkarmaktadır. Birçok farklı genetik varyant vardır. En sık görüleni DNA fragmanlarında nokta mutasyonundan (tek bir baz değiĢimi) oluĢan tek nükleotid poli-morfizmleri (single nucleotide polymorp-hisms, SNP)‟dir. ġu ana dek 10milyondan fazla SNP tanımlanmıĢtır. Diğer alelik mu-tasyonlar arasında insersiyon ya da deles-yonlar; 2-4 bazın multipl, sürekli tekrarları (variable number of tandem repeats, VNTR); daha uzun DNA fragmanlarının tekrarları (mikro ve mini satellitler), tüm genin tekrarı (multiplikasyon) ya da delesyonu ve kromo-zom tekrarları bulunmaktadır. Genetik var-yantlar, protein ekspresyonu ya da yapısında

değiĢiklik oluĢturmak suretiyle protein fonk-siyonunu değiĢtirebilirler.

Ağrı tedavisinin farmakogenomiği, pratikteki ağrı genomiğinin en bilinen alanını temsil etmektedir. Genomik varyasyonların çeĢitli örneklerini içermektedir. Bu varyasyonlar, analjezik ilaçların metabolizmasını ya da hedef reseptörlerin fonksiyonunu etkilemek suretiyle, tedavi yanıtını önemli oranda de-ğiĢtirmektedir.

Analjezik ilaçların etkisini değiĢtiren genetik polimorfizmlerin listesi oldukça uzundur ve daha da uzayacak gibi görünmektedir. Anal-jeziklerin etkisini değiĢtiren mekanizmalar-dan en iyi bilineni metabolizmalarındaki po-limorfik değiĢiklikleri içermektedir. Bununla ilgili olarak, üç majör mekanizma tanımlan-mıĢtır. 1. Ġnaktif ya da daha az aktif prodrug olarak uygulanan analjeziklerin metabolik aktivas-yonlarındaki genetik varyasyonlar, 2. Aktif komponentlerin metabolik yıkımların-daki varyasyonlar, 3. Analjeziklerin transmembran transportla-rındaki varyasyonlar

Bütün bu mekanizmalar, analjeziklerin etkin-liğini (etkisiz/advers etkiler) önemli oranda değiĢtirmektedir.

Her ne kadar günümüzde bu genetik varyas-yonların tayini rutinde henüz kullanılmıyorsa da, ağrı yönetiminin etkinliğini öngörmede katkı sağlayan ve sağlayacak olan genotiple-rin tanımlanması, sadece ağrı mekanizmala-rının daha iyi anlaĢılmasına değil, aynı za-manda ağrı tedavisi için yeni olası moleküler hedeflerin keĢfedilmesine de katkı sağlaya-caktır.

KAYNAKLAR

1- Janicki PK. Pharmacogenomics of pain management. Comprehensive treatment of chronic pain by medical, interventional, and integrative approaches,The American Aca-demy of Pain Medicine, Textbook on pati-ent management. (Eds. Deer, TR et al), 2013.

2- Lotsch J, et al.Genetic modlation of the pharmacological treatment of pai. Pharma-col Ther. 124: 168-84, 2009.

3- Stamer UM, et al. Personalized therapy in pain management: where do we stand? Pharmacogenomics. 11: 843-64, 2010.



Ağrı Tedavisinde Ġlaçların Farmakokinetiğini Etkileyen Farmakogenetik Faktörler Prof. Dr. Mehtap ÖZKUR Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AbD, Gaziantep Ağrı konusunda Mayıs 2015 itibariyle ~ 100,000'i derleme olmak üzere 600,000'in üzerinde yayın yapılmıĢ olmasına rağmen önemli bir sağlık ve sosyal problem olarak güncelliğini korumaktadır. Ağrı tedavisinde hastalığın tanısı (kanser ağrısı, nöropatik ağrı gibi) ve kliniğine göre; opiodler, nonste-roidal anti inflamatuar ilaçlar (NSAĠ), aseta-minofen ve antidepresan ya da antikonvül-zan gibi adjuvan ilaçlar reçete edilmektedir. Tıpkı ağrı duyarlılığında olduğu gibi ağrı tedavisi için verilen ilaçlara yanıt-verirlikte de bireyler arasında farklılıklar olduğu tesbit edilmiĢtir. YaĢ, cinsiyet, etnisite, stres sevi-yesi ve hastalık durumları bu farklılıkları be-lirleyen önemli faktörler olarak gündeme gelmektedir (1). Ağrı tedavisi için verilen ilaçların hedefleri (farmakodinamik faktörler), bunları aktif ya da inaktif metabolitlerine çeviren enzimler ve taĢıyıcı moleküllerdeki (farmakokinetik faktörler) genetik farklılıklar etnik faktörlerin temelini oluĢturmaktadır (1). A. Ġlaç Metabolizması 1. Sitokrom P450 enzimleri: Sitokrom P450 (P450) enzimleri baĢlıca karaciğer ve bar-sakta bulunan ve pek çok analjezik ilacın da metabolizmasından sorumlu Faz-1 enzimle-ridir. P450 genlerindeki genetik polimorfizm-lerin ilaç kan düzeylerini önemli ölçüde etki-leyerek ilaçlara verilen yanıtı değiĢtirdiği bilinmektedir. CYP2D6 tüm karaciğer enzimlerinin %2-5'ini oluĢtursa da aralarında opioidler (kodein, tramadol, hidrokodon, oksikodon) ve anti-depresanların da bulunduğu piyasada bulu-nan bütün ilaçların %25'inin metabolizma-sından; kodein ve tramadol gibi zayıf opioid analjeziklerin ise etkin metabolitlerine (sıra-sıyla morfin ve o-dimetiltramadol) dönüĢme-sinden sorumludur (2). Kafkas populasyonla-rında bu enzim bakımından yavaĢ metaboli-zör (YM) oranı %7-10 iken, ultrahızlı meta-bolizörlerin (UM) oranı %3 kadardır (3,4). CYP2D6 bakımından UM bireylerde kodeine bağlı solunum depresyonu ve tramadol tok-sisitesi riski artmıĢ bulunmuĢtur (5, 6). CYP2C ailesi aralarında NSAI'ların da bu-lunduğu piyasada bulunan bütün ilaçların %20'sinin metabolizmasından sorumlulardır. CYP2C9 diklofenak, ibuprofen, selekoksib, naproksen, indometazin ve piroksikam gibi

pek çok NSAĠ ilacın inaktif metabolitlerine dönüĢmesinde etkili oldukça polimorfik bir enzimdir. CYP2C9*3 varyant alel taĢıyıcıla-rında analjezik klerens hızı azalmıĢ bulun-muĢtur (7). CYP2C19 amitriptilin ve imipra-min gibi dar terapötik indekse sahip ve nöro-patik ağrının semptomatik tedavisinde kulla-nılan ilaçların aktif metabolitlerine dönüĢ-mesinde etkili polimorfik bir enzimdir (8). CYP3A ailesi CYP3A4 ve CYP3A5'ten olu-Ģur. Daha çok akut ağrı (postop ağrı gb) durumlarında kullanılan fentanil, metadon ve oksikodon gibi güçlü opioid ilaçların metabo-lizmasında etkili polimorfik bir enzim ailesidir. CYP3A4 bakımından YM bireylerde sözko-nusu ilaçlara bağlı ölüm kayıtları literatürde mevcuttur (9, 10). 2. UDP-glukuronoziltransferazlar: Morfin, antidepresan ve NSAĠ ilaçların suda çözü-nen metabolitlerine dönüĢmesinde etkili po-limorfik Faz-2 enzim ailesidir. UGT1A, 2A ve 2B alt gruplarından oluĢur. UGT2B7 morfinin aktif metabolitlerine dönüĢmesinde en etkili enzimdir ve morfin yanıtında bireysel farklı-lıkların en önemli sebebi bu enzimdeki bir varyasyondur (11). B. Ġlaç Transportu P-glikoproteini ABCB1/MDR1 polimorfik geni tarafından kodlanan bir dıĢatım (efflux) taĢı-yıcısıdır. Özellikle barsak, böbrek ve beyinde bulunur ve beyinde kan beyin bariyerinde ilaç transportunda önemli rol oynar (12, 13). ÇeĢitli genetik varyantlarının fentanile bağlı solunum depresyonu ve oksikodona bağlı yan etkilerle iliĢkili olduğu bildirilmiĢtir (12, 14). Yukarda bir kısmına değinildiği üzere ağrı tedavisinde kullanılan ilaçların metabolizma-sı ve transportunda etkili proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler ilaç yanıtında dra-matik farklılıklar yaratabilmektedir. Bu verile-rin ıĢığında; ağrı tedavisine yanıtsızlık veya ciddi yan etki gözlenmesi durumlarında bi-reylerarası genetik değiĢkenliğin söz konusu olabileceği de gözönünde bulundurulmalıdır. Özellikle opioid ilaçların bazen ölümcül yan etkileri olabileceği düĢünüldüğünde ağrı te-davisine baĢlanmadan önce en azından terapötik indeksi dar ilaçlar açısından poli-



morfizmlerin tesbiti, tedavinin bireyselleĢti-rilmesini sağlayacak ve doğru ilacın doğru dozda doğru hastada kullanılmasına olanak verecektir. Kaynaklar 1. Pharmacogenetics and postoperative pain: a new approach to improve acute pain management. Al-legri M, De Gregori M, Niebel T, Minella C, Tinelli C, Govoni S, Regazzi M, Braschi A.

Minerva Anestesiol. 2010 Nov;76(11):937-44.

2. Editör Prof.Dr. S. Oğuz Kayaalp: Akılcıl Tedavi önünden Tıbbi Farmakoloji Cilt 2 (2012).

3. Frequency of single nucleotide polymorphisms of CYP2D6 in the Czech population.

Buzková H, Pechandová K, Slanar O, Perlík F.

Cell Biochem Funct. 2008 Jan-Feb;26(1):76-81.

4. CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no conti-nental structure. Sistonen J, Sajantila A, Lao O, Corander J, Barbujani G, Fuselli S. Pharmacogenet Genomics. 2007 Feb;17(2):93-101.

5. Food and Drug Administration, “Information for healthcare professionals: use of codeine products in nursing mothers,” 2007.

6. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother.

Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Lancet. 2006 Aug 19;368(9536):704.

7. Cytochrome P450 2C9 genotype: impact on cele-coxib safety and pharmacokinetics in a pediatric patient. Stempak D, Bukaveckas BL, Linder M, Koren G, Baruchel S. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):309-10. No abstract available. Erratum in: Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):690.

8. Association of graded allele-specific changes in CYP2D6 function with imipramine dose requirement

in a large group of depressed patients. Schenk PW, van Fessem MA, Verploegh-Van Rij S, Mathot RA, van Gelder T, Vulto AG, van Vliet M, Lindemans J, Bruijn JA, van Schaik RH. Mol Psychiatry. 2008 Jun;13(6):597-605.

9. Pharmacogenomics as molecular autopsy for forensic toxicology: genotyping cytochrome P4503A4*1B and 3A5*3 for 25 fentanyl cases.

Jin M, Gock SB, Jannetto PJ, Jentzen JM, Wong SH. J Anal Toxicol. 2005 Oct;29(7):590-8.

10. Pharmacogenomics as an aspect of molecular autopsy for forensic pathology/toxicology: does genotyping CYP 2D6 serve as an adjunct for certif-ying methadone toxicity? Wong SH, Wagner MA, Jentzen JM, Schur C, Bjerke J, Gock SB, Chang CC. J Forensic Sci. 2003 Nov;48(6):1406-15.

11. A pharmacogenetic study of uridine diphospha-te-glucuronosyltransferase 2B7 in patients receiving morphine. Sawyer MB, Innocenti F, Das S, Cheng C, Ramírez J, Pantle-Fisher FH, Wright C, Badner J, Pei D, Boyett JM, Cook E Jr, Ratain MJ.

Clin Pharmacol Ther. 2003 Jun;73(6):566-74.

12. The antinociceptive effect and adverse drug reactions of oxycodone in human experimental pain in relation to genetic variations in the OPRM1 and ABCB1 genes. Zwisler ST, Enggaard TP, Noehr-Jensen L, Mikkelsen S, Verstuyft C, Becquemont L, Sindrup SH, Brosen Fundam Clin Pharmacol. 2010 Aug;24(4):517-24.

13. Association of ABCB1/MDR1 and OPRM1 gene polymorphisms with morphine pain relief.

Campa D, Gioia A, Tomei A, Poli P, Barale R.

Clin Pharmacol Ther. 2008 Apr;83(4):559-66.

14. Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the effects of fentanyl in Koreans. Park HJ, Shinn HK, Ryu SH, Lee HS, Park CS, Kang JH. Clin Pharmacol Ther. 2007 Apr;81(4):539-46.



Ağrı Tedavisinde Ġlaçların Farmakodinamiğini Etkileyen Farmakogenetik Faktörler Prof. Dr. Muradiye NACAK Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AbD, Gaziantep Analjezik etkilerdeki farmakodinamik değiĢik-likler, opioid reseptörler veya siklooksijenaz-lar gibi ilaç hedeflerin ekspresyonundaki değiĢiklikler veya reseptöre bağlanma, akti-vasyon veya sinyal mekanizmalarının de-ğiĢmesi gibi pek çok etkinin sonucu oluĢabi-lir. Genetik faktörler, bu mekanizmaların herhangi birinde rol oynayabilir. Farmakodi-namik düzeyde analjezik etkinliği değiĢtiren farmakogenetik polimorfizm örnekleri: a) OPRM1 polimorfizmleri: Mü-opioid re-septörü (MOR)‟ nü kodlayan OPRM1 geni oldukça polimorfiktir ve 1800‟ den fazla SNP‟ si bulunmaktadır. MOR‟ un 3. intrasellüler halkasını (loop) etkileyen mutasyonlar (örn; 779 G>A, 794 G>A, 802 T>C) G-protein kenetlenmesini, reseptör sinyalizasyonunu ve desensitizasyonu azaltmakta ve bu poli-morfizmleri taĢıyan hastalarda opioidler ne-redeyse etkisiz olmaktadır. Bununla birlikte, bu polimorfizmler oldukça nadirdir (%<0.1) ve bu nedenle çok az vakada kısıtlayıcıdır (1). OPRM1 A118G polimorfizminin varyant G alleli MOR ekspresyonunda azalmayla iliĢkili bulunmuĢtur (2, 3). OPRM1 A118G polimorfizmi ile iliĢkili olarak yapılan deney-sel ve klinik çalıĢmalar, 118G varyantına sahip olmanın birçok opioidin klinik etkisini azalttığını göstermiĢtir (4, 5). b) COMT Val158Met polimorfizmi: Dopa-minerjik hipofonksiyon, kronik ağrı ile iliĢkili bulunmuĢtur. Dopamin konsantrasyonunun arttığı durumlarda ise beyindeki μ- opioid reseptörlerinin up-regüle olduğu gösterilmiĢ-tir (6). Dopamini metabolize eden Katekol-O-Metiltransferaz (COMT) geninindeki Val158Met polimorfizminin enzimatik aktivi-tenin azalmasıyla iliĢkili olduğu ve varyant aleli taĢıyan bireylerde ağrıdan kurtulmak için daha az opioid dozuna ihtiyaç duyulduğu gösterilmiĢtir (7, 8). c) MC1R polimorfizmleri: Ligandı MSH olan Melanokortin 1 reseptör (MC1R), mela-nositlerde eksprese olmakta ve melanoge-nezisi kontrol etmektedir. Normal insan pig-ment değiĢiminin belirlenmesinde önemli olan bu reseptörün geninde, deri ve saç ren-gi ile iliĢkili 30‟ dan fazla varyant allel tespit edilmiĢtir. Kızıl saç fenotini oluĢturan

MC1R'nin varyantları, kappa opioid reseptör-leri (KOR) aracılığıyla oluĢan opioid analjezi-sine verilen artmıĢ analjezik cevapla iliĢkili bulunmuĢtur (9). d) PTGS2 polimorfizmleri: COX-2‟ yi kod-layan prostaglandin sentaz 2 genindeki (PTGS2) -765 G/C polimorfizminin, COX-2 enzim ekspresyonunun azalmasıyla iliĢkili olduğu ve bireyin genotipine göre çeĢitli NSAII‟ lara verilen cevapların değiĢebildiği gösterilmiĢtir (10). Sonuç olarak; kronik ağrı tedavisinde ilaçla-rın farmakodinamiğini etkileyen farmakoge-netik bilgiler mevcut haliyle oldukça yetersiz-dir. Bir çalıĢma içinde birden fazla olası de-ğiĢkenleri araĢtıracak daha kapsamlı çalıĢ-malara ihtiyaç bulunmaktadır. Kaynaklar 1. Janicki PK. Pharmacogenomics of Pain Mana-gement. Comprehensive Treatment of Chronic Pain by Medical, Interventional, and Integrative Approac-hes. DOI 10.1007/978-1-4614-1560-2_2, © Ameri-can Academy of Pain Medicine 2013.

2. Levran O, O‟Hara K, Peles E, et al. ABCB1 (MDR1) genetic variants are associated with metha-done doses required for effective treatment of he-roin dependence. Hum Mol Genet. 2008;17:2219–27.

3. Zhang Y, Wang D, Johnson AD, Papp AC, Sadee W. Allelic expression imbalance of human mu opioid receptor (OPRM1) caused by variant A118G. J Biol Chem. 280: 32618-32624, 2005.

4. Bruehl S, Chung OY, Donahue BS, Burns JW. Anger regulation style, postoperative pain, and relationship to the A118G mu opioid receptor gene polymorphism: a preliminary study. J Behav Med. 2006;29:161–9.

5. Fillingim RB, Kaplan L, Staud R, et al. The A118G single nucleotide polymorphism of the mu-opioid receptor gene (OPRM1) is associated with pressure pain sensitivity in humans. J Pain. 2005;6:159–67.

6. Berthele A, Platzer S, Jochim B, et al. COMT Val108/158Met genotype affects the mu-opioid receptor system in the human brain: evidence from ligand-binding, G-protein activation and preproen-kephalin mRNA expression. Neuroimage. 2005;28:185–93.



7. Rakvag TT, Klepstad P, Baar C, KvamTM, Dale O, Kaasa S, et al. The val158met polymorphism of the human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may influence morphine requirements in can-cer pain patients. Pain 2005;116:73–8.

8. Reyes-Gibby CC, Shete S, Rakvag T, Bhat SV, Skorpen F, Bruera E, et al. Exploring joint effects of genes and the clinical efficacy of morphine for can-cer pain: OPRM1 and COMT gene. Pain 2007;130:25–30.

9. Mogil JS, Ritchie J, Smith SB, et al. Melanocortin-1 receptor gene variants affect pain and mu-opioid analgesia in mice and humans. J Med Genet. 2005;42:583–7.

10. Lee YS, Kim H, Wu TX, Wang XM, Dionne RA. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:407–18.

Ġnflamasyon ve ağrı - tfdtfd.org.tr/sites/.../subweb/egitim/2015/tfd_egitim... · türk...

Documents