nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
TRANSCRIPT
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 1/227
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TR ƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ
ghiªn cøu b o chÕ v sinh kh¶ dôngviªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh
LUẬN ÁN TIẾN S Ĩ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI – 2011
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 2/227
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TR ƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ
ghiªn cøu b o chÕ v sinh kh¶ dôngviªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh
LUẬN ÁN TIẾN S Ĩ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 62730105
Ngườ i hướ ng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Nguyễn Văn Long
HÀ NỘI – 2011
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 3/227
i
LỜ I CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
k ết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng đượ c ai công bố trong bấtk ỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Hồng Hà
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 4/227
ii
LỜ I CẢM Ơ N
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơ n sâu sắc tớ i PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và
PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những ngườ i thầy đã tận tình hướ ng dẫn và tạo điềukiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm
Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Tr ần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, k ỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,
Bộ môn Công Nghiệ p Dượ c, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dượ c
Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Tr ườ ng Đại Học Dượ c Hà Nội đã tạo điều kiệnthuận lợ i và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin cảm ơ n các cán bộ, nhân viên công ty Dượ c Khoa, công ty CPDP
Sao Kim và Trung tâm tươ ng đươ ng sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
Ươ ng đã tận tình hỗ tr ợ tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dượ c
cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệ p công tác tại Bệnh Viện Nhi Trung Ươ ng đã tạo điều kiện thuận lợ i, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi cũng xin gửi tớ i gia đình và bạn bè lờ i cảm ơ n chân thành vì đã dành
cho tôi thờ i gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lờ i động viên khích lệ giúp tôi
hoàn thành luận án này.
Hà N ội, ngày tháng năm 2010
Nguyễn Thị Hồng Hà
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 5/227
iii
MỤC LỤC
Trang phụ bìaLờ i cam đoan iLờ i cảm ơ n iiMục lục iiiDanh mục các chữ cái viết tắt viiDanh mục các bảng viiiDanh mục các hình xiiĐẶT VẤ N ĐỀ 1
Chươ ng 1: TỔ NG QUAN 3
1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên nén giải phóng nhanh 4 1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5 1.1.3.1 Một số k ỹ thuật tác động vào dượ c chất 6 1.1.3.2. Sử dụng tá dượ c siêu rã 8 1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dượ c sủi bọt 10 1.1.3.4. Phươ ng pháp đông khô 10 1.1.3.5. Phươ ng pháp đổ khuôn 11
1.1.3.6. Phươ ng pháp thăng hoa 12 1.1.3.7. K ỹ thuật r ắn lỏng 13 1.1.3.8. K ỹ thuật “k ẹo bông” 14 1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều 14 1.1.3.10. Phươ ng pháp xử lý sau khi dậ p viên 15 1.1.4. Phươ ng pháp đánh giá chất lượ ng viên nén giải phóng nhanh 161.2. Tổng quan về paracetamol 18 1.2.1. Công thức, tính chất 18 1.2.2. Tác dụng dượ c lý 19 1.2.3. Dượ c động học 20 1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20 1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21 1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol 23 1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23 1.2.6.2. Định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học 271.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 31
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 6/227
iv
1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31 1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tươ ng đươ ng sinh học 32 Chươ ng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠ NG PHÁP NGHIÊN CỨ U
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37 2.1.1 Nguyên vật liệu 37 2.1.2 Thiết bị, phươ ng tiện 38 2.1.3 Đối tượ ng nghiên cứu 39 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 392.2. Phươ ng pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Phươ ng pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40 2.2.1.1. Phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa 40 2.2.1.2. Phươ ng pháp chế tạo hạt r ắn-lỏng 41
2.2.1.3. Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội 42 2.2.2 Phươ ng pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46 2.2.2.1. Chuẩn bị tr ướ c thẩm định 46 2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46 2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phươ ng pháp thống kê 47 2.2.3 Phươ ng pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượ ng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49 2.2.4 Phươ ng pháp nghiên cứu độ ổn định 51 2.2.5 Phươ ng pháp đánh giá sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học 51
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyêt tươ ng 51
2.2.5.2. Phươ ng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tươ ng đươ ng
sinh học 52 2.2.7 Xử lý k ết quả nghiên cứu 54Chươ ng 3: K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨ U 553.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55 3.1.1 Sử dụng k ỹ thuật thăng hoa 55 3.1.2 Bào chế viên sử dụng k ỹ thuật tạo hạt r ắn lỏng 59 3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62
3.1.3.1. K ết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62
3.1.3.2. K ết quả đánh giá ảnh hưở ng của một số thông số k ỹ thuậtđến thờ i gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77 3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượ ng 77 3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 813.3. Nghiên cứu độ ổn định 83
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 7/227
v
3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83 3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 883.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh 90
3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 90 3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90 3.4.1.2. Công thức viên 92 3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93 3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóngnhanh. 95
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95
3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96 3.4.2.3. K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98 3.4.2.4. Giai đoạn tr ộn bột khô 99 3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101 3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103 3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104 3.4.2.8. Giai đoạn tr ộn hoàn tất 105 3.4.2.9. Giai đoạn dậ p viên 106 3.4.2.10. K ết quả thẩm định thông số kiểm soát 1083.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117 3.5.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol
trong huyết tươ ng 117 3.5.1.1. Xây dựng phươ ng pháp định lượ ng 117 3.5.1.2. Thẩm định phươ ng pháp phân tích 120 3.5.2. K ết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128
Chươ ng 4: BÀN LUẬ N 1344.1. Về lựa chọn phươ ng pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 1344.2 Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137 4.2.1. Lựa chọn kích thướ c tiểu phân dượ c chất 137 4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138 4.2.3. Lựa chọn tá dượ c dính 139 4.2.4. Lựa chọn tá dượ c rã 139 4.2.5. Lựa chọn tá dượ c tr ơ n 140 4.2.6. Lựa chọn thờ i gian nhào ẩm 140 4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 8/227
vi
4.2.8. Lựa chọn k ỹ thuật tạo hạt 1414.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 1414.4. Về độ ổn định của chế phẩm 142
4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142 4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 1434.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 1444.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol
trong huyết tươ ng 146
4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tươ ng đươ ng sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên ngườ i tình nguyện 148
K ẾT LUẬ N VÀ ĐỀ XUẤT 150
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾ N LUẬ N ÁN 152TÀI LIỆU THAM KHẢO 153
PHỤ LỤC
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 9/227
vii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASEAN : Hiệ p hội các nướ c Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations) AUC : Diện tích dướ i đườ ng cong (Area under the curve)
BCS : Hệ thống phân loại sinh dượ c học (Biopharmaceutics ClassificationSystem)
BP : Dượ c điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)
Cmax : Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tươ ngCS : Cộng sự DĐVN : Dượ c điển Việt NamFDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration) FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization
Immunoassay) HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography) HPMC Hydroxypropyl methylcelluloseIVIVC : Mối tươ ng quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)
NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NBC Natri bicarbonatPEG : Polyethylen glycolPG : Propylen glycolPVP : Polyvinyl pyrolidon
SKD : Sinh khả dụngt1/2 : Thờ i gian bán thải (Time terminal half-life)Tmax : Thờ i gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tươ ngUSP : Dượ c điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)UV : Tử ngoại (Ultra violet) Vis : Khả kiến (Visible)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 10/227
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37
Bảng 2.2. Các thiết bị và phươ ng tiện sử dụng trong nghiên cứu 38Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng k ỹ thuật
thăng hoa. 55
Bảng 3.4 Tỷ tr ọng và độ tr ơ n chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật thăng hoa sau khi đã tr ộn hoàn tất (n=5) 56
Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượ ng các mẫu viênthực nghiệm bào chế bằng phươ ng pháp thăng hoa (giá tr ị trung bình ±SD, n=6) 57
Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng k ỹ
thuật thăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1 N (n=6) 58Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ r ắn
lỏng 59
Bảng 3.8 Tỷ tr ọng biểu kiến của hạt r ắn lỏng paracetamol-PG 59
Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên r ắn- lỏng trong môi tr ườ ngnướ c và acid HCl 0,1N 60
Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên r ắn lỏng trong môitr ườ ng HCl 0,1N (n=6) 61
Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63
Bảng 3.12 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau (n=6) 65
Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ crã khác nhau 67
Bảng 3.14 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ crã khác nhau (n=6) 68
Bảng 3.15 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phầntá dượ c tr ơ n khác nhau(n=6) 70
Bảng 3.16 Thờ i gian rã của các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩm khác nhau 72
Bảng 3.17 Thờ i gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khácnhau 73
Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứngkhác nhau 74
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 11/227
ix
Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trìnhkhác nhau 75
Bảng 3.20 K ết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78
Bảng 3.21 K ết quả khảo sát độ đồng đều khối lượ ng viên paracetamol 79Bảng 3.22 K ết quả định lượ ng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo
sát chỉ tiêu chất lượ ng 81
Bảng 3.23 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=6, P=0,95) 84
Bảng 3.24 Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi bảo quản ở điều kiện thườ ng (n=6, P=0,95) 86
Bảng 3.25 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi
bảoquản ở điều kiện thườ ng (n=3) 86Bảng 3.26 Hàm lượ ng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (n=3) 85
Bảng 3.27 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện thực 87
Bảng 3.28 Hàm lượ ng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc 88
Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so vớ i ban
đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thườ ng 89Bảng 3.30 Phươ ng trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượ ng paracetamol
theo thờ i gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc. 89
Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy t ĩ nh và sấy tầng sôi 91
Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92
Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưở ng đến độ ổn định của quy trình sảnxuất 95
Bảng 3.34 Các thông số tr ọng yếu cần thẩm định 97
Bảng 3.35 K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol lô P1, giai đoạn tr ộn bộtkhô. 99
Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3, giaiđoạn tr ộn bột khô. 100
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 12/227
x
Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn tr ộn bột khô. 100
Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai
đoạn tr ộn bột khô. 101Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi
nhào ẩm 102
Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3khi nhào ẩm 103
Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104
Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104
Bảng 3.44 K ết quả xác định hàm lượ ng paracetamol (%) trong các mẫu
của lô P1 105Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3 106
Bảng 3.46 Tóm tắt k ết quả thẩm định các thông số tr ọng yếu 107
Bảng 3.47 Khối lượ ng viên của lô P1 108
Bảng 3.48 Khối lượ ng viên của lô P2 109
Bảng 3.49 Khối lượ ng viên của lô P3 110
Bảng 3.50 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114
Bảng 3.51 K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114
Bảng 3.52 K ết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116
Bảng 3.53 K ết quả khảo sát tính phù hợ p của hệ thống sắc ký (n=6) 120
Bảng 3.54 K ết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamoltrong huyết tươ ng 122
Bảng 3.55 K ết quả khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp phân tích 123
Bảng 3.56 K ết quả khảo sát độ đúng của phươ ng pháp (n=5) 124
Bảng 3.57 Độ tìm lại của phươ ng pháp xử lý mẫu huyết tươ ng bằngacetonitril (n = 5) 125
Bảng 3.58 K ết quả khảo sát giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp (n = 5). 126
Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thờ i gian phân tích (n=3) 126
Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127
Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129
X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 13/227
xi
Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tìnhnguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130
Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng từng ngườ i tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131Bảng 3.64 Giá tr ị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dượ c
động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P(n=18) 132
Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 14/227
xii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén 5Hình 2.2 Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa. 41
Hình 2.3 Sơ đồ các bướ c bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ r ắn lỏng. 43
Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng phápxát hạt chung paracetamol vớ i natri bicarbonat 44
Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháptạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45
Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng k ỹ thuậtthăng hoa trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 58
Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng k ỹ thuật r ắn lỏng trong môi tr ườ ng HCl 0,1N 61
Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dượ c chất khácnhau 64
Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri bicarbonat khác nhau 65
Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dượ c chất từ viên sử dụng một số loại tá dượ c rãkhác nhau 67
Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ c rã khácnhau 69
Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ ctr ơ n khác nhau 71
Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩmkhác nhau 72
Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau 74
Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng côngthức nhưng vớ i qui tr×nh t¹o h¹t chung v μ t¹o h¹t riªng 76
Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80
Hình 3.17 Sắc đồ định lượ ng 4-aminophenol trong mẫu viên 80
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 15/227
xiii
Hình 3.18 Đườ ng hồi quy giá tr ị trung bình và cận dướ i 95% để dự đoán hàmlượ ng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so vớ i ban đầu trongđiều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90
Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94Hình 2.20 Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượ ng 98
Hình 3.21 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượ ng viên của lô P1: (a)Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111
Hình 3.22 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượ ng viên của lô P2: (a)Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 112
Hình 3.23 Biểu đồ Shewhart / R về khối lượ ng viên của lô P3: (a)Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 113
Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115
Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116
Hình 3.27 Phổ hấ p thụ tử ngoại của paracetamol 119
Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng 121
Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng tr ắng thêm paracetamol 121
Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tươ ng ngườ i tình nguyện 15 phút sau khi uống500 mg paracetamol 122
Hình 3.31 Đườ ng chuẩn định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng 123
Hình 3.32 Sự biến thiên giá tr ị trung bình của nồng đô paracetamol tronghuyết tươ ng theo thờ i gian sau khi uống PF, PA và P 128
X X
X X
X
X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 16/227
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen đượ c biết đến vớ i tên khoa học là N-
acetyl-p- aminophenol, là một dượ c chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. K ể từ lần đầu
tiên đượ c đưa ra thị tr ườ ng cho tớ i nay đã hơ n 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc
giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa
thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạ p thuốc là yếu
tố quan tr ọng. Tăng tốc độ hấ p thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ
sốt nhanh và hiệu quả hơ n sau khi uống [79].
Tại nhiều nướ c trên thế giớ i, paracetamol đượ c lưu hành mà không cần kê đơ n
vớ i các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.
Tốc độ hấ p thu của dạng thuốc thườ ng đượ c đánh giá qua các thông số dượ c động học
như nồng độ đỉnh và thờ i gian đạt đượ c nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng sau khi uống
thuốc (Cmax và Tmax). Mức độ hấ p thu đượ c đánh giá bằng giá tr ị diện tích dướ i đườ ng
cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). Tmax ngắn đồng ngh ĩ a vớ i hấ p thu
nhanh. Đã có r ất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mớ i có khả năng hấ p thu
nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế
phẩm vớ i biệt dượ c Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị tr ườ ng. Các chế phẩm này có
tốc độ hấ p thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơ n so vớ i viên nén quiướ c [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không đượ c thuận tiện khi sử dụng vì phải
hoà tan vào nướ c tr ướ c khi uống và dung dịch hoà tan có hươ ng vị khó uống. Khắc
phục nhượ c điểm trên là sự ra đờ i của chế phẩm viên nén paracetamol hấ p thu nhanh
dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nướ c phát triển.
Để đáp ứng nhu cầu điều tr ị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nướ c,
đề tài “Nghiên cứ u bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh” đượ c thực hiện nhằm mục tiêu sau:1- Xây dự ng đượ c công thứ c và qui trình sản xuất viên nén paracetamol
giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.
2- So sánh đượ c sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứ u vớ i sản phẩm
nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứ ng dụng vào sản xuất trong nướ c.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 17/227
2
Nhằm đạt đượ c mục tiêu đặt ra, đề tài đượ c thiết k ế vớ i mô hình nghiên cứu
toàn diện, bao gồm các nội dung sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải
phóng nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượ ng viên
- Nghiên cứu độ ổn định của viên
- Nâng cấ p qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên
- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh vớ i thuốc đối chiếu là Panadol
actifast và một chế phẩm viên nén qui ướ c Panadol 500 mg.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 18/227
3
Chươ ng 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái niệm
Viên nén giải phóng nhanh là d¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· v μ ho μ
tan d− îc chÊt trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh còn đượ c biết đến vớ i
nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng,
viên đông khô, viên hấ p thu nhanh, viên phân tán nhanh, ...
Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướ ng dẫn về viên nén rã trong miệng
(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định ngh ĩ a: “Viên nén rã trong miệng là
dạng bào chế thuốc r ắn dùng đườ ng uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30
giây khi thử độ rã theo hướ ng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99].
Theo Allen LV., viªn nÐn hoμ tan nhanh (hoÆc r· nhanh) ® − îc b o chÕ víi môc
tiªu khi ®− a vμo miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14].
Tươ ng tự như vậy, Dượ c điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán
trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng
tr ướ c khi nuốt [34]
Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng lμ mét d¹ng thuèc r¾n r· v μ
hoμ tan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y m μ kh«ng cÇn nhai hoặc dïng thªm
n− íc” [75].
Mặc dù đượ c gọi bằng r ất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hoà tan, viên
nén giải phóng nhanh có thể phân loại tươ ng đối thành ba dạng chính: viên nén rã
trong miệng, viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá và viên nén hoà tan.
Viên nén rã trong miệng : là dạng viên nén phân liều chứa dượ c chất, rã nhanh
trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡ i mà không cần nướ c. Dượ c chất do đó sẽ
đượ c giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nướ c bọt r ồi đượ c nuốt xuống và hấ p thu
theo đườ ng tiêu hoá.
Viên nén rã nhanh trong đườ ng tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dượ c chất
ngay sau khi nuốt vào đườ ng tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc r ắn
dùng đườ ng uống đượ c coi là hoà tan nhanh khi không dướ i 85% lượ ng dượ c chất
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 19/227
4
đượ c hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi tr ườ ng (acid hydrocloric 0,1N ,
dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) vớ i thiết bị cánh khuấy 50
vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96].
Viên nén hoà tan: Viên đượ c hoà tan nhanh thành dạng dung dịch tr ướ c khiuống. Phần lớ n các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc đượ c
hấ p thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấ p thu đượ c cải thiện.
1.1.2. Ư u nhượ c điểm của viên giải phóng nhanh
Ư u điểm:
Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:
- Không cần nướ c cũng có thể sử dụng đượ c thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân
trong tr ườ ng hợ p đang di chuyển hoặc không sẵn nướ c để uống.
- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.
- Thuốc đượ c hoà tan và hấ p thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh
- Một số chế phẩm đượ c hấ p thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đườ ng
xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số
thuốc có thể giảm đượ c liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.
Hạn chế:
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế
sau đây:
- Mùi vị của d ượ c chấ t: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên
khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tớ i việc che
dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơ n đối vớ i các chế phẩm viên nén rã ngay
từ trong khoang miệng, khi tiế p xúc vớ i cơ quan vị giác là lưỡ i. Do đó, che dấu mùi vị
là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].
- Độ cứ ng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xố p thích hợ p
giúp dễ thấm và phải đượ c dậ p vớ i lực nén càng thấ p càng tốt. Viên có cấu trúc xố p
thườ ng bở và dễ vỡ , đòi hỏi vận chuyển r ất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm
tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có r ất ít k ỹ thuật bào chế đáp ứng đượ c yêu cầu này, viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 20/227
5
đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của
Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].
- Tính hút ẩ m: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công
thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thườ ng.Hơ n nữa, viên nén giải phóng nhanh thườ ng có cấu trúc xố p nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm
của viên thay đổi sẽ ảnh hưở ng tớ i chất lượ ng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng
gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].
- Hàm l ượ ng d ượ c chấ t: Một số k ỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải
hạn chế về hàm lượ ng dượ c chất trong viên. Ví dụ đối vớ i phươ ng pháp đông khô,
hàm lượ ng dượ c chất không quá 400 mg vớ i các dượ c chất khó tan và không quá 60
mg đối vớ i dượ c chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô[23],[39].
- Kích thướ c viên: Nhiều k ết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thướ c 7 – 8
mm tr ở xuống đựơ c coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thướ c càng nhỏ
trong khi viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p nên có kích thướ c lớ n hơ n so vớ i viên
nén qui ướ c có cùng khối lượ ng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm
lượ ng dượ c chất cao cũng là một thách thức vớ i các nhà bào chế [88].
1.1.3. Một số k ỹ thuật và phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanhTheo Wagner, quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất từ viên nén xảy ra như
sau:
Rã lần 1 Rã lần 2
Viên nén Hạt Tiểu phân
Hoà tan r ất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu
Dượ c chất hoà tan
Hấ p thu
Dượ c chất trong máu
Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dượ c chất từ viên nén
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 21/227
6
Sơ đồ trên cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ vớ i nhau.
Quá trình hoà tan và hấ p thu dượ c chất phụ thuộc vào thờ i gian rã của viên nén, đặc
tính lý, hoá của dượ c chất và môi tr ườ ng hoà tan [1],[2]. Do vậy, các phươ ng pháp bào
chế viên nén giải phóng nhanh thườ ng nhằm xoay quanh hai mục tiêu: Giảm thờ i gianrã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dượ c chất từ viên nén.
1.1.3.1. Một số k ỹ thuật tác động vào dượ c chất
Gi ảm kích thướ c ti ể u phân d ượ c chấ t
Theo phươ ng trình Noyes – Whitney, tốc độ hoà tan dượ c chất phụ thuộc vào
độ tan và diện tích bề mặt tiế p xúc của nó vớ i môi tr ườ ng hoà tan. Nếu kích thướ c tiểu
phân giảm, diện tích bề mặt tiế p xúc sẽ tăng và do đó, dượ c chất sẽ hoà tan nhanh hơ n.
K ỹ thuật thườ ng dùng để làm giảm kích thướ c tiểu phân dượ c chất là nghiề n cơ
học. Phươ ng pháp này đơ n giản, giá thành thấ p, tiết kiệm thờ i gian và dễ áp dụng ở qui
mô công nghiệ p. Tuy nhiên, cần lưu ý là quá trình nghiền có thể làm vỡ mạng lướ i tinh
thể tạo ra cấu trúc vô định hình có khả năng dễ hoà tan hơ n nhưng lại không bền vững
vớ i một số dượ c chất. Các tiểu phân sau khi nghiền mịn có xu hướ ng k ết tụ vớ i nhau
làm giảm diện tích bề mặt tiế p xúc.
Gần đây, các nhà khoa học đã ứng dụng một số phươ ng pháp mớ i làm giảm
kích thướ c tiểu phân dượ c chất như k ỹ thuật phun sấy, đông khô, k ết tủa … Các k ỹ thuật này có ưu điểm là có thể kiểm soát đượ c kích thướ c và đặc tính của tiểu phân
dượ c chất. Nhượ c điểm là qui trình phức tạ p, mất thờ i gian, khó khăn khi áp dụng trên
qui mô công nghiệ p.
Phun sÊy l μ ph − ¬ng ph¸p nhanh vμ kinh tÕ ®Ó lo¹i dung m«i, t¹o ra bét cã ®é
xèp vμ ®é mÞn cao. Allen v μ CS ®· chÕ t¹o hÖ cèt ®Ó b μo chÕ viªn hoμ tan nhanh b»ng
kü thuËt phun sÊy. Thμnh phÇn cña cèt bao gåm hai polypeptid víi hμm l− îng b»ng
nhau (th−
êng dïng gelatin kh«ng thuû ph©n vμ
gelatin thuû ph©n), t¸ d−
îc ®én(manitol) vμ mét dung m«i bay h¬i. Hçn hîp ® − îc phun sÊy ®Ó t¹o ra bét xèp. Viªn
bμo chÕ tõ bét phun sấy r· d− íi 20 gi©y. B»ng c¸ch kÕt hîp víi dung m«i bay h¬i
(th− êng dïng ethanol), søc c¨ng bÒ mÆt cña c¸c giät dÞch nhá trong qu¸ tr×nh phun sÊy
gi¶m ®i nhiÒu, t¹o ra nhiÒu lç xèp vμ nhiÒu èng mao dÉn trong cÊu tróc h¹t. §Ó gióp
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 22/227
7
viªn æn ®Þnh trong qu¸ tr×nh sö dông, cã thÓ bao ngoμi b»ng mét líp mμng polyme
máng. D− îc chÊt cã thÓ dïng d− íi d¹ng vi nang ®Ó che dÊu mïi vÞ [14] .
S.M. Wong đã sử dụng k ỹ thuật phun sấy làm giảm kích thướ c tiểu phân
griseofulvin. K ết quả cho thấy, tiểu phân phun sấy có kích thướ c siêu mịn (8,51 μm) ,tốc độ hoà tan griseofulvin đượ c cải thiện đáng k ể. Sau 15 phút, 18% dượ c chất đượ c
hoà tan so vớ i 7% từ mẫu dượ c chất không tác động khi thử trong môi tr ườ ng đệm pH
6,8 [107]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã sử dụng k ỹ thuật khuếch tán dung
môi k ết hợ p vớ i đông khô để giảm kích thướ c tiểu phân griseofulvin. Tiểu phân đông
khô có kích thướ c nhỏ hơ n 6 lần so vớ i ban đầu (2,18 μm so vớ i 12,61 μm) [108].
HÖ ph©n t¸n r¾n l μm t¨ng kh¶ n¨ng hoμ tan cña c¸c d − îc chÊt Ýt tan víi sù cã
mÆt cña chÊt mang lμm t¨ng ®é tan. Nhê ®ã, d− îc chÊt d− íi d¹ng hÖ ph©n t¸n r¾n cãkh¶ n¨ng hoμ tan tốt h¬n nhiÒu so víi d¹ng d− îc chÊt ban ®Çu. KÕt qu¶ nghiªn cøu cña
Garekani vμ c«ng sù cho thÊy r»ng ®é tan cña acetaminophen trong n − íc t¨ng lªn
nhiÒu víi sù cã mÆt cña PVP. Quang phæ hång ngo¹i ®· chØ ra t− ¬ng t¸c gi÷a
acetaminophen vμ PVP l μ qua liªn kÕt hydro kh«ng bÒn v÷ng, ®ã l μ mét t − ¬ng t¸c vËt
lý thuËn nghÞch. ThÊy cã sù t− ¬ng quan gi÷a ®é tan cña acetaminophen vμ nång ®é
PVP. Trªn c¬ së ®ã, t¸c gi¶ ®· chÕ hÖ ph©n t¸n r¾n acetaminophen/PVP (1:2) [37].
Viên nén glyburid hòa tan nhanh bằng cách chế tạo hệ phân tán r ắn víi PEG
cho viªn nÐn bÒn v÷ng, r· nhanh trong vßng 10 phót vμ ho μ tan 50% d − îc chÊt chØ sau
5 phót, nhanh hơ n gấp nhiều lần so vớ i so víi viªn nÐn th«ng th− êng (60 phót) [102].
Thay đổ i cấ u trúc ti ể u phân d ượ c chấ t
M.S. Roberts và CS đã chế tạo thành công dạng paracetamol hoà tan nhanh
bằng phươ ng pháp k ết tinh. Paracetamol đượ c hoà tan trong ethanol, đun nóng ở 70 oC
r ồi cho k ết tinh lại trong dung dịch PVP 1%. Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,
đượ c lọc r ồi làm khô chân không ở 40oC tớ i độ ẩm khoảng 1%. K ết quả nghiên cứu
cho thấy các mẫu viên bào chế từ dạng paracetamol hoà tan nhanh giải phóng trên
90% paracetamol trong vòng 90 giây, nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên bào chế từ
paracetamol siêu mịn (84%) [79].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 23/227
8
1.1.3.2. Sö dông t¸ d− îc siªu r·
Trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, kü thuËt dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t ®− îc
sö dông nhiÒu v× ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn vμ chi phÝ thÊp h¬n so víi c¸c kü thuËt kh¸c.
T¸ d− îc r· lμ th μnh phÇn kh«ng thÓ thiÕu trong viªn nÐn bμo chÕ b»ng kü thuËt dËpth¼ng hoÆc x¸t h¹t, cã t¸c dông lμm cho viªn r· nhanh khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ
tan. Trong thêi gian gÇn ®©y, c¸c nhμ nghiªn cøu ®· sö dông t¸ d − îc siªu r· (super
disintegrants) ®Ó bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh dùa vμo kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt
m¹nh cña chóng khi tiÕp xóc víi m«i tr− êng hoμ tan (cã thÓ tr − ¬ng në gÊp 300 lÇn thÓ
tÝch), nhanh chãng ph¸ vì cÊu tróc cña viªn.
¦u ®iÓm cña kü thuËt sö dông t¸ d− îc siªu r· trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng
nhanh lμ chi phÝ s¶n xuÊt thÊp, dÔ thùc hiÖn, chØ cÇn c¸c trang thiÕt bÞ th«ng th − êng,
viªn cã ®é bÒn c¬ häc cao. T¸ d− îc siªu r· lμ nh÷ng t¸ d − îc ®− îc sö dông trong c«ng
thøc víi mét tû lÖ nhá (2 - 5%) nh− ng vÉn cho hiÖu qu¶ r· cao. So víi c¸c t¸ d− îc r·
th«ng th− êng (nh− tinh bét), ngo μi hiÖu qu¶ r· nhanh, t¸ d− îc siªu r· Ýt ¶nh h− ëng ®Õn
kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y, kh¶ n¨ng chÞu nÐn cña khèi bét khi dËp viªn.
Nh− îc ®iÓm cña viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa t¸ d− îc siªu r· lμ khi viªn r·
t¹i khoang miÖng sÏ g©y ra sù khã chÞu cho ng− êi sö dông do bÞ kÝch thÝch niªm m¹c
miÖng. Nguyªn nh©n lμ do t¸ d − îc siªu r· kh«ng tan trong n− íc.
Dùa vμo cÊu tróc hãa häc, t¸ d− îc siªu r· ®− îc chia thμnh 3 nhãm chÝnh nh−
sau:
Tinh bét biÕn tÝnh
Thông dụng nhất trong nhóm tinh bột biến tính l natri starch glycolat (SSG)
®− îc s¶n xuÊt tõ tinh bét b»ng biÕn ®æi hãa häc. Nhãm carboxymethyl lμm t¨ng tÝnh
th©n n− íc. SSG ë d¹ng bét tr¾ng hoÆc gÇn tr¾ng, kh«ng mïi kh«ng vÞ. TiÓu ph©n cã
d¹ng h×nh cÇu do ®ã tr¬n ch¶y tèt. Khi ph©n t¸n trong n− íc (3,3%) SSG t¹o pH tõ 3
®Õn 5 hoÆc tõ 5,5 ®Õn 7,5. SSG ít tan trong ethanol, kh«ng tan trong n− íc nh− ng ph©n
t¸n trong n− íc t¹o gel. Tr− ¬ng në trong n− íc gÊp tíi 300 lÇn thÓ tÝch. SSG ®− îc sö
dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t − ít vμ trong nang cøng.
Hμm l− îng sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn lμ 2-8 %, tèt nhÊt l μ 4%. Kh¶ n¨ng
r· cña SSG Ýt bÞ ¶nh h− ëng cña c¸c t¸ d− îc tr¬n s¬ n− íc nh− magnesi stearat.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 24/227
9
Takeuchi vμ CS. b μo chÕ viªn indomethacin hßa tan nhanh sö dông
hydroxypropyl cellulose vμ tinh bét biÕn tÝnh l μm t¸ d− îc r·. Tû lÖ hßa tan
indomethacin tõ viªn sö dông t¸ d− îc r· trong 5 phót (34,1%) cao h¬n h¼n viªn kh«ng
sö dông t¸ d−
îc r· (19,1%) [90]. Cellulose biÕn tÝnh
Cellulose biến tính đượ c sử dụng nhiều trong bào chế thuốc là natri
croscarmellose, l d¹ng polyme cã liªn kÕt chÐo cña natri carboxymethylcellulose.
Croscamellose kh«ng tan trong n− íc cã thÓ tr− ¬ng në gÊp 4 ®Õn 8 lÇn khi tiÕp xóc víi
n− íc, ®− îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nang vμ viªn nÐn, thÝch hîp víi c¶ x¸t h¹t
− ít vμ dËp th¼ng. H μm l− îng croscamellose cã thÓ dïng tíi 5% nh− ng th«ng th− êng lμ
2% víi dËp th¼ng vμ 3% víi x¸t h¹t − ít. Croscamellose t− ¬ng ®èi æn ®Þnh, Ýt ¶nh h− ëng
tíi kh¶ n¨ng hoμ tan cña d − îc chÊt trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n, do kh¸ hót Èm nªn cã thÓ
¶nh h− ëng tëi nh÷ng d− îc chÊt dÔ bÞ thuû ph©n. Nh÷ng chÊt hót Èm lμm gi¶m hiÖu qu¶
r· cña croscarmellose. Croscarmellose cã t− ¬ng kÞ víi acid m¹nh, muèi tan cña s¾t,
nh«m, thuû ng©n...[38],[81].
Polyvinylpyrolidon liên k ết chéo
Chất điển hình là crospovidon, cÊu t¹o gåm nhiÒu tiÓu ph©n nhá nèi l¹i víi nhau
t¹o khèi d¹ng h×nh cÇu, nªn cã ®é xèp rÊt cao. Cã d¹ng bét siªu mÞn ®Ó t¨ng ®é ®ång
®Òu, r· theo c¬ chÕ tr− ¬ng në vμ ® − îc sö dông lμm t¸ d− îc r· trong viªn nÐn, viªn nang
hay pellet víi hμm l− îng 1 - 3%. Crospovidon t− ¬ng ®èi æn ®Þnh vμ Ýt t − ¬ng kÞ. Kh¶
n¨ng hót Èm cña t¸ d− îc siªu r· nãi chung lμ cao v μ cao nhÊt l μ crospovidon.
Mét vÊn ®Ò hay gÆp ®èi víi nhãm t¸ d− îc tr− ¬ng në lμ chóng t¹o líp gel dÝnh
c¶n trë sù ph¸ vì viªn vμ sù hót n − íc vμo lßng viªn trong qu¸ tr×nh r·. Do ®ã kh«ng
nªn sö dông hμm l− îng lín t¸ d− îc siªu r· v× nhãm nμy cã kh¶ n¨ng tr− ¬ng në rÊt cao.
Malke vμ CS. b μo chÕ viªn hoμ tan nhanh chøa oxcarbazepin b»ng ph − ¬ng ph¸p
x¸t h¹t − ít sö dông Avicel PH 102 lμm t¸ d− îc ®én vμ Ac-Di-Sol (natri croscamellose)
lμm t¸ d− îc siªu r·. C«ng thøc chøa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh
bét lμm t¸ d− îc dÝnh cã ®é cøng 4-4,5 kg/cm2, thêi gian r· 28 5 gi©y, kh«ng d− íi
90% l− îng d− îc chÊt gi¶i phãng trong 30 phót [67].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 25/227
10
1.1.3.3. Sö dông hÖ tá dượ c sñi bät
HÖ t¸ d− îc sñi bät bao gåm mét acid (acid h÷u c¬, anhydrid, muèi acid) vμ mét
muèi kiÒm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin
carbonat...). Trong m«i tr− êng n− íc, hai thμnh phÇn nμy tham gia ph¶n øng hãa häc,gi¶i phãng ra khÝ CO2, ph¸ vì cÊu tróc viªn gióp viªn r· rÊt nhanh. Tr− íc khi sö dông,
chØ cÇn hßa tan viªn vμo mét cèc n− íc, viªn sÏ r· vμ ho μ tan nhanh trong vßng v i phót
nªn rÊt thÝch hîp cho nh÷ng bÖnh nh©n khã nuèt, ®ång thêi lμm gi¶m kÝch øng d¹ dμy.
HÖ sñi bät ®− îc øng dông nhiÒu trong c¸c chÕ phÈm paracetamol viªn nÐn hay
cèm sñi bät l− u hμnh trªn thÞ tr− êng (Efferalgan) vμ c¸c chÕ phÈm vitamin C,
multivitamin... ¦u ®iÓm cña viªn sñi bät lμ thÝch hîp víi nh÷ng ng − êi khã nuèt viªn
nÐn, lμm gi¶m kÝch øng niªm m¹c cña mét sè d− îc chÊt do ®· ®− îc pha lo·ng tr− íc khi
uèng, lμm t¨ng sinh kh¶ dông cña thuốc. MÆt kh¸c, khÝ CO2 t¹o ra cã t¸c dông che dÊu
mïi vÞ khã chÞu cña mét sè d− îc chÊt, kÝch thÝch nhu ®éng ruét, lμm giảm thờ i gian
lưu thuốc ở dạ dày nên làm t¨ng hÊp thu d − îc chÊt.
H¹n chÕ cña chế phẩm sñi bät l μ ®é æn ®Þnh thÊp do t¸c ®éng cña nhiÖt ®é v μ ®é
Èm nªn ph¶i ®− îc bμo chÕ trong ®iÒu kiÖn m«i tr− êng khÝ hËu cã kiÓm so¸t, ®Æc biÖt lμ
®é Èm t− ¬ng ®èi < 40% (lý t− ëng lμ 25%) và phải đãng gãi trong bao b× cã kh¶ n¨ng
chèng Èm cao, ®¾t tiÒn. NÕu nhiÖt ®é vμ ®é Èm cao, ph¶n øng sñi bät cã thÓ x¶y ra
ngay trong qu¸ tr×nh bμo chÕ.
GÇn ®©y, c¸c nghiªn cøu sö dông t¸ d− îc sñi néi ®− îc quan t©m nhiÒu. Thay v×
sö dông hÖ sủi bät, viªn sñi néi chØ sö dông th μnh phÇn muèi carbonat kim lo¹i kiÒm.
Khi vμo ®− êng tiªu hãa, acid dÞch vÞ lμ t¸c nh©n g©y sñi ®Ó ph¸ vì cÊu tróc viªn. Kü
thuËt nμy lμm t¨ng ®é æn ®Þnh cña viªn so vớ i viên hoà tan sủi bọt v× gi¶m ® − îc nguy
c¬ x¶y ra ph¶n øng sñi bät trong qu¸ tr×nh bμo chÕ vμ b¶o qu¶n. NhiÒu nghiªn cøu sö
dông t¸ d− îc sñi néi cho viªn nÐn paracetamol ®· thu ®− îc nh÷ng kÕt qu¶ rÊt kh¶ quan.
Trªn thÕ giíi ®· cã mét sè chÕ phÈm ®Çu tiªn cña d¹ng bμo chÕ nμy nh− Panadolactifast, Panodil Zapp víi d− îc chÊt paracetamol [57],[80].
1.1.3.4. Ph− ¬ng ph¸p ®«ng kh«
§«ng kh« lμ qu¸ tr×nh lo¹i dung m«i ra khái dung dÞch, hçn dÞch hoÆc nhò
t− ¬ng ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh. Qu¸ tr×nh ®«ng kh« t¹o ra cÊu tróc v« ®Þnh h×nh, viªn nhÑ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 26/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 27/227
12
Phươ ng pháp dùng nhiệt bào chế một hỗn dịch bao gồm dượ c chất, thạch và đườ ng
(manitol hoặc lactose). Hỗn dịch tạo thành đượ c rót vào vỉ khuôn. Viên sẽ r ắn lại nhờ
thành phần thạch ở nhiệt độ 30oC trong điều kiện chân không.
Một phươ ng pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở điều kiện áp suất thườ ng (non-vacuum lyophilization). Viên nén đổ khuôn đã đượ c
Pebley và CS bào chế thành công bằng cách cho bay hơ i dung môi từ hỗn hợ p đông
khô bao gồm: một loại gôm, một loại bột đườ ng (dextrose, lactose, maltose, manitol
hoặc maltodextrin) và dung môi [74].
Bi vμ CS. ®· sö dông lactose cã kÝch th − íc h¹t kh¸c nhau phối hợ p vớ i dượ c
chất ®Ó nh μo Èm vμ Ðp th μnh viªn d− íi lùc nÐn thÊp. Viªn t¹o ra ®− îc lμm kh« trong lß
tuÇn hoμn khÝ. §é bÒn c¬ häc vμ thêi gian r· cña viªn phô thuéc v μo l− îng cÇu nèi r¾ngi÷a c¸c h¹t lactose. B»ng c¸ch tèi − u c¸c th«ng sè nh− lùc Ðp, kÝch th − íc h¹t lactose
vμ ®é Èm cña h¹t, l μ nh÷ng th«ng sè cã thÓ ¶nh h − ëng ®Õn sù h×nh thμnh cÇu nèi r¾n,
cã thÓ t¹o ra viªn cã ®é cøng trªn 0,5 Mpa vμ thêi gian r· d − íi 15 gi©y [19].
§é bÒn c¬ häc vμ ®é r· cña viªn ®æ khu«n cã thÓ ® − îc c¶i thiÖn b»ng c¸ch sö
dông c¸c thiÕt bÞ ®Æc biÖt nh− ng cÇn ®Çu t− lín vÒ trang thiÕt bÞ. So víi ph − ¬ng ph¸p
®«ng kh«, bμo chÕ viªn theo ph− ¬ng ph¸p ®æ khu«n ®¬n gi¶n h¬n, dễ nâng cỡ lô vào
sản xuất, tuy nhiªn thêi gian r· cña viªn l¹i kÐo dμi h¬n [16].
1.1.3.6. Ph− ¬ng ph¸p th¨ng hoa
Một trong những ch×a kho¸ ®Ó t¹o ra viªn r· nhanh l μ sù tån t¹i cña cÊu tróc xèp
bªn trong viªn. D¹ng viªn quy − íc th− êng khã r· nhanh do ®é xèp thÊp. Các t¸ d − îc
r¾n dÔ bay h¬i (amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen,
anhydrid phthalic, ure vμ urethan) ® − îc phối hợ p vớ i dượ c chất và tá dượ c r ồi đem tạo
hạt hoặc dậ p thẳng thành viên, sau ®ã ®− îc lo¹i ®i nhê qu¸ tr×nh th¨ng hoa, t¹o ra viên
có cÊu tróc xèp.
Viªn salbutamol tan trong miÖng ®· ®− îc Suresh vμ CS b μo chÕ b»ng ph− ¬ng
ph¸p x¸t h¹t − ít sö dông t¸ d− îc th¨ng hoa lμ camphor v μ amoni bicarbonat. Viªn sau
khi dËp ®− îc sÊy ë 50oC ®Ó lμm bay h¬i c¸c t¸ d− îc th¨ng hoa ®Õn khèi l− îng kh«ng
®æi. Thêi gian r· cña viªn thμnh phÈm kh«ng qu¸ 40 gi©y [95].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 28/227
13
Hạt chứa nimesulid, camphor, crospovidone và lactose đượ c bào chế bằng
phươ ng pháp sát hạt ướ t Camphor thăng hoa qua quá trình làm khô hạt trong điều kiện
chân không. Viªn sau khi bμo chÕ cã ®é xèp cao (kho¶ng 30%) vμ ho μ tan nhanh sau
15 gi©y trong n− íc bät [60].Viên hoà tan trong miệng fenofibrat cũng đượ c Kumar R. và CS bào chế thành
công bằng cách áp dụng k ỹ thuật thăng hoa. Vớ i tỷ lệ camphor 12,5% khối lượ ng, viên
tạo thành dù bào chế theo phươ ng pháp dậ p thẳng hay sát hạt ướ t đều có tốc độ hoà tan
dượ c chất nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i mẫu viên thông thườ ng và rã trong vòng 20 -24 giây
[63].
1.1.3.7. Phươ ng pháp tạo hạt rắn lỏng
D− îc chÊt Ýt tan ®− îc ph©n t¸n trong t¸ d− îc láng kh«ng bay h¬i råi trén víihçn hîp chÊt mang vμ chÊt bao. Hçn hîp thu ® − îc cã thÓ ®em dËp th¼ng hoÆc t¹o h¹t
råi dËp thμnh viªn.
T¸ d− îc láng sö dông trong kü thuËt tạo hạt r¾n-láng ph¶i kh«ng ®éc h¹i, kh«ng
bay h¬i. PEG 200, PEG 400 vμ Tween 80 l μ nh÷ng polyme th©n n − íc th− êng ®− îc c¸c
nhμ nghiªn cøu lùa chọn l μm t¸ d− îc láng cho c¸c viªn gi¶i phãng nhanh. Tû lÖ th«ng
th− êng lμ kho¶ng 1:1, 1:2 hoÆc 1:4 (d − îc chÊt : t¸ d− îc láng).
C¸c hçn hîp chÊt mang/chÊt bao th− êng dïng lμ Eudragit hoÆc cellulose vi tinhthể víi silica hoÆc HPMC víi tû lÖ 20:1 hoÆc 15:1. §Ó ®¶m b¶o tÝnh tr¬n ch¶y vμ chÞu
nÐn cña hçn hîp bét ®em dËp viªn, l− îng chÊt mang vμ chÊt bao th − êng chiÕm tû lÖ lín
vμ ® − îc ®Æc tr− ng bëi hÖ sè t¸ d− îc láng (Lf ) ®− îc tÝnh theo c«ng thøc sau:
Q
W L f
(1)
Trong ®ã: W lμ khèi l − îng cña dÞch láng thuèc (thuèc + t¸ d− îc láng)
Q lμ l − îng chÊt mang.
Kü thuËt nμy th− êng chØ ¸p dông víi viªn cã hμm l− îng d− îc chÊt thÊp v× cÇn
ph¶i thªm l− îng chÊt mang lín. §èi víi c¸c thuèc cÇn cã hμm l− îng d− îc chÊt cao
h¬n, c¸c nhμ khoa häc ®· nghiªn cøu gi¶m tû lÖ chÊt mang b»ng c¸ch hoặc lựa chọn
các tá dượ c lỏng có độ nhớ t cao hoặc thªm c¸c chÊt hç trî nh»m t¨ng ®é nhít cña t¸
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 29/227
14
d− îc láng. Khi nghiên cứu một số hệ r ắn lỏng của naproxen, Tiong N. nhận thấy tá
dượ c lỏng có độ nhớ t càng cao thì hệ số Lf càng lớ n. Lf thấ p (0,168) vớ i tá dượ c lỏng
PEG 400 nhưng có thể lên tớ i 0,9 khi sử dụng Synperonic làm tá dượ c lỏng [91].
Javadzadeh vμ CS ®· chÕ t¹o hÖ r¾n láng cña carbamazepin b»ng c¸ch ho μ tancarbamazepin vμo mét dung m«i th©n n− íc råi hÊp phô dung dÞch lªn bÒ mÆt silica. §Ó
lμm gi¶m l− îng chÊt mang, ng− êi ta cho thªm mét sè chÊt nh− PVP K30, HPMC v μ
PEG 35000 víi tû lÖ 10% so víi l− îng chÊt mang. KÕt qu¶ lμ hÖ sè L f t¨ng tõ 0,25 lªn
0,47, giảm ®¸ng kÓ l − îng chÊt mang. HÖ r¾n láng chøa PVP hoμ tan nhanh h¬n ®¸ng
kÓ so víi h¹t compact chÕ t¹o theo ph− ¬ng ph¸p dËp th¼ng [53].
Tèc ®é vμ møc ®é ho μ tan cña c¸c d − îc chÊt Ýt tan nh− piroxicam [52],
carbamazepin [84], propranolol [54] vμ indomethacin [109] ®· ® − îc c¶i thiÖn râ rÖt
b»ng c¸ch øng dông kü thuËt tạo hạt r ắn lỏng.
1.1.3.8. Kü thuËt KÑo b«ng
C¸c nghiªn cøu cña h·ng Fuisz Technologies t¹o ra cèt Shearform (gièng nh−
kÑo b«ng) cã chøa bét ®− êng b»ng ph− ¬ng ph¸p xö lý nhiÖt nhanh. Cèt Shearform cã
thμnh phÇn lμ c¸c lo¹i ® − êng (th− êng dïng saccarose, sorbitol vμ xylitol) ® − îc ®− a vμo
mét m¸y quay trßn ®Æc biÖt ®Ó ly t©m vμ gia nhiÖt ®ång thêi, tèc ®é quay trßn kho¶ng
3000 – 4000 vßng/phót vμ nhiÖt ®é kho¶ng 180 – 250 oC. Khèi bét ch¶y ra ë ®Çu
quay trßn ®− îc kÕt tinh mét phÇn nhê c¸c chÊt lμm t¨ng hoÆc thay ®æi kÕt tinh (th− êng
dïng chÊt diÖn ho¹t) t¹o ra d¹ng sîi cã kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y tèt. Sîi ®− îc trén víi c¸c
thμnh phÇn kh¸c råi dËp viªn b»ng thiÕt bÞ quy − íc, t¹o ra viªn r· nhanh trong vßng 30
gi©y [18]. Kü thuËt kÑo b«ng cã thÓ ¸p dông ®− îc víi nh÷ng thuèc cã hμm l− îng d− îc
chÊt lín. Tuy nhiªn, h¹n chÕ cña ph− ¬ng ph¸p nμy lμ ®ßi hái nhiÖt ®é cao trong qui
tr×nh bμo chÕ.
1.1.3.9. K ỹ thuật in phun ba chiều (Three-dimensional Printing, 3DP)
K ỹ thuật in phun ba chiều (3DP) lμ mét kü thuËt m ớ i, có khả năng t¹o th μnh
nh÷ng líp ®Æc biÖt rất nhanh tõ d − îc chÊt vμ dung d ịch t¸ d− îc dÝnh. Viªn nÐn ®− îc
bμo chÕ b»ng kü thuËt nμy cã ®Æc ®iÓm lμ xèp, liªn kÕt láng lÎo nªn nhanh chãng bÞ r·
vμ gi¶i phãng d − îc chÊt khi tiÕp xóc víi n− íc. Dùa trªn m« h×nh thiÕt kÕ ®− îc hç trî
bëi phÇn mÒm m¸y tÝnh, viªn nÐn gi¶i phãng nhanh acetaminophen ®· ®− îc bμo chÕ tù
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 30/227
15
®éng b»ng hÖ thèng 3DP. Viªn ®¹t ®é cøng 54,5 N/cm2 v μ chØ mÊt 0,92% khèi l − îng
khi thö ®é bë cña viªn. §é r· cña viªn lμ 21,8 gi©y v μ kÕt qu¶ thö nghiÖm ho μ tan cho
thÊy 97,7% acetaminophen ®− îc ho tan sau 2 phót [111].
1.1.3.10. Ph− ¬ng ph¸p xö lý sau khi dËp viªn Xö lý Èm
Nghiªn cøu cho thÊy khi mét ®− êng v« ®Þnh h×nh ®− îc xö lý Èm råi lμm kh« sÏ
chuyÓn thμnh d¹ng tinh thÓ. Sù biÕn ®æi nμy lμm t¨ng ®é cøng cña viªn [70].
Liu vμ CS. chÕ t¹o viªn ho μ tan nhanh b»ng c¸ch xö lý Èm. Qu¸ tr×nh gåm 4
b− íc: (1) dung dÞch polyme tan trong n− íc ®− îc dïng lμm t¸ d− îc dÝnh ®Ó t¹o h¹t chøa
d− îc chÊt vμ t¸ d − îc; (2) h¹t ®− îc dËp thμnh viªn; (3) viªn ®− îc lμm Èm ë ®é Èm 50-
100%; (4) lμm kh« viªn. §é cøng cña viªn thu ®− îc kho¶ng 0,5-12,0 kP vμ thêi gian r·in vivo kho¶ng 1-40 gi©y [66].
Xö lý nhiÖt
Yoshio ®· bμo chÕ viªn r· nhanh b»ng ph− ¬ng ph¸p chuyÓn pha alcol ®− êng.
Hçn hîp mét alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y cao lμ erythritol (®iÓm ch¶y: 122 oC) vμ mét
alcol ®− êng cã ®iÓm ch¶y thÊp lμ xylitol (®iÓm ch¶y: 93 – 95 oC) ®− îc dËp viªn d− íi
lùc nÐn thÊp. Viªn sau khi bμo chÕ ®− îc sÊy trong lß vi sãng ë 93oC trong 15 phót, sau
®ã ®− îc giữ ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é 25 oC vμ ®é Èm 65% trong 4 giê. Viªn nÐn thu ® − îc cã
®é cøng gÊp 4 lÇn so víi viªn tr− íc khi xö lý nhiÖt vμ thêi gian r· d − íi 30 gi©y. §iÒu
nμy ®− îc gi¶i thÝch lμ do khi sÊy viªn ë ®iÓm ch¶y cña xylitol, xylitol chuyÓn tõ pha
r¾n sang pha láng vμ bao quanh c¸c h¹t erythritol. Khi ®Ó ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é thÊp,
xylitol hãa r¾n trë l¹i t¹o ra liªn kÕt bÒn v÷ng h¬n trªn bÒ mÆt h¹t erythritol, lμm t¨ng
®é cøng cña viªn. MÆt kh¸c, xylitol tan tèt trong n− íc nªn gióp viªn r· nhanh [110].
Lagoviyer vμ CS. thö nghiÖm l μm t¨ng ®é cøng cña viªn b»ng c¸ch bμo chÕ viªn
sö dông t¸ d− îc dÝnh lμ polyme tan trong n − íc nh− PEG (nhiÖt ®é nãng ch¶y tõ 50-
90oC) víi hμm l− îng 0,5-25% khèi l− îng viªn. Viªn ®− îc sÊy ë 50-100oC trong 3-45
phót ®Ó lμm tan ch¶y thμnh phÇn t¸ d− îc dÝnh råi ®Ó nguéi ®Õn nhiÖt ®é m«i tr− êng.
Viªn t¹o ra cã ®é bÒn c¬ häc tèt vμ r· nhanh trong 3-60 gi©y [64].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 31/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 32/227
17
37oC, quay vớ i tốc độ 100 vòng/phút. Độ rã đượ c xác định là thờ i gian viên rã hoàn
toàn và khuếch tán hết ra khỏi giỏ [19].
Đối vớ i viên tan trong miệng, độ rã của viên có thể đượ c thử tr ực tiế p trên
ngườ i tình nguyện. Độ rã đượ c xác định bằng giá tr ị trung bình thờ i gian thuốc rã hoàntoàn trong miệng của 6 ngườ i tình nguyện [87].
Thử nghiệm hoà tan
Hầu hết các viên giải phóng nhanh đều có độ xố p cao và chịu lực kém. Nhằm
đạt tươ ng quan sinh học, thử nghiệm hoà tan áp dụng cho dạng viên hoà tan nhanh
thườ ng đượ c thực hiện theo chuyên luận của USP vớ i môi tr ườ ng hoà tan là acid HCl
0,1N hay các hệ đệm pH 4,5 và 6,8. Thiết bị cánh khuấy thích hợ p nhất và thườ ng
đượ c lựa chọn nhiều hơ n so vớ i thiết bị giỏ quay bở i đặc tính cơ lý của viên nén. Tốcđộ khuấy thườ ng đượ c lựa chọn trong khoảng 25 – 75 vòng/phút. Thực tế cho thấy
dụng cụ cánh khuấy vớ i tốc độ 50 rpm là thích hợ p và đượ c lựa chọn phổ biến nhất.
Khi viên hoà tan quá nhanh, có thể giảm tốc độ khuấy và tốc độ khuấy có thể tăng lên
khi thử hoà tan những viên có khối lượ ng trên 1 gam [59].
Nghiên cứ u tính hút ẩm
Nghiên cứu hấ p phụ hơ i ẩm cần đượ c tiến hành để xác định rõ tính ổn định của
thuốc bở i có một số tá dượ c và dượ c chất có tính hút ẩm. Mườ i viên thuốc đượ c đặt phía trên calci clorid trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ . Sau đó, viên đượ c cân r ồi đặt
trong điều kiện độ ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử
đượ c cân r ồi tính tỷ lệ % tăng khối lượ ng viên [87].
Nghiên cứ u sinh khả dụng in vivo
Nghiên cứu in vivo viên giải phóng nhanh nhằm tìm hiểu tác động của thuốc ra
sao khi qua miệng và thực quản, nghiên cứu dượ c động học, hiệu quả điều tr ị và khả
năng chấ p nhận đượ c của dạng bào chế. Viên Zydis đạt hiệu quả điều tr ị tốt và dễ sử dụng cho bệnh nhân, đặc biệt vớ i đối tượ ng tr ẻ em hay bệnh nhân cần giảm đau nhanh.
Tất cả các thuốc bào chế theo k ỹ thuật Zydis đều đượ c hấ p thu ngay từ khoang miệng
và màng nhầy thực quản, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng đồng thờ i giảm đượ c các
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 33/227
18
tác dụng phụ. Điều này đặc biệt có ý ngh ĩ a vớ i những dượ c chất bị chuyển hoá qua gan
lần đầu .
Viên giải phóng nhanh cũng đã đượ c chứng minh là có cải thiện về đặc tính
dượ c động học so vớ i các dạng bào chế r ắn phân liều khác. Tr ườ ng hợ p viênacetaminophen Flashtab đạt tốc độ hấ p thu nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên thông thườ ng
mặc dù có sinh khả dụng tươ ng đươ ng [24]. Viên giải phóng nhanh Panadol Actifast
đã đượ c nghiên cứu bằng phươ ng pháp dùng chất phát quang. K ết quả nghiên cứu cho
thấy viên Panadol Actifast làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày cả trong hai tr ườ ng hợ p
NTN nhịn ăn hoặc ăn no, nhanh hơ n nhiều so vớ i viên Panadol thườ ng. Đó cũng chính
là yếu tố giúp viên Panadol Actifast đạt đượ c nồng độ đỉnh cao và nhanh hơ n [58]
Độ cứ ng của viênĐộ cứng của viên nén đượ c xác định là lực gây vỡ viên ép theo đườ ng kính
(viên tròn) hoặc chiều dài (viên hình tr ụ). Viên nén giải phóng nhanh thườ ng xố p và
kém chịu lực. Tuy nhiên, thực tế đòi hỏi viên phải đảm bảo độ cứng nhất định để tránh
bị sứt mẻ, bị mài mòn hay vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc [87].
1.2. Tổng quan về paracetamol
1.2.1. Công thứ c, tính chất
- Công thứ c hoá học
Công thức phân tử: C8H9 NO2
Phân tử lượ ng: 151,2
Tên khoa học: N- (4-hydroxyphenyl) acetamid
Tên khác: Acetaminophen
- Tính chấ t vật lý
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 34/227
19
Paracetamol tồn tại dướ i dạng bột k ết tinh màu tr ắng, không mùi, vị hơ i đắng.
Paracetamol r ất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172oC.
Dung dịch bão hoà của paracetamol trong nướ c có pH khoảng 5,3-6,8. Độ tan của
paracetamol: 1/70 trong nướ c lạnh 25o
C, 1/20 trong nướ c nóng. Paracetamol tan trongmethanol, dimethylformmamid, ethylen diclorid, ethyl acetat, PEG và trong dung d ịch
kiềm, ít tan trong ete và cloroform [3].
- Tính chấ t hoá học
Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhân thơ m và nhóm hydroxy
phenol. Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc tr ưng của nhóm chức amid là phản ứng
thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP). Chất này dễ
bị oxy hoá tiế p tạo thành p-benzoquinonimin có màu. Giớ i hạn 4-AP đượ c xác định bằng HPLC, sắc ký lớ p mỏng hay bằng phép đo nitrit [3].
Paracetamol có thể định lượ ng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấ p thụ tử ngoại
trong môi tr ườ ng methanol hoặc môi tr ườ ng kiềm. Phươ ng pháp định lượ ng
paracetamol bằng HPLC cũng đượ c sử dụng phổ biến để định lượ ng paracetamol trong
chế phẩm và dịch sinh học cũng như để phân tách và định lượ ng các tạ p chất phân huỷ
của paracetamol [98].
- Độ ổ n định
Độ ổn định của paracetamol trong nướ c chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ
phân khi có mặt xúc tác acid hay base. Tốc độ thuỷ phân phụ thuộc tr ực tiế p vào nồng
độ paracetamol và không phụ thuộc nồng độ ion. Trong dung dịch, paracetamol ổn
định nhất ở pH từ 5-7. Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc
đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Paracetamol ít hấ p thu hơ i ẩm trong không khí,
k ể cả khi độ ẩm lên tớ i 90% ở 25oC [105].
1.2.2. Tác dụng dượ c lýParacetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng
chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là
thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợ p prostaglandin ở hệ thần kinh
trung ươ ng. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của ngườ i bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 35/227
20
giảm thân nhiệt ở ngườ i bình thườ ng. Thuốc tác động lên vùng dướ i đồi gây hạ nhiệt,
toả nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượ ng máu ngoại biên [5].
1.2.3. Dượ c động học
Paracetamol có thể đượ c sử dụng dướ i dạng uống, tiêm hoặc đặt tr ực tràng. Ở
liều bình thườ ng, paracetamol dung nạ p tốt theo đườ ng uống, sinh khả dụng tuyệt đối
trong khoảng 62 – 89% [56]. Nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng đạt trong vòng 10 đến
60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớ n các mô của cơ
thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu k ết hợ p vớ i protein huyết tươ ng. Paracetamol
bị chuyển hóa r ất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợ p vớ i glucuronid và
sulphat (paracetamol glucuronid và paracetamol sulfat). Một phần nhỏ bị N-hydroxyl
hoá bở i cytochrom P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI). Paracetamol thảitr ừ chủ yếu qua nướ c tiểu. Thờ i gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3giờ [5].
Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tươ ng đạt đượ c hiệu quả tác dụng giảm đau
là 5 – 20 μg/ml và hạ sốt là 10 – 20 μg/ml. Khi dùng quá liều paracetamol (trên 159
mg/kg cân nặng hoặc 10 g), NAPQI tích tụ gây phá huỷ tế bào gan, dẫn đến suy gan
nặng và có thể gây hoại tử ống thận. Một số nghiên cứu cho thấy, ngộ độc gan bắt đầu
khi nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng lên tớ i 120 μg/ml sau 4 giờ uống thuốc và
gan bị phá huỷ nhanh chóng nếu nồng độ thuốc tớ i 200 μg/ml [79].Các thông số dượ c động học của paracetamol r ất có ý ngh ĩ a trong việc lựa chọn
phươ ng pháp định lượ ng paracetamol phục vụ nghiên cứu và công tác điều tr ị. Tr ườ ng
hợ p chẩn đoán ngộ độc cấ p, phươ ng pháp lựa chọn phải có giớ i hạn định lượ ng cao.
Ngượ c lại, phươ ng pháp đượ c lựa chọn trong các nghiên cứu dượ c động học yêu cầu
phải có giớ i hạn định lượ ng thấ p đồng thờ i có khoảng nồng độ tuyến tính thích hợ p để
có thể hoạch định đượ c chươ ng trình lấy mẫu máu
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn- Chỉ định và liề u dùng
Paracetamol đượ c sử dụng r ộng rãi trong điều tr ị các chứng sốt và đau nhẹ hoặc
đau vừa như: đau đầu, đau r ăng, đau dây thần kinh, đau do chấn thươ ng, thấ p khớ p...
- Ngườ i lớ n: 200-500 mg/lần x 2-3 lần/ngày. Tối đa: 1g/lần; 3g/24 giờ .
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 36/227
21
- Tr ẻ em: 60-325 mg/lần x 3-4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [5]
1.2.5. Một số nghiên cứ u về viên paracetamol giải phóng nhanh
Nghiên cứ u bào chế và d ượ c động học
- Trên thế giớ i:
Paracetamol là dượ c chất ít tan trong nướ c, vì vậy đã có nhiều nghiên cứu
nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan vớ i mục đích làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Hong Wen và CS. đã nghiên cứu tươ ng tác giữa PVP vớ i paracetamol và nhận
thấy, PVP tạo liên k ết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dượ c
chất tr ở nên thân nướ c hơ n và độ tan tăng lên đáng k ể [48]. Nghiên cứu của Abdelbary
và CS sử dụng tá dượ c dính thân nướ c (Superpolystate, PEG-6-stearate) vừa giúp viên
paracetamol rã nhanh (40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [9].
Mizumoto và CS đã bào chế viên nén rã nhanh vớ i paracetamol làm dượ c chất.
Tác giả sử dụng hai loại bột đườ ng: một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm
(mannitol, lactose) đượ c sử dụng dướ i dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dượ c
dính, một loại có khả năng chịu nén kém nhưng rã nhanh (maltose). Viên sau khi dậ p
có có độ cứng thấ p (1,7 kp) nhưng thờ i gian rã r ất nhanh (khoảng 20 giây). Khi để
trong điều kiện nhiệt độ 25oC và độ ẩm 70% trong 18 giờ , độ cứng của viên tăng lên
5,8 kP trong khi thờ i gian rã vẫn không quá 20 giây [70].
Cilurzo và CS đã nghiên cứu và đánh giá tính chất của màng hoà tan nhanh
chứa dượ c chất paracetamol bào chế bằng k ỹ thuật đùn nóng chảy sử dụng cốt
maltodextrin. Trong môi tr ườ ng đệm phosphat pH 5,8, hơ n 50% lượ ng paracetamol
đượ c hoà tan sau 5 phút và hoà tan hoàn toàn sau 10 phút. K ết quả đánh giá in vivo cho
thấy màng paracetamol rã trong vòng 1 phút. Các giá tr ị AUC và Cmax của màng này
đều cao hơ n so vớ i dạng siro [29].
Độ hoà tan của viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) do hãngGlaxoSmithKline sản xuất, sử dụng natri bicarbonat làm tá dượ c sủi nội đã đượ c
Rostami-Hodjegan và CS. so sánh vớ i các dạng viên paracetamol quy ướ c khác. K ết
quả cho thấy viên chứa natri bicarbonat hoà tan nhanh hơ n hẳn so vớ i viên
paracetamol quy ướ c và ít phụ thuộc vào tốc độ khuấy. Đồng thờ i, sinh khả dụng của
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 37/227
22
viên nghiên cứu cũng cao hơ n viên quy ướ c, thể hiện ở giá tr ị Tmax ngắn hơ n (45 phút
so vớ i 120 phút ở nhóm ngườ i ăn và 25 phút so vớ i 55 phút ở nhóm ngườ i nhịn ăn) và
Cmax cao hơ n (24 μg/ml so vớ i 18 μg/ml) [60]. K ết quả tươ ng tự cũng thu đượ c trong
các nghiên cứu của Kelly [58] và Ibánez [49].Grattan và CS so sánh sinh khả dụng của paracetamol từ hai chế phẩm viên nén
paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) quy ướ c và ba chế phẩm paracetamol (500 mg) lần
lượ t chứa 400 mg , 630 mg và 375 mg natri bicarbonat. K ết quả cho thấy công thức
chứa 630 mg natri bicarbonat có tốc độ hấ p thu paracetamol nhanh hơ n so vớ i cả viên
nén quy ướ c và viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 400 mg natri bicarbonat
cũng giúp tăng tốc độ hấ p thu paracetamol so vớ i viên quy ướ c, nhưng không có sự
khác biệt so vớ i viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 375 mg natri bicarbonat cótốc độ hấ p thu dượ c chất tươ ng đươ ng so vớ i viên nén quy ướ c [71], [83]. Tốc độ hấ p
thu dượ c chất từ các mẫu viên chứa natri bicarbonat tăng lên có thể do tăng tốc độ tháo
r ỗng dạ dày, giúp dượ c chất di chuyển nhanh hơ n tớ i vị trí hấ p thu là ruột non [40].
Burnett và CS sử dụng viên paracetamol (hàm lượ ng 500 mg) chứa 630 mg
natri bicarbonat để giảm đau cho bệnh nhân viêm họng cấ p và nhận thấy tác dụng
giảm đau đạt đượ c khoảng 15 phút sau khi uống. Không có sự khác biệt khi uống lúc
no và đói. Tác dụng giảm đau sau 6 giờ tốt hơ n hẳn so vớ i nhóm chứng [25].
Vớ i liều uống một viên nén 500 mg, paracetamol đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tươ ng Cmax = 9,47 ± 4,18 μg/ml sau thờ i gian Tmax = 35,6 ± 27,7 phút [82]. Grattan và
CS nghiên cứu sinh khả dụng trên hai biệt dượ c viên nén paracetamol vớ i liều 1000
mg paracetamol, k ết quả cho thấy Tmax = 110 ± 28 phút và Cmax = 20,4 ± 3,2 μg/ml đối
vớ i viên Paralen, còn Panadol thì cho Cmax = 17,02 ± 6,04 μg/ml sau thờ i gian Tmax
khoảng 35 – 77 phút [40]
Gần đây, một nghiên cứu dượ c động học paracetamol trên ngườ i Nhật cũngcho k ết quả tươ ng tự (Tmax = 0,5 ± 0,1 giờ và Cmax = 17,7 ± 3,3 μg/ml) [85].
- Trong nướ c:
Lê Đình Quang và CS đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa
paracetamol và ibuprofen. Các tác giả đã tìm cách cải thiện độ tan của nguyên liệu
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 38/227
23
bằng cách phân tán paracetamol trong propylen glycol 25% và đồng k ết tủa ibuprofen
vớ i PEG và sorbitol, sau đó sử dụng nguyên liệu đã đượ c tác động để bào chế viên
nén. Bằng cách sử dụng phối hợ p các tá dượ c siêu rã là natri starch glycolat và
croscarmellose, các tác giả đã bào chế đượ c viên nén giải phóng 93,9% lượ ng paracetamol và 86,5% lượ ng ibuprofen sau 3 phút [8].
Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mớ i chỉ dừng lại ở khảo sát bướ c đầu, chưa ứng
dụng đượ c để đưa vào sản xuất và lưu thông trên thị tr ườ ng. Cho tớ i nay, Việt Nam
cũng chưa có nghiên cứu nào về dượ c động học của paracetamol.
1.2.6. Phươ ng pháp định lượ ng paracetamol
1.2.6.1. Định lượ ng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm
Phươ ng pháp chuẩn độ
Paracetamol đượ c định lượ ng bằng phươ ng pháp chuẩn độ trong nhiều năm
tr ướ c khi ra đờ i của các phươ ng pháp đo quang hay HPLC. Cho tớ i nay, hầu hết các
dượ c điển vẫn hướ ng dẫn qui trình định lượ ng paracetamol nguyên liệu theo phươ ng
pháp chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat vớ i thuốc thử feroin . Nguyên tắc
của phươ ng pháp là thuỷ phân paracetamol trong môi tr ườ ng acid sulfuric tạo p-
aminophenol, sản phẩm thuỷ phân này đượ c chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV)
sulfat vớ i chỉ thị màu là feroin. Lượ ng paracetamol đượ c tính căn cứ vào thể tích dungdịch amoni ceri (IV) sulfat đã sử dụng.
Phươ ng pháp chuẩn độ nêu trên cũng đượ c áp dụng để định lượ ng paracetamol
trong chuyên luận viên đạn paracetamol ghi trong DĐVN IV, BP 2009.
Phươ ng pháp so màu
Nhiều phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol đã đượ c nghiên cứu,
thườ ng dựa trên phản ứng thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol, chất này sẽ
chuyển thành hợ p chất có màu qua một phản ứng thích hợ p. Cổ điển là các phươ ng
pháp dùng phản ứng tạo indophenol, tạo base Shiff, nitro hoá r ồi tạo phức chelat vớ i
cobalt (II) và đồng (II) , oxy hoá, phản ứng diazo hoá hay phản ứng thay đổi pH [33].
Tuy nhiên, hầu hết các phươ ng pháp này đều phức tạ p, mất thờ i gian do phải thực hiện
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 39/227
24
bướ c thuỷ phân paracetamol tạo sản phẩm p-aminophenol bằng cách đun nóng vớ i
acid vô cơ trong khoảng 2 giờ , sau đó áp dụng các bướ c đo tiêu chuẩn vớ i amin thơ m.
Verma và CS nghiên cứu ra phươ ng pháp đo nhanh và đơ n giản hơ n, dựa trên
phản ứng paracetamol vớ i 2-iodylbenzoat trong môi tr ườ ng acid loãng, chỉ trong thờ igian chưa đầy một phút, phản ứng tạo ra hợ p chất màu vàng cam có độ hấ p thu cực đại
444 nm [103].
Cekic S.D và CS sử dụng kiềm để thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol
và oxy hoá tiế p thành benzoquinoneimin, chất này phản ứng vớ i tiron tạo phức hợ p
indophenol xanh lá cây. Phức hợ p thu đượ c sẽ bền vững nếu thêm dung dịch đồng hoá
tr ị II và có hấ p thụ cực đại ở bướ c sóng 601 nm trong môi tr ườ ng kiềm [27].
Gần đây, H. Filik và CS đề xuất một thuốc thử mớ i có tên khoa học là 2,2-(1,4- phenylenedivinylene)bis-8- hydroxyquinoline, chất này phản ứng vớ i p-aminophenol
tạo thành phức hợ p có màu xanh lam [36]. Các phươ ng pháp so màu phức tạ p, mang
tính thủ công và độ chính xác thườ ng không cao. Nhượ c điểm của các phươ ng pháp
này là phản ứng thuỷ phân đòi hỏi nhiệt độ cao. Phản ứng phải đượ c bố trí trong một
bình làm nóng hoặc lò vi sóng. Các chất sau khi phản ứng lại phải qua một bộ phận
làm lạnh về nhiệt độ phòng.
Phươ ng pháp so màu định lượ ng paracetamol r ất phong phú. Tuy nhiên khả năng ứng dụng chưa cao bở i qui trình thực hiện phức tạ p, đòi hỏi phải có thuốc thử
chuẩn và độ chính xác không cao. Hơ n nữa, phươ ng pháp so màu chỉ áp dụng đượ c
vớ i các mẫu đơ n thành phần.
Phươ ng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại
Phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại dựa trên khả năng hấ p thụ tia tử ngoại
của paracetamol trong các dung dịch nướ c (trung tính, kiềm hay acid) hay trong các
dung môi hữu cơ . Hấ p thụ cực đại của paracetamol tại các bướ c sóng khác nhau tuỳ thuộc vào dung môi, thườ ng giao động trong khoảng 200 – 300 nm. Định lượ ng
paracetamol bằng phươ ng pháp đo độ hấ p thụ tử ngoại tr ực tiế p đã đượ c đưa vào Dượ c
điển. Nhật XV hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol nguyên liệu bằng phươ ng pháp đo
quang dung dịch paracetamol trong nướ c ở bướ c sóng 244 nm [51]. Dượ c điển Việt
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 40/227
25
Nam IV và BP 2009 hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol trong viên nén bằng cách đo
quang phổ hấ p thụ của dung dịch paracetamol trong môi tr ườ ng kiềm NaOH 0,01M ở
bướ c sóng 257 nm. Paracetamol đượ c hoà tan trong NaOH 0,1 M r ồi pha loãng vớ i
nướ c để đượ c dung dịch có nồng độ khoảng 75 μg/ml và mẫu tr ắng là dung dịch NaOH 0,01M [3], [22].
Phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại đơ n giản và dễ thực hiện, đượ c ứng
dụng r ộng rãi để định lượ ng paracetamol trong nguyên liệu cũng như các chế phẩm
đơ n chất. Đo quang phổ tử ngoại cũng là k ỹ thuật phổ biến nhất đượ c sử dụng k ết hợ p
vớ i các k ỹ thuật tách chiết khác để định lượ ng paracetamol trong các chế phẩm đa
thành phần cũng như trong các mẫu dịch sinh học.
Phươ ng pháp quang phổ huỳnh quangBản chất paracetamol trong dung dịch nướ c là không phát quang. Tuy nhiên,
khi cho phản ứng vớ i một số thuốc thử oxy hoá sẽ tạo thành dẫn xuất có khả năng phát
quang. Trên cơ sở đó, paracetamol đã đượ c định lượ ng bằng phươ ng pháp đo quang
phổ huỳnh quang vớ i giớ i hạn định lượ ng thấ p. Ce(IV) đượ c sử dụng làm thuốc thử
oxy hoá và định lượ ng paracetamol thông qua xác định lượ ng Ce(II) tạo thành từ
Ce(IV). Các thuốc thử oxy hoá khác thườ ng đượ c sử dụng là: fluorescamin [13],
dansyl chloride , 1-Nitroso-2-naphthol, và natri hexacyano Fe(III) [76].Gần đây, một số thí nghiệm ban đầu cho thấy paracetamol có phát quang ở thể
r ắn. Điều này r ất thuận lợ i, thực tế là paracetamol có thể định lượ ng tr ực tiế p bằng
phươ ng pháp đo quang phổ huỳnh quang trong khoảng bướ c sóng 333 – 382 nm ở
dạng bột lẫn vớ i các tá dượ c (lactose, tinh bột, PVP, talc hay acid stearic) mà không
cần phải qua bất k ỳ phản ứng hoá học nào [31].
Phươ ng pháp quang hoá
Các phép phân tích quang hoá đo quang phổ ánh sáng phát ra bằng phản ứnghoá học của chất phân tích vớ i thuốc thử hoá phát quang. K ỹ thuật quang hoá đượ c
biết đến nhiều là các phản ứng luminol, peroxyoxalat và lucigenin và chủ yếu áp dụng
vớ i các mẫu phân tích là hợ p chất vô cơ nên phạm vi ứng dụng trong dượ c phẩm r ất
hạn chế. Trong thờ i gian gần đây có một số dượ c phẩm đã định lượ ng đượ c bằng k ỹ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 41/227
26
thuật quang hoá dòng chảy liên tục và r ất có triển vọng. Alapont A.G. và CS đã công
bố phươ ng pháp định lượ ng gián tiế p paracetamol sử dụng hệ luminol-H2O2-Fe(CN)6 3−. Thuốc thử tris(2,2’-bipyridyl)Ru(II) cũng đượ c sử dụng dựa trên cơ sở phản ứng
oxy hoá thành phức hợ p Ru(III) [13]. Tuy nhiên, giớ i hạn phát hiện của những phươ ng pháp này không cao (1,0 and 2,5 μg/ml) và đã có nhiều nỗ lực trong nghiên cứu nhằm
tăng độ nhạy. K ết quả là sự ra đờ i của một phươ ng pháp định lượ ng paracetamol đơ n
giản, dựa trên phản ứng hoá phát quang của paracetamol trong hệ luminol-KMnO4,
cườ ng độ ánh sáng phát ra đượ c khuyếch đại nhờ sự có mặt của Mn(II) [31].
Phươ ng pháp sắc ký
Sắc ký là k ĩ thuật phân tích khai thác sự khác biệt trong phân bố giữa pha động
và pha t ĩ nh để tách các thành phần trong hỗn hợ p. Các thành phần của hỗn hợ p có thể tươ ng tác vớ i pha t ĩ nh dựa trên điện tích, độ tan tươ ng đối và tính hấ p phụ. K ỹ thuật
sắc ký đượ c ứng dụng nhiều nhất trong phân tích định lượ ng hiện nay là sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC).
HPLC đượ c lựa chọn trong định lượ ng paracetamol trong các chế phẩm, đặc
biệt là các chế phẩm phối hợ p do có tính đặc hiệu cao và khả năng phân tách các chất
r ất tốt. Tất cả các chuyên luận về các chế phẩm phối hợ p trong các dượ c điển đều
hướ ng dẫn định lượ ng paracetamol bằng phươ ng pháp HPLC. Dượ c điển Mỹ 30 có tớ i22 chuyên luận các chế phẩm paracetamol bao gồm các dạng bào chế đơ n hoặc đa
thành phần, tất cả đều qui định áp dụng HPLC trong định lượ ng paracetamol [100].
Phươ ng pháp điện di mao quản
Nguyên lý của phép phân tích điện di mao quản (CE) là dựa trên khả năng di
chuyển của các hạt mang điện tích trong một ống mao quản dướ i tác dụng của điện
tr ườ ng. CE là một k ỹ thuật phân tách mớ i, cho phép phân tách các phân tử sinh học mà
HPLC không thực hiện đượ c.Paracetamol cũng đượ c định lượ ng phân tách đồng thờ i vớ i các dượ c chất khác
như pseudoephedrin và dextromethorphan cùng có trong các chế phẩm điều tr ị cảm
cúm. CE đượ c thực hiện trong dung dịch đệm natri phosphat 20 mmol/l (pH 7), ba
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 42/227
27
thành phần đượ c phân tách trong vòng 5 phút và đượ c đo ở bướ c sóng UV 200 nm
[86].
1.2.6.2. Định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học
Paracetamol đượ c hấ p thu nhanh sau khi uống và đượ c phân bố khắ p hầu hết
các dịch trong cơ thể. Hai sản phẩm chuyển hoá chủ yếu là dạng sulfat và glucuronat.
Khoảng 90% liều điều tr ị đượ c thải tr ừ qua đườ ng nướ c tiểu trong vòng 24 giờ , chỉ có
1 - 4% đượ c thải tr ừ dướ i dạng không đổi.
C¸c ph− ¬ng ph¸p ph©n tÝch ®− îc dïng phæ biÕn ®Ó ®Þnh l− îng paracetamol
trong dÞch sinh häc lμ ph − ¬ng ph¸p s¾c ký láng hiÖu n¨ng cao. HPLC cã kh¶ n¨ng ph¸t
hiÖn d− îc chÊt lÉn trong c¸c chÊt néi sinh cã trong dÞch sinh häc.
Dịch sinh häc th− êng ®− îc lÊy lμm mÉu ph©n tÝch ®Þnh l− îng thuèc ®a phÇn lμ
huyÕt t− ¬ng, huyÕt thanh hoÆc n− íc tiÓu cã lẫn rất nhiều tạp chất h÷u c¬. V× vËy, mÉu
ph¶i ®− îc xö lý tr− íc khi ®em ®Þnh l− îng.
Xử lý m ẫu
Mục đích của bướ c xử lý mẫu gồm giải phóng thuốc khỏi dạng liên hợ p vớ i
protein huyết tươ ng và tách thuốc khỏi protein và các chất cản tr ở có trong dịch sinh
học.
Acid hoặc kiềm đặc thườ ng đượ c sử dụng để tách thuốc ra khỏi dạng liên hợ p
vớ i protein. Một số không bÒn trong m«i tr − êng kiÒm hoÆc acid cã thÓ ®− îc thuû ph©n
b»ng c¸c enzym thÝch hîp.
+ Xö lý mÉu b»ng tña protein
Protein trong dÞch sinh häc cã thÓ ®− îc tña b»ng mét sè acid nh− acid
tricloacetic, acid percloric, acid tungstic hoÆc b»ng dung m«i h÷u c¬ nh− : methanol,
acetonitril hoÆc sö dông biÖn ph¸p siªu läc. Sau khi tña protein, hçn hîp ®− îc ly t©m
ë tèc ®é cao (kho¶ng 8.000 – 12.000 vßng/phót), g¹n lÊy dÞch trong, läc qua mμng läc0,45 mcm råi tiÕn hμnh ph©n tÝch.
Ph− ¬ng ph¸p xö lý mÉu b»ng tña protein cã − u ®iÓm lμ ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn,
kh«ng ®ßi hái nhiÒu m¸y mãc, thiÕt bÞ, tiÕt kiÖm thêi gian, chi phÝ vμ th − êng cã hiÖu
suÊt cao. Tuy nhiªn, tña protein b»ng acid m¹nh cã thÓ ph¸ huû cÊu tróc cña mét sè
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 43/227
28
d− îc chÊt. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng dung m«i h÷u c¬ (methanol, acetonitril )
kh«ng phï hîp khi nång ®é thuèc trong dÞch sinh häc qu¸ thÊp cÇn lμm giμu v× l− îng
dung m«i h÷u c¬ sö dông th− êng lín gÊp nhiÒu lÇn so víi thÓ tÝch mÉu dÉn ®Õn nång
®é d−
îc chÊt bÞ pha lo·ng.Mét sè nhμ nghiªn cøu ®· xö lý mÉu paracetamol trong huyÕt t − ¬ng b»ng
ph− ¬ng ph¸p tña protein víi acid percloric [55] vớ i nồng độ 30% .
C«ng tr×nh nghiªn cøu cña Schwenzer v Kathryn S. ®· chøng minh r»ng mÉu
huyÕt thanh hay huyÕt t− ¬ng sau khi ®− îc xö lý b»ng 1,4 – 2 lÇn thÓ tÝch acetonitril,
propionitrile, tetrahydrofuran hay hçn hîp cña chóng lμ thu ® − îc dÞch næi trong, ®¸p
øng cho viÖc ph©n tÝch c¸c thuèc [69].
+ Xö lý mÉu b»ng ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng láng
ChiÕt láng – láng lμ ph − ¬ng ph¸p t¸ch c¸c chÊt tõ mét hçn hîp dùa trªn sù
ph©n bè cña chÊt tan trong 2 dung m«i kh«ng ®ång tan víi nhau, th− êng lμ n − íc vμ
dung m«i h÷u c¬ (®− îc gäi lμ pha n − íc vμ pha dÇu). ChÊt tan sÏ chuyÓn tõ dung m«i
nμy sang dung m«i kh¸c cho ®Õn khi ®¹t tr¹ng th¸i c©n b»ng. Để chiết hết lượ ng dượ c
chất trong mẫu, quá trình chiết có thể đượ c thực hiện hai hoặc nhiều lần trên một mẫu.
Dịch chiết sẽ đượ c cô tớ i cắn r ồi pha lại bằng dung môi thích hợ p để định lượ ng. ¦u
®iÓm cña ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng – láng lμ dÔ thùc hiÖn, chi phÝ thÊp . Nồng độ mẫu
định lượ ng có thể tăng lên tuỳ thuộc vào lượ ng dung môi pha lại mẫu tr ướ c khi định
lượ ng. Khã kh¨n th− êng gÆp khi chiÕt láng – láng lμ qu¸ tr×nh t¸ch líp ®«i khi diÔn ra
rÊt chËm vμ kÐm, cã hiÖn t − îng nhò ho¸ ë bÒ mÆt tiÕp xóc. Ng− êi ta xö lý b»ng c¸ch ®Ó
ë nhiÖt ®é thÊp hoÆc sö dông m¸y ly t©m. Giai ®o¹n bay h¬i dung m«i h÷u c¬ cÇn cã
thiÕt bÞ thæi khÝ nit¬ ®Ó tr¸nh qu¸ tr×nh oxy ho¸ d− îc chÊt.
+ Xö lý mÉu b»ng ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n
ChiÕt pha r¾n lμ mét kü thuËt xö lý mÉu tiªn tiÕn, sö dông mét pha r¾n v μ mét
pha láng ®Ó t¸ch mét hay nhiÒu chÊt cÇn ph©n tÝch tõ mét dung dÞch. ¦u ®iÓm cña
ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ hiÖu qu¶ h¬n so víi chiÕt láng – láng, ®é tinh khiÕt cña
dÞch chiÕt cao, cã thÓ chiÕt víi thÓ tÝch mÉu nhá cì 0,5 ml. ChiÕt pha r¾n gi¶i quyÕt
®− îc nhiÒu khã kh¨n mμ ph − ¬ng ph¸p chiÕt láng – láng th− êng gÆp nh− sù t¸ch líp
kh«ng hoμn toμn, hiÖu suÊt thÊp, ph¶i sö dông nhiÒu dông cô thuû tinh ®¾t tiÒn, bá ®i
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 44/227
29
l− îng lín dung m«i h÷u c¬. Nh− îc ®iÓm cña ph− ¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ cã gi¸ th μnh
cao, ch− a phï hîp víi ®iÒu kiÖn thùc tÕ ë c¸c n− íc ®ang ph¸t triÓn nh− ViÖt Nam.
Phân tích định lượ ng
Sau khi đã đượ c xử lý loại thành phần protein, có thể áp dụng hầu hết các phươ ng pháp định lượ ng chế phẩm để xác định paracetamol trong mẫu phân tích.
- Các phươ ng pháp đ o quang
Một số phươ ng pháp so màu cũng đã đượ c nghiên cứu thành công để định
lượ ng paracetamol trong mẫu huyết tươ ng, huyết thanh và nướ c tiểu. Phươ ng pháp
phân tích paracetamol trong mẫu huyết thanh khá phổ biến trong thế k ỷ 19 là dựa trên
phản ứng nitrat hoá. Paracetamol đượ c phản ứng vớ i acid nitric tạo 2-nitro 4-
acetamidophenol, chất này trong môi tr ườ ng kiềm có phổ hấ p thụ cực đại ở bướ c sóng430 nm [21].
Paracetamol cũng đã đượ c định lượ ng trong mẫu nướ c tiểu bằng phươ ng pháp
so màu. Mẫu nướ c tiểu đượ c xử lý bằng cách thuỷ phân bằng acid hoặc enzym thành
p-aminophenol, sau đó cho tác dụng vớ i o-cresol trong môi tr ườ ng kiềm thành dẫn
xuất có màu đỏ, đo đượ c ở bướ c sóng 620 nm. Thờ i gian thực hiện qui trình phân tích
bị kéo dài chủ yếu bở i phản ứng thuỷ phân và lên tớ i 30 phút mỗi mẫu. Một nhượ c
điểm nữa của phươ ng pháp này là nguy cơ bị nhiễu do N-acetylcystein (thuốc giải độc paracetamol) và có thể dẫn tớ i k ết quả sai hoặc âm tính khi phân tích mẫu nướ c tiểu.
Mục tiêu đặt ra là phát triển các phươ ng pháp mớ i khắc phục đượ c hai nhượ c điểm
chính nêu trên: thờ i gian phản ứng thuỷ phân và nhiễu bở i N-acetylcystein [104].
Đo quang phổ hấ p thụ tử ngoại vẫn là phươ ng pháp đượ c sử dụng chủ yếu để
định lượ ng paracetamol trong các mẫu sau khi đã đượ c xử lý.
- Các phươ ng pháp sắc ký
Phươ ng pháp đượ c ưa dùng nhất trong phân tích nồng độ paracetamol trong
huyết tươ ng là HPLC. Bên cạnh một số phươ ng pháp chỉ thích hợ p vớ i các chế phẩm
bào chế thì có r ất nhiều phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong các dịch sinh học.
Tuy nhiên, đa số các phươ ng pháp là áp dụng cho mức nồng độ gây độc, theo dõi nồng
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 45/227
30
độ điều tr ị. Chỉ có một số phươ ng pháp có đủ độ nhạy để có thể xác định đượ c các
mức nồng độ thấ p theo yêu cầu của các nghiên cứu về dượ c động học.
Các qui trình định lượ ng thườ ng đòi hỏi ít nhất 1 ml huyết tươ ng. Điều này
không thuận lợ i đối vớ i các nghiên cứu dượ c động học các chế phẩm phối hợ p vì đòihỏi phải lấy một lượ ng máu lớ n, gây phiền phức cho ngườ i tham gia nghiên cứu. Vì
vậy, xu hướ ng nghiên cứu là tìm ra những k ỹ thuật có độ nhạy cao và không tốn nhiều
mẫu.
M.A. Campanero và CS công bố một phươ ng pháp sắc ký lỏng nhanh và đơ n
giản định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng. p-Propionamidophenol đượ c sử dụng
làm chất chuẩn nội. Paracetamol đượ c chiết từ mẫu huyết tươ ng bằng ethyl acetat. Pha
động bao gồm acetonitril và dung dịch KH2PO4 0,005M và phát hiện ở bướ c sóng 242nm. Phươ ng pháp có giớ i hạn định lượ ng dướ i thấ p (0,05 µg/ml) và chỉ cần 0,1 ml
huyết tươ ng [26].
Một số phươ ng pháp HPLC vớ i detector UV không chỉ định lượ ng đượ c
paracetamol mà còn có thể định lượ ng đượ c đồng thờ i một số thành phần khác có
trong mẫu huyết tươ ng như các chất chuyển hoá của paracetamol trong cơ thể hoặc các
dượ c chất khác khi bệnh nhân uống thuốc hỗn hợ p nhiều thành phần.
- Phươ ng pháp đ i ện di mao quản
CE ưu việt hơ n sắc lý lỏng bở i thờ i gian phân tách nhanh hơ n, không ô nhiễm
bở i dung môi và chi phí thấ p hơ n. CE đượ c ứng dụng r ộng rãi trong phân tích định
lượ ng các thuốc. Paracetamol và các chất chuyển hoá của nó trong cơ thể đã đượ c theo
dõi bằng phươ ng pháp CE, đo đượ c nồng độ paracetamol trong khoảng 0,5 – 100μg/ml
[20]. Tươ ng tự như vậy, paracetamol và các chất chuyển hoá trong mẫu nướ c tiểu
đượ c định lượ ng bằng hệ thống CE-UV vớ i dung dịch đệm borat 50 nM (pH 9,4) [45].
- Phươ ng pháp phân tích mi ễ n d ị ch
Phân tích miễn dịch đượ c sử dụng để phát hiện hoặc định lượ ng các chất trong
máu hoặc các mẫu dịch sinh học dựa trên phản ứng miễn dịch. Từ năm 1984, Hepler
và CS đã nghiên cứu k ỹ thuật phân tích miễn dịch enzym đồng nhất và ứng dụng định
lượ ng paracetamol trong mẫu huyết thanh trong khoảng nồng độ 10 – 200 μg/ml [46].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 46/227
31
Tiế p đến là phươ ng pháp phân tích miễn dịch huỳnh quang (FPIA) của Koizumi và
CS, định lượ ng paracetamol trong mẫu huyết tươ ng [61] .
Ư u điểm nổi bật của các phươ ng pháp phân tích miễn dịch là r ất nhanh, dễ thực
hiện, k ết quả thu đượ c có độ đặc hiệu và độ nhạy cao, không bị nhiễu bở i các chấtkhác và đặc biệt là không phải xử lý mẫu tr ướ c khi phân tích. FPIA có thể phân tích
paracetamol trong khoảng nồng độ 15 – 333 μg/ml [32]. Việc ứng dụng phươ ng pháp
FPIA định lượ ng paracetamol trong dịch sinh học thườ ng đượ c tiến hành ở các cơ sở
điều tr ị sẵn có máy sinh hoá, phục vụ cho việc chuẩn đoán khẩn cấ p những ca ngộ độc
paracetamol và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Phươ ng pháp này không thích hợ p
vớ i các nghiên cứu dượ c động học vì độ nhạy thấ p và giá thành cao.
1.3. Nghiên cứ u sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro
Độ hoà tan in vitro đánh giá quá trình hòa tan giải phóng dượ c chất từ dạng
thuốc. Các dượ c điển của nhiều nướ c (Mỹ, Anh…) đã qui định thử độ hòa tan dượ c
chất thành một tiêu chuẩn chất lượ ng của các dạng thuốc r ắn. Mặc dù phép thử độ hòa
tan có mô phỏng một số điều kiện sinh học nhưng vẫn còn khác xa so vớ i thực tế. Vì
vậy, độ hoà tan in vitro chưa phải là SKD thực sự do chưa đánh giá đầy đủ hiệu quả
lâm sàng của chế phẩm. Tuy nhiên, độ hoà tan in vitro là công cụ quan tr ọng để sànglọc, định hướ ng cho đánh giá SKD in vivo để giảm chi phí nghiên cứu. độ hoà tan in
vitro chỉ đượ c dùng thay thế SKD in vivo trong các tr ườ ng hợ p đã chứng minh đượ c
sự tươ ng quan chặt giữa độ hoà tan in vitro và SKD in vivo.
Độ hoà tan in vitro của thuốc đượ c đánh giá bằng thiết bị và môi tr ườ ng thích
hợ p tuỳ theo từng chế phẩm bào chế. Vớ i dạng viên nén, thử nghiệm đượ c tiến hành
trên 12 viên, phần tr ăm dượ c chất hoà tan đượ c xác định bằng phươ ng pháp phân tích
thích hợ p.Đánh giá mức độ tươ ng đồng độ hoà tan in vitro của thuốc thử so vớ i thuốc đối
chiếu đượ c dựa trên hệ số giống nhau f 2 (similarity factor).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 47/227
32
100)()/1(1log50
5.0
1
22
n
t
t t T Rn f (3)
Hai chế phẩm có đồ thị hoà tan giống nhau nếu f 2 nhận giá tr ị khoảng 50-100
[30]
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tươ ng đươ ng sinh học
Có nhiều phươ ng pháp đánh giá SKD in vivo và TĐSH, nhưng phươ ng pháp
dượ c động học là phổ biến nhất FDA của Mỹ đã có hướ ng dẫn cụ thể về cách đánh giá
SKD và TĐSH bằng phươ ng pháp dượ c động học [97].
Thuốc đối chiếu:
Chế phẩm đối chiếu tuỳ thuộc vào mục đích nghiên cứu [95],[97]. Nếu đánh giá SKD, thuốc đối chiếu có thể là dung dịch, hỗn dịch thuốc uống
hoặc dung dịch thuốc tiêm t ĩ nh mạch. Các số liệu về nồng độ dượ c chất trong máu
hoặc trong huyết tươ ng hoặc tổng lượ ng dượ c chất ở dạng không biến đổi đã thải tr ừ
qua nướ c tiểu sau khi dùng thuốc nghiên cứu đượ c so sánh vớ i các số liệu tươ ng ứng
thu đượ c sau khi dùng thuốc đối chiếu.
Để đánh giá tươ ng đươ ng sinh học giữa các chế phẩm tươ ng đươ ng bào chế
nhưng có nguồn gốc khác nhau thì dùng thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc củanhà sản xuất có uy tín trên thị tr ườ ng là thuốc chuẩn để so sánh.
Thuốc nghiên cứ u:
Thuốc nghiên cứu phải là thuốc đượ c sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt
sản xuất, cỡ lô sản xuất . Nếu là chế phẩm của lô sản xuất thử (pilot) thì lô này không
đượ c dướ i 10% cỡ lô sản xuất chuẩn. Hàm lượ ng hoạt chất của hai chế phẩm không
khác nhau quá 5%. Nếu khác nhau quá 5% thì phải hiệu chỉnh các thông số phụ thuộc
liều để so sánh đánh giá k ết quả [97].
Đối tượ ng thử thuốc
- Thử thuố c trên động vật
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 48/227
33
Các thuốc mớ i, thuốc đang nghiên cứu thườ ng đượ c thử sơ bộ trên động vật
tr ướ c khi thử trên ngườ i. Tr ườ ng hợ p nồng độ thuốc trong máu quá thấ p không thể
định lượ ng đượ c thì có thể tăng liều gấ p 10-20 lần liều dùng cho ngườ i và khi đó nồng
độ thuốc trong máu đủ lớ n để định lượ ng đượ c bằng phươ ng pháp phân tích thích hợ p.Tuy nhiên, giữa ngườ i và động vật có sự khác nhau r ất lớ n về chuyển hóa thuốc trong
cơ thể [5]. Các loài động vật có thể dùng để nghiên cứu SKD của thuốc: chó, khỉ, thỏ,
chuột…
- Thử trên ng ườ i tình nguyện
Phải tuân thủ đầy đủ về quy chế thử thuốc trên ngườ i tình nguyện để đảm bảo
an toàn tối đa cho ngườ i thử thuốc. Ngườ i tình nguyện thườ ng là nam giớ i khỏe mạnh,
tuổi từ 20 đến 40, không có tiền sử về bệnh đườ ng tiêu hóa, gan, thận. Tr ướ c khi thamgia thử thuốc, ngườ i tình nguyện thườ ng đượ c kiểm tra về các hằng số huyết học, men
gan, nướ c tiểu để loại bỏ những tr ườ ng hợ p bất thườ ng. Để giảm bớ t giao động liên cá
thể, nên chọn những ngườ i có ngoại hình tươ ng đối giống nhau (chỉ số cơ thể BMI
tươ ng tự nhau), cân nặng cơ thể không chênh lệch quá 10% so vớ i khối lượ ng tiêu
chuẩn.
Mô hình thử thuốc
Thườ ng đánh giá TĐSH theo mô hình thử chéo ngẫu nhiên, các đối tượ ng thử đều phải uống cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu theo thứ tự ngẫu nhiên, nhằm
giảm bớ t sai số cá thể. Tr ườ ng hợ p đánh giá một chế phẩm nghiên cứu so vớ i chế
phẩm đối chiếu thì bố trí thử 2 đợ t theo phươ ng pháp chéo đôi. Tr ườ ng hợ p cần đánh
giá nhiều chế phẩm thử, bố trí thí nghiệm theo phươ ng pháp ô vuông latin để giảm bớ t
số ngườ i tình nguyện. Thờ i gian giữa các lần thử thuốc phải đủ để thuốc dùng lần
tr ướ c thải tr ừ hết khỏi cơ thể, thườ ng là gấ p 10 lần thờ i gian bán thải của thuốc [93].
Chọn dịch sinh học để xác định sinh khả dụng
+ Dịch sinh học có thể là máu, đượ c dùng trong tr ườ ng hợ p dượ c chất có
đáp ứng sinh học phụ thuộc vào nồng độ dượ c chất trong máu. Số mẫu cần lấy phải đủ
để xác định cả pha hấ p thu và pha thải tr ừ của dượ c chất trong cơ thể, đồng thờ i xác
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 49/227
34
định đượ c giá tr ị nồng độ dượ c chất đạt cao nhất trong máu (Cmax). Thườ ng lấy khoảng
10-15 mẫu. Khoảng thờ i gian lấy mẫu cần kéo dài từ 3-4 lần thờ i gian bán thải của
thuốc hoặc lấy mẫu cho tớ i khi nồng độ dượ c chất giảm xuống còn 5-10% giá tr ị của
Cmax. Vớ i thuốc tiêm t ĩ nh mạch, lấy mẫu sau khi tiêm 5 phút, khoảng 10-15 phút lấymẫu một lần cho đến khi hoàn thiện đồ thị [97]. Mẫu sau khi lấy phải đượ c bảo quản ở
nhiệt độ < -200C cho tớ i khi phân tích.
+ Dịch sinh học có thể là nướ c tiểu để xác định tổng lượ ng dượ c chất
hoặc chất chuyển hóa của nó đượ c bài tiết qua nướ c tiểu sau khi uống thuốc.
+ Dịch sinh học có thể là nướ c bọt khi dượ c chất bài tiết qua nướ c bọt và
phươ ng pháp phân tích đủ nhạy, nồng độ dượ c chất trong máu và trong nướ c bọt đồng
biến vớ i nhau. Vai trò của phươ ng pháp định lượ ng trong nghiên cứ u SKD
Phươ ng pháp định lượ ng nồng độ dượ c chất hoặc chất chuyển hóa của nó trong
dịch sinh học có ý ngh ĩ a hết sức quan tr ọng. Vì các thông số dượ c động học và SKD
của thuốc đều đượ c tính toán dựa trên nồng độ dượ c chất đã xác định đượ c. Do đó
phươ ng pháp phân tích phải có độ chọn lọc cao, để phân biệt đượ c dượ c chất vớ i chất
chuyển hóa của nó và nhiều thành phần cản tr ở khác có sẵn trong dịch sinh học.
Phươ ng pháp phân tích phải có độ nhạy cao để có thể đo đượ c nồng độ dượ c chất cỡ g hay ng trong 1 ml mẫu. Các phươ ng pháp phân tích đượ c dùng phổ biến trong
nghiên cứu SKD là phươ ng pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký lớ p mỏng
hiệu năng cao (HPTLC).
Thẩm định phươ ng pháp phân tích trong dịch sinh học
Đánh giá SKD dựa trên phân tích nồng độ thuốc trong máu là cách thườ ng đượ c
sử dụng. Mẫu sinh học thườ ng có chứa nhiều tạ p chất, lượ ng mẫu ít và nồng độ chất
phân tích thườ ng r ất thấ p. Do vậy, phươ ng pháp phân tích sinh học phải đượ c thẩmđịnh tr ướ c khi áp dụng vào phân tích mẫu. Nội dung thẩm định phươ ng pháp đượ c
hướ ng dẫn trong các tài liệu về phân tích và đượ c quy định trong các Dượ c điển, bao
gồm các tiêu chí sau:
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 50/227
35
- Tính chọn l ọc – đặc hi ệu
Tính chọn lọc, hay tính đặc hiệu là khả năng đánh giá một cách rõ ràng chất cần
phân tích khi có mặt các thành phần khác có thể là tạ p chất hoặc các thành phần cản
tr ở khác. K ết quả trên sắc đồ thu đượ c từ mẫu tr ắng, mẫu thử và mẫu chuẩn pha trongmẫu tr ắng chất cần phân tích phân tách hoàn toàn vớ i các pic tạ p.
- Xây d ự ng đườ ng chuẩ n và xác đị nh khoảng tuyế n tính
Đườ ng chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa đáp ứng của pic (diện tích hay chiều
cao) và nồng độ thuốc trong dịch sinh học. Mối quan hệ này phải đượ c đánh giá bằng
phươ ng trình hồi quy, thu đượ c từ phươ ng pháp phân tích hồi quy.
Khoảng tuyến tính là khoảng nồng độ từ thấ p nhất đến cao nhất trong một
đườ ng chuẩn có đáp ứng tuyến tính. Đườ ng chuẩn phải có ít nhất 5 mức nồng độ của
chất chuẩn pha trong cùng một mẫu dịch sinh học. Khoảng tuyến tính phải bao gồm
toàn bộ nồng độ của các mẫu cần phân tích. Trong khoảng nồng độ cần khảo sát,
đườ ng chuẩn phải tuyến tính và có hệ số R 2 ≥ 0,98 và phải đáp ứng các điều kiện sau:
Độ lệch so vớ i giá tr ị thực của các nồng độ phải ≤ 15%, tr ừ điểm gần giá tr ị
định lượ ng dướ i đượ c chấ p nhận ≤ 20%.
Có ít nhất 4/6 điểm trong dãy chuẩn đạt đượ c tiêu chuẩn trên, bao gồm cả giớ i
hạn định lượ ng dướ i và nồng độ cao nhất.
- Gi ớ i hạn đị nh l ượ ng d ướ i (LLOQ)
Mẫu chuẩn có nồng độ thấ p nhất trên đườ ng chuẩn đượ c chấ p nhận là LLOQ
nếu thỏa mãn:
+ Đáp ứng ở nồng độ này ít nhất bằng 5 lần đáp ứng của mẫu tr ắng.
+ Pic của chất cần phân tích có thể nhận biết, nằm tách riêng và có thể
tái lặ p vớ i độ đúng từ 80 – 120%
- Độ đ úng - độ l ặ p l ại
Độ đúng: giá tr ị phản ánh độ sát gần của k ết quả phân tích vớ i giá tr ị thực của
mẫu đã biết. Giá tr ị này phải nằm trong khoảng 85-115%, nhưng có thể là 80 – 120%
đối vớ i điểm gần giớ i hạn định lượ ng dướ i.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 51/227
36
Độ lặ p lại: mức độ thống nhất giữa các k ết quả riêng biệt khi lặ p lại quy trình
phân tích nhiều lần trên cùng một mẫu thử đồng nhất trong ngày và khác ngày.
- Hi ệu suấ t chi ế t / độ tìm l ại
Tỷ lệ thu hồi hoạt chất sau khi mẫu đượ c chiết tách theo quy trình đã chọn so
vớ i cùng nồng độ không đượ c xử lý qua chiết tách.
Hiệu suất chiết / độ tìm lại không vượ t quá 110% và không nên quá thấ p.
- Độ ổ n đị nh
Quá trình phân tích đánh giá SKD và TĐSH thườ ng kéo dài vì số lượ ng mẫu
lớ n. Do vậy, cần nghiên cứu độ ổn định của hoạt chất trong dịch sinh học. Độ ổn định
của mẫu phân tích trong dịch sinh học cần đượ c đánh giá trong lúc xử lý và bảo quản
mẫu. Mẫu phân tích phải đảm bảo ổn định trong thờ i gian dự kiến đủ cho phân tích hết
mẫu
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 52/227
37
Chươ ng 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠ NG PHÁP
NGHIÊN CỨ U
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượ ng nghiên cứ u
2.1.1. Nguyên vật liệu
Các nguyên liệu, hoá chất chính đượ c sử dụng trong các nội dung nghiên cứu
của đề tài đượ c trình bày ở bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các nguyên li ệu, hoá chấ t sử d ụng trong nghiên cứ u
Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Paracetamol (Hạn SD: 6/2011) Trung Quốc BP 2007
Natri bicarbonat Trung Quốc BP 2007PVP K30 Trung Quốc BP 2007
Ethanol 96o Việt Nam DĐVN III
Tinh bột mì Pháp BP 2007
Disolcel Trung Quốc USP 28
Comprecel Trung Quốc USP 28
Talc Việt Nam DĐVN III
Magnesi stearat Trung Quốc DĐVN IIIAerosil Nhật USP 28
Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Natri bicarbonat Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Methanol Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC
Natri butansulfonat Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acetonitril Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acid Phosphoric Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acid formic Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC
Chất chuẩn paracetamol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0195019
Chất chuẩn 4-aminophenol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0199052
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 53/227
38
2.1.2. Thiết bị, phươ ng tiện
Quá trình nghiên cứu và sản xuất đã sử dụng các thiết bị chính đượ c liệt kê trong bảng
2.2.
Bảng 2.2. Các thi ế t b ị và phươ ng ti ện sử d ụng trong nghiên cứ u
Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ
Máy tr ộn hộ p lậ p phươ ng ERWEKA Đức
Máy nhào sigma ERWEKA Đức
Máy xát hạt ERWEKA Đức
Máy dậ p viên tâm sai ERWEKA Đức
Máy nhào tr ộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt NamMáy sấy tầng sôi KYBACO 2000 Việt Nam
Máy xát hạt KYBACO 2000 Việt Nam
Máy tr ộn lậ p phươ ng KYBACO 2000 Việt Nam
Máy dậ p viên quay tròn RIMEK Ấn Độ
Tủ sấy t ĩ nh Memmert Đức
Tủ vi khí hậu CLIMACEL Đức
Các thiế t bị kiể m nghiệm chính
Hệ thống HPLC Thermo Finnigan Mỹ
Máy thử hòa tan VANKEL-VARIAN Mỹ
Máy thử hòa tan ERWEKA Đức
Máy quang phổ UV-VIS U-1800 HITACHI Nhật Bản
Máy thử độ rã ERWEKA Đức
Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 Đức
Máy đo tỷ tr ọng biểu kiến ERWEKA SVM Đức
Máy đo độ tr ơ n chảy ERWEKA GWF ĐứcCân phân tích Sartorius Đức
Cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30 Đức
Máy siêu âm LC 60H Mỹ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 54/227
39
2.1.3. Đối tượ ng nghiên cứ u
Thuố c thử
- Thuốc thử là chế phẩm nghiên cứu, sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt sản
xuất thuốc , vớ i qui mô 30000 viên.
Thuố c đố i chiế u
- Viên nén Panadol Actifast 500 mg (lô XLF162, HD:08/2010), sản xuất bở i
GlaxoSmithKline – Malaysia.
Thành phần: paracetamol, natri bicarbonate, tinh bột ngô, tinh bột hồ hoá, natri
sorbat, cellulose vi tinh thể, povidon, magne stearat, Carnauba wax, talc,
polydextrose, Hypromellose, glycerol triacetat, polyethylen glycol.
Đặc đ iể m: viên nén hình tr ụ, bao phim
Tuổ i thọ thuố c: 24 tháng
- Viên nén Panadol 500 mg (lô 0812143, HD:12/2011), sản xuất tại công ty cổ
phần dượ c phẩm Sanofi-Synthelabo Việt Nam theo nhượ ng quyền của
GlaxoSmithKline.
Thành phần: tinh bột ngô, natri sorbat, talc, acid stearic, tinh bột hồ hoá, promellose, triacetin.
Đặc đ iể m: viên nén hình tr ụ
Tuổ i thọ thuố c: 48 tháng
2.1.4. Địa điểm nghiên cứ u
- Tr ườ ng đại học Dượ c Hà Nội (Nghiên cứu bào chế)
- Công ty Dượ c khoa – Tr ườ ng ĐH Dượ c Hà Nội (Hoàn thiện và thẩm định quitrình sản xuất)
- Công ty CP Dượ c phẩm Sao Kim (Ép vỉ)
- Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng (nghiên cứu SKD và TĐSH)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 55/227
40
2.2. Phươ ng pháp nghiên cứ u
2.2.1. Phươ ng pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Ba phươ ng pháp bào chế viên giải phóng nhanh đượ c lựa chọn làm thực nghiệm
là: (1) Sử dụng tá dượ c thăng hoa, (2) Sử dụng hệ r ắn lỏng và (3) Bào chế viên sủi nội.
Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưở ng như: tỷ lệ chất thăng hoa, tá dượ c
lỏng, chất mang - chất bao, tá dượ c đệm, tá dượ c rã, tá dượ c tr ơ n … cũng như các k ỹ
thuật bào chế tớ i khả năng giải phóng paracetamol của viên.
Dựa vào các k ết quả thực nghiệm về đánh giá chất lượ ng hạt cũng như chất
lượ ng viên trong từng phươ ng pháp, lựa chọn phươ ng pháp bào chế thích hợ p và xây
dựng công thức cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh đạt mục tiêu đề ra.2.2.1.1. Phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa
Tá dượ c thăng hoa camphor đượ c sử dụng vớ i tỷ lệ khác nhau (5, 10 và 15%)
nhằm khảo sát ảnh hưở ng của tỷ lệ camphor tớ i độ xố p, tốc độ rã và hòa tan của viên.
Vai trò của tá dượ c rã cũng đượ c khảo sát bao gồm loại thông thườ ng (tinh bột) và tá
dượ c siêu rã (crospovidon, croscamellose).
Các mẫu viên đượ c bào chế bằng phươ ng pháp xát hạt ướ t Tá dượ c dính sử
dụng để tạo hạt là dung dịch PVP 15% trong ethanol. Camphor đượ c hoà tan trong
dung dịch tá dượ c dính trong quá trình tạo hạt. Sau đó, hạt đượ c sấy ở nhiệt độ thấ p
cho camphor thăng hoa. Để đảm bảo độ tr ơ n chảy của bột khi dậ p viên, talc và Aerosil
đượ c sử dụng làm tá dượ c tr ơ n và chống dính.
Các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa đượ c bào chế theo các bướ c trong
hình 2.2. Mẫu viên S0 đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t thông thườ ng không
thêm tá dượ c thăng hoa, nhằm so sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan của các mẫu
viên có sử dụng tá dượ c thăng hoa.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 56/227
41
Hình 2.2 : Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa.
2.2.1.2. Phươ ng pháp chế tạo hạt rắn lỏng
Các mẫu viên r ắn lỏng đượ c bào chế bằng k ỹ thuật chế tạo hạt r ắn lỏng
paracetamol – PG. Qui trình bào chế đượ c trình bày theo sơ đồ hình 2.3.
Tr ộn bột képParacetamolTinh bột (rã trong)
Camphor / Dung dịchPVP 15% trong ethanol
Sửa hạt
Sấy hạt / thăng hoa
Xát hạt
Nhào ẩm
Tr ộn hoàn tất
Dậ p viên
Tá dượ c rã ngoài,tá dượ c tr ơ n
Máy tr ộn lậ phươ n
Máy tr ộn lậ phươ n
Máy dậ p viên
Caplet(21,0 x 9,5 mm)5 –10 Kp
Tủ sấy
45o
C / 8 -10 iờ
Rây 1 mm
Máy nhào
Rây 1 mm
Sấy viên / thăng hoa Tủ sấy45oC / 4 – 6 iờ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 57/227
42
Comprecel đượ c lựa chọn làm chất mang, trong khi chất bao đượ c khảo sát là
Aerosil. Paracetamol đượ c phân tán vào tá dượ c lỏng (PG) vớ i các tỷ lệ 5:1 ; 5:1,5 và
5:2 nhằm đánh giá ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c lỏng tớ i tốc độ hoà tan paracetamol.
Dịch lỏng thuốc tạo thành đượ c phối hợ p vớ i Comprecel, chất bao đượ c thêm vào chấtmang vớ i tỷ lệ 1:20 và 1:15 so vớ i lượ ng chất mang để hút hết lượ ng tá dượ c lỏng dư
trong hỗn hợ p bột.
PVP đượ c thêm vào vớ i tỷ lệ 10% lượ ng dịch lỏng thuốc nhằm tăng độ nhớ t
của tá dượ c lỏng và do đó, làm giảm tỷ lệ chất mang. Hỗn hợ p chất mang và chất bao
đượ c sử dụng trong khảo sát này là Comprecel và Aerosil vớ i tỷ lệ 20:1 hoặc 15:1.
Hỗn hợ p bột thuốc tạo thành đượ c xát hạt cỡ rây 1 mm. Sấy hạt qua đêm ở 45oC r ồi
tr ộn vớ i tá dượ c tr ơ n chống dính (talc 2%). Hỗn hợ p tr ộn hoàn tất đượ c đem dậ p viêncaplet có độ cứng khoảng 17 – 21 Kp.
2.2.1.3. Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội
Căn cứ vào các k ết quả thực nghiệm sơ bộ, viên paracetamol giải phóng nhanh
theo cơ chế sủi nội bướ c đầu đượ c lựa chọn vớ i các thành phần như sau:
Paracetamol 500 mg
Natri bicarbonat thay đổ i theo nghiên cứ u
Tá dượ c rã trong thay đổ i theo nghiên cứ u
PVP K30 * vừa đủ
Talc thay đổ i theo nghiên cứ u
Aerosil thay đổ i theo nghiên cứ u
Tá dượ c rã ngoài thay đổ i theo nghiên cứ u
Các thành phần trong công thức đượ c thay đổi về chủng loại cũng như tỷ lệ,
nhằm tìm ra công thức thích hợ p cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh, dựa trên
k ết quả thử nghiệm hoà tan trong môi tr ườ ng acid hydrocloric 0,1N.Các mẫu viên đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t theo trình tự phối
hợ p các thành phần như mô tả trong sơ đồ ở các hình 2.4 hoặc 2.5, mỗi công thức 500
mg paracetamol.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 58/227
43
Hình 2.3 : Sơ đồ các bướ c bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ
rắn lỏng
Phân tán dượ c chấttrong tá dượ c lỏng
Sửa hạt
Sấy hạt
Xát hạt
Tr ộn đều
Tr ộn hoàn tất
Dậ p viên
Hỗn hợ p(chất mang + chất bao)
ParacetamolPVP/Tá dượ c lỏng (PG)
Máy nhàotr n
Máy nhàotr ộn
Rây 1 mm
Tủ sấy45oC/ 4-6 iờ
Máy tr ộn lậ phươ n
Máy dậ p viênCaplet
17 – 21 Kp
Rây 1 mm
Tá dượ c rã ngoài,tá dượ c tr ơ n
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 59/227
44
Qua rây 0,125 mm
Tr ộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Dậ p viên
ParacetamolNatri bicarbonatTá dượ c rã trong
Dung dịch PVP 15%
Tá dượ c tr ơ n
Bột mịn
Máy nhàotr ộn
Máy nhàotr n
Rây 1 mm
45 -50oC15 hút
Rây 1 mm
45 - 50oChàm ẩm 2-3%
Máy dậ p viênĐộ cứng13-18 kP
Tá dượ c rã ngoài
Tr ộn đều Máy tr ộnlậ p phươ ng
Chọn hạt Rây 1 mm
Hình 2.4. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháp
xát hạt chung paracetamol vớ i natri bicarbonat
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 60/227
45
Tr ộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Dung dịch PVP 15%
Máy nhàotr ộn
Máy nhàotr n
Rây 1 mm
45 -50oC15 phút
Rây 1 mm
45 - 50oChàm ẩm 2-3%
Máy dậ p
viênĐộ cứng13-18 kP
Máy tr ộnlậ p phươ ng
Chọn hạtRây 1 mm
Hình 2.5. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phươ ng pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt
ParacetamolTá dượ c rã
Dậ p viên
Tá dượ c tr ơ nTá dượ c rã ngoài
Trộn hoàntât
Natri hydrocarbonatTá dượ c rã
Tr ộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Chọn hạt
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 61/227
46
2.2.2. Phươ ng pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
Trên cơ sở qui trình bào chế đã lựa chọn, thiết k ế công thức cho lô 30000 viên.
2.2.2.1. Chuẩn bị trướ c thẩm định
Soạn thảo tài liệu thẩm định
- Các tài liệu cần soạn thảo bao gồm: đề cươ ng thẩm định tiên lượ ng QTSX,
báo cáo thẩm định và phiếu thẩm định thông số.
- Phân tích các thông số và soạn các phiếu thẩm định thông số dựa theo các thử
nghiệm của Dượ c điển, các tài liệu và đúc k ết từ thực tế nghiên cứu.
Chọn thông số trọng yếu
Để nhận dạng đượ c các thông số tr ọng yếu trong mỗi giai đoạn của quá trình
sản xuất cần:
- Vẽ lưu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn tr ọng yếu
- Lậ p bảng liệt kê các thông số tr ọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi
công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tươ ng ứng.
- Lậ p bảng phân tích mức độ ảnh hưở ng của mỗi thông số quy trình đến các
tính chất phụ thuộc tươ ng ứng
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định
- Thẩm định bằng phươ ng pháp thực nghiệm và phân tích k ết quả bằng thống
kê, phươ ng pháp phân tích phươ ng sai.
- K ế hoạch sản xuất là 3 lô liên tục, mỗi lô 30 000 viên. Thẩm định quy trình
sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo phươ ng pháp tiên lượ ng để
chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất.- Đánh giá các thông số tr ọng yếu theo tiêu chí đã đưa ra trong phiếu thẩm định
(đính kèm vớ i đề cươ ng thẩm định).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 62/227
47
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phươ ng pháp thống kê
Bi ể u đồ Shewhart [6],[7],[28]
Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh
khối lượ ng trung bình viên thực tế vớ i khối lượ ng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo
dõi sự biến thiên khối lượ ng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển
giá tr ị trung bình của khối lượ ng viên.
Biểu đồ Shewhart theo dõi biến thiên khối lượ ng viên đượ c thiết lậ p bao gồm:
- Đườ ng trung tâm thể hiện giá tr ị khối lượ ng trung bình viên
- Đườ ng giớ i hạn kiểm soát trên và dướ i là các đườ ng biên xác định khoảng giá
tr ị đượ c chấ p nhận của khối lượ ng viên
Đườ ng giớ i hạn kiểm soát đượ c xác định sao cho khi QTSX đang trong giớ i hạn
kiểm soát thì xác suất để một viên có khối lượ ng nằm ngoài giớ i hạn kiểm soát là r ất
nhỏ. Thông thườ ng, đườ ng giớ i hạn đượ c lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so vớ i
đườ ng trung tâm và gọi là giớ i hạn kiểm soát 3 sigma (3σ).
Hai loại biểu đồ Shewhart đượ c sử dụng đồng thờ i là biểu đồ Shewhart (kiểm
soát giá tr ị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
Bi ể u đồ Cusum [6],[7],[28]
Biều đồ Shewhart dễ sử dụng và nhạy vớ i những thay đổi ≥ 2σ, nhất là những
biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này, từ đó k ị p thờ i
đưa ra các biện pháp khắc phục. Nhượ c điểm của biểu đồ Shewhart là khó nhận dạng
những biến thiên nhỏ hơ n 2σ.
Biều đồ Cusum (cumulative sum chart) nhạy vớ i những biến thiên chậm và
thườ ng xuyên có biên độ dao động nhỏ, từ 0,5σ đến 2σ, điều này thích hợ p vớ i việctheo dõi QTSX theo thờ i gian và cho phép đưa ra những can thiệ p có tính phòng ngừa.
Biều đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá tr ị đơ n trong khi biểu đồ Shewhart ít
hiệu quả trong tr ườ ng hợ p này.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 63/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 64/227
49
L: Giớ i hạn dướ i
σ : Độ lệch chuẩn tổng thể
̂ : Độ lệch chuẩn ướ c tính
X : là giá tr ị trung bình của dân số mẫu
X 0 : Giá tr ị mong đợ i của mẫu
2.2.3. Phươ ng pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượ ng bán thành phẩm và
thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
Độ đồng đề u khố i l ượ ng
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, phụ lục 8.3.
Độ rã của viên
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.6. Thử độ rã trong 2 môi
tr ườ ng là nướ c cất và dung dịch HCl 0,1N.
K ết quả là giá tr ị trung bình thờ i gian rã của 6 viên.
Độ hòa tan
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.4.
Thiết bị : cánh khuấy
Môi tr ườ ng hoà tan : 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N
Nhiệt độ : 37 0,50C
Tốc độ khuấy : 50 vòng/phút.
Sau mỗi phút, lấy mẫu 5 ml, lọc, pha loãng 50 lần và đo mật độ quang của dung
dịch ở bướ c sóng 242 nm. Song song tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn trong
cùng điều kiện. Lượ ng paracetamol giải phóng đượ c tính toán dựa trên mật độ quang
của mẫu chuẩn.
Số liệu đượ c xử lý trên máy tính vớ i sự tr ợ giúp của phần mềm Excel. K ết quả
là giá tr ị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 65/227
50
Định l ượ ng paracetamol trong viên
Định lượ ng paracetamol trong viên bằng phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử
ngoại theo DĐVN III, phụ lục 3.1. K ết quả đượ c tính toán trên cơ sở so sánh vớ i nồng
độ của mẫu chuẩn (n=5).
Định l ượ ng natri bicarbonat
Hàm lượ ng natri bicarbonat đượ c định lượ ng theo phươ ng pháp chuẩn độ acid-
base (DĐVN III) bằng dung dịch HCl 1M, chỉ thị da cam methyl vớ i chất chuẩn là
Na2CO3 tinh khiết (99,8%).
K ết quả là giá tr ị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.
Định l ượ ng t ạ p chấ t 4-aminophenol
Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “4-
aminophenol”.
T ạ p chấ t liên quan
Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “Tạ p chất liên
quan”.
Đo độ mài mòn của viên
Thử theo hướ ng dẫn của dượ c điển Anh (BP 2009), chuyên luận thử độ mài
mòn của viên nén không bao (Friability of uncoated tablets).
Xác định độ tr ơ n chả y
Đo trên máy ERWEKA GWF vớ i đườ ng kính lỗ phễu 9 mm. Xác định khối
lượ ng hạt chảy qua phễu trong một đơ n vị thờ i gian (g/giây)
Xác định khố i l ượ ng riêng biể u kiế n
Đo trên máy ERWEKA SVM và tính k ết quả theo quy định chung
Xác định mấ t khố i l ượ ng do sấ y khô
Thực hiện trên cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 66/227
51
Xây d ự ng tiêu chuẩ n chấ t l ượ ng viên
Tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c xây dựng
dựa trên một số chỉ tiêu chất lượ ng của 3 lô thuốc nghiên cứu, đượ c bào chế theo công
thức và qui trình đã lựa chọn. Các chỉ tiêu đó bao gồm: hình thức, độ đồng đều hàm
lượ ng, định tính, tạ p chất liên quan, định lượ ng và độ hoà tan dượ c chất trong môi
tr ườ ng HCl 0,1 N.
2.2.4. Phươ ng pháp nghiên cứ u độ ổn định
Việc khảo sát độ ổn định của thuốc đượ c thực hiện dựa theo quy định của
ASEAN và WHO. Tuổi thọ của thuốc đượ c dự tính bằng phươ ng pháp ngoại suy quá
trình bảo quản trong điều kiện thực [2],[15],[50],[106].
- Đố i t ượ ng thử : Thuốc từ 3 lô thực nghiệm đượ c đóng trong bao bì thích hợ p.
- Điề u kiện bảo quản và chu k ỳ l ấ y mẫ u kiể m tra:
Điều kiện thử nghiệm Nhiệt độ (toC) Độ ẩm (RH%)
Điều kiện thực (ĐK phòng thí nghiệm ) 18 - 30oC 40 – 80%
Lão hóa cấ p tốc 40 ± 2oC 75 ± 5%
- Các tiêu chuẩ n khảo sát:
+ Định k ỳ khảo sát hình thức, độ hòa tan, hàm lượ ng tạ p chất 4-aminophenol và
hàm lượ ng paracetamol.
+ Tại thờ i điểm bắt đầu và khi k ết thúc bảo quản, kiểm tra tất cả các chỉ tiêu của
tiêu chuẩn sản phẩm. Vớ i sản phẩm bảo quản ở điều kiện thườ ng, kiểm tra tất cả các
tiêu chuẩn sản phẩm sau 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng và các lần lấy mẫu tiế p
theo.
2.2.5. Phươ ng pháp đánh giá sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học
2.2.5.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong
huyết tươ ng
Xây d ự ng phươ ng pháp phân tích
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 67/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 68/227
53
NTN đượ c kiểm tra sức khoẻ tr ướ c khi vào nghiên cứu: Khám tổng quát, huyết
áp, nhị p tim, chức năng gan, thận, công thức máu, HIV. Sau khi k ết thúc nghiên cứu,
NTN đượ c khám tổng quát, huyết áp, nhị p tim..
NTN không đượ c dùng thuốc, r ượ u hay bất cứ loại thuốc gì tr ướ c khi thử 30
ngày và cho tớ i khi phép thử hoàn tất.
NTN đượ c thông tin đầy đủ về quá trình nghiên cứu, mục đích của nghiên cứu,
quyền lợ i và trách nhiệm khi tham gia nghiên cứu., tác dụng dượ c lý của thuốc và
những r ủi ro có thể gặ p phải khi sử dụng thuốc, khi lấy mẫu máu. NTN tự nguyện
tham gia nghiên cứu và ký vào “Bản cam k ết tình nguyện tham gia nghiên cứu “. Các
thông tin về nghườ i tình nguyện đượ c giữ bí mật trong hồ sơ nghiên cứu.
Nội dung nghiên cứu trên NTN phải đượ c Hội đồng đạo đức của Tr ườ ng Đại
học Dượ c Hà Nội thông qua.
Ngườ i tình nguyện không ăn gì k ể từ 22 giờ hôm tr ướ c mỗi ngày nghiên cứu.
Khoảng 7 – 8 giờ sáng, mỗi ngườ i đượ c uống một viên thuốc theo thiết k ế nghiên cứu
vớ i 240 ml nướ c tinh khiết. Sau khi uống thuốc 4 giờ có thể ăn bữa tr ưa theo qui định,
sau 10 giờ có thể ăn tối. NTN không đượ c dùng các loại thức uống có chứa cồn, cafein
48 giờ tr ướ c khi uống thuốc, không đượ c uống bất cứ loại thuốc gì trong thờ i gian
nghiên cứu.
Theo thiết k ế nghiên cứu có 3 giai đoạn thử thuốc, khoảng cách giữa hai giai
đoạn ít nhất là 7 ngày.
Phươ ng pháp l ấ y mẫ u, xử lý và bảo quản
Mẫu máu đượ c lấy 2 ml vào các thờ i điểm sau: ngay tr ướ c khi uống thuốc; sau
khi uống thuốc 5; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 45; 60; 90 phút và 2; 6, 10 giờ . Quá trình lấy
mẫu đượ c thực hiện trong điều kiện đượ c chăm sóc y tế, có bác s ĩ lâm sàng theo dõi. Nếu có phản ứng bất lợ i, cần phải đượ c xử trí k ị p thờ i.
Mẫu máu đượ c ly tâm tách lấy huyết tươ ng r ồi bảo quản trong tủ lạnh sâu -35oC, chờ
phân tích.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 69/227
54
Phân tích mẫ u huyế t t ươ ng
Định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng bằng phươ ng pháp HPLC sau khi đã
thẩm định đạt các tiêu chí theo qui định của FDA.
Xác định các thông số d ượ c động học
Các thông số dượ c động học của thuốc đượ c tính toán không theo mô hình ngăn
vớ i sự hỗ tr ợ của phần mềm máy tính Kinetica 5.0 và Winonlin 5.2..
- Cmax và Tmax đượ c xác định tr ực tiế p từ số liệu thực nghiệm
- AUC0-t : xác định bằng phươ ng pháp hình thang:
1t 1
0 10
( )
[AUC] ( ). 2
ni i
i it
t t
C C
(10)
AUC0-∞ = AUC0-t + Cn/ λz (11)
11
0 10
( )[AUC] ( ).
2
ni i n
i i
t z
t t C C C
(12)
2.2.7. Xử lý k ết quả nghiên cứ u
Các số liệu nghiên cứu đều đượ c xử lý theo phươ ng pháp thống kê đã trình bày
ở từng phươ ng pháp. Sử dụng tr ợ giúp của một số phần mềm tính toán như: Excel
2003, Kinetica 5.0, Winonlin 5.2, S-Plus 6.1, Stab for R v 0.1.3.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 70/227
55
Chươ ng 3 - K ẾT QUẢ NGHIÊN CỨ U
3.1. Nghiên cứ u bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
3.1.1. Sử dụng k ỹ thuật thăng hoa
- Nghiên cứ u bào chế viên
Bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ứng dụng k ỹ thuật thăng hoa
(các mẫu S1 – S7) sử dụng tá dượ c thăng hoa camphor, đượ c khảo sát vớ i các tỷ lệ
5%, 10% và 15% so vớ i lượ ng dượ c chất theo như một số k ết quả khảo sát đã công bố
tr ướ c đó [60],[89]. Crospovidon, croscamellose là các tá dượ c siêu rã, đượ c sử dụng
làm tăng tốc độ rã của viên vớ i tỷ lệ lần lượ t là khoảng 2% và 5%. Tá dượ c dính sử
dụng để tạo hạt là PVP, đượ c hoà tan trong ethanol thành dung dịch tá dượ c dính để tạo hạt. Để đảm bảo độ tr ơ n chảy của bột khi dậ p viên, talc và Aerosil đượ c sử dụng
làm tá dượ c tr ơ n và chống dính. Thành phần công thức của các mẫu viên khảo sát
đượ c trình bày trong bảng 3.3 vớ i mỗi công thức 500 gam paracetamol. Bào chế các
mẫu viên theo các bướ c mô tả hình 2.2, mục 2.2.1.1.
Bảng 3.3: Công thứ c các mẫ u viên gi ải phóng nhanh ứ ng d ụng k ỹ thuật thăng hoa.
Thành phần Đơ n vị S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7
Paracetamol mg 500 500 500 500 500 500 500 500
Tinh bột mì (rã trong) mg 25 25 25 25 25 25 25 25
Camphor * mg - 25 50 50 50 75 75 75
PVP K30 mg 15 15 15 15 15 15 15 15
Ethanol * ml 10 10 10 10 10 10 10 10
Tinh bột mì (rã ngoài) mg 25 25 25 - 25
Crospovidon (rã ngoài) mg - - 10 - - 10 -
Croscamellose (rã ngoài) mg - - - 25 - - 25
Talc (2%) mg 10 10 10 10 10 10 10 10
Khố i l ượ ng viên mg 575 575 575 560 575 575 560 575
Ghi chú: (*) bay hơ i trong quá trình bào chế viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 71/227
56
Mẫu viên S0 đượ c bào chế theo phươ ng pháp xát hạt ướ t thông thườ ng không
thêm tá dượ c thăng hoa và chỉ sử dụng tá dượ c rã thông thườ ng là tinh bột nhằm so
sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan khi sử dụng tá dượ c thăng hoa và tá dượ c siêu
rã..
Camphor dạng tinh thể, khi nghiền nhỏ thì bết dính nên r ất khó phối hợ p vớ i
bột thuốc. Biện pháp khả thi là hoà tan camphor trong dung dịch tá dượ c dính,
camphor sẽ đượ c tr ộn lẫn vớ i bột thuốc trong quá trình nhào ẩm và tạo hạt. Hạt tạo
thành đem sấy ở 45oC trong 8 - 10 giờ (sấy qua đêm). Camphor thăng hoa đồng thờ i
hạt sẽ khô dần trong quá trình sấy.
- Đánh giá sơ bộ chấ t l ượ ng hạt paracetamol
Hỗn hợ p bột tr ộn hoàn tất đem dậ p viên của từng mẫu đượ c đánh giá sơ bộ về
tỷ tr ọng và khả năng tr ơ n chảy qua các thông số: tỷ tr ọng hạt và độ tr ơ n chảy (Bảng
3.4).
Tỷ tr ọng hạt thấ p, khả năng tr ơ n chảy kém nên phải tăng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n để
đảm bảo độ đồng đều khối lượ ng khi dậ p viên. Khi tr ộn hoàn tất, các mẫu hạt tr ộn tá
dượ c ngoài là crospovidon (S3 và S6) r ất nhanh bị hút ẩm và tr ở nên bết dính, không
dậ p đượ c viên.
Bảng 3.4: T ỷ tr ọng và độ tr ơ n chả y của các mẫ u hạt paracetamol bào chế
bằng k ỹ thuật thăng hoa sau khi đ ã tr ộn hoàn t ấ t (n=5)
Mẫu S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7
Tỷ tr ọng (g/cm3) 0,67 0,42 0,33 0,31 0,29 0,22 0,23 0,22
Độ tr ơ n chảy (g/s) 3,98 3,75 - 2,84 - - 2,92
Ghi chú: (-) Không đ o đượ c
Độ xố p của hạt paracetamol tăng lên theo tỷ lệ camphor. Các mẫu hạt sử dụng
15% camphor (S5, S6, S7) có tỷ tr ọng thấ p hơ n cả (khoảng 0,22 g/ml) so vớ i các mẫu
10% camphor (khoảng 0,3 g/ml) và mẫu 5% camphor (0,42 g/ml).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 72/227
57
- Đánh giá chấ t l ượ ng viên
Bảng 3.5: Độ bền cơ học, độ rã và bi ế n thiên khố i l ượ ng các mẫ u viên thự c nghi ệm
bào chế bằng phươ ng pháp thăng hoa (giá tr ị trung bình ± SD, n=6)
M ẫ u viên Độ cứ ng(kP)
Độ mài mòn(%)
Độ rã trong nướ c(giây)
Biế n thiên khố i l ượ ngviên (mg)
S0 12,1 ± 1,4 0,33 ± 0,1 100,4 ± 7,5 578 ± 11
S1 6,1 ± 0,8 0,32 ± 0,11 60,4 ± 5,9 569 ± 78
S2 6,4 ± 0,9 0,62 ± 0,09 50,4 ± 4,6 580 ± 62
S4 5,9 ± 0,3 0,54 ± 0,14 35,2 ± 4,4 573 ± 37
S5 5,4 ± 1,0 _ 45,0 ± 4,7 564 ± 45
S7 5,0 ± 0.8 _ 32,0 ± 2,9 572 ± 44
Các mẫu viên S5 và S7 sử dụng 15% camphor không bền về mặt cơ học, số
viên bị vỡ và bong mặt chiếm tỷ lệ cao (40%) sau khi thử độ mài mòn. Biến thiên khối
lượ ng viên r ất lớ n.
Vai trò của tá dượ c siêu rã trong tr ườ ng hợ p này không rõ r ệt. Mẫu viên S4 có
cùng tỷ lệ camphor vớ i S2 nhưng sử dụng tá dượ c siêu rã croscamelose có tốc độ hoà
tan không nhanh hơ n mẫu viên S2 sử dụng tá dượ c rã thông thườ ng, thậm chí còn
chậm hơ n trong những phút đầu.
Các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol
nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i mẫu viên không sử dụng tá dượ c thăng hoa (Hình 3.6). Tại
thờ i điểm 6 phút, lượ ng paracetamol trong viên S0 chỉ hoà tan đượ c 24,6% trong khi
các mẫu viên sử dụng tá dượ c thăng hoa đều đạt trên 90%.
Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên paracetamol giải phóng nhanh hoàn toàncó thể bào chế bằng phươ ng pháp sử dụng tá dượ c thăng hoa nếu chúng ta xử lý tốt
vấn đề tr ơ n chảy của hạt. Tuy nhiên, quá trình làm thực nghiệm cho thấy r ất khó kiểm
soát quá trình thăng hoa cũng như tồn dư tạ p chất trong viên nếu đưa vào sản xuất.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 73/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 74/227
59
3.1.2. Bào chế viên sử dụng k ỹ thuật tạo hạt rắn lỏng
Các mẫu viên nén paracetamol giải phóng nhanh sử dụng k ỹ thuật tạo hạt r ắn
lỏng có công thức ghi trong bảng 3.7 và đượ c bào chế theo phươ ng pháp mô tả ở sơ đồ
hình 2.3, mục 2.2.1.2. Mỗi công thức 500 gam paracetamol tươ ng ứng vớ i 1000 viên.
Bảng 3.7: Công thứ c bào chế một số mẫ u viên khảo sát ứ ng d ụng hệ r ắn l ỏng
Thành phần P0 LS1 LS2 LS3 LS4
Paracetamol (mg) 500 500 500 500 500
Propylen glycol (mg) - 200 150 100 150
PVP K30 (mg) 31 70 65 60 65
Comprecel (mg) 500 500 500 500 500
Aerosil (mg) 25 25 25 25 33
Croscamellose (mg) 50 50 50 50 50
Talc (mg) 26 26 26 26 26
Khố i l ượ ng viên 1132 1371 1316 1261 1324
T ỷ l ệ chấ t mang - chấ t bao - 20:1 20:1 20:1 15:1
L f - 1,54 1,43 1,32 1,43
K ết quả đánh giá hạt r ắn lỏng paracetamol thu đượ c về tỷ tr ọng đượ c trình bày
ở bảng 3.8.
Bảng 3.8. T ỷ tr ọng bi ể u ki ế n hạt r ắn l ỏng paracetamol -PG
H ạt r ắ n l ỏng T ỷ tr ọng(g/cm3 )
P0 0,67
LS2 0,30
LS3 0,29LS4 0,33
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 75/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 76/227
61
dùng biện pháp làm tăng độ nhớ t của tá dượ c lỏng nhằm giảm thiểu lượ ng chất bao.
Chính vì vậy, việc nghiên cứu triển khai vào sản xuất là r ất khó khả thi.
Bảng 3.10: T ỷ l ệ paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên r ắn l ỏng trong môi tr ườ ng
HCl 0,1N (n=6)
% Paracetamol giải phóngThờ i gian(phút) LS2 LS4 LS3 P0
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
2,0 18,5 15,3 8,1 0,1
4,0 77,0 72,3 61,1 2,2
6,0 89,9 85,5 90,7 26,1
8,0 95,6 90,4 95,5 66,5
10,0 98,3 93,7 98,4 85,5
12,0 100,9 96,3 100,8 91,8
14,0 102,0 98,2 101,9 94,2
16,0 102,5 99,1 103,2 96,1
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Thời gian (phút)
% p
a r a c e t a m o l h o à t a n
LS2
LS3
LS4
P0
Hình 3.7: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng phươ ng pháp
chế tạo hạt rắn lỏng trong môi trườ ng HCl 0,1N
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 77/227
62
3.1.3.. Bào chế viên sủi nội
Để đánh giá các yếu tố ảnh hưở ng tớ i mức độ và tốc độ giải phóng paracetamol
ra khỏi viên, trên 25 công thức bào chế đã đượ c nghiên cứu thực nghiệm (trình bày ở
bảng 3.11). Các mẫu viên đượ c bào chế theo phươ ng pháp mô tả trong mục 2.2.1.3. ,
mỗi công thức 500 gam paracetamol tươ ng ứng vớ i 1000 viên. Các thành phần đượ c
thay đổi tuỳ theo mục đích khảo sát.
3.1.3.1. K ết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thứ c
Ả nh hưở ng của kích thướ c ti ể u phân paracetamol
Xét theo lý thuyết, kích thướ c tiểu phân dượ c chất càng nhỏ thì quá trình giải
phóng và hoà tan dượ c chất sẽ nhanh hơ n do tổng diện tích bề mặt tiế p xúc vớ i môitr ườ ng hoà tan lớ n hơ n. Quan sát nguyên liệu paracetamol cho thấy thể chất bột xố p,
cấu trúc tinh thể lẫn bột mịn vớ i kích thướ c tiểu phân đượ c xác định bằng cách rây
nguyên liệu qua các cỡ rây khác nhau (n = 3), k ết quả thu đượ c như sau:
Kích thướ c mắ t sàng (mm) T ỷ l ệ bột
< 0,076 62,20 %
0,076 – 0,098 13,45 %
0,098 – 0,125 24,33 %
> 0,125 0,02 %
Để khảo sát ảnh hưở ng của kích thướ c tiểu phân (KTTP) dượ c chất đến độ hoà
tan, tiến hành bào chế viên theo công thức M1.1 – M1.4 (bảng 3.11) theo quy trình
hình 2.4 từ nguyên liệu paracetamol vớ i kích thướ c như sau:
M ẫ u viên KTTP paracetamol
M1.1 < 0,076 mm
M1.2 0,076 – 0,098 mm
M1.3 0,098 – 0,125 mm
M1.4 Nguyên liệu ban đầu
Đánh giá độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên, k ết quả thu đượ c trình bày ở
hình 3.8.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 78/227
63
B¶ng 3.11: Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (M ỗ i công th
Td r· trong (%) Td r· ngoμi (%)MÉu
Paracetamol(mg)
NBC(mg) A C D A C D
PVP K30(%)
Aero(%
M1.1 - M1.4 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,05 0,5M2 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,0 0,5
M3 500 470 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M4 500 315 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M5 500 63 5 _ _ _ _ 4 3,7 0,5M6 500 630 _ 5 _ _ _ 4 3,1 0,5M7 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M8 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M9 500 630 5 _ _ _ 5 _ 3,1 0,5
M10 500 630 5 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M11 500 630 5 _ _ 1 _ _ 3,1 0,5M12 500 630 5 _ _ 3 _ _ 3,1 0,5
M13 500 630 5 _ _ 7 _ _ 3,1 0,5M14 500 630 1 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M15 500 630 3 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M16 500 630 7 _ _ 5 _ _ 3,1 0,5M17 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M18 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M19 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M20 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5
M21.1 – M21.4 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M22 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5
M23 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5M24 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,5M25 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,5
(NBC) natri bicarbonat, (A) Tinh bột mì, (C) Cellulose vi tinh thể , (D) Croscamellose, (MS) Magnesi ste
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 79/227
64
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 2 4 6 8Thời gian (phút)
% p
a r a c e t a m o l g i ả i p h ó n g
M1.1
M1.2
M1.3
M1.4
Hình 3.8. Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có KTTP dượ c chất
khác nhau.
Nhận xét:
K ết quả cho thấy sau 5 phút, trên 90% dượ c chất đã đượ c giải phóng từ tất cả các mẫu viên. Tốc độ hòa tan ở cả 4 mẫu viên khác nhau không đáng k ể. Điều đó có
ngh ĩ a là KTTP dượ c chất trong viên không ảnh hưở ng nhiều đến tốc độ hòa tan dượ c
chất từ viên trong tr ườ ng hợ p này. Vì vậy, các nghiên cứu tiế p theo không tác động vào
KTTP của nguyên liệu paracetamol mà sử dụng toàn bộ nguyên liệu ban đầu có kích
thướ c tiểu phân dượ c chất như nhà sản xuất đã cung cấ p.
Ả nh hưở ng của t ỷ l ệ natri bicarbonat
Để khảo sát ảnh hưở ng của tỷ lệ natri bicarbonat trong công thức đến độ hoà tan
dượ c chất, tiến hành bào chế các mẫu viên theo công thức M2 – M5 vớ i tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (bảng 3.11) theo quy trình bào chế hình 2.4. Thử độ rã trong môi
tr ườ ng acid và đánh giá khả năng hoà tan dượ c chất theo mục 2.2.3, thu đượ c k ết quả
thể hiện ở bảng 3.12 và hình 3.9.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 80/227
65
Bảng 3.12. Phần tr ăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (n=6)
Tỷ lệ dượ c chất hoà tan (%)Thờ i gian
(phút) M2 M3 M4 M5
1 46,3 41,6 38,0 19,4
2 79,4 69,3 72,7 60,2
3 91,4 86,3 89,7 79,6
4 97,8 97,0 92,6 85,4
5 98,4 97,0 94,5 91,3
6 98,0 97,0 94,9 93,4
7 99,0 97,0 94,0 92,3
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
0 2 4 6 8Thời gian (phút)
% p
a r a c e t a m o l h o à t a n
M2 (Tỷ lệ 1 : 1,26)
M3 ( Tỷ lệ 1 : 0,95)
M4 (Tỷ lệ 1 ; 0,63)
M5 (Tỷ lệ 1 :0,13)
Hình 3.9. Đồ th ị hoà tan paracetamol t ừ các mẫ u viên có t ỷ l ệ
natri bicarbonat khác nhau
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 81/227
66
Nhận xét
K ết quả thử độ rã trong môi tr ườ ng acid cho thấy không có sự khác biệt đáng k ể
về thờ i gian rã ở 3 mẫu viên M2, M3, M4 (thờ i gian rã từ 2-3 phút), riêng mẫu M5 có
tỷ lệ natri bicarbonat thấ p nhất ( 1:0,13), thờ i gian rã kéo dài hơ n (3,65 phút).
K ết quả tươ ng tự đối vớ i phép thử hoà tan. Mặc dù không có sự khác biệt đáng
k ể về tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol ở các mẫu viên M2, M3 và M4, nhưng k ết
quả cho thấy mẫu M2 vớ i 630 mg natri bicarbonat thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol
nhanh hơ n cả. Tốc độ hoà tan chậm dần khi lượ ng natri bicarbonat giảm, đặc biệt mẫu
M5 thể hiện tốc độ hoà tan chậm hơ n hẳn trong những phút đầu. Tuy nhiên sau 5 phút,
lượ ng paracetamol hoà tan đều đạt mức trên 90% ở tất cả các mẫu viên khảo sát.
Hơ n nữa, có nghiên cứu đã chứng minh r ằng: tỷ lệ giữa paracetamol và natri
bicarbonat có ảnh hưở ng đến khả năng hấ p thu dượ c chất và vớ i tỷ lệ 1:1,26 ,
paracetamol đượ c hấ p thu tốt nhất [41]. Do đó, tỷ lệ 1:1,26 (tươ ng ứng vớ i lượ ng
natribicarbonat là 630 mg/ viên) đượ c lựa chọn trong các nghiên cứu tiế p theo.
Ả nh hưở ng của loại tá d ượ c rã
Đối vớ i dạng viên nén giải phóng nhanh, tá dượ c rã đóng vai trò r ất quan tr ọngđối vớ i quá trình rã và hoà tan dượ c chất. Trên quan điểm sử dụng tá dượ c siêu rã
nhằm tăng tốc độ hoà tan dượ c chất, một số công thức đã đượ c tiến hành để khảo sát
vai trò của các loại tá dượ c rã celulose vi tinh thể (Comprecel), croscamellose
(Disolcel) và tinh bột mì (Amidon) đến tốc độ hoà tan dượ c chất. Vì viên bào chế có
khối lượ ng lớ n nên lượ ng tá dượ c rã đượ c khảo sát vớ i tỷ lệ tối thiểu là 5%. Riêng
Disolcel lựa chọn tỷ lệ tối ưu theo k ết quả khảo sátsơ bộ tr ướ c đó là 4%.
Các mẫu viên M6 – M10 vớ i thành phần ghi trong bảng 3.11 đượ c bào chế theo
sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dượ c chất trong môi tr ườ ng HCl 0,1N theo mục
2.2.3. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.13 và hình 3.10.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 82/227
67
Bảng 3.13. Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên vớ i thành phần tá dượ c rã
khác nhau
Tỷ lệ dượ c chất hoà tan (%)Thờ i gian
(phút) M6 M7 M8 M9 M10
1 44,3 49,5 30,9 32,7 41,2
2 80,0 76,6 72,5 66,1 74,4
3 91,5 92,6 86,9 89,3 84,4
4 98,4 96,0 92,7 95,5 89,6
5 102,0 98,1 98,2 95,5 101,6
6 102,0 99,9,0 98,2 96,4 98,7
7 102,1 100,0 98,3 94,5 99,2
8 102,0 100,0 98,3 100,1 100,1
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
% p
a r a c e t a m o l h o à t a n
M6 (CtDn)
M7(DtDn)
M8(AtDn)
M9(AtCn)
M10(AtAn)
Ghi chú: (C)Comprecel, (D) Disolcel, (A) Amidon, (t) rã trong, (n) rã ngoài.
Hình 3.10 : Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên sử dụng một số loại tá
dượ c rã khác nhau
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 83/227
68
Nhận xét
K ết quả khảo sát không hoàn toàn như giả thiết ban đầu, các mẫu viên sử dụng
tinh bột làm tá dượ c rã chỉ thể hiện tốc độ rã chậm hơ n trong phút đầu tiên. Sự khác
biệt này không còn có ý ngh ĩ a trong những phút sau đó. Sau 5 phút, lượ ng paracetamol
hoà tan từ viên đều đạt trên 90% vớ i tất cả các mẫu. Tốc độ hoà tan dượ c chất từ viên
nén không bị ảnh hưở ng đáng k ể bở i loại tá dượ c rã trong và rã ngoài. Vai trò của tá
dượ c siêu rã trong tr ườ ng hợ p này không phát huy tác dụng do bị lấn át bở i cơ chế hoà
tan sủi bọt của natri bicarbonat trong viên trong môi tr ườ ng acid.
Do vậy, vớ i ưu điểm sẵn có và chi phí thấ p, tinh bột mì (Amidon) đượ c lựa chọn
làm tá dượ c rã cho viên nghiên cứu.
Ả nh hưở ng của t ỷ l ệ tinh bột mì làm tá d ượ c rã
Để đánh giá ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c rã trong công thức đến khả năng hoà
tan dượ c chất, các mẫu viên M10 – M16 (Bảng 3.11) đượ c bào chế vớ i thành phần cơ
bản giống nhau nhưng thay đổi tỷ lệ tá dượ c rã trong và ngoài (1, 3, 5 và 7%). K ết quả
thử hòa tan các mẫu viên đượ c trình bày ở bảng 3.14 và hình 3.11.
Bảng 3.14: Phần tr ăm paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên có t ỷ l ệ tá d ượ c rã
khác nhau (n=6).
% paracetamol hoà tanThờ i gian
(phút) M11 M12 M10 M13 M14 M15 M16
1 7,9 23,6 35,9 32,7 30,2 33,4 35,6
2 32,4 45,2 52,3 66,1 51,4 53,9 57,5
3 46,3 61,5 76,4 84,3 72,4 75,5 81,3
4 58,4 72,1 91,7 93,9 84,3 85,1 93,4
5 69,4 84,2 94,6 95,5 87,5 91,1 96,5
6 84,1 100,2 99,8 97,4 92,1 92,5 96,7
7 92,7 100,5 100,2 98,2 95,4 97,7 98,9
8 96,5 100,1 101,4 100,1 98,2 100,4 99,2
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 84/227
69
Hình 3.11. Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dượ c rã khác
nhau
Nhận xét:
Tỷ lệ tá dượ c rã ngoài có ảnh hưở ng rõ r ệt tớ i tốc độ hoà tan paracetamol. Thể
hiện trên đồ thị hai mẫu viên M11 và M12 sử dụng tinh bột mì làm tá dượ c rã vớ i tỷ lệ
thấ p (1 và 3%) có tốc độ hoà tan chậm hơ n hẳn so vớ i các mẫu còn lại. Mẫu M10 (5%)và M13 (7%) có tốc độ hoà tan paracetamol khác nhau không đáng k ể.
Trong khi đó, dữ liệu hoà tan không thể hiện đượ c ảnh hưở ng của tỷ lệ tá dượ c
rã trong đối vớ i tốc độ hoà tan paracetamol. Các mẫu M10, M14, M15 và M16 sử dụng
tỷ lệ tinh bột rã trong khác nhau nhưng cho k ết quả hoà tan tươ ng tự như nhau.
Trên cơ sở các k ết quả nghiên cứu, tinh bột mì vớ i tỷ lệ 5% đượ c lựa chọn làm
tá dượ c rã trong cũng như rã ngoài cho công thức viên nghiên cứu.
Ả nh hưở ng của tá d ượ c tr ơ n
Các mẫu viên có sử dụng tá dượ c tr ơ n khác nhau M17 – M20 (bảng 3.11) đượ c
bào chế theo quy trình ghi trong sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dượ c chất theo
mục 2.2.3. K ết quả đượ c thể hiện trong bảng 3.15 và hình 3.12.
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
% p
a r a c e t m a o l h o à t a
n
M11M12M10M13M14M15M16
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 85/227
70
Bảng 3.15: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần tá
dượ c trơ n khác nhau(n=6)
Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)Thờ igian
(phút)
M17
{T(1,25%) M(1,25%)}
M18
{T(1,25%)
M(1,25%) N(1%)}
M19
{T(1%)M(1,5%) N(1%)}
M20
{T(1%)M(1%)
N(1%)}
1 30,23 40,15 48,33 46,15
2 68,58 74,45 70,67 80,25
3 85,62 88,31 90,82 92,73
4 95,84 92,68 100,83 94,44
5 98,03 97,03 102,34 94,686 100,34 98,62 102,56 96,06
7 99,63 97,83 102,93 96,35
8 100,73 97,67 102,33 98,78
(T) Talc, ( M) Magnesi stearat, ( N) Natri lauryl sulfat.
Aerosil đượ c sử dụng cố định vớ i tỷ lệ khoảng 0,5% trong khi tỷ lệ talc và
magnesi stearat thay đổi nhằm tìm ra tỷ lệ tá dượ c tr ơ n và chống dính thích hợ p cho
viên nghiên cứu. Vai trò của chất diện hoạt tớ i tốc độ hoà tan paracetamol từ viên đượ ckhảo sát thông qua việc sử dụng natri lauryl sulfat 1% trong công thức ở các mẫu viên
M18, M19 và M20.
Nhận xét
Sự có mặt của natri lauryl sulphat trong công thức làm viên hoà tan nhanh hơ n
trong phút đầu tiên, nhưng tớ i phút thứ hai tr ở đi, hầu như không còn sự khác biệt về
tốc độ hoà tan giữa các mẫu viên. Tốc độ này ít bị ảnh hưở ng khi thay đổi tỷ lệ magnesi stearat và talc k ể cả khi dùng vớ i tỷ lệ cao (1,5% mỗi loại). K ết quả thực
nghiệm cho thấy sau 5 phút, cả 4 mẫu viên đều hoà tan đượ c trên 90% lượ ng
paracetamol trong viên. Như vậy, vai trò của natri lauryl sulfat là không thực sự cần
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 86/227
71
thiết và tỷ lệ tá dượ c tr ơ n lựa chọn chỉ còn phụ thuộc vào khả năng tr ơ n chảy của hạt
khi dậ p viên, đảm bảo độ đồng đều hàm lượ ng và hình thức viên.
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Thời gian (phút)
% p a r a c e t a m o l h o à t a n
M17 {T(1,25%) M(1,25%)}
M18 {T(1,25%) M(1,25%)N(1%)}
M19 {T(1%)M(1,5%)N(1%)}
M20 {T(1%)M(1%) N(1%)}
Hình 3.12: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dượ c
trơ n khác nhau
3.1.3.2. K ết quả đánh giá ảnh hưở ng của một số thông số k ỹ thuật đến thờ i gian rãvà hoà tan paracetamol từ viên
Ảnh hưở ng của thờ i gian nhào ẩm
Để đánh giá ảnh hưở ng của thờ i gian nhào ẩm đến tốc độ hoà tan dượ c chất, các
mẫu viên có công thức M21.1 – M21.4 (hình 3.11), bào chế theo sơ đồ hình 2.4, mỗi lô
500 gam paracetamol, vớ i thờ i gian nhào ẩm lần lượ t là 5, 10, 15, 20 phút. K ết quả thử
độ rã và độ hoà tan đượ c thể hiện ở bảng 3.16 và hình 3.13.
Nhận xét:Độ rã có phần tăng lên khi kéo dài thờ i gian nhào ẩm. Tuy nhiên, tốc độ hoà tan
paracetamol từ các mẫu viên khác nhau không đáng k ể.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 87/227
72
Bảng 3.16: Thờ i gian rã của các mẫ u viên có thờ i gian nhào ẩ m khác nhau
Thờ i gian rã (phút)Môi tr ườ ng M21.1
(nhào 5 phút)
M21.2
(Nhào 10 phút)
M21.3
(Nhào 15 phút)
M21.4
(Nhào 20 phút) Nướ c 1,18 1,08 1,26 1,39
HCl 0,1N 2,10 2,43 2,38 2,55
Hình 3.13: Đồ thị hòa tan paracetamol từ các mẫu viên có thờ i gian nhào ẩm khác
nhau
Các mẫu viên đều hoà tan tốt paracetamol. Như vây, thờ i gian nhào ẩm trong
quá trình tạo hạt không ảnh hưở ng đáng k ể đến mức độ và tốc độ hoà tan paracetamol
từ viên. Thực tế cho thấy, thờ i gian nhào 5 - 10 phút, khi dậ p viên dễ bị bong mặt và
k ẹt chày, có thể là do thờ i gian nhào ẩm ngắn nên hạt không chắc và tỷ lệ bột mịn sau
khi sấy cao. Ngượ c lại, khi thờ i gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau
và vào thiết bị, khó tạo hạt. Vì vậy, thờ i gian nhào ẩm hợ p lý đượ c lựa chọn là 15
phút, vừa đảm bảo chất lượ ng hạt đồng thờ i không ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà tan dượ c
chất.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7
Thời gian (phút)
% p a r a c e t a m o l h o à t a n
M21.1 (Nhào 5 phút)
M21.2 (Nhào 10 phút)
M21.3 (Nhào 15 phút)
M.21.4 (Nhào 20 phút)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 88/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 89/227
74
Hình 3.14: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứ ng khác nhau
Nhận xét:
Thờ i gian rã của viên nén tăng lên theo lực gây vỡ viên ở cả hai môi tr ườ ng
nướ c và acid. Trong 4 phút đầu tiên, độ hoà tan dượ c chất gần như tỷ lệ nghịch vớ i lựcgây vỡ viên, lực gây vỡ viên tăng làm giảm tốc độ hoà tan paracetamol một cách rõ r ệt.
Tuy nhiên, đến thờ i điểm 5 phút, mức độ hoà tan dượ c chất từ tất cả các mẫu viên đều
trên 90% lượ ng paracetamol và không còn sự khác biệt đáng k ể giữa các mẫu viên
đượ c dậ p vớ i lực nén khác nhau. Vì vậy, lực nén dậ p viên đượ c lựa chọn dựa trên cơ sở
độ bền cơ học của viên. Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên đảm bảo độ bền cơ học
và quá trình dậ p viên ổn định khi lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 13 – 18 kP
Ả nh hưở ng của k ỹ thuật t ạo hạt
Để có thể hạn chế tươ ng k ỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat, tiến hành
khảo sát quy trình tạo hạt riêng từng loại nhằm hạn chế tiế p xúc giữa paracetamol và
natri bicarbonat dướ i tác động của ẩm và nhiệt trong quá trình bào chế hạt dậ p viên.
Các mẫu viên M24 và M25 (bảng 3.11) đượ c bào chế theo qui trình tạo hạt riêng (hình
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8
Thời gian (phút)
% p
a r a c e t m a o l h o à t a n
18 – 21kP
15 – 18 kP
12 – 15 kP
9 – 12kP
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 90/227
75
2.5), mục 2.2.2.1. Paracetamol và natri bicarbonat đượ c tr ộn riêng vớ i tá dượ c rã trong
vớ i tỷ lệ trong công thức, nhào ẩm bằng dung dịch PVP 15% r ồi đem xát hạt. Các mẫu
viên M24 và M25 đượ c đem so sánh vớ i lần lượ t các mẫu M22 và M23 có cùng công
thức nhưng bào chế theo qui trình tạo hạt chung về mức độ ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà
tan dượ c chất.
Bảng 3.19: Phần tr ăm paracetamol hoà tan t ừ các mẫ u viên bào chế theo qui trình
khác nhau
Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)
Tạo hạt riêng Tạo hạt chungThờ i gian
(phút)
M24 M25 M22 M231 55,8 47,1 39,9 38,0
2 96,2 92,4 67,5 64,7
3 100,2 97,0 83,4 87,8
4 100,5 100,3 90,0 95,0
5 100,7 100,3 93,6 95,4
6 100,7 100,5 98,0 96,0
7 100,7 100,6 98,6 96,5
K ết quả khảo sát cho thấy, các mẫu viên đượ c bào chế theo qui trình tạo hạt
riêng thể hiện tính ưu việt hơ n về tốc độ hoà tan so vớ i các mẫu viên bào chế theo qui
trình tạo hạt chung. Viên hoà tan paracetamol nhanh hơ n, các mẫu viên M24 và M25
hoà tan trên 90% dượ c chất chỉ trong 2 phút trong khi M22 và M23 phải mất 4 phút
(Bảng 3.19 và hình 3.15)
Như vậy, việc áp dụng qui trình tạo hạt riêng không những hạn chế đượ c tươ ngk ỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat mà còn giúp viên hoà tan nhanh hơ n so vớ i qui
trình tạo hạt chung
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 91/227
76
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
1 2 3 4 5 6 7 8
Thêi gian (phót)
% P
a r a c e c e
t a m o
l h o
t a n
M24 Tạo hạt riêng
M22: Tạo hạt chung
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
% p
a r a c e t a m o l h o à t a
n
M25: Tạo hạt riêng
M23: Tạo hạt chung
H×nh 3.15: So s¸nh ®å thị ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viªn cùng công thứ c
bμo chÕ như ng vớ i qui tr×nh t¹o h¹t chung v μ t¹o h¹t riªng.
Từ các k ết quả nghiên cứu thực nghiệm thu đượ c như đã trình bày ở trên,
phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh paracetamol 500 mg đượ c lựa chọn là
sử dụng hệ sủi nội vớ i công thức bào chế viên như sau:
Thành phần nguyên li ệu 1 viên
Paracetamol 500 mg
Natri bicarbonat 630 mg
Tinh bột mì 115 mg
PVP K30 * 36 mg
Aerosil 6 mg
Talc 12 mg
Magnesi stearat 12 mg
Khối lượ ng viên 1311 mg
Ghi chú: (*) PVP đượ c pha thành dung d ịch tá d ượ c dính 15% trong ethanol.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 92/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 93/227
78
- Cột Apollo C18 (4,6×250 mm, 5µm)
- Pha động: dung dịch natri butansulfonat 0,01M trong hỗn hợ p acid formic :
methanol : nướ c (0,4 : 15 : 85).
- Tốc độ dòng : 2 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu : 20 µl
- Detector tử ngoại vớ i bướ c sóng : 272 nm
K ết quả sắc ký cho thấy dung dịch chuẩn 4-aminophenol cho pic chính vớ i thờ i
gian lưu 4,4 phút, trong khi các mẫu viên không thấy xuất hiện pic tại thờ i điểm này,
ngh ĩ a là hàm lượ ng 4-aminophenol trong các mẫu viên đều nhỏ hơ n 0,01%. (Hình
3.17). T ạ p chấ t liên quan
Tiến hành sắc ký lớ p mỏng theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén
paracetamol ”. Hình ảnh sắc ký đồ cho thấy dung dịch thử cho 2 vết tách rõ ràng, vết
tươ ng ứng vớ i 4’-cloroacetanilid có giá tr ị R f cao hơ n, không có vết nào tươ ng ứng vớ i
vết của 4’-cloroacetanilid trên sắc ký đồ của dung dịch thử đậm hơ n vết trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu, cũng như không có vết nào có R f thấ p hơ n R f của 4’-
cloroacetanilid đậm hơ n vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Bảng 3.20. K ế t quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol
Lượ ng paracetamol hoà tan sau 5 phút (%)Viên số
Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 98,35 96,56 96,12
2 99,99 97,52 98,42
3 98,36 98,92 97,244 95,24 99,61 98,36
5 99,31 96,41 95,24
6 97,12 95,54 97,30
± SD (%) 98,06 ± 1,69 97,43 ± 1,57 97,11 ± 1,25
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 94/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 95/227
80
Hình 3.16: Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol
Hình 3.17: Sắc đồ định lượ ng 4-aminophenol trong viên paracetamol
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 96/227
81
Định l ượ ng paracetamol
Định lượ ng bằng phươ ng pháp quang phổ hấ p thụ tử ngoại theo chỉ dẫn của
DĐVN III. K ết quả định đượ c đượ c trình bày trong bảng 3.22.
K ết quả thực nghiệm cho thấy cả 3 lô đều đạt yêu cầu về hàm lượ ng dượ c chất
từ 95% đến 105% so vớ i hàm lượ ng ghi trên nhãn.
Bảng 3.22. K ết quả định lượ ng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo sát
chỉ tiêu chất lượ ng .
Hàm lượ ng paracetamol trong viên (%)Lần
Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 99,39 99,57 99,85
2 99,43 99,65 100,34
3 99,80 100,96 100,22
± SD (%) 99,66 ± 0,23 99,90 ± 0,78 100,01 ± 0,26
3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Dựa vào k ết quả khảo sát thu đượ c như trình bày trong mục 3.2.1, tiêu chuẩn cơ sở của viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c đề xuất như sau:
3.2.2.1. Yêu cầu k ỹ thuật
C«ng thøc bμo chÕ: Cho 1 viªn nÐn.
- Paracetamol: 500mg
- T¸ d− îc: v® 1 viªn
(Natri bicarbonat, PVP K30, Ethanol, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Aerosil, n− íctinh khiÕt)
Nguyªn liÖu:
- Paracetamol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Natri bicarbonat: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
- PVP K30: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 97/227
82
- Ethanol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Amidon: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
- Talc: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Magnesi stearat: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Aerosil: §¹t tiªu chuÈn USP 30 - NF 25.
- N− íc tinh khiÕt: §¹t tiªu chuÈn D§VN III. ChÊt l− îng thμnh phÈm:
- H×nh thøc: Viªn nÐn h×nh caplet, mμu tr¾ng, mét mÆt cã v¹ch ngang, kh«ng
søt vì.
- §Þnh tÝnh: ChÕ phÈm ph¶i cho phÐp thö ®Þnh tÝnh paracetamol.
- §é ®ång ®Òu khèi l − îng: Khèi l− îng trung b×nh viªn ± 5,0%.- §é hßa tan: Kh«ng d− íi 90,0% l− îng paracetamol (C8H9NO2), so víi l− îng
ghi trªn nh·n, ®− îc hßa tan trong 5 phót.
- 4-Aminophenol : Kh«ng qu¸ 0,01%.
- T¹p chÊt liªn quan: Ph¶i ®¹t theo quy ®Þnh cña D§VN III chuyªn luËn “Viªn
nÐn paracetamol” môc “T¹p chÊt liªn quan”.
- §Þnh l − îng: Hμm l− îng paracetamol (C8H9NO2) ph¶i tõ 95,0% ®Õn 105,0%,
so víi l− îng ghi trªn nh·n.
3.2.2.2. Phươ ng pháp thử
H×nh thøc: B»ng c¶m quan, chÕ phÈm ph¶i ®¹t c¸c yªu cÇu ®· nªu.
§Þnh tÝnh: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc “§Þnh
tÝnh”
Đé ®ång ®Òu khèi l− îng: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.3.
§é hoμ tan: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.4.
Thuèc thö : Theo D§VN III.
§iÒu kiÖn hßa tan:
- M«i tr− êng hßa tan: Dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT): 900ml,
- ThiÕt bÞ: C¸nh khuÊy,
- Tèc ®é: 50 vßng/phót,
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 98/227
83
- Thêi gian: 5 phót.
§Þnh l − îng paracetamol (C8 H 9 NO 2 ) hßa tan: ( Ph− ¬ng ph¸p quang phæ UV-
VIS ). Thö theo D§VN III - Phô lôc 3.1.
Dung dÞch chuÈn: C©n chÝnh x¸c kho¶ng 27,7mg paracetamol chuÈn vμo b×nh
®Þnh møc dung tÝch 50ml. Hßa tan vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N
(TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén ®Òu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dung dÞch trªn vμo b×nh ®Þnh møc
dung tÝch 100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn
v¹ch, trén ®Òu.
Dung dÞch thö : Sau thêi gian thö quy ®Þnh, hót 50ml m«i tr− êng, läc qua giÊy
läc vμ bá 20ml dÞch läc ®Çu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dÞch läc v μo b×nh ®Þnh møc dung tÝch
100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén
®Òu.
TiÕn hμnh: §o ®é hÊp thô cña c¸c dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn ë b − íc
sãng cùc ®¹i kho¶ng 242nm, cèc ®o dμy 1cm, mÉu tr¾ng lμ dung dÞch acid hydrocloric
0,1N (TT).
TÝnh kÕt qu¶: Dùa vμo ®é hÊp thô cña dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn, h μm
l− îng chÊt chuÈn; tÝnh hμm l− îng (%) paracetamol (C8H9NO2), so víi l− îng ghi trªn
nh·n, ®− îc hßa tan trong 5 phót.
4-Aminophenol: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc
“4-Aminophenol”.
T¹p chÊt liªn quan: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol”
môc “T¹p chÊt liªn quan”.
§Þnh l− îng: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc
“§Þnh l− îng”.
Tiêu chuẩn đã đượ c Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng thẩm định và nhất trí
vớ i tiêu chuẩn đã đề xuất (Phụ lục 2).
3. 3. Nghiên cứ u độ ổn định
3.3.1. Đánh giá độ ổn định
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 99/227
84
Các mẫu viên paracetamol của 3 lô (2000 viên) khác nhau bào chế tháng
02/2008 theo quy trình ghi ở phụ lục 1 đượ c đóng gói trong 2 loại bao bì là vỉ PVC-
nhôm và nhôm-nhôm r ồi bảo quản ở các điều kiện như nêu trong mục 2.2.4. Các chỉ
tiêu chất lượ ng đượ c đánh giá như nêu trong đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol
giải phóng nhanh. K ết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượ ng của viên như sau:
Hình thứ c
So vớ i viên mớ i bào chế, các mẫu viên đóng gói trong cả bao bì vỉ PVC-nhôm
và vỉ nhôm-nhôm khi bảo quản ở điều kiện thườ ng sau 24 tháng đều không có sự thay
đổi đáng k ể về mặt hình thức. Tuy nhiên, ở điều kiện lão hóa cấ p tốc, chỉ có các mẫu
viên đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm là giữ đượ c hình thức không thay đổi so vớ i ban
đầu, còn các mẫu đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm bắt đầu có sự thay đổi đáng k ể
về mặt hình thức từ tháng thứ 3: bề mặt viên không còn tr ắng, bóng mà tr ở nên sẫm
màu hơ n và xù xì. Điều này cho thấy viên đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm đã hút
ẩm và tr ở nên kém ổn định, chất liệu PVC có khả năng chống ẩm kém hơ n nhôm.
Bảng 3.23. Phần tr ăm paracetamol hoà tan sau 5 phút t ừ các mẫ u viên bảo quản ở
đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c (n=6, P=0,95)
% paracetamol hoà tanVỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gianbảo quản(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
098,36± 3,17
99,31± 2,58
97,12± 2,92
98,35± 3,28
99,92± 3,24
97,40± 3,47
196,72± 2,82
97,07± 2,69
95,75± 2,87
97,27± 3,24
98,48± 2,97
96,19± 2,72
394, 33± 2,74
95,15± 2,24
93,18± 2,66
96,42± 2,84
97,26± 2,63
95,84± 2,53
6
91,17
± 3,08
90,76
± 3,27
91,03
± 2,54
95,08
± 2,61
95,94
± 3,01
94,50
± 2,61 Độ hòa tan
K ết quả khảo sát độ hòa tan dượ c chất từ viên nén giải phóng nhanh trong các
điều kiện bảo quản lão hoá cấ p tốc và điều kiện thực đượ c trình bày ở bảng 3.23 và
3.24.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 100/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 101/227
86
Bảng 3.25. Hàm l ượ ng 4-aminophenol (%) trong các mẫ u viên bảo quản
ở đ i ều ki ện thườ ng (n=3, P=0,95)
Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thờ i gian
bảo quản(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
00,0034
± 0,000130,0036
± 0,000240,0037
± 0,000180,0032
± 0,000140,0035
± 0,000200,0035
± 0,00017
10,0052
± 0,000210,0049
± 0,000270,0069
± 0,000250,0036
± 0,000120,0048
± 0,000150,0043
± 0,00018
30,0096
± 0,000250,0073
± 0,000290,0093
± 0,000130,0063
± 0,000100,0066
± 0,000240,0082
± 0,00023
60,0163
± 0,000380,0181
± 0,000170,0154
± 0,000290,0138
± 0,000250,0121
± 0,000170,00184
± 0,00018
90,0277
± 0,000320,0249
± 0,000230,0278
± 0,000310,0212
± 0,000180,0197
± 0,000240,0245
± 0,00021
120,0358
± 0,000290,0384
± 0,000370,0396
± 0,000320,0284
± 0,000250,0251
± 0,000190,0313
± 0,00023
150,0375
± 0,000300,0398
± 0,000340,0425
± 0,000300,0363
± 0,000280,0326
± 0,000150,0382
± 0,00024
180,0536
± 0,000370,0512
± 0,000210,0525
± 0,000240,0451
± 0,000260,0402
± 0,000220,0507
± 0,00019
24 - - -0,0541
± 0,000300,0537
± 0,000270,0555
± 0,00024
Bảng 3.26. Hàm l ượ ng 4-aminophenol (%) trong mẫ u viên khi bảo quản
ở đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c (n=3)
Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gianbảo quản(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
00,0034
± 0,00013
0,0036
± 0,00024
0,0037
± 0,00018
0,0032
± 0,0014
0,0035
± 0,00020
0,0035
± 0,000171
0,0231± 0,00032
0,0265± 0,00037
0,0351± 0,00025
0,0174± 0,00021
0,0214± 0,00018
0,0199± 0,00033
30,0782
± 0,000250,0841
± 0,000260,0824
± 0,000300,0486
± 0,000270,0533
± 0,00150,0515
± 0,00031
60,0994
± 0,000270,125
± 0,000130,109
± 0,000340,0792
± 0,000290,0854
± 0,000250,0820
± 0,00030
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 102/227
87
Viên đóng gói trong vỉ PVC-nhôm vẫn đạt yêu cầu về hàm lượ ng 4-
aminophenol sau 18 tháng bảo quản ở điều kiện thườ ng, nhưng không đạt yêu cầu sau
6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc (hàm lượ ng 4-aminophenol > 0,1%).
(Bảng 3.25 và 3.26)
Hàm l ượ ng d ượ c chấ t
Sự thay đổi hàm lượ ng dượ c chất của các mẫu viên trong quá trình bảo quản
đượ c trình bày ở các bảng 3.27 và bảng 3.28.
Bảng 3.27. Hàm l ượ ng (%) paracetamol trong viên nén gi ải phóng nhanh bảo quản
ở đ i ều ki ện thự c (n=3, P=0,95)
% paracetamol trong viênVỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhômThờ i gian bảo quản(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0100,75
± 1,28
100,25
± 0,94
101,33
± 1,23
100,69
± 1,22
101,18
± 0,87
101,32
± 1,15
1100,64
± 1,35
100,04
± 1,18
100,41
± 1,18
100,54
± 1,26
100,94
± 1,23
101,07
± 0,97
3100,31
± 1,04
99,78
± 1,22
99,42
± 0,96
100,32
± 1,15
100,72
± 1,18
100,93
± 1,24
699,90
± 0,95
98,93
± 0,89
98,51
± 0,92
99,93
± 0,97
100,35
± 0,95
100,66
± 1,16
998,63
± 0,86
98,20
± 0,95
97,25
± 1,13
99,67
± 0,92
99,93
± 0,88
100,32
± 0,78
1297,75
± 1,07
96,59
± 1,28
96,30
± 1,20
99,40
± 1,18
99,52
± 1,14
99,86
± 0,58
1596,29
± 1,13
96,42
± 1,43
95,87
± 1,06
98,85
± 1,24
99,27
± 1,25
99,64
± 1,22
18 95,15± 0,91 95,72± 1,21 95,05± 0,85 98,54± 1,07 99,00± 1,09 99,24± 0,74
21 - - -98,46
± 1,21
98,72
± 0,87
99,07
± 1,11
24 - - -98,09
± 0,87
98,40
± 0,89
98,83
± 0,98
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 103/227
88
K ết quả thấy viên đượ c đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm có hàm lượ ng
paracetamol ít thay đổi sau khi bảo quản ở điều kiện thườ ng 24 tháng và điều kiện lão
hóa cấ p tốc 6 tháng.
Bảng 3.28. Hàm l ượ ng (%) paracetamol trong viên nén gi ải phóng nhanh bảo quản
ở đ i ều ki ện lão hóa cấ p t ố c(n=3, P=0,95)
% paracetamol trong viên
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thờ i gian
bảo quản
(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
100,29
± 1,52
100,33
± 0,96
101,35
± 1,36
100,57
± 1,42
100,41
± 0,98
101,28
± 1,50
198,05
± 1,19
97,05
± 0,87
98,97
± 1,33
100,23
± 1,26
100,23
± 1,40
100,65
± 1,38
396,34
± 1,24
95,98
± 1,25
96,52
± 1,29
99,54
± 1,37
99,84
± 0,94
100,03
± 1,29
694,83
± 1,36
94,04
± 1,42
95,18
± 1,34
98,84
± 1,28
98,20
± 0,99
99,74
± 1,10
3.3.2. Xác định tuổi thọ của thuốc
Việc tính toán, dự đoán sự thay đổi hàm lượ ng paracetamol trong chế phẩm căn
cứ vào số liệu thu đượ c trong quá trình bảo quản thuốc ở điều kiện thực đượ c thực hiện
theo các quy định, hướ ng dẫn của ASEAN và ICH [15],[50].
Xác định tuổi thọ của thuốc đượ c xác định cho viên đượ c ép trong dạng vỉ
nhôm-nhôm. Vì không có sự thay đổi ở mức có ý ngh ĩ a đối vớ i các mẫu viên đóng gói
trong vỉ nhôm-nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc nên có thể dùng số liệu bảo
quản ở điều kiện thực để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và
ngoại suy.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 104/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 105/227
90
Hình 3.18. Đườ ng hồi quy giá trị trung bình và cận dướ i 95% để dự đoán
hàm lượ ng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so vớ i ban đầu trong điều kiện
bảo quản thự c (n=5, P=0,95) Nhận xét:
Nếu giả thiết động học phân hủy paracetamol trong viên nén không thay đổi
trong quá trình bảo quản và nếu đã đủ thờ i gian theo dõi, có thể lấy giá tr ị thấ p nhất của
X trong 3 lô (X = 32,2 tháng) là tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu đối vớ i tiêu chuẩn
về hàm lượ ng dượ c chất. Thờ i gian bảo quản đượ c 24 tháng nên đối chiếu vớ i tiêu
chuẩn này tại thờ i điểm hiện tại, có thể dự đoán tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu là 32
tháng.
3.4.. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
3.4.1. Hoàn thiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.4.1.1. Nhữ ng thay đổi chính khi nâng cỡ lô
Lô 1Lô 2Lô 3
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 106/227
91
Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh cơ bản
dựa trên công thức và qui trình bào chế viên đã xây dựng. Tuy nhiên, khi triển khai sản
xuất tại công ty Dượ c Khoa, một số thiết bị mớ i thay đổi bao gồm: máy nhào tr ộn cao
tốc, máy xát hạt, máy sấy tầng sôi (sấy hạt) và máy dậ p viên quay tròn 8 chày.
Để đảm bảo chất lượ ng chế phẩm nghiên cứu, tiến hành khảo sát qui trình tạo
hạt và dậ p viên trên hệ thống thiết bị sản xuất vớ i qui mô bằng công suất tối thiểu của
máy nhào tr ộn cao tốc, tươ ng ứng vớ i 5000 g paracetamol. Trên cơ sở đó hiệu chỉnh
công thức cũng như các thông số k ỹ thuật của các bướ c trong qui trình sản xuất cho
phù hợ p. K ết quả khảo sát đượ c trình bày tóm tắt ở bảng 3.31.
Bảng 3.31: So sánh các thông số khi thay đổ i thi ế t b ị sấ y và máy d ậ p viên
Thông số Lô thự c nghiệm Lô SX khảo sát
Dung môi hoà tan PVP Ethanol 96o Nướ c (hạt paracetamol)
Ethanol 60o (hạt NBC)
Thờ i gian sấy 4 – 5 giờ 30 phút
Phân bố kích thướ c hạt paracetamol
< 0,2 5,0 % 22,7 %
0,2 – 0,4 10,5 % 23,5 %
0,4 – 0,6 18,5 % 13,5 %
0,6 – 0,8 20,3 % 12,3 %
0,8 – 1,0 34,1 % 11,7 %
> 1,0 11,6 % 16,3 %
Tỷ tr ọng hạt
H ạt paracetamol 0,68 0,64
H ạt natri bicarbonat 1,12 1,08
Tá dượ c tr ơ n
Aerosil 0,5 % 0,3 %
Talc 1,0 % 1,25 %
Magnesi stearat 1,0 % 0,2 %
Độ tr ơ n chảy (sau tr ộn hoàn tất) 10,3 g/s 10,2 g/s
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 107/227
92
Thay đổ i thi ế t b ị sấ y
Thờ i gian sấy hạt bằng máy sấy tâng sôi nhanh hơ n nhiều, độ ẩm của hai loại
hạt đạt yêu cầu (hàm ẩm 2 – 3%) chỉ sau 20 - 30 phút.
Hạt paracetamol và natri bicarbonat sau khi sấy bị vỡ vụn, tạo r ất nhiều bột mịn.
Xác định khả năng do ethanol bay hơ i nhanh đồng thờ i hạt bị va đậ p mạnh trong quá
trình sấy và sự k ết dính giữa các tiểu phân kém. Biện pháp khắc phục là thêm nướ c vào
dung môi pha PVP làm và làm nhỏ kích thướ c tiểu phân dượ c chất. Thực tế k ết quả
khảo sát cho thấy phải áp dụng cả hai biện pháp nêu trên, hạt paracetamol và natri
bicarbonat thu đượ c mớ i đạt yêu cầu. Cụ thể là sử dụng ethanol 60o pha dung dịch tá
dượ c dính PVP 15% và xay mịn paracetamol và natri bicarbonat qua rây 0,25 mm.
Thay đổ i máy d ậ p viên
Các mẫu viên khảo sát xây dựng công thức bào chế đượ c dậ p bằng máy dậ p
viên tâm sai. Xét về mặt lý thuyết, so vớ i máy dậ p viên quay tròn, khả năng phân phối
bột của máy tâm sai kém đảm bảo tính đồng nhất về thể tích hơ n nên viên cần tỷ lệ cao
tá dượ c tr ơ n và chống dính. Tuy phân bố kích thướ c hạt không đồng đều, khác nhiều so
vớ i sấy t ĩ nh, hạt sau sấy tầng sôi vẫn có độ tr ơ n chảy tốt hơ n, ngay cả khi giảm tổng
lượ
ng tá dượ
c tr ơ
n so vớ
i lự
a chọ
n banđầ
u (từ
2,5 % xuố
ng còn 1,75 %)
3.4.1.2. Công thứ c viên
Từ k ết quả nghiên cứu trên, công thức lô sản xuất 30000 viên đượ c điều chỉnh
như ghi ở bảng 3.32.
Bảng 3.32. Công thứ c sản xuấ t lô 30.000 viên
Thành phần nguyên li ệu Tính cho 1 viên Lô 30.000 viên
Paracetamol 500 mg 15,00 kg
Natri bicarbonat 630 mg 18,90 kgTinh bột mì (rã trong) 54 mg 1,62 kg
PVP K30 36 mg 1,08 kg
N ướ c tinh khi ế t * 0,10 ml 3,00 l
Ethanol 60o* 0,13 ml 3,78 l
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 108/227
93
Tinh bột mì (rã ngoài) 61 mg 1,83 kg
Aerosil 3,7 mg 0,111 kg
Talc 16,3 mg 0,489 kg
Magnesi stearat 2,5 mg 0,075 kg
Tổng khối lượ ng 1303 mg 39,09 kg
Ghi chú: (*) bay hơ i trong quá trình sản xuấ t
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất
Quy trình sản xuất gồm các giai đoạn chính sau đây:
Chuẩ n b ị nguyên li ệu: xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay
đinh, tất cả các tiểu phân paracetamol và natri bicarbonat đều phải đi qua rây có
kích thướ c mắt rây là 0,25 mm.
Tr ộn bột khô:
- Tạo hạt paracetamol: tr ộn paracetamol và tinh bột mì
- Tạo hạt natri bicarbonat: tr ộn natri bicarbonat và tinh bột mì
Nhào ẩ m: nhào ẩm và tạo hạt vớ i dung dịch PVP 15% trong ethanol 60o
S ấ y: sấy hạt ở 45-50oC đến độ ẩm 2-3%
S ử a hạt : sửa hạt qua rây có kích thướ c mắt rây 1 mmTr ộn hoàn t ấ t : tr ộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat vớ i talc, magnesi
stearat, aerosil và tinh bột mì rã ngoài.
Dậ p viên caplet, lực gây vỡ viên trong khoảng 13-18 kP, khối lượ ng 1,303 g
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất
Qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c trình bày tóm
tắt theo sơ đồ hình 3.19.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 109/227
94
Tr ộn bột khô
Nhào ẩm
Tạo hạt
Sấy khô
Sửa hạt
Dung dịch PVP 15%
Máy nhào tr ộncao tốc
Máy sấytầng sôi
45 - 50oCđộ ẩm 2-3%
Máy xát hạtRây 1 mm
Máy dậ p viênquay trònĐộ cứng13-18 kP
Máy tr ộnlậ hươ n
ParacetamolTinh bột mì
Dậ p viên
TalcMagnesi stearatAerosil
Tr ộn hoàn tất
Natri bicarbonatTinh bột mì
Tr ộn bột khô
Nhào ẩm
Tạo hạt
Sấy khô
Sửa hạt
Ki ể m
Hình 3.19. Sơ đồ qui trình sản xuất viên nénaracetamol iải hón nhanh
Máy nhào tr ộncao tốc
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 110/227
95
3.4.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất
Phân tích từng giai đoạn của quy trình bào chế để đánh giá các nguy cơ ảnh
hưở ng và có thể làm cho quy trình sản xuất không ổn định (bảng 3.33). Từ đó đề xuất
biện pháp xử lý cũng như các thông số cần thẩm định để hạn chế các nguy cơ này.
Bảng 3.33. Đánh giá nguy cơ ảnh hưở ng đế n độ ổ n đị nh của quy trình sản xuấ t
Giai đ oạn
(1)
Nguy cơ d ự ki ế n(2)
T ần
suấ tnguy
cơ (3)
Ả nh
hưở ng
(4)
Khả
năng
phát
hi ện(5)
Bi ện pháp x ử lý(6)
Tr ộn bột
khô
Hàm lượ ng
không đồng đều
Thấ p Nhiều Khó
Kiểm soát thờ i gian tr ộn,tốc độ tr ộn, lượ ng bộtđem tr ộn
Thẩ m định độ phân tán
hàm l ượ ng
Nhào ẩm
Xát hạt
Hàm lượ ng
không đồng đều
Thể chất hạt không
đồng nhất
Thấ p
Thấ p
Nhiều
Trung
bình
Khó
Dễ
Kiểm soát thờ i gian nhào,tốc độ nhào
Kiểm soát lượ ng tá dượ c
dínhThẩ m định độ phân tán
hàm l ượ ng
Thẩ m định hình thứ c của
hạt
Sấy
Độ ẩm không đạt
Ảnh hưở ng đến độ ổn định của dượ cchất
Thấ p
Thấ p
Trung
bình
Nhiều
Dễ
Khó
Kiểm soát thờ i gian sấy,nhiệt độ sấy, lượ ng hạtđem sấy, nhiệt độ vào/ra,
lưu lượ ng gió vào/raKiểm soát độ ổn định củadượ c chất
Thẩ m định độ ẩ m của hạt
Lượ ng t ạ p chấ t
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 111/227
96
Sửa hạt
Phân bố kích thướ chạt thay đổi
Tỷ tr ọng biểu kiếnthay đổi
Trung
bình
Trung
bình
Trung
bình
Trung
bình
Dễ
Dễ
Kiểm soát cỡ rây, vận tốcxát hạt, lượ ng hạt đem xát
Thẩ m định phân bố
kích thướ c hạt
Thẩ m định t ỷ tr ọng biể ukiế n
Tr ộn
hoàn tất
Hàm lượ ng khôngđồng đều
Độ tr ơ n chảy thayđổi
Thấ p
Trung
bình
Nhiều
Trung
bình
Khó
Khó
Kiểm soát thờ i gian tr ộn,vận tốc tr ộn, khối lượ nghạt
Thẩ m định độ phân tán
hàm l ượ ng
Thẩ m định độ tr ơ n chả y
của hạt
Dậ p viên
Khối lượ ng viênkhông đồng đều
Độ cứng không đạt
Độ hòa tan khôngđạt
Trung
bình
Thấ p
Thấ p
Nhiều
Trung
bình
Nhiều
Dễ
Dễ
Khó
Kiểm soát tốc độ dậ p
Thẩ m định độ phân tán
khố i l ượ ng viên
Thẩ m định độ cứ ng
Thẩ m định độ hòa tan
3.4.2.2. Lự a chọn các thông số thẩm định
Qua đánh giá nguy cơ như trên, chúng tôi lựa chọn các thông số cần thẩm định
như sau: (bảng 3.34)
- Thông số tr ọng yế u:
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 112/227
97
Bảng 3.34. Các thông số tr ọng yế u cần thẩ m đị nh
STT Thông số Yêu cầu Phươ ng pháp
Giai đ oạn tr ộn bột khô1 Độ phân tán hàm
lượ ngCV ≤ 2% Thực nghiệm
Giai đ oạn nhào ẩ m
2 Độ phân tán hàmlượ ng
CV ≤ 2% Thực nghiệm
Giai đ oạn sấ y hạt
3 Độ ẩm 2,0 – 3,0% Thực nghiệm
S ử a hạt
4 Phân bố kích thướ chạt
Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô
Thực nghiệm
5 Tỷ tr ọng biểu kiến Các giá tr ị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
Tr ộn hoàn t ấ t
6 Độ phân tán hàmlượ ng
CV ≤ 2% Thực nghiệm
7 Độ tr ơ n chảy Các giá tr ị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
8 Tỷ tr ọng hạt Các giá tr ị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
Giai đ oạn d ậ p viên
9 Đồng đều khối lượ ng Khối lượ ng trung bình viên ± 5%
Theo DĐVN III,
Phụ lục 8.3
10 Độ cứng 13-18 kP Thực nghiệm
11 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút Theo DĐVN III,
Phụ lục 8.4
- Thông số kiể m soát:
Khối lượ ng viên đượ c lựa chọn làm thông số kiểm soát quy trình vì đây là một
thông số quan tr ọng mà GMP khuyến cáo phải kiểm soát trong suốt quá trình dậ p viên.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 113/227
98
3.4.2.3. K ế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định
Tiến hành lấy mẫu như ghi ở bảng 3.35 r ồi đánh giá chất lượ ng mẫu bằng
phươ ng pháp thích hợ p.
Bảng 3.35. K ế hoạch l ấ y mẫ u trong quá trình thẩ m đị nh
Giai đoạn Số lượ ng mẫu Thông số thẩm định
Tr ộn bột khô 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượ ng
Nhào ẩm 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượ ng
Sấy hạt 3 mẫu (ngẫu nhiên) Độ ẩm hạt
Sửa hạt 100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
Phân bố kích thướ c hạt
Tỷ tr ọng biểu kiến
Tr ộn hoàn tất 5 mẫu (theo sơ đồ)
100 g x 3 mẫu (ngẫu nhiên)
100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
Độ phân tán hàm lượ ng
Độ tr ơ n chảy
Tỷ tr ọng biểu kiến
Dậ p viên 20 viên x 4 lần/lô
10 viên x 4 lần/lô
6 viên x 1 lần/lô
10 viên mỗi 30 phút
Độ đồng đều khối lượ ng viên
Độ cứng
Độ hòa tan
Khối lượ ng (trung bình)
Các mẫu thẩm định độ phân tán hàm lượ ng đượ c lấy theo sơ đồ hình 3.20
Hình 3.20. Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượ ng
Máy nhào tr ộn cao t ố c H ộ p tr ộn l ậ p phươ ng
1 2
3 45
1 2
3
4 5
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 114/227
99
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô
Tr ộn paracetamol và tinh bột mì
Đánh giá độ đồng nhất của khối bột tr ộn đượ c dựa trên k ết quả phân tích độ phântán hàm lượ ng paracetamol. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.36 và 3.37.
Bảng 3.36. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol lô P1, giai đ oạn tr ộn bột khô.
Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí
3 phút 4 phút 5 phút 7 phút
1 97,56 96,45 96,78 98,76
2 98,24 99,72 99,65 98,52
3 94,15 100,05 98,76 95,84
4 101,64 98,34 100,02 96,20
5 97,51 96,72 96,85 97,76
Giá tr ị trung bình 97,82 98,26 98,41 97,42
Độ lệch chuẩn 2,66 1,66 1,53 1,33Hệ số phân tán CV (%) 2,72 1,69 1,55 1,37
Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thờ i điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình tr ộn
paracetamol và tinh bột mì. Dựa vào k ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1
để lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô thích hợ p cho lô P2 và P3.
K ết quả cho thấy phút thứ 4, độ phân tán hàm lượ ng của hỗn hợ p bột khô < 2%,
chứng tỏ quá trình tr ộn bột khô đồng nhất. Tuy nhiên, để đảm bảo độ đồng nhất cao
trong quá trình tr ộn, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô để tạo hạt paracetamol
thích hợ p là 5 phút cho các lô P2 và P3. Vớ i thờ i gian tr ộn là 5 phút, cả 2 lô P2 và P3
đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2%.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 115/227
100
Bảng 3.37. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol trong lô P2 và P3, giai đ oạn tr ộn
bột khô
Hàm lượ ng paracetamol (%)
Vị trí Lô P2 Lô P3
1 98,65 96,80
2 99,10 95,70
3 96,84 97,24
4 97,20 98,40
5 96,40 99,00
Giá tr ị trung bình 97,64 97,43
Độ lệch chuẩn 1,18 1,31
Hệ số phân tán CV (%) 1,20 1,34
Tr ộn natri bicarbonat và tinh bột mì
Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat khi tr ộn bột khô đượ c trình bày ở bảng
3.38 và 3.39.
Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thờ i điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình tr ộn
natri bicarbonat và tinh bột mì r ồi định lượ ng natri bicarbonat theo mục 2.2.3. Dựa
Bảng 3.38. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat lô P1, giai đ oạn tr ộn bột khô.
Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí
3 phút 4 phút 5 phút 7 phút
1 99,30 98,43 99,21 98,42
2 98,96 96,59 97,45 96,14
3 95,24 98,24 98,54 97,20
4 99,24 95,92 96,92 96,16
5 95,82 98,88 96,34 98,05
Giá tr ị trung bình 97,71 97,61 97,69 97,19
Độ lệch chuẩn 2,01 1,28 1,17 1,05
Hệ số phân tán CV (%) 2,05 1,31 1,20 1,08
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 116/227
101
vào k ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1 để lựa chọn thờ i gian tr ộn bột
khô thích hợ p cho lô P2 và P3.
K ết quả cho thấy từ sau 4 phút, độ phân tán hàm lượ ng của hỗn hợ p bột khô <
2%, chứng tỏ quá trình tr ộn bột khô đồng nhất. Kéo dài thờ i gian tr ộn khô cũng không
làm tăng đáng k ể độ đồng nhất. Do đó, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn bột khô thích
hợ p để tạo hạt natri bicarbonat là 4 phút cho các lô P2 và P3. Vớ i thờ i gian tr ộn là 4
phút, cả 2 lô P2 và P3 đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2%.
Bảng 3.39. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat lô P2 và P3, giai đ oạn tr ộn bột
khô
Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí
Lô P2 Lô P3
1 97,87 98,14
2 96,11 96,25
3 98,88 95,87
4 97,12 97,63
5 96,03 99,16
Giá tr ị trung bình 97,20 97,41
Độ lệch chuẩn 1,21 1,36
Hệ số phân tán CV (%) 1,24 1,39
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm
T ạo hạt paracetamol
Trong quá trình nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén paracetamol
giải phóng nhanh, hạt paracetamol đượ c tạo thành bằng cách nhào tr ộn 15 phút hỗn
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 117/227
102
hợ p paracetamol và tá dượ c rã vớ i dung dịch PVP 15% trong ethanol 96o trên thiết bị
nhào tr ộn ERWEKA. Vì vậy, khi chuyển sang sử dụng máy nhào tr ộn cao tốc, cần phải
tiến hành thẩm định lại thờ i gian nhào ẩm.
Theo đánh giá bằng cảm quan, thờ i gian nhào ẩm thích hợ p trong thiết bị nhào
tr ộn cao tốc là 10 phút, hạt tạo ra tơ i, chắc, tỷ lệ bột mịn thấ p, ít bị dính bết và đảm bảo
độ đồng đều hàm lượ ng. Khi thờ i gian nhào ẩm quá ngắn, hạt tạo ra không chắc, tỷ lệ
bột mịn cao. Ngượ c lại, khi thờ i gian nhào kéo dài hơ n 10 phút, các hạt có xu hướ ng
dính bết lại vớ i nhau và vào thiết bị nhào.
Vớ i thờ i gian nhào ẩm là 10 phút, cả 3 lô đều đảm bảo độ phân tán hàm lượ ng
(CV<2%). K ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng paracetamol khi nhào ẩm đượ ctrình bày ở bảng 3.40.
Bảng 3.40. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩ m
Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí
Lô P1 Lô P2 Lô P3
1 98,27 97,32 97,82
2 97,94 95,21 96,46
3 96,31 96,27 97,22
4 95,99 97,98 95,11
5 98,79 98,01 98,25
Giá tr ị trung bình 97,46 96,96 96,97
Độ lệch chuẩn 1,24 1,21 1,24
Hệ số phân tán CV (%) 1,27 1,24 1,28
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 118/227
103
T ạo hạt natri bicarbonat
Bảng 3.41. Độ phân tán hàm l ượ ng natri bicarbonat các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩ m.
Hàm lượ ng natri bicarbonat (%)Vị trí Lô P1 Lô P2 Lô P3
1 98,24 99,46 100,04
2 97,54 96,41 98,64
3 99,14 97,72 97,45
4 95,87 97,01 98,41
5 96,22 96,45 96,89
Giá tr ị trung bình 97,40 97,41 98,29
Độ lệch chuẩn 1,37 1,26 1,21
Hệ số phân tán CV (%) 1,40 1,30 1,23
Tiến hành th
ẩm
định t
ươ ng t
ự nh
ư đố
i vớ
i hạt paracetamol, t
ừ đ
ó lự
a chọ
nđượ
c
thờ i gian nhào ẩm thích hợ p đảm bảo độ đồng nhất và độ chắc của hạt natri bicarbonat
là 8 phút. Vớ i thờ i gian nhào ẩm này, cả 3 lô đều tạo ra hạt tơ i, chắc, tỷ lệ bột mịn thấ p,
ít bị dính bết và đảm bảo độ phân tán hàm lượ ng (CV<2%) (bảng 3.41).
3.4.2.6. Giai đoạn sấy
Trong quá trình xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nghiên cứu, hạt
tạo thành đượ c sấy bằng tủ sấy t ĩ nh, trong khi thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi. Vớ i
thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi, k ết quả khảo sát cho thấy thờ i gian sấy khô nhanh
hơ n nhiều so vớ i sấy t ĩ nh. Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cho thấy nếu sấy hạt
quá khô, khi dậ p viên dễ bị bong mặt, ngượ c lại, nếu hạt quá ẩm, độ tr ơ n chảy của hạt
kém, viên dễ bị dính chày cối. Độ ẩm cũng là yếu tố ảnh hưở ng lớ n đến độ ổn định của
viên. Do đó, hạt sau khi sấy đượ c kiểm soát độ ẩm trong khoảng 2-3%.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 119/227
104
Lấy 3 mẫu tại 3 vị trí khác nhau trong thuyền sấy, xác định độ ẩm của hạt bằng
cân xác định hàm ẩm nhanh (mục 2.2.3). K ết quả cho thấy cả hạt paracetamol và hạt
natri bicarbonat ở 3 lô P1, P2, P3 đều đạt yêu cầu về độ ẩm (bảng 3.42 và 3.43).
Bảng 3.42. Độ ẩ m hạt paracetamol sau khi sấ y
Độ ẩm (%)Lô
V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3 Trung bình
P1 1,92 2,50 2,14 2,19
P2 2,05 2,31 1,92 2,09
P3 2,17 2,64 2,41 2,41
Bảng 3.43. Độ ẩ m hạt natri bicarbonat sau khi sấ y
Độ ẩm (%)Lô
V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3 Trung bình
P1 2,01 2,60 2,14 2,25
P2 2,53 2,01 1,92 2,15
P3 2,07 2,40 2,10 2,19
3.4.2.7. Giai đoạn sử a hạt
H ạt paracetamol : Rây 100 g hạt qua các rây có kích thướ c mắt rây khác nhau:
0,2 mm; 0,4 mm; 0,6 mm; 0,8 mm và 1,0 mm để phân loại kích thướ c hạt. Cân lượ nghạt còn lại trên mỗi loại rây tươ ng ứng.
Tiến hành phân tích phươ ng sai để so sánh phân bố kích thướ c hạt giữa 3 lô. K ết
quả (Phụ lục 4.1) cho thấy kích thướ c hạt và tỷ tr ọng biểu kiến của các mẫu trong 3 lô
là đồng nhất (P>0,05)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 120/227
105
H ạt natri bicarbonat
Tiến hành đánh giá phân bố kích thướ c hạt và đo tỷ tr ọng biểu kiến tươ ng tự
như đối vớ i hạt paracetamol. K ết quả (Phụ lục 4.2) cho thấy có sự đồng đều về phân bố
kích thướ c hạt và tỷ tr ọng biểu kiến giữa 3 lô (P>0,05).
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất
Độ phân tán hàm l ượ ng
Do tỉ tr ọng giữa hạt paracetamol và natri bicarbonat có sự chênh lệch đáng k ể
nên cần thẩm định thờ i gian tr ộn hoàn tất để đảm bảo độ đồng đều hàm lượ ng.
Tiến hành tr ộn hạt paracetamol, hạt natri bicarbonat vớ i tá dượ c tr ơ n và tá dượ c
rã ngoài, lấy mẫu tại các thờ i điểm 8 phút, 9 phút, 10 phút, 11 phút ở lô P1. Dựa vàok ết quả đánh giá độ phân tán hàm lượ ng của lô P1 để lựa chọn thờ i gian tr ộn hoàn tất
thích hợ p cho lô P2 và P3.
Bảng 3.44. K ế t quả xác đị nh hàm l ượ ng paracetamol trong viên gi ải phóng nhanh
lô P1
Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí8 phút 9 phút 10 phút 11 phút
1 97,46 98,50 99,80 99,402 99,56 100,60 97,45 100,25
3 102,10 96,14 98,75 97,89
4 92,80 94,80 96,80 96,80
5 94,80 96,80 95,90 97,50
Giá tr ị trung bình 97,34 97,37 97,74 98,37
Độ lệch chuẩn 3,70 2,24 1,55 1,42
Hệ số phân tán CV (%) 3,80 2,31 1,59 1,44
K ết quả trình bày ở bảng 3.44 cho thấy từ phút thứ 10, độ phân tán hàm lượ ngcủa hỗn hợ p bột tr ộn hoàn tất < 2%, chứng tỏ quá trình tr ộn hoàn tất đảm bảo độ đồng
nhất. Từ đó, chúng tôi lựa chọn thờ i gian tr ộn hoàn tất thích hợ p là 10 phút cho các lô
P2 và P3.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 121/227
106
Vớ i thờ i gian tr ộn hoàn tất là 10 phút, cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ phân tán
hàm lượ ng vớ i giá tr ị CV < 2% (Bảng 3.45).
Bảng 3.45. Độ phân tán hàm l ượ ng paracetamol ở các lô P2 và P3
Hàm lượ ng paracetamol (%)Vị trí
Lô P2 Lô P3
1 100,21 97,63
2 97,24 96,183 96,48 97,244 95,53 95,985 95,04 98,42
Giá tr ị trung bình 97,62 98,02Độ lệch chuẩn 1,84 0,98
Hệ số phân tán CV (%) 1,89 1,00
T ỷ tr ọng hạt: Đo tỷ tr ọng biểu kiến của hạt đã tr ộn hoàn tất theo mục 2.2.3. K ết
quả phân tích phươ ng sai (Phụ lục 4.5) cho thấy tỷ tr ọng biểu kiến của hạt đã tr ộn hoàn
tất giữa các lô là đồng nhất (P>0,05).
Độ tr ơ n chả y của hạt: Tiến hành đo độ chảy của hạt ở 3 lô theo mục 2.2.3. K ết
quả phân tích phươ ng sai (Phụ lục 4.6) cho thấy độ tr ơ n chảy của hạt ở 3 lô là đồngnhất (P>0,05).
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên
Độ đồng đề u khố i l ượ ng viên: Đánh giá đồng đều khối lượ ng viên theo DĐVN
III, phụ lục 8.3. K ết quả (Phụ lục 4.7) cho thấy tất cả các mẫu viên đều đạt yêu cầu về
độ đồng đều khối lượ ng.
Độ cứ ng: K ết quả đánh giá độ cứng của viên (Phụ lục 4.8) cho thấy tất cả cácmẫu viên đều đạt yêu cầu về độ cứng.
Độ hòa tan: K ết quả đánh giá độ hòa tan của viên (Phụ lục 4.9) cho thấy tất cả
các mẫu viên đều đạt yêu cầu về độ hòa tan.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 122/227
107
Bảng 3.46. Tóm t ắt k ế t quả thẩ m đị nh các thông số tr ọng yế u
GSTT Giai đoạn Thông số Yêu cầu
Lô P
1 Tr ộn bộtkhô Độ phân tán hàm lượ ng paracetamolĐộ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat
CV ≤ 2%CV ≤ 2%
1,55
1,31
2 Nhào ẩm Độ phân tán hàm lượ ng paracetamol
Độ phân tán hàm lượ ng natri bicarbonat
CV ≤ 2%
CV ≤ 2%
1,27
1,40
3 Sấy hạt Độ ẩm hạt paracetamol
Độ ẩm hạt natri bicarbonat
2,0 – 3,0%
2,0 – 3,0%
2,19
2,25
4 Sửa hạt Phân bố kích thướ c hạt
Tỷ tr ọng biểu kiến hạt paracetamol
Tỷ tr ọng biểu kiến hạt nabica
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
Đạt
0,65
1,08
5 Tr ộn hoàntất
Độ phân tán hàm lượ ng
Độ tr ơ n chảy
Tỷ tr ọng hạt
CV ≤ 2%
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
1,59
11,1
0,95
6 Dậ p viên Đồng đều khối lượ ng
Độ cứng
Độ hòa tan
KLTB ± 5%
13-18 kP
≥ 90% sau 5 phút
1303
15,9
98,0
7 Kiểm soát Biểu đồ Shewhart X /R
Biểu đồ cusum
Theo quy định
Theo quy định
Đạt
Đạt
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 123/227
108
3.4.2.10. K ết quả thẩm định thông số kiểm soát
Dao động khối lượ ng viên trong quá trình dậ p viên đượ c theo dõi bằng cách lấy
mẫu định k ỳ (10 viên sau mỗi 30 phút) để đánh giá. K ết quả thu đượ c 20 lần lấy mẫu
như đượ c trình bày ở bảng 3.47, 3.48 và 3.49.
Bảng 3.47. Khố i l ượ ng viên của lô P1
Khối lượ ng viên (mg)Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10TB
1 1306,2 1301,6 1305,5 1302,4 1319,0 1290,1 1285,3 1302,6 1305,4 1315,4 1303,4
2 1310,8 1327,0 1275,2 1310,5 1296,7 1275,5 1326,4 1300,2 1332,7 1295,0 1305,0
3 1296,6 1306,4 1296,9 1315 1287,6 1316,1 1306,0 1316,6 1303,4 1305,3 1305,0
4 1285,4 1296,2 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1297,3 1295,2 1299,2 1303,1
5 1316,2 1296,5 1285,6 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9
6 1285,7 1294,4 1330,4 1282,9 1302,9 1297,5 1315,4 1300,1 1281,2 1302,8 1299,3
7 1310,5 1296,7 1305,5 1296,4 1285,6 1306,6 1310,8 1300,7 1312,4 1316,8 1304,2
8 1315,0 1287,6 1316,1 1306,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1315,6 1305,7
9 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1302,4 1299,4
10 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1309,1 1306,0 1316,2 1296,5 1275,2 1310,5 1301,5
11 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1310,8 1287,4 1315,4 1296,9 1315,0 1304,4
12 1285,6 1286,6 1305,4 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1306,4 1315,4 1316,8 1303,1
13 1315,4 1312,9 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1286,6 1306,4
14 1275,5 1344,4 1285,6 1285,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1341,9 1301,5
15 1316,1 1306,0 1315,4 1315,4 1312,9 1288,5 1325,7 1294,4 1275,5 1296,4 1304,6
16 1290,1 1302,8 1296,7 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1306,0 1286,1 1306,0 1300,0
17 1337,5 1316,8 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1296,2 1295,5 1314,4 1305,9
18 1316,1 1296,6 1296,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,3 1296,1 1306,0 1301,8
19 1287,2 1302,4 1303,4 1305,3 1305,4 1312,8 1317,5 1315,4 1297,2 1296,2 1304,3
20 1315,6 1296,6 1310,8 1300,5 1316,8 1302,8 1266,6 1310,8 1312,2 1297,3 1303
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 124/227
109
Bảng 3.48. Khố i l ượ ng viên của lô P2
Khối lượ ng viên (mg)Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10TB
1 1316,4 1285,6 1286,6 1310,8 1327,0 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1316,8 1308,5
2 1326,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1286,6 1304,5
3 1276,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1312,9 1302,9 1317,5 1295,4 1312,9 1300,1
4 1287,3 1329,1 1306,0 1316,2 1296,5 1326,4 1285,6 1286,6 1310,8 1306,4 1305,1
5 1307,2 1296,2 1280,8 1294,0 1315,4 1286,0 1315,4 1312,9 1306,6 1306,0 1302,1
6 1266,9 1315,0 1327,0 1275,5 1326,4 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1299,1
7 1265,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1297,3 1319,1 1306,0 1316,2 1297,3 1304,7
8 1275,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1327,0 1287,2 1295,0
9 1310,2 1332,7 1285,0 1305,0 1300,2 1296,9 1315,0 1317,0 1275,5 1296,9 1303,4
10 1286,6 1303,4 1305,3 1305,0 1286,2 1335,4 1316,8 1306,4 1316,1 1325,4 1308,7
11 1267,5 1285,2 1299,2 1308,1 1297,6 1305,4 1296,9 1315,0 1317,0 1305,5 1299,7
12 1306,5 1300,1 1312,8 1303,9 1316,5 1302,9 1315,4 1296,8 1306,4 1316,1 1307,7
13 1280,1 1281,2 1302,8 1310,3 1300,1 1285,6 1285,6 1316,6 1296,2 1287,2 1294,6
14 1287,0 1342,4 1316,8 1287,8 1287,4 1315,4 1315,4 1312,9 1328,5 1325,7 1311,9
15 1266,4 1325,6 1295,6 1317,7 1306,4 1296,7 1275,5 1286,4 1294,4 1316,1 1298,1
16 1326,2 1305,5 1302,4 1299,4 1296,2 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1317,2 1305,8
171301,1 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1276,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,4
18 1295,4 1306,9 1315,0 1308,3 1315,4 1305,4 1296,9 1315,0 1297,7 1275,5 1303,2
19 1316,4 1315,4 1316,8 1265,1 1306,4 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1307,8
20 1280,2 1312,7 1295,0 1305,0 1300,2 1285,6 1285,6 1286,6 1256,2 1287,2 1289,4
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 125/227
110
Bảng 3.49. Khố i l ượ ng viên (mg) của lô P3
Khối lượ ng viên (mg)Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10 TB
1 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1296,2 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9 1326,5 1305,6
2 1300,2 1296,9 1315,0 1327,0 1300,2 1320,1 1281,2 1320,8 1308,3 1320,1 1309,0
3 1316,6 1315,4 1316,8 1306,4 1316,6 1290,4 1303,4 1276,8 1307,8 1300,6 1305,1
4 1287,2 1305,4 1316,9 1315,0 1280,8 1306,4 1285,6 1315,5 1307,7 1306,4 1302,7
5 1300,6 1302,9 1315,4 1316,8 1306,5 1296,2 1275,5 1302,4 1294,4 1296,2 1300,7
6 1316,4 1338,1 1285,6 1286,6 1260,1 1296,5 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1297,0
7 1287,7 1315,4 1315,4 1312,9 1293,9 1315,4 1296,9 1300,4 1298,3 1305,4 1304,2
8 1315,0 1327,0 1275,5 1296,9 1315,2 1315,6 1287,2 1295,2 1277,3 1315,2 1302,0
9 1310,1 1306,4 1316,1 1315,4 1299,4 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1308,9
10 1296,9 1285,4 1287,2 1275,5 1305,4 1302,9 1317,5 1315,4 1300,1 1271,2 1295,8
11 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1302,9 1265,7 1286,6 1310,8 1280,7 1312,3 1301,4
12 1285,6 1286,6 1296,2 1327,2 1285,6 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1299,8
13 1315,4 1312,9 1298,1 1285,7 1315,4 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1301,7
14 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1332,1 1339,1 1302,5 1316,2 1296,5 1272,2 1307,1
15 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1302,9 1296,2 1310,8 1327,0 1325,4 1296,9 1305,5
16 1295,6 1302,6 1299,2 1312,2 1276,7 1315,0 1300,4 1275,5 1326,4 1315,4 1301,9
17 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1305,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1305,1
18 1315,4 1266,8 1306,4 1316,1 1302,9 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1298,9
19 1313,8 1317,0 1305,5 1296,9 1315,0 1312,9 1336,2 1325,7 1294,4 1275,5 1309,3
20 1305,4 1306,4 1316,1 1315,4 1288,7 1302,6 1297,2 1305,2 1277,3 1315,2 1303,0
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 126/227
111
Khảo sát biể u đồ Shewhart X /R:
K ết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của 3 lô đượ c trình
bày ở các hình 3.21 (a, b), 3.22 (a, b), và 3.23 (a, b) và bảng 3.50
(a)
(b)
Hình 3.20. Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượ ng viên của lô P1:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 127/227
112
(a)
(b)
Hình 3.22. Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của lô P2:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 128/227
113
(a)
(b)
Hình 3.23: Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượ ng viên của lô P3:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 129/227
114
Bảng 3.50. K ế t quả khảo sát bi ể u đồ Shewhart X
K ết quả
Lô Lô LôQuy tắc Yêu cầu (không đượ c)
P1 P2 P3
Giớ i hạn +3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn +3σ Đạt Đạt Đạt
Giớ i hạn -3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn -3σ Đạt Đạt Đạt
Vùng giá tr ị cao Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên X Đạt Đạt Đạt
Vùng giá tr ị thấ p Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm dướ i X Đạt Đạt Đạt
Đi lên Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt
Đi xuống Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +AGiớ i hạn +3σ
4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +BĐạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng -A, 3 trên 7 trong vùng -AGiớ i hạn -3σ
4 trên 10 trong vùng -A, 4 trên 5 trong vùng -BĐạt Đạt Đạt
Bảng 3.51. K ế t quả khảo sát bi ể u đồ Shewhart R
K ết quả
Lô Lô LôQuy tắc Yêu cầu (không đượ c)
P1 P2 P3
Giớ i hạn +3σ 1 điểm ngoài giớ i hạn +3σ Đạt Đạt Đạt
Vùng giá tr ị cao Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên R Đạt Đạt Đạt
Đi lên Liên tiế p 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +A
Giớ i hạn +3σ 4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +B Đạt Đạt Đạt
Như vậy, cả 3 lô đều có biểu đồ Shewhart X và R đạt yêu cầu, chứng tỏ QTSX
ổn định.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 130/227
115
Khảo sát biể u đồ cusum:
K ết quả khảo sát biểu đồ cusum về khối lượ ng viên của 3 lô P1, P2 và P3 đượ c
trình bày ở các hình 3.24 – 3.26.
Hình 3.24. Biều đồ cusum lô P1
Hình 3.25. Biều đồ cusum lô P2
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 131/227
116
Hình 3.26. Biều đồ cusum lô P3
K ết quả khảo sát biểu đồ cusum không phát hiện thấy khuynh hướ ng biến thiên
nào đáng k ể về khối lượ ng viên trong quá trình dậ p viên. Như vậy, QTSX có tính ổn
định cao.
Khảo sát chỉ báo hiệu năng
Bảng 3.52. K ết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng
K ết quả Loại chỉ báo Ý ngh ĩ a
Mongmuốn Lô P1 Lô P2 Lô P3
Hiệu năng tổngquát C p
Biến thiên tổng quát xung quanhgiá tr ị trung bình
≥ 1,33 1,54 1,40 1,39
Hiệu năng tớ ihạn C pk
Tươ ng quan giữa giớ i hạn cho phép và giớ i hạn kiểm soát, giữagiá tr ị trung bình vớ i giá tr ị mongmuốn
≥ 1,33 1,54 1,39 1,39
Hiệu năng điềuchỉnh R r
Tình tr ạng lệch tâm qua mối tươ ngquan giữa C pk vớ i C p
100% 100% 99,3% 100%
Tình tr ạng lệchtâm C pm Tình tr ạng hướ ng tâm và độ phântán của QTSX ≥ 1,33 1,59 1,38 1,42
Hiệu năng tứcthờ i (hiệu năngthiết bị) Cm
Độ phân tán tức thờ i của mẫu ≥ 2 1,58 1,40 1,39
Mức độ ổn địnhR s
Mức độ ổn định của QTSX quamối tươ ng quan giữa C p và Cm
≥ 75% 97,5 100% 100%
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 132/227
117
3.5. Nghiên cứ u sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.5.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết
tươ ng
3.5.1.1. Xây dự ng phươ ng pháp định lượ ng
Khảo sát phươ ng pháp x ử lý mẫ u huyế t t ươ ng
Dùa vμo c¸c tμi liÖu tham kh¶o vμ ®iÒu kiÖn thÝ nghiÖm, tiÕn h μnh kh¶o s¸t
ph− ¬ng ph¸p xö lý mÉu, chiÕt t¸ch paracetamol tõ huyÕt t− ¬ng trªn c¸c mÉu chuÈn
paracetamol hoμ tan trong pha ®éng, mÉu huyÕt t − ¬ng tr¾ng vμ c¸c mÉu paracetamol
chuÈn hoμ tan trong huyÕt t − ¬ng ë ba møc nång ®é kh¸c nhau: 0,5 ; 5 v 20 µg/ml.
C¸c ph− ¬ng ph¸p ®− îc kh¶o s¸t bao gåm:
- Ph− ¬ng ph¸p chiÕt láng-láng b»ng dung m«i h÷u c¬
Trong mét èng nghiÖm cã n¾p, lÊy 1ml mÉu, thªm 20 mcl acid acetic, 5 ml
ethyl acetate, l¾c xo¸y 5 phót, ly t©m. T¸ch riªng phÇn dÞch næi, c« cho tíi kh« b»ng
c¸ch thæi khÝ nit¬ qua bÒ mÆt. C¾n thu ®− îc ®em hoμ tan trong pha ®éng, läc qua m μng
0.45 µm råi ®em ph©n tÝch.
- Ph− ¬ng ph¸p tña protein
+ Tña b»ng acid percloric: Víi 1 ml mÉu, thªm 0,5 ml acid percloric, l¾c, ly
t©m. T¸ch dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.
+ Tña b»ng dung m«i acetonitril: Víi 1 ml mÉu, thªm 20 µl acid acetic, 2 ml
acetonitril, l¾c xo¸y, ly t©m, lÊy dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.
TiÕn hμnh xö lý mÉu theo qui tr×nh. DÞch chiÕt t¸ch sau khi läc ®− îc ®em ch¹y
HPLC : cét Hypersil (250 x 4,6 mm, 5µm), pha ®éng gåm acetonitril vμ dung dÞch kali
dihydrophosphat (pH3; 0,005 M), tỷ lệ 15:85 . Pha ®éng ® − îc läc qua mμng 0,45 µm,
tèc ®é dßng 1ml/phót. Lμm 6 lÇn mçi mÉu vμ so s¸nh kÕt qu¶ thu ® − îc víi kÕt qu¶ ®Þnh
l− îng mÉu paracetamol chuÈn pha trong pha ®éng cã cïng nång ®é.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 133/227
118
Thực nghiệm chiết bằng ethyl acetat cho thấy thể tích dịch chiết không thể thu
đượ c bằng so vớ i dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấ p. Như
vậy, muốn có đượ c k ết quả chính xác thì cần phải có dung dịch chuẩn nội. Mặt khác,
chiết lỏng lỏng phải qua công đoạn bay hơ i dung môi r ất mất thờ i gian và phức tạ p,dung môi bay hơ i độc hại. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng acid percloric kh«ng s¹ch, ®Ó
l¹i nhiều pic t¹p lÉn víi pic cña paracetamol. Ph− ¬ng ph¸p tña protein b»ng acetonitril
thùc hiÖn ®¬n gi¶n, æn ®Þnh vμ Ýt t¹p, ® − îc lùa chän ®Ó tiÕn hμnh xö lý c¸c mÉu trong
nghiªn cøu.
Khảo sát l ự a chọn đ i ều ki ện sắc ký
Cột sắc ký: qua khảo sát trên các cột Alltech C18 (4,6×150 mm; 5 m), Inertsil ODS-
3 (4,6×150 mm; 5 m), Zorbax SB- C18 (4,6×150 mm; 5 m); Hypersil ODS (250
4,6 mm; 5 m) chúng tôi thấy cột Hypersil ODS (250 4,6 mm; 5 m) là phù hợ p, có
khả năng tách tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.
Pha động: khảo sát khả năng tách paracetamol trong huyết tươ ng vớ i những hệ pha
động sau:
- Acetonitril - đệm phosphat 0,06M điều chỉnh pH 2,7 bằng H3PO4 25%
(48:52).
- Acetonitril – acid acetic - H2O - triethylamin vớ i các tỷ lệ lần lượ t là 800:1:
200:0,75 ; 850:1:150:0,75 và 900:1: 100:0,75.
- Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH 3,0 vớ i các tỷ lệ lần lượ t là
49:51, 50:50, 60:40, 40: 60.
- Acetonitril– Methanol - đệm phosphat 10mM điều chỉnh về pH 3
(50:30:110).
K ết quả cho thấy hệ dung môi Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH
3,0 (49:51) có khả năng tách tốt nhất, pic sắc nét, chân pic gọn, các pic tách r ờ i nhau
và thờ i gian phân tích hợ p lý. Do đó chúng tôi chọn hệ dung môi này làm pha động.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 134/227
119
Bướ c sóng: Lấy phổ UV tại thờ i gian lưu của paracetamol trên sắc đồ trong khoảng
200 – 350 nm. Chọn đượ c bướ c sóng thích hợ p max = 245 nm. (hình 3.27).
Tốc độ dòng: k ết quả khảo sát sự thay đổi tốc độ dòng 0,6; 0,8-1,0; 1,2 ml/phút cho
thấy tốc độ dòng 0,8 ml/phút tốt nhất, vừa tách riêng đượ c chất phân tích vừa có thờ i
gian phân tích hợ p lý.
Lựa chọn thể tích tiêm mẫu: khảo sát thể tích tiêm mẫu là 10; 20; 50; 100 l cho thấy
thể tích tiêm mẫu 20 l thích hợ p nhất.
Hình 3.27: Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol
Từ các k ết quả nghiên cứu trên đã lựa chọn đượ c chươ ng trình HPLC để định
lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng như sau:
- Cột sắc ký : Hypersil ODS (250 4,6 mm; 5 m),
- cột bảo vệ : ODS (12,5 4,6 mm; 5 m)
- Pha động : Acetonitryl - KH2PO4 10 mM pH 3,0 (49:51).
- Bướ c sóng : 245 nm.
- Lưu lượ ng : 0,8 ml/phút.
- Thể tích tiêm : 20 l.
- Nhiệt độ phân tích : nhiệt độ phòng
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 135/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 136/227
121
Khảo sát tính chọn l ọc của phươ ng pháp
Chuẩn bị 6 mẫu huyết tươ ng không có thuốc (mẫu tr ắng) và 6 mẫu huyết tươ ng có
paracetamol nồng độ 0,5 g/ml (mẫu chuẩn). So sánh sắc ký đồ mẫu tr ắng không có
paracetamol (Hình 3.28) vớ i sắc ký đồ mẫu chuẩn có paracetamol (Hình 3.29).
Hình 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng trắng
Hình 3.29. Sắc đồ mẫu huyết tươ ng trắng thêm paracetamol
Mẫu chuẩn cho pic của paracetamol tại thờ i điểm khoảng 3,6 phút, pic cân đối
và sắc nét, tách riêng biệt. Trên sắc ký đồ mẫu tr ắng, tại vị trí tươ ng ứng vớ i thờ i gian
lưu của paracetamol (t = 3 - 4 phút) không xuất hiện pic. Sắc ký đồ mẫu huyết tươ ng
ngườ i tình nguyện (mẫu thử) cũng có pic trùng vớ i thờ i điểm của pic paracetamol của
mẫu chuẩn (hình 3.30). Vậy phươ ng pháp phân tích có tính chọn lọc cao.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 137/227
122
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
3 . 5 7 7
4 0 7 6 0 9 2
UV6K-245nmRetention Time
Area
Hình 3.30: Sắc đồ mẫu huyết tươ ng ngườ i tình nguyện 15 phút sau khi uống
500mg paracetamol
Xác đị nh khoảng nồng độ tuyế n tính:
Chuẩn bị 1 thang nồng độ chuẩn của paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng vớ i nồng
độ 40 – 20 – 10 – 5 – 1 – 0,5 – 0,2 g/ mL g/ml. Xử lý mẫu và tiến hành chạy sắc ký.
Tính phươ ng trình hồi quy và hệ số tươ ng quang R 2. (Bảng 3.54 và hình 3.31).
Bảng 3.54. K ế t quả khảo sát khoảng nồng độ tuyế n tính của paracetamol trong
huyế t t ươ ng
Nồng độ ( g/ml) Diện tích pic (mAU.giây)
40 4588455 Hệ số tươ ng quan: R 2 = 0,9995
20 2217774 Phươ ng trình hồi quy:
10 1239419 y = 114452 x - 2855
5 545133
1 98558
0,5 47127
0,2 22050
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 138/227
123
K ết quả cho thấy, đườ ng hồi quy có dạng đườ ng thẳng và hệ số tươ ng quan lớ n
hơ n 0,999 chứng tỏ đáp ứng phân tích và nồng độ paracetamol có mối liên hệ tuyến
tính trong khoảng nồng độ khảo sát và đườ ng hồi quy có thể tính toán k ết quả định
lượ ng vớ i độ tin cậy cao.
0
500000
1000000
1500000
2000000
2500000
3000000
3500000
4000000
4500000
5000000
0 10 20 30 40 50
Nång ®é (mcg/mL)
D i Ö n t Ý c h p i c ( m A U . g
i © y )
Hình 3.31: Đườ ng chuẩn định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng
Khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp
Độ chính xác đượ c đánh giá bằng độ lặ p lại trong ngày và khác ngày của
phươ ng pháp phân tích (Bảng 3.55).
Bảng 3.55. K ế t quả khảo sát độ chính xác của phươ ng pháp phân tích
Nồng độ paracetamol (µg/mL)
Lặp lại trong ngày Lặp lại khác ngàySTT
0,5 g/ml 5 g/ml 20 g/ml 0,5 g/ml 5 g/ml 20 g/ml
1 0,435 4,88 20,38 0,514 5,10 20,77
2 0,398 5,06 17,70 0,483 4,65 20,15
3 0,461 4,55 19,58 0,464 4,99 18,91
4 0,461 4,44 19,94 0,449 4,65 20,34
5 0,428 5,01 19,41 0,469 4,70 19,18
TB 0,437 4,79 19,40 0,476 4,82 19,87
RSD % 6,02 5,77 5,26 5,12 4,36 3,98
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 139/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 140/227
125
Khảo sát khả năng tìm l ại
Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol vớ i các nồng độ khoảng 0,5; 5 và 20 g/ml
trong huyết tươ ng tr ắng và trong nướ c cất. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song
song.
Xử lí mẫu và tiến hành phân tích. Độ tìm lại đượ c xác định bằng phần tr ăm giữa
đáp ứng của chất phân tích trong huyết tươ ng so vớ i đáp ứng của chất phân tích trong
nướ c. K ết quả khảo sát khả năng tìm lại đượ c trình bày ở bảng 3.57.
Bảng 3.57. Khả năng tìm l ại của phươ ng pháp x ử lý mẫ u huyế t t ươ ng bằng
acetonitril (n = 5)
Diện tích pic (mAU.s)Nồng độ ( g/ml)
M ẫ u thử /nướ c M ẫ u thử / HT Khả năng tìm l ại
(%)
0,5 54400 53074 97,6
5,0 614560 583628 95,0
20,0 2640986 2443095 92,5
Khả năng tìm lại của chất phân tích không dướ i 30% và không trên 110% đượ cchấ p nhận đối vớ i phươ ng pháp phân tích sinh học.
Từ k ết quả thu đượ c, chúng tôi đưa ra quy trình xử lý mẫu huyết tươ ng như
sau: Lấy 500µl huyết tươ ng (mẫu chuẩn hoặc mẫu thử), thêm 10µl acid acetic. Lắc 1
phút. Sau đó thêm 1 ml acetonitril. Lắc xoáy trong 5 phút, ly tâm 5000 vòng/phút
trong 15 phút. Lọc dịch nổi ở trên qua màng lọc 0,45 µm.
Xác đị nh gi ớ i hạn đị nh l ượ ng của phươ ng pháp
Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng vớ i các nồng độ 0,1 –
0,05 – 0,02 g/ml. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song song. Xử lý mẫu và tiến
hành chạy sắc ký. Tính RSD (%) ở mỗi nồng độ của k ết quả diện tích pic. (Bảng 3.58)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 141/227
126
Bảng 3.58: K ế t quả khảo sát gi ớ i hạn đị nh l ượ ng của phươ ng pháp (n = 5).
Diện tích pic ở các nồng độ (mAU.giây)STT
0,10 g/ml 0,05 g/ml 0,025 g/ml
1 15595 10602 7617
2 16268 8717 8958
3 18588 9132 6228
4 16193 10045 7405
5 18478 8526 9448
RSD% 9,45% 16,24% 19,66%
Tại nồng độ paracetamol 0,025 g/ml cho giá tr ị RSD 20% , đượ c lựa chọn là
giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp.
Khảo sát độ ổ n đị nh của paracetamol trong huyế t t ươ ng ở đ i ều ki ện phân
tích:
Chuẩn bị 3 mẫu paracetamol trong huyết tươ ng tr ắng ở nồng độ 0,5 g/ml. Xử
lý mẫu r ồi tiến hành sắc ký ngay và tiế p tục cứ mỗi giờ tiêm mẫu 1 lần trong vòng 5giờ ở điều kiện nhiệt độ phòng. K ết quả đượ c trình bày ở bảng 3.59.
Bảng 3.59: Độ ổ n đị nh của paracetamol trong thờ i gian phân tích (n=3)
Thờ i gian (giờ )
Nồng độ paracetamol /HT
(µg/ml)
% paracetamol tínhtheo mẫu phân tích
đầu tiên
Lượ ng paracetamolthay đổi (%)
0 0,500 100,0 0
1 0,502 100,4 +0,40
2 0,496 99,20 -0,80
3 0,495 99,00 -1,00
4 0,491 98,20 -1,80
5 0,488 97,60 -2,40
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 142/227
127
K ết quả khảo sát cho thấy lượ ng paracetamol thay đổi trong vòng 4 giờ phân
tích biến động dướ i ± 2%. Vậy chất phân tích ổn định trong thờ i gian ngắn sau khi xử
lý mẫu (4 giờ ) ở nhiệt độ phòng.
Khảo sát độ ổ n đị nh của paracetamol trong đ i ều ki ện bảo quản
Chuẩn bị các mẫu paracetamol trong HT tr ắng vớ i các nồng độ lần lượ t là 0,5;
5 và 20 g/ml. Mỗi nồng độ làm 5 mẫu song song. Các mẫu đượ c đựng trong ống
nhựa PE dung tích 10 ml nút xoáy, bảo quản ở -350C trong khoảng thờ i gian 30 ngày.
Ngay sau khi chuẩn bị mẫu và sau 10; 20; 30 ngày lấy mẫu huyết tươ ng ra để rã đông.
Tiến hành xử lí mẫu và phân tích. Song song tiến hành cùng vớ i mẫu vừa chuẩn bị.
Tính k ết quả theo phươ ng pháp so sánh.
Xác định hàm lượ ng từng thuốc thay đổi theo thờ i gian bảo quản bằng cách so
sánh nồng độ chất phân tích sau khoảng thờ i gian bảo quản vớ i mẫu đượ c phân tích
ngay sau khi chuẩn bị.
K ết quả nghiên cứu ( Bảng 3.60) cho thấy, paracetamol ổn định trong điều kiện
bảo quản ở -350C trong vòng 30 ngày (Yêu cầu: Lượ ng paracetamol giảm không quá
5%).
Bảng 3.60: Độ ổ n đị nh của paracetamol trong đ i ều ki ện bảo quản (n = 5)
Ngày đầu Sau 10 ngày Sau 20 ngày Sau 30 ngày
N ồng độ
(µg/ml)
N ồng độ
còn l ại
(µg/ml)
Hàm
l ượ ng
thay đổ iso vớ i banđầu (%)
N ồng độ
còn l ại
(µg/ml)
Hàm
l ượ ng
thay đổ iso vớ i banđầu (%)
N ồng độ
còn l ại
(µg/ml)
Hàm
l ượ ng
thay đổ iso vớ i banđầu (%)
0,50 0,488 -2,40 0,485 -3,00 0,477 -4,60
5,0 4,89 -2,20 4,88 -2,40 4,81 -3,80
20 19,82 -0,90 19,61 -1,95 19,48 -2,60
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 143/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 144/227
129
Bảng 3.61: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng viên nghiê
Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTNThờigian
(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 0,00 0,49 3,18 6,05 3,31 1,71 1,83 10,68 0,00 3,23 0,52 0,25 11,36 10,1
10 16,81 15,22 14,50 45,33 29,21 21,41 10,03 43,94 2,25 17,30 1,37 1,04 35,10 31,2
15 18,24 28,43 25,33 45,51 44,34 29,77 16,92 44,76 2,43 21,95 7,87 1,73 26,12 24,0
20 26,15 19,97 19,99 38,63 24,41 37,59 19,80 41,09 2,82 17,35 19,23 2,50 18,92 20,3
25 17,48 18,83 17,36 34,23 22,78 28,61 19,97 26,48 5,44 14,30 19,30 5,91 17,57 15,6
30 17,13 18,24 17,20 28,80 19,61 26,20 19,90 23,15 13,40 13,19 18,16 8,96 15,15 14,1
35 12,72 17,88 16,53 28,63 18,61 25,77 18,83 20,90 16,63 12,23 14,90 10,96 13,73 14,0
45 10,15 14,93 16,27 21,40 18,70 25,27 15,94 20,42 20,59 10,45 14,31 15,39 13,32 13,8
60 9,79 11,85 14,75 20,13 16,27 24,59 13,01 19,58 20,89 9,35 14,30 8,84 11,19 11,7
90 7,96 10,06 12,92 19,33 15,39 13,95 14,17 18,02 20,55 8,47 8,72 6,84 10,21 9,89
120 6,38 8,98 11,28 18,18 10,34 11,52 11,73 17,41 14,43 7,40 7,35 6,17 8,90 8,91
360 1,86 2,56 4,27 7,06 2,82 4,06 2,74 8,22 5,29 1,71 2,26 1,65 3,68 1,29600 0,86 0,58 1,78 3,03 1,36 2,02 0,53 4,63 1,59 0,42 1,48 0,53 1,45 0,64
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 145/227
130
Bảng 3.62: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng viên
Nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 Thờigian
(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC)
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 0,00 0,78 0,00 0,10 0,25 0,27 0,42 0,95 0,26 0,00 0,47 0,81 0,13
10 12,88 13,29 29,49 16,67 10,81 0,46 9,48 15,63 13,98 3,96 6,00 9,23 22,25
15 26,07 36,58 34,79 30,67 33,86 1,29 10,54 33,47 29,02 25,25 27,76 29,31 29,84
20 20,94 26,26 19,21 37,36 26,73 6,28 11,24 32,32 30,24 33,07 23,94 27,56 22,76
25 18,31 24,70 18,89 32,32 22,49 9,20 11,72 25,19 27,37 23,73 18,13 21,26 16,86
30 17,59 17,61 17,09 29,92 20,07 11,85 13,04 24,30 24,56 17,38 16,70 16,29 15,65
35 11,53 13,77 15,20 26,68 18,17 20,71 14,18 23,84 23,12 12,76 14,65 15,78 15,46
45 10,64 10,85 15,07 24,95 17,85 48,87 14,80 20,20 20,38 12,66 14,12 13,12 15,32
60 10,37 10,27 11,14 21,97 16,32 35,23 10,80 19,38 16,88 11,85 13,27 12,17 11,86
90 9,79 9,79 10,29 21,00 13,26 24,26 10,49 18,75 15,38 9,38 11,44 9,22 9,24
1208,50 6,93 9,28 19,99 11,58 18,23 4,85 18,31 13,89 7,71 8,59 7,86 9,12
360 1,74 2,80 2,41 7,61 4,88 6,10 4,56 7,78 4,23 1,84 1,05 2,26 4,16
600 0,79 1,78 1,53 3,08 1,10 2,73 0,19 4,09 2,19 0,71 0,21 1,14 1,35
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 146/227
131
Bảng 3.63: N ồng độ paracetamol trong huyế t t ươ ng t ừ ng ng ườ i tình nguyện sau khi uố ng vi
Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTN1Thờigian
(phút) (CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 0,00 0,23 0,00 0,37 0,49 0,36 0,33 0,00 0,00 1,35 0,65 0,63 0,23 0,00
10 0,00 2,22 0,00 2,05 0,55 3,02 2,65 0,24 0,00 28,57 7,21 0,73 0,26 0,12
15 9,95 9,25 2,24 9,98 13,66 22,88 6,28 3,21 0,31 27,74 11,96 1,26 11,23 0,9720 10,36 10,17 13,53 19,22 37,99 30,02 8,87 14,92 4,36 21,91 26,70 3,79 21,19 13,2
25 15,72 12,07 23,16 21,92 30,71 33,53 12,73 21,60 6,74 21,81 23,96 10,32 19,41 13,35
30 17,76 18,62 23,82 24,63 26,14 37,00 13,18 31,17 9,69 18,86 20,77 25,69 14,63 14,70
35 22,45 13,40 22,49 27,48 21,96 31,17 14,72 29,90 20,66 18,38 20,30 16,69 14,31 15,40
45 15,73 12,85 16,76 22,68 20,52 30,30 20,89 25,99 27,94 14,21 18,56 14,37 14,01 18,85
60 11,26 11,75 13,04 20,56 15,56 28,70 17,25 23,14 21,90 10,34 15,69 12,62 13,58 18,14
90 9,21 9,49 10,47 20,57 13,43 18,31 13,18 16,35 18,39 9,36 11,17 8,06 11,12 12,37
120 5,82 7,26 8,66 18,33 12,94 16,40 12,34 14,32 13,94 7,70 11,15 6,12 9,18 10,1
360 1,50 2,97 3,47 6,07 5,01 6,66 1,18 7,09 4,85 3,26 3,98 2,28 2,76 2,79
600 1,45 0,24 1,44 3,36 2,16 1,43 0,17 3,09 2,15 0,32 1,59 1,07 1,24 0,41
w
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 147/227
132
Bảng 3.64. Giá tr ị trung bình và khoảng tin cậ y 95% các thông số d ượ c động học
của paracetamol sau khi uố ng viên PF, PA hoặc P (n=18)
Thông số DĐH PF PA P P_value
Cmax (µg/ml) 32,7 ±12,1 32,1 ± 8,4 27,3 ± 7,7 0,057
AUC0-600 (µg/ml*phút) 3767 ± 1391 3893 ± 1431 3770 ± 1200 0,647
AUC0-∞ (µg./ml*phút) 4110 ± 1731 4218 ± 1712 4093 ± 1418 0,763
Tmax (phút) 19 ± 13 21 ± 10 32 ± 18 0,002
Bảng 3.65. So sánh C max , T max và AUC 0-∞ và khoảng tin cậ y 90%
So sánh
cặpTỷ số giá trị trung bình (%) Độ lệch giá trị trung bình
Cmax AUC 0-∞ Tmax
PF / PA 99,0 ( 87,1 ; 112,5) 96,9 (90,3 ; 104,1) -5 (-7,5 ; 5,5)
PF/ P 117,1 (103,1 ; 133,1) 98,5 (91,7 ; 105,8) -12,5 (-17,5 ; -5)
Nhận xét:
Các bảng phân tích phươ ng sai vớ i biến phụ thuộc là Ln(Cmax), Ln(AUC0-t) và
Ln(AUC0-∞) cho giá tr ị P_value đều > 0,05 (phần phụ lục), chứng tỏ ảnh hưở ng của sự
khác nhau giữa các giai đoạn thử thuốc, những ngườ i tình nguỵện, các mẫu thử hay
giữa các phân nhóm NTN (trình tự thử thuốc) là không có ý ngh ĩ a thống kê .
Đườ ng biểu diễn nồng độ thuốc theo thờ i gian của PF có hình dạng gần như
trùng khít lên đườ ng biểu diễn của PA. K ết quả phân tích cho thấy không có sự khác
nhau có ý ngh ĩ a thống kê giữa PF và PA về các giá tr ị Cmax, Tmax, AUC0-t và AUC0-∞
trong khoảng tin cậy 90%. Cụ thể, giá tr ị Cmax trung bình của PF (32,7 ±12,1 µg/ml)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 148/227
133
tươ ng tự như PA ( 32,1 ± 8,4 µg /ml), Tmax cũng xấ p xỉ nhau (p>0,05). So vớ i P, chế
phẩm thực nghiệm PF đạt Cmax cao hơ n, Tmax trung bình của PF là 19 ± 13 phút,
nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i 32 ± 18 phút của P (p<0,05; khoảng tin cậy vượ t ra ngoài
khoảng quy định 80-125%).
K ết quả thử nghiệm trên ngườ i tình nguyện cho thấy chế phẩm thực nghiệm
Paracetamol FR500 có sinh khả dụng tươ ng đươ ng vớ i chế phẩm đối chiếu là viên nén
hấ p thu nhanh Panadol Actifast. Một số thông số dượ c động học (Cmax, Tmax, AUC0-t
và AUC0-∞ ) khác nhau không đáng k ể. Tốc độ hấ p thu viên paracetamol FR 500
nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i viên paracetamol thông thườ ng.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 149/227
134
Chươ ng 4: BÀN LUẬN
4.1. Về lự a chọn phươ ng pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
Cho tớ i nay đã có nhiều phươ ng pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh đã
đượ c công bố. Một số phươ ng pháp đã đượ c cấ p bằng của Cục sáng chế Mỹ và cho ra
thị tr ườ ng những chế phẩm có chất lượ ng tốt.
Phươ ng pháp đông khô bào chế viên giải phóng nhanh đượ c nghiên cứu và ứng
dụng nhiều. Tuy nhiên, r ất khó có thể áp dụng cho viên paracetamol giải phóng nhanh
vớ i hàm lượ ng dượ c chất cao (500 mg). Độ xố p của viên tăng đồng ngh ĩ a vớ i tăng
kích thướ c viên, khó khăn cho quá trình bào chế cũng như sử dụng.
Một số phươ ng pháp khác yêu cầu k ỹ thuật đặc biệt như phươ ng pháp phun sấy,k ỹ thuật “K ẹo bông”, in phun ba chiều ... đòi hỏi các thiết bị đặc biệt, không phù hợ p
vớ i thực tế. Những phươ ng pháp đòi hỏi nhiệt độ cao hay xử lý ẩm cũng không áp
dụng đượ c trong tr ườ ng hợ p này do paracetamol không bền vững bở i nhiệt và ẩm.
Căn cứ vào đặc tính của dượ c chất, khả năng áp dụng của các phươ ng pháp và
điều kiện hiện có, ba phươ ng pháp chính đã đượ c lựa chọn làm thực nghiệm bào chế
viên paracetamol giải phóng nhanh bao gồm: sử dụng chất thăng hoa, sử dụng hệ r ắn
lỏng và ứng dụng hệ sủi nội đồng thờ i phối hợ p vớ i tá dượ c siêu rã. Phươ ng pháp sử d ụng tá d ượ c thăng hoa
Quá trình thăng hoa có thể đượ c thực hiện ở giai đoạn tạo hạt [68] hoặc sau khi
đã dậ p thẳng thành viên [62]. Phươ ng pháp dậ p thẳng cùng vớ i tá dượ c thăng hoa tạo
ra viên có độ xố p cao hơ n và do đó rã và hoà tan dượ c chất nhanh hơ n [754]. Tuy
nhiên, thực tế các tá dượ c thăng hoa khảo sát như camphor hay menthol r ất khó nghiền
mịn nên khó có thể phối hợ p đồng đều vớ i dượ c chất. Hơ n nữa, không thể áp dụng
phươ ng pháp dậ p thẳng đượ c vì paracetamol nguyên liệu có thể chất tơ i xố p và r ấtkém chịu nén. Biện pháp khả thi là bào chế viên bằng phươ ng pháp xát hạt ướ t,
camphor đượ c hoà trong dung dịch tá dượ c dính r ồi phối hợ p vớ i dượ c chất và tá dượ c.
Viên bào chế bằng phươ ng pháp này có ưu điểm là kích thướ c nhỏ gọn, khối
lượ ng viên không cao (< 1 gam). Tốc độ giải phóng paracetamol tăng lên rõ r ệt khi sử
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 150/227
135
dụng tá dượ c thăng hoa. Tỷ lệ paracetamol giải phóng của các mẫu khảo sát đều đạt
trên 90% sau 5 phút, đạt tiêu chuẩn đặt ra ban đầu và cao hơ n nhiều so vớ i mẫu viên
không sử dụng tá dượ c thăng hoa.
Tuy nhiên, quá trình bào chế còn gặ p phải một số khó khăn, đặc biệt là quá
trình dậ p viên và độ bền cơ học của viên. Hạt paracetamol tạo thành r ất xố p (tỷ tr ọng
khoảng 0,3 g/ml), tất cả các mẫu sau khi tr ộn tá dượ c tr ơ n và rã ngoài đều không đạt
yêu cầu về độ tr ơ n chảy. Thực tế các mẫu viên có khối lượ ng viên không đồng đều
(biến thiên khối lượ ng viên lớ n). Một số mẫu viên không đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn
và có tỷ lệ bong mặt cao. Khả năng do tỷ tr ọng của hạt quá thấ p nên kém chịu nén,
đồng thờ i quá trình sấy hạt thăng hoa kéo dài làm hạt có hàm ẩm thấ p.
Hơ n nữa, một vấn đề cần phải lưu ý là việc kiểm soát quá trình thăng hoa nhằm
đảm bảo chế phẩm bào chế không còn tồn dư chất thăng hoa. Nếu sấy hạt tớ i khối
lượ ng không đổi, hạt sẽ có hàm ẩm quá thấ p gây khó khăn cho quá trình dậ p viên. Nếu
không kiểm soát tốt quá trình thăng hoa, chất thăng hoa và tạ p chất tồn dư nếu còn lại
trong chế phẩm có thể gây ra những phản ứng phụ, ảnh hưở ng đến tác dụng của thuốc
và sức khoẻ ngườ i bệnh.
Như vậy, k ết quả thực nghiệm cho thấy việc áp dụng k ỹ thuật dùng tá dượ c
thăng hoa trong bào chế viên nén có ảnh hưở ng rõ r ệt tớ i tốc độ giải phóng dượ c chất.
Triển vọng áp dụng phươ ng pháp này để bào chế dạng viên nén giải phóng nhanh là
hoàn toàn có căn cứ, và đặc biệt ưu điểm hơ n so vớ i một số phươ ng pháp khác là có
thể áp dụng cho những viên có hàm lượ ng dượ c chất cao. Tuy nhiên, một số hạn chế
liên quan đến k ỹ thuật bào chế và kiểm soát chất lượ ng thuốc nêu trên cho thấy chưa
thể áp dụng phươ ng pháp này vào sản xuất. Vì vậy chúng tôi không lựa chọn phươ ng
pháp này để bào chế viên thực nghiệm.
Phươ ng pháp sử d ụng hệ r ắn l ỏng
Viên bào chế theo phươ ng pháp sử dụng hệ r ắn lỏng có khối lượ ng lớ n do phải
sử dụng lượ ng chất mang đủ để hút hết lượ ng tá dượ c lỏng dư trong hỗn hợ p. K ết quả
thực nghiệm cho thấy biện pháp sử dụng hệ r ắn lỏng góp phần làm tăng đáng k ể độ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 151/227
136
hoà tan paracetamol. Tỷ lệ tá dượ c lỏng sử dụng trong viên có ảnh hưở ng tớ i độ hoà
tan dượ c chất trong những phút đầu. Tuy nhiên, tăng tỷ lệ tá dượ c lỏng đồng ngh ĩ a vớ i
lượ ng chất mang tăng và do đó, khối lượ ng viên sẽ r ất lớ n. Mặc dù đã sử dụng biện
pháp thêm chất phụ tr ợ (10% PVP) làm tăng độ nhớ t của tá dượ c lỏng nhằm giảmthiểu lượ ng chất mang, khối lượ ng viên vẫn lên tớ i khoảng 1300 - 1500 mg.
Hơ n nữa, hỗn hợ p bột sau khi đã tr ộn hoàn tất đều không đạt yêu cầu về độ tr ơ n
chảy mặc dù tăng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n và chống dính. Khả năng tr ơ n chảy kém là do hệ
số tá dượ c lỏng của các mẫu vẫn quá lớ n (Lf = 1,32 – 1,54), cao hơ n đa phần các hệ số
Lf của các hệ r ắn lỏng trong các nghiên cứu đã công bố [42],[52],[53],[54],[91],[109].
K ết quả thực nghiệm cho thấy, k ỹ thuật sử dụng hệ r ắn lỏng là một phươ ng
pháp có triển vọng tốt trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, nhưng thích hợ p hơ n
vớ i viên có hàm lượ ng dượ c chất thấ p. Đối vớ i những viên có hàm lượ ng dượ c chất
cao, để khối bột đem dậ p viên có độ tr ơ n chảy tốt, lượ ng chất mang và chất bao cần
phải thêm vớ i tỷ lệ cao, viên sẽ có khối lượ ng lớ n. Do vậy, phươ ng pháp sử dụng hệ
r ắn lỏng cũng không đượ c lựa chọn để bào chế viên nghiên cứu.
Phươ ng pháp bào chế viên sủi nội
Quá trình làm thực nghiệm cho thấy phươ ng pháp bào chế viên sủi nội
paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm có các ưu điểm sau:
- Qui trình bào chế đơ n giản và dễ kiểm soát: viên đượ c bào chế theo phươ ng
pháp xát hạt ướ t thông thườ ng, có độ bền cơ học tốt
- Tất cả các mẫu viên thực nghiệm giải phóng paracetamol nhanh ngay từ phút
đầu tiên và tỷ lệ dượ c chất hoà tan đều đạt trên 90% sau 5 phút.
- Nguyên liệu sẵn có, chi phí thấ p.
- Qui trình bào chế không đòi hỏi thiết bị đặc biệt, dễ dàng triển khai ở qui mô
sản xuất
Vai trò của natri bicarbonat trong viên đã đượ c khẳng định qua một số nghiên
cứu khác. Robert M.S. và cộng sự gọi natri bicarbonat là chất điều chỉnh pH [79].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 152/227
137
Natri bicarbonat có tính kiềm, khi gặ p môi tr ườ ng acid sẽ phản ứng tạo CO2, tác nhân
gây phản ứng tạo bọt khi gặ p môi tr ườ ng acid dịch vị. Phản ứng sủi bọt phá vỡ cấu
trúc viên giúp viên rã nhanh và hoà tan dượ c chất.
Kelly và CS nghiên cứu theo dõi bằng hình ảnh dạ dày sau khi uống thuốc cho
thấy natri bicarbonat có tác dụng làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày [58]. Thêm vào đó,
quan sát quá trình sủi tạo r ất nhiều bọt, làm tăng diện tích bề mặt tiế p xúc và nhờ đó
dượ c chất đượ c hoà tan nhanh và nhiều hơ n.
Tuy nhiên, viên bào chế theo phươ ng pháp sử dụng hệ sủi nội phải đối mặt vớ i
có một số thử thách cần phải khắc phục. Thứ nhất, trong thành phần có lượ ng natri
tươ ng đối lớ n, cần phải lưu ý khi sử dụng, đặc biệt đối vớ i ngườ i bị bệnh thận. Một
vấn đề nữa cần phải lưu ý là độ ổn định của viên. Natri bicarbonat có tính kiềm yếu, dễ
bị phân huỷ bở i nhiệt và ẩm, nếu bị phân huỷ sẽ ảnh hưở ng đến dượ c chất
paracetamol.
Trên cơ sở các ưu điểm về công thức và k ỹ thuật bào chế viên đơ n giản, tính
khả thi trong sản xuất và các k ết quả nghiên cứu đã công bố về vai trò làm tăng hấ p
thu paracetamol của natri bicarbonat [40], phươ ng pháp sử dụng hệ sủi nội đượ c lựa
chọn để bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh nghiên cứu.
4.2. Về nghiên cứ u xây dự ng công thứ c bào chế viên paracetamol giải phóng
nhanh
4.2.1. Lự a chọn kích thướ c tiểu phân dượ c chất
Kích thướ c tiểu phân dượ c chất là một trong những yếu tố quan tr ọng ảnh
hưở ng tớ i tốc độ hoà tan của dượ c chất. Về mặt lý thuyết, tiểu phân có kích thướ c nhỏ
hơ n sẽ hoà tan nhanh hơ n do có bề mặt tiế p xúc lớ n hơ n. K ết quả khảo sát cho thấy:
hai mẫu viên sử dụng nguyên liệu có kích thướ c tiểu phân nhỏ hơ n 0,098 mm cho tốcđộ hoà tan có phần nhanh hơ n trong phút đầu tiên so vớ i hai mẫu còn lại. Tuy nhiên, từ
phút thứ ba tr ở đi, tốc độ hoà tan paracetamol của bốn mẫu khác nhau không đáng k ể
và sau 5 phút, trên 90% paracetamol đã đượ c hoà tan từ tất cả viên khảo sát. Như vậy,
trong tr ườ ng hợ p này, kích thướ c nguyên liệu không ảnh hưở ng đến khả năng hòa tan
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 153/227
138
dượ c chất vì quá trình này phụ thuộc vào năng lực giải phóng CO2 trong môi tr ườ ng
acid của natri bicarbonat.
Tuy nhiên, khi áp dụng vào thực tế sản xuất cho thấy kích thướ c nguyên liệu
ảnh hưở ng r ất lớ n đến giai đoạn tạo hạt và giai đoạn sấy. Nếu sử dụng ngay nguyên
liệu ban đầu vào sản xuất, khả năng k ết dính kém đồng ngh ĩ a vớ i việc tỷ lệ bột mịn r ất
cao. Thiết bị sấy là máy sấy tầng sôi nên đòi hỏi hạt sau khi tạo hạt ướ t phải có độ
chắc để giảm tỷ lệ vỡ vụn do va đậ p mạnh trong quá trình sấy. Thực tế cho thấy khi
giảm kích thướ c nguyên liệu, lượ ng PVP sử dụng ít hơ n và đồng thờ i hạt thu đượ c sau
khi tạo hạt ướ t r ất đều và chắc. Khi thử nghiệm hòa tan viên nén cho thấy, tỷ lệ dượ c
chất hoà tan trong 5 phút khoảng 93 - 98%, lớ n hơ n so vớ i các mẫu viên khảo sát ban
đầu. Vì vậy, kích thướ c nguyên liệu đối vớ i cả natri bicarbonat và paracetamol, yêucầu phải qua rây 0,125 mm.
4.2.2. Lự a chọn tỷ lệ natri bicarbonat
Trong nghiên cứu này, lượ ng natribicarbonat trong viên đượ c khảo sát là từ 63
đến 630 mg, tươ ng ứng vớ i tỷ lệ natribicarbonat so vớ i hàm lượ ng paracetamol là từ
0,13 đến 1,26. K ết quả thực nghiệm cho viên có tỷ lệ natri bicarbonat thấ p (tỷ lệ 0,13)
hoà tan paracetamol chậm hơ n hẳn so vớ i các mẫu khác. Đườ ng cong hoà tan của các
mẫu viên còn lại khác nhau không đáng k ể. Tuy nhiên, khi quan sát k ỹ thấy có sự khác
biệt trong 2 phút đầu tiên, viên có tỷ lệ natribicarbonat cao hơ n giúp viên hoà tan
paracetamol nhanh hơ n. K ết quả này cũng phù hợ p vớ i nghiên cứu của Grattan và CS ,
tác giả có nhận xét: để đạt đượ c mục đích hoà tan nhanh, tỷ lệ natribicarbonat ít nhất
phải là 0,8 , thích hợ p hơ n là 1 và thích hợ p hơ n nữa là 1,26. Tác giả còn k ết luận tỷ lệ
natri bicarbonat có ảnh hưở ng tớ i sự hấ p thu paracetamol, viên chứa 630 mg natri
bicarbonat đạt Cmax và AUC(0-20) cao nhất, cao hơ n cả viên hoà tan sủi bọt [41].
Cũng giống như viên đối chiếu Panadol actifast, so vớ i viên sủi bọt hoà tan trên
thị tr ườ ng hiện nay, lượ ng natri bicarbonat trong viên đã giảm đi đượ c r ất nhiều. Hàm
lượ ng natri trong viên nghiên cứu chỉ còn 172,5 mg chưa bằng một nửa so vớ i viên
hoà tan sủi bọt Efferalgan 500 mg (lượ ng natri trong viên là 412,4 mg).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 154/227
139
4.2.3. Lự a chọn tá dượ c dính
Lượ ng PVP thích hợ p trong viên nghiên cứu đượ c lựa chọn là 36 mg, khác vớ i
các công thức thực nghiệm của Grattan, PVP chỉ đóng vai trò là tá dượ c dính thứ yếu
(2 mg / viên), chủ yếu là hồ tinh bột (pregelatinesed starch) vớ i lượ ng 50 mg/viên.
PVP có khả năng k ết dính tốt hơ n nên phù hợ p hơ n vớ i loại dượ c chất có thể chất xố p
và kém chịu nén như paracetamol. Hơ n nữa, PVP có tính thân nướ c và có khả năng
làm tăng độ tan của paracetamol do tạo thành mối liên k ết hydro không bền vững vớ i
paracetamol [40]. Cũng khác vớ i cách phối hợ p của Grattan, PVP đượ c hoà tan trong
nướ c đã loại ion hoặc ethanol thành dạng dung dịch r ồi mớ i phối hợ p vớ i hỗn hợ p
dượ c chất và tá dượ c để tạo hạt. K ết quả khảo sát sơ bộ cho thấy phải sử dụng dung
dịch tá dượ c dính PVP tớ i nồng độ 15% mớ i đạt hiệu quả k ết dính . Như vậy, lựa chọnPVP làm tá dượ c dính là hợ p lý, lượ ng tá dượ c dính sử dụng ít hơ n đồng thờ i cải thiện
tốt tính kém chịu nén và làm tăng độ tan của paracetamol.
Khi tiến hành bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ở qui mô phòng
thí nghiệm vớ i những lô nhỏ lẻ, hạt đượ c sấy trong tủ sấy t ĩ nh, sử dụng dung dịch PVP
15% trong ethanol là lựa chọn thích hợ p vì tiết kiệm đượ c thờ i gian sấy do ethanol dễ
bay hơ i, đồng thờ i vẫn đảm bảo độ chắc của hạt. Thực tế cho thấy, khi chuyển sang
sấy ở máy sấy tầng sôi, thờ i gian sấy nhanh hơ n, cả hai loại hạt đều bị vỡ vụn và tạo tỷ lệ bột mịn cao. Lý do có thể là hạt khô nhanh do ethanol bay hơ i nhanh đồng thờ i hạt
bị va đậ p nhiều trong quá trình sấy làm giảm sự k ết dính. Biện pháp khắc phục đượ c
lựa chọn sau khi khảo sát sơ bộ là sử dụng nướ c đã loại ion làm dung môi pha dung
dịch PVP 15% để tạo hạt paracetamol, còn vớ i hạt natri bicarbonat sử dụng ethanol 60o
làm dung môi pha tá dượ c dính. K ết quả hai loại hạt thu đượ c đảm bảo về phân bố
kích thướ c hạt cũng như độ tr ơ n chảy.
4.2.4. Lự a chọn tá dượ c rã
Về mặt lý thuyết, sử dụng tá dượ c siêu rã croscamellose hay cellulose vi tinh
thể sẽ giúp viên rã nhanh hơ n so vớ i sử dụng tinh bột. Grattan đã sử dụng
croscamellose (Acdisol) vớ i tỷ lệ 2 – 3% trong các công thức khảo sát viên
paracetamol sủi nội [41]. K ết quả khảo sát thực tế cho thấy không có sự khác biệt đáng
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 155/227
140
k ể về độ rã của các mẫu viên khi sử dụng tá dượ c siêu rã (croscamellose,
microcrystalline cellulose) và tá dượ c rã thông thườ ng (tinh bột). Điều này có thể lý
giải bở i viên rã theo cơ chế sủi bọt, lấn át các cơ chế rã của tá dượ c siêu rã.
Tuy nhiên, k ết quả thực nghiệm cũng cho thấy vai trò của tinh bột làm tá dượ c
rã trong tr ườ ng hợ p này vẫn cần thiết, nếu tỷ lệ tá dượ c rã thấ p (1 -3%) thì cũng ảnh
hưở ng tớ i tốc độ rã của viên. Vì vậy, tinh bột mì, là nguyên liêụ sẵn có, chi phí thấ p
vớ i tỷ lệ 5% rã trong cũng như rã ngoài là lựa chọn thích hợ p cho viên thực nghiệm.
4.2.5. Lự a chọn tá dượ c trơ n
Đặc tính chung của các tá dượ c tr ơ n là sơ nướ c. Vì vậy, natri lauryl sunfat (NL)
đượ c đưa vào thành phần khảo sát vớ i mục đích hạn chế ảnh hưở ng của tá dượ c tr ơ n
tớ i tốc độ hoà tan dượ c chất. K ết quả thực nghiệm cho thấy 1% NL thêm vào công
thức giúp viên hoà tan nhanh hơ n trong phút đầu nhưng khác biệt không đáng k ể trong
thờ i gian sau đó. Xét thấy vai trò NL không ảnh hưở ng đáng k ể tớ i tốc độ hoà tan
paracetamol ra khỏi viên, công thức sản xuất không có thành phần NL.
Khi chuyển sang qui mô sản xuất vớ i qui trình dậ p viên bằng máy quay tròn,
tổng tỷ lệ tá dượ c tr ơ n giảm đượ c đáng k ể.so vớ i công thức xây dựng ban đầu trong
khi viên vẫn đảm bảo độ đồng đều và bóng đẹ p.
4.2.6. Lự a chọn thờ i gian nhào ẩm
Thêi gian nhμo Èm kh«ng ¶nh h− ëng ®¸ng kÓ ®Õn kh¶ n¨ng gi¶i phãng
paracetamol tõ viªn. Nh− ng thùc tÕ cho thÊy c¸c viªn dËp tõ hạt cã thêi gian nh μo Èm 5
– 10 phót cã tû lÖ bong mÆt cao vμ dÔ g©y kÑt ch μy khi dËp. Nguyªn nh©n lμ do h¹t
kh«ng ch¾c, dÔ bÞ vì t¹o tû lÖ bét min cao trong qu¸ tr×nh sÊy vμ söa h¹t. Ngượ c lại,
khi thờ i gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau và vào thiết bị, khó tạo
hạt. Vì vậy, thờ i gian nhào ẩm hợ p lý đượ c lựa chọn là 15 phút, vừa đảm bảo chấtlượ ng hạt đồng thờ i không ảnh hưở ng tớ i tốc độ hoà tan dượ c chất.
4.2.7. Lự a chọn lự c gây vỡ viên
K ết quả thử độ hoà tan đượ c thể hiện cho thấy lực dậ p lớ n làm giảm tốc độ hoà
tan dượ c chất trong những phút đầu tiên, nhưng sau 5 phút thì không còn sự khác nhau
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 156/227
141
về lượ ng paracetamol hoà tan trên tất cả các mẫu viên nghiên cứu.. Có thể giải thích là
do khi lực nén tăng, độ xố p của viên giảm, khả năng thấm hút môi tr ườ ng hòa tan kém
hơ n. Nhưng khi đã thấm hút dung dịch acid, phản ứng sinh CO2 diễn ra mạnh phá vỡ
cấu trúc viên, giúp viên hoà tan r ất nhanh. Thực tế cho thấy quá trình dậ p viên ổn định,tạo ra viên đảm bảo độ bền cơ học khi viên có độ cứng nằm trong khoảng từ 13 – 18
kP.
4.2.8. Lự a chọn k ỹ thuật tạo hạt
Phươ ng pháp tạo hạt paracetamol và natri bicarbonat riêng biệt r ồi phối hợ p
vớ i nhau để dậ p viên đượ c lựa chọn có nhiều ưu điểm hơ n cả.
Tr ướ c tiên là tạo hạt riêng hạn chế đượ c tươ ng k ỵ do hạn chế tiế p xúc giữa
paracetamol và natri bicarbonat, đảm bảo độ ổn định của viên do paracetamol là dượ c
chất dễ bị thủy phân khi có mặt natri bicarbonat có tính kiềm. K ết quả thực nghiệm
cho thấy chế phẩm nghiên cứu có chất lượ ng ổn định, vớ i tuổi thọ dự tính cao.
Thứ hai là k ết quả thực nghiệm cho thấy các mẫu viên bào chế theo qui trình
tạo hạt riêng thể hiện tính ưu việt hơ n so vớ i qui trình tạo hạt chung về tốc độ hoà tan
dượ c chất. Cụ thể viên rã nhanh hơ n (1,5 so vớ i 2,2 phút) đồng thờ i hoà tan
paracetamol cũng nhanh hơ n (90% trong 2 phút so vớ i 4 phút).
4.3. Về xây dự ng tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Hai mục tiêu đặt ra khi xây dựng tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng
nhanh là: đạt các tiêu chuẩn cơ bản của viên nén paracetamol, đồng thờ i phải đạt chỉ
tiêu “giải phóng nhanh”. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu tr ướ c tiên phải đáp ứng các
tiêu chuẩn về hình thức, định tính, độ đồng đều khối lượ ng, 4-aminophenol, tạ p chất
liên quan và định lượ ng như viên nén paracetamol. Các tiêu chuẩn này đượ c thử theo
đúng qui định chuyên luận “Viên nén paracetamol” trong DĐVN III.Chỉ tiêu quan tr ọng nhằm đáp ứng mục tiêu giải phóng nhanh chính là tiêu
chuẩn về thử hoà tan của viên. Phần lớ n các định ngh ĩ a về viên giải phóng nhanh yêu
cầu quá trình rã của viên phải xảy ra ngay trong khoang miệng và phải rã hoàn toàn
trong vòng 60 giây [14],[75]. Tuy nhiên, chế phẩm thực nghiệm có khối lượ ng viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 157/227
142
lớ n đồng thờ i cơ chế rã chủ đạo của viên là sủi bọt trong môi tr ườ ng acid dạ dày. Để
đạt mục tiêu trên, phươ ng pháp thử hoà tan nên phản ánh tươ ng đối chính xác môi
tr ườ ng trong dạ dày. Vì vậy, môi tr ườ ng thử độ hoà tan đơ n giản và thích hợ p nhất là
dung dịch acid HCl 0,1 N, có pH tươ ng tự vớ i dịch vị lúc đói. Dụng cụ cánh khuấy vớ itốc độ 50 vòng/phút cũng đượ c coi là phù hợ p vớ i động học dạ dày lúc đói. Vớ i tiêu
chí giải phóng nhanh thì chỉ tiêu đặt ra là không dướ i 90% lượ ng paracetamol hoà tan
sau 5 phút.
Tiêu chuẩn chất lượ ng viên nén paracetamol giải phóng nhanh đượ c xây dựng
trên cơ sở khảo sát các chỉ tiêu chất lượ ng ổn định trên 3 lô sản phẩm và đã đượ c Viện
kiểm nghiệm thuốc Trung Ươ ng thẩm định.
4.4. Về độ ổn định của chế phẩm
4.4.1. Theo dõi độ ổn định
Độ ổn định của paracetamol chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ phân vớ i xúc
tác là acid hoặc base trong môi tr ườ ng ẩm. Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ cao và các chất
oxy hoá cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Chế phẩm thực
nghiệm có chứa một lượ ng lớ n natri bicarbonat có tính kiềm yếu, là một yếu tố có
nguy cơ ảnh hưở ng tớ i tính bền vững của paracetamol. Vì vậy, độ ổn định của viên
thực nghiệm là vấn đề r ất cần đượ c quan tâm. Biện pháp tạo hạt paracetamol và natri
bicarbonat riêng biệt trong qui trình bào chế viên phần nào đã hạn chế đượ c bề mặt
tiế p xúc giữa hai thành phần này. Bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm cũng là một biện
pháp hữu hiệu hạn chế hút ẩm, xúc tác cho phản ứng phân huỷ paracetamol.
Theo dõi độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu đượ c tiến hành trên 3 lô thực
nghiệm, đượ c đóng gói bằng hai loại bao bì: vỉ PVP-nhôm và vỉ nhôm-nhôm. Hàm
lượ ng paracetamol của viên ép vỉ PVC-nhôm giảm đáng k ể sau 18 tháng bảo quản ở
điều kiện thườ ng và sau 6 tháng ở điều kiện lão hoá cấ p tốc. Trong khi đó, viên ép vỉ
nhôm-nhôm tươ ng đối ổn định trong cả hai điều kiện bảo quản, đặc biệt ổn định trong
24 tháng ở điều kiện thườ ng. Như vậy, các vật liệu chế tạo bao bì có ảnh hưở ng đáng
k ể tớ i độ ổn định của viên paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm. K ết quả nghiên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 158/227
143
cứu cũng phù hợ p vớ i k ết luận của Amad I. và Shaikh RH. khi khảo sát khả năng hút
ẩm của viên nén paracetamol trong môi tr ườ ng độ ẩm tươ ng đối 75%. Viên
paracetamol đóng trong vỉ nhôm-nhôm ít bị hút ẩm hơ n hẳn so vớ i các mẫu viên đóng
trong một số màng polyme thông thườ ng (PVC/ PVDC-nhôm) [10].
Như vậy, lựa chọn vỉ nhôm-nhôm đượ c làm bao bì đóng gói chế phẩm viên nén
paracetamol giải phóng nhanh là phù hợ p bở i khả năng chống hút ẩm tốt, đảm bảo duy
trì chất lượ ng viên qua các quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc, đặc biệt trong điều
kiện khí hậu nhiệt đớ i nóng ẩm ở Việt nam.
Theo qui định hiện hành, việc theo dõi độ ổn định của chế phẩm thuốc phải
đượ c thực hiện trên cỡ lô qui mô sản xuất. Tuy nhiên, trong khuôn khổ hạn chế về thờ i
gian nghiên cứu đối vớ i nghiên cứu sinh, chúng tôi mớ i chỉ đánh giá đượ c độ ổn định
của thuốc ở qui mô thực nghiệm.
Tuy nhiên, các mẫu viên nghiên cứu ở qui mô sản xuất đã đượ c gửi đi kiểm
nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng ngay sau khi sản xuất và sau một năm
bảo quản ở điều kiện thườ ng. K ết quả cho thấy chế phẩm nghiên cứu vẫn đảm bảo đầy
đủ các yêu cầu trong tiêu chuẩn chất lượ ng cơ sở đã xây dựng và thẩm định (phụ lục
8). Chế phẩm nghiên cứu sẽ đượ c tiế p tục theo dõi độ ổn định để có k ết luận chắc chắn
về tuổi thọ của thuốc.
4.4.2. Về dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứ u
Vì không có sự thay đổi ở mức có ý ngh ĩ a đối vớ i các mẫu viên đóng gói trong
bao bì vỉ nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấ p tốc nên có thể dùng số liệu bảo quản
ở điều kiện thườ ng để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và
ngoại suy [50] theo ICH.
Theo đúng như k ết quả phân tích ngoại suy, tuổi thọ trung bình của chế phẩmnghiên cứu Paracetamol FR 500 đạt 32 tháng. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu có tính
ổn định cao. K ết quả này là r ất khả quan đối vớ i chế phẩm paracetamol, đặc biệt đối
vớ i tr ườ ng hợ p có thành phần natri bicarbonat trong viên. Theo như thông tin của nhà
sản xuất, Panadol actifast có tuổi thọ là 24 tháng. Nghiên cứu của Ahmad và Shaikh
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 159/227
144
cho thấy viên nén paracetamol qui ướ c bảo quản trong vỉ polyme-nhôm chỉ bền vững
trong vòng 19 - 23 tháng trong điều kiện 25oC và độ ẩm 75% [11]. Ư u điểm về tính ổn
định của chế phẩm nghiên cứu có thể là k ết quả của việc lựa chọn qui trình tạo hạt
riêng hai thành phần paracetamol và natri bicarbonat, đồng thờ i do lựa chọn bao bì bảoquản vỉ nhôm-nhôm.
4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
Trên cơ sở công thức bào chế nén paracetamol giải phóng nhanh đã đượ c
nghiên cứu, đề xuất tr ướ c đó đượ c ứng dụng để đưa vào sản xuất trên quy mô lớ n hơ n
và tiến hành thẩm định tiên lượ ng quy trình sản xuất. Quá trình nghiên cứu công thức
cung cấ p những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế, và tác động của nguyên
liệu cũng như tá dượ c có trong sản phẩm. Tuy nhiên các trang thiết bị sử dụng trong
nghiên cứu công thức khác so vớ i trang thiết bị sản xuất, thẩm định quy trình nên trong
quá trình nghiên cứu thẩm định quy trình chúng tôi đã có những cải tiến nhất định cho
phù hợ p vớ i quy mô sản xuất:
Về phối hợ p tá dượ c dính:
Dung dịch tá dượ c dính sử dụng để tạo hạt natri bicarbonat: dung môi sử dụng
pha tá dượ c dính là ethanol 600. Các nghiên cứu vớ i độ cồn khác nhau cho thấy, vớ i độ
cồn cao hơ n dung dịch PVP có khả năng dính kém hơ n, do bản chất quá tơ i của natri
bicarbonat, hạt ướ t sau khi tạo hạt thu đượ c không chắc, lượ ng tá dượ c dính sử dụng
nhiều hơ n, hạt sau khi sấy tầng sôi bị vỡ vụn, tỷ lệ bột mịn sau khi sấy cao, hạt sau khi
sấy dễ bị hút ẩm. Còn vớ i cồn thấ p hơ n 600, hạt thu đượ c r ất cứng ảnh hưở ng r ất lớ n
đến quá trình hòa tan dượ c chất. Có thể do độ cồn thấ p hơ n, tỷ lệ nướ c nhiều hơ n, natri
bicarbonat bị tan một phần tạo nên cầu nối r ắn giữa các phân tử dẫn đến quá trình hòa
tan trong môi tr ườ ng hòa tan giảm. Đối vớ i việc tạo hạt paracetamol dung môi sử dụng
pha tá dượ c dính là nướ c thẩm thấu. Khi sử dụng dung môi này dung dịch tá dượ c dính
thu đượ c có độ dính tốt hơ n khi sử dụng ethanol 960. Mặt khác, vớ i dung môi là
ethanol 600 thì chi phí nguyên liệu giảm đi và an toàn, không có nguy cơ cháy nổ
trong quá trình sản xuất như khi sử dụng ethanol 960.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 160/227
145
Quá trình tạo hạt ướ t: đây là một giai đoạn quan tr ọng, ảnh hưở ng đến độ chắc của
hạt, độ cứng, độ hòa tan của viên sau này. Nhất là vớ i quá trình tạo hạt paracetamol.
Thờ i gian tr ộn thấ p hạt thu đượ c không chắc còn thờ i gian tr ộn lâu hơ n hạt có xu
hướ ng k ết tụ lại vớ i kích thướ c r ất lớ n. Vớ i thờ i gian nhào tr ộn nghiên cứu và thựcnghiệm thực tế cho thấy thờ i gian tạo hạt ướ t của paracetamol là 10 phút và thờ i gian
tạo hạt natri bicarbonat là 8 phút đảm bảo hạt sau khi sấy khô chắc, hạt đều.
Phân bố kích thướ c hạt: là một thông số quan tr ọng, ảnh hưở ng đến độ nén của
viên, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, sự thay đổi về khối lượ ng và độ đồng đều
hàm lượ ng. Phân bố kích thướ c hạt chịu ảnh hưở ng tr ực tiế p của quá trình tạo hạt ướ t.
Vì vậy, thông số thờ i gian tạo hạt ướ t cần đượ c kiểm soát chặt chẽ. K ết quả thực
nghiệm cho thấy phân bố kích thướ c hạt của hạt sau khi sấy khô đồng nhất giữa 3 lô.
Độ ẩm hạt sau khi sấy: Độ ẩm hạt phải nằm trong giớ i hạn 2-3%. Nếu hạt quá khô
viên khó k ết dính, sẽ bị tách lớ p, bong mặt. Hạt có độ ẩm lớ n hơ n 3%, quá trình dậ p
viên sẽ xảy ra hiện tượ ng dính chày, cối. Vì vậy, độ ẩm hạt cần đượ c kiểm soát chặt
chẽ trong quá trình sản xuất.
Tr ộn đồng nhất: quá trình tr ộn xảy ra nhiều lần trong quy trình, từ tr ộn bột khô đến
tr ộn hoàn tất tr ướ c khi dậ p viên. Ở giai đoạn tr ộn nguyên liệu paracetamol và tinh bột
mì, thờ i gian tr ộn ảnh hưở ng tr ực tiế p đến độ phân tán hàm lượ ng dượ c chất. Thờ i gian
tr ộn đượ c lựa chọn là 5 phút và k ết qủa ở cả 3 lô cho thấy vớ i thờ i gian này độ phân
tán hàm lượ ng ở cả 3 lô đều < 2%. Còn vớ i thờ i gian thấ p hơ n nguy cơ không đồng
đều hàm lượ ng dượ c chất xảy ra sẽ là nguyên nhân dẫn đến không đồng đều hàm
lượ ng của viên. Ở giai đoạn tr ộn hoàn tất, do tỷ tr ọng hạt natri bicarbonat gấ p khoảng
1,5 lần hạt paracetamol quá chênh lệch nên thờ i gian tr ộn hoàn tất đảm bảo độ phân
tán hàm lượ ng <2% nằm trong một khoảng hẹ p. Thờ i gian tr ộn hoàn tất ảnh hưở ng đến
độ đồng đều hàm lượ ng cũng như độ đồng đều khối lượ ng của quy trình. Vì vậy cần
kiểm soát chặt chẽ để tránh tình tr ạng phân lớ p xảy ra do thờ i gian tr ộn quá lâu hay
thờ i gian tr ộn quá nhanh hạt chưa đạt đượ c tình tr ạng đồng nhất.
Giai đoạn dậ p viên: hai yếu tố ảnh hưở ng đến hiệu suất quy trình là tốc độ dậ p viên
và lực dậ p viên. Tốc độ dậ p viên quá nhanh, viên không đảm bảo độ chắc, dễ bị tách
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 161/227
146
lớ p, trên mỗi thiết bị dậ p viên khác nhau cần kiểm soát lại thông số này cho phù hợ p
vớ i điều kiện sản xuất thực tế. Lực dậ p viên đối vớ i viên nén paracetamol giải phóng
nhanh đượ c lựa chọn từ 13 – 18 Kp. Nếu lực dậ p viên nhỏ hơ n viên bở , dễ vỡ , không
đảm bảo cho quá trình đóng gói, vận chuyển. Lực dậ p viên lớ n, viên không đảm bảođộ rã, độ hòa tan dượ c chất.
Vớ i quy trình sản xuất viên paracetamol giải phóng nhanh đượ c thẩm định, k ết quả
đã chứng minh đượ c quy trình sản xuất ổn định, viên tạo ra đạt tiêu chuẩn cơ sở đề
xuất.
4.6. Về nghiên cứ u sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
4.6.1. Xây dự ng và thẩm định phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết
tươ ng Lự a chọn phươ ng pháp xử lý mẫ u huyế t t ươ ng
Qua khảo sát thực nghiệm cả ba phươ ng pháp xử lý mẫu huyết tươ ng cho thấy
chiết hoạt chất bằng ethyl acetat, thể tích dịch chiết không thể thu đượ c bằng so vớ i
dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấ p. Như vậy, muốn có
đượ c k ết quả chính xác thì cần phải có chât chuẩn nội. Mặt khác, chiết lỏng lỏng phải
qua công đoạn bay hơ i dung môi r ất mất thờ i gian và phức tạ p, dung môi bay hơ i độc
hại, gây ô nhiễm môi tr ườ ng.
Phươ ng pháp tủa protein huyết tươ ng bằng acid percloric có ưu điểm là mẫu
không bị pha loãng nhưng k ết quả sắc ký cho thấy còn lại nhiều pic tạ p lẫn vớ i
paracetamol.
Phươ ng pháp tủa protein bằng acetonitril đơ n giản, dễ thực hiện. Dịch lọc thu
đượ c trong, cho k ết quả sắc ký phân tách rõ pic của paracetamol. Tuy mẫu huyết tươ ng
bị pha loãng nhưng do nồng độ paracetamol trong huyết tươ ng cao nên vẫn đảm bảo
có thể phát hiện và định lượ ng đượ c vớ i k ết quả chính xác cao. Phươ ng pháp tủa protein bằng acetonitril đượ c lựa chọn trong nghiên cứu là k ết quả của thực nghiệm
khảo sát và cũng r ất phù hợ p vớ i công bố của cục sáng chế Mỹ về phươ ng pháp tủa
protein huyết tươ ng bằng dung môi hữu cơ . Theo k ết quả nghiên cứu của Schwenzer,
lượ ng acetonitril sử dụng chỉ cần vớ i tỷ lệ 1,4 lần so vớ i huyết tươ ng là thu đượ c dịch
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 162/227
147
nổi trong. Tuy nhiên, chúng tôi lựa chọn tỷ lệ 2:1 nhằm đảm bảo tủa hoàn toàn protein
trong mẫu huyết tươ ng [69].
Lự a chọn đ iề u kiện sắ c ký
Tuy có nhiều tài liệu tham khảo phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong
huyết tươ ng nhưng trong thực tế không thể áp dụng hoàn toàn các điều kiện sắc ký đã
công bố.
Như đa phần các nghiên cứu khác [26],[65], chúng tôi lựa chọn cột ODS vớ i
kích thướ c (250 4,6 mm; 5 m) để phân tích mẫu huyết tươ ng paracetamol. Qua quá
trình khảo sát phân tích thử, cột Hypersil có nhiều ưu điểm hơ n cả, khả năng phân tách
tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.
Tươ ng tự như vậy, thực tế khảo sát là dựa trên cơ sở một số các phươ ng pháp
đã công bố nhưng thay đổi các điều kiện như: tỷ lệ pha động, lưu lượ ng dòng, thể tích
tiêm mẫu và bướ c sóng phát hiện tối ưu. K ết quả là hệ thống sắc ký lựa chọn có độ
lệch chuẩn tươ ng đối của các thông số phân tích đều dướ i 2%, đạt tiêu chuẩn theo
hướ ng dẫn của FDA [94], điều đó chứng tỏ hệ thống sắc ký có tính phù hợ p cao, có thể
ứng dụng để phân tích mẫu trong thực tế.
Thẩ m định phươ ng pháp định l ượ ng paracetamol trong huyế t t ươ ng
Phươ ng pháp định lượ ng ảnh hưở ng r ất lớ n đến k ết quả nghiên cứu đánh giá sinh
khả dụng của thuốc. Vì vậy phươ ng pháp định lượ ng phải đạt độ chính xác cao trong
phạm vi chấ p nhận của FDA [94]. Theo quy định của FDA khi xây dựng một phươ ng
pháp phân tích sinh học phải thẩm định phươ ng pháp đó. Thẩm định đầy đủ gồm: xác
định tính chọn lọc, khảo sát sự tươ ng quan giữa nồng độ và diện tích pic, xác định tính
chính xác, tính đúng, độ ổn định và giớ i hạn định lượ ng của phươ ng pháp. Để phục vụ
cho nghiên cứu đề tài, một phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng đãđượ c xây dựng và thẩm định đạt các yêu cầu trên theo quy định của FDA.
Phươ ng pháp đã xây dựng vớ i điều kiện sắc ký không quá phức tạ p, thờ i gian lưu t
= 3-4 phút, thờ i gian sắc ký không dài, cho phép định lượ ng nhiều mẫu một ngày,
thuận lợ i để triển khai nghiên cứu SKD và TĐSH.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 163/227
148
Thực tế quá trình nghiên cứu SKD và TĐSH có tớ i gần 800 mẫu huyết tươ ng NTN
đã đượ c phân tích liên tục và đã cho k ết quả đáng tin cậy một lần nữa khẳng định tính
đúng đắn và phù hợ p của phươ ng pháp định lượ ng paracetamol trong huyết tươ ng đã
đượ c xây dựng và lựa chọn trong nghiên cứu sinh khả dụng.
4.6.2. Nghiên cứ u sinh khả dụng và tươ ng đươ ng sinh học viên nén paracetamol
giải phóng nhanh trên ngườ i tình nguyện
- Nghiên cứu sinh khả dụng viên thực nghiệm có đối chứng đượ c thiết k ế theo
mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, ba thuốc, liều đơ n, ba giai đoạn đã đượ c thực hiện thành
công trên 18 ngườ i tình nguyện. Nghiên cứu đã đượ c thiết k ế và tuân thủ theo hướ ng
dẫn của FDA [97] và đượ c chấ p thuận bở i Hội đồng Đạo Đức - Tr ườ ng ĐH Dượ c Hà
Nội. K ết quả phân tích phươ ng sai cho thấy ảnh hưở ng của sự khác nhau giữa các giai
đoạn thử thuốc, giữa những ngườ i tình nguyện và trình tự thử thuốc là không có ý
ngh ĩ a thống kê.
- Về tốc độ hấ p thu dượ c chất: Viên giải phóng nhanh thực nghiệm Paracetamol
FR500 đạt giá tr ị trung bình Tmax = 19 phút, tốc độ hấ p thu có thể so sánh ngang bằng
vớ i dạng dung dịch uống (Tmax = 20 phút) theo như k ết quả nghiên cứu gần đây của
Farre và CS [35] Tốc độ hấ p thu paracetamol của chế phẩm nghiên cứu Paracetamol
FR500 như vậy đã đượ c cải thiện r ất tốt. Trong khi viên nén paracetamol thông thườ ng
đạt nồng độ đỉnh lâu và dao động hơ n nhiều : 35,6 phút [82], 35 – 77 phút thậm chí có
thể lên tớ i 1,82 giờ [40]. Tốc độ hấ p thu của cả hai mẫu paracetamol trong tr ườ ng hợ p
này nhanh hơ n rõ r ệt so vớ i k ết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS (Tmax
của viên hấ p thu nhanh là 25 phút và viên thông thườ ng là 55 phút) [80]..
- Về nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng: Chế phẩm thực nghiệm và Panadol actifast
đạt nồng độ đỉnh trong huyết tươ ng là như nhau ( khoảng 32,7 μg/ml) và cao hơ n so
vớ i viên nén thông thườ ng (27 μg/ml). Điều đáng ngạc nhiên là nồng độ đỉnh trong
nghiên cứu này (liều uống tươ ng ứng 500 mg paracetamol) của tất cả các mẫu đều cao
hơ n nhiều so vớ i k ết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS khi cho NTN uống
liều 1000 mg ( 24 μg/ml vớ i viên hấ p thu nhanh và 18 μg/ml vớ i viên thông thườ ng).
Nhận xét này cũng tươ ng tự khi so sánh vớ i một số các nghiên cứu khác. Điều này có
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 164/227
149
thể lý giải do cân nặng trung bình của ngườ i Việt Nam thấ p hơ n nhiều so vớ i các nướ c
khác. Tuy nhiên cũng có thể do có sự khác biệt về các thông số dượ c động học trên
ngườ i Việt Nam.
- Về mức độ hấ p thu: các dữ liệu AUC0-600 và AUC0-∞ cho thấy mức độ hấ p thu
của viên thực nghiệm và của cả hai viên đối chiếu khác nhau không đáng k ể, chứng tỏ
sinh khả dụng toàn phần của các mẫu viên giải phóng nhanh không cải thiện hơ n so
vớ i viên nén thông thườ ng. Cũng tươ ng tự như các thông số dượ c động học trên, các
giá tr ị AUC của các mẫu viên trong nghiên cứu này (khoảng 4100 µg./ml*phút) cao
hơ n nhiều so vớ i k ết quả của các nghiên cứu đã công bố tr ướ c đó (khoảng 3100 – 3200
µg/ml*phút) [41],[58].
- So sánh vớ i mẫu đối chiếu giải phóng nhanh Panadol Actifast, chế phẩm
nghiên cứu Paracetamol FR500 có các giá tr ị Tmax , Cmax và AUC khác nhau không
đáng k ể. Hai chế phẩm này là tươ ng đươ ng về mặt sinh học.
- So vớ i viên nén thông thườ ng (Panadol 500 mg), chế phẩm nghiên cứu
Paracetamol FR500 ưu việt hơ n hẳn về tốc độ hấ p thu, biểu hiện rõ trên giá tr ị Tmax
ngắn và Cmax cao hơ n hẳn so vớ i viên nén Panadol. Các k ết quả này tươ ng đối phù hợ p
vớ i các dữ liệu nghiên cứu tr ướ c đó của Grattan và Rostami-Hodjegan trên các chế
phẩm paracetamol sủi nội tươ ng tự. Tác giả đã lý giải khả năng hấ p thu nhanh là do
thành phần natri bicarbonat làm tăng tốc độ tháo r ỗng dạ dày, do đó giúp vận chuyển
paracetamol xuống ruột non nhanh hơ n [75].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 165/227
150
K ẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
K ết luận
1- Công trình nghiên cứu đã xây dựng đượ c công thức và qui trình sản xuất
viên nén paracetamol giải phóng nhanh (chế phẩm Paracetamol FR) theo cơ chế sủi
nội ở qui mô 30.000 viên/lô. Chế phẩm nghiên cứu đã đượ c tiêu chuẩn hoá đáp ứng
đầy đủ các chỉ tiêu chất lượ ng đối vớ i viên giải phóng nhanh. Tiêu chuẩn này đã đượ c
Viện kiểm nghiệm thuốc trung ươ ng thẩm định và nhất trí, áp dụng để đánh giá chất
lượ ng chế phẩm nghiên cứu. Chế phẩm nghiên cứu đảm bảo độ ổn định 24 tháng theo
thờ i gian đã theo dõi đượ c và tuổi thọ dự tính là 32 tháng.
Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo cơ
chế sủi nội đơ n giản, dễ triển khai và có thể áp dụng phát triển các sản phẩm viên giải
phóng nhanh đối vớ i các dượ c chất khác mà hiệu quả điều tr ị phụ thuộc vào tốc độ giải
phóng dượ c chất từ viên.
2- Đề tài đã đánh giá đượ c sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu, so sánh
vớ i thuốc đối chiếu dựa trên thông số dượ c động học thu đượ c từ 18 ngườ i tình nguyện
khoẻ mạnh, đượ c thử theo mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, vớ i phươ ng pháp định lượ ng
paracetamol trong huyết tươ ng đã đượ c thẩm định đầy đủ theo các hướ ng dẫn hiện
hành.
K ết quả đánh giá sinh khả dụng cho thấy chế phẩm nghiên cứu Paracetamol FR
có sinh khả dụng tươ ng đươ ng vớ i viên hấ p thu nhanh Panadol actifast của nhà sản
xuất GlaxoSmithKline. Tốc độ hấ p thu dượ c chất của viên Paracetamol FR nhanh hơ n
rõ r ệt so vớ i viên nén qui ướ c Panadol cùng hàm lượ ng dượ c chất. Các số liệu về sinh
khả dụng in vivo đã chứng tỏ viên Paracetamol FR là viên giải phóng nhanh và hấ p
thu nhanh.
Đề xuất
Từ những k ết quả nghiên cứu trên, chúng tôi đề xuất một số ý kiến sau:
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 166/227
151
- Triển khai quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh vào thực
tế sản xuất công nghiệ p, lưu hành trên thị tr ườ ng một chế phẩm viên nén paracetamol
giải phóng nhanh vừa thuận tiện trong sử dụng, vừa đạt sinh khả dụng cao.
- Mở r ộng nghiên cứu áp dụng mô hình bào chế viên nén giải phóng nhanh
dạng viên sử dụng tá dượ c sủi nội cho các dượ c chất khác cần có tác dụng nhanh trong
điều tr ị.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 167/227
152
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. NguyÔn ThÞ Hång Hμ, NguyÔn §¨ng Hoμ, NguyÔn V¨n Long, NguyÔn ThÞ H¶i
YÕn, D− ¬ng V¨n Tó, (2009), Kh¶o s¸t ¶nh h− ëng cña mét sè yÕu tè c«ng thøc vμ kü
thuËt bμo chÕ tíi tèc ®é hoμ tan paracetamol ra khái viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, T¹p
chÝ D− îc häc, 402, tr. 13-16 .
2. Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Đăng Hoà, Nguyễn Văn Long, Dươ ng Văn Tú,
(2010), Đánh giá sinh khả dụng viên nén paracetamol FR 500, T ạ p chí Dượ c H ọc,
408, tr. 4 - 7.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 168/227
153
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt1 Bé m«n Bμo chÕ (2005), Mét sè chuyªn ®Ò vÒ bμo chÕ hiÖn ®¹i, NXB Y häc, tr.
210-239.
2 Bộ môn bào chế (2006), Sinh d ượ c học bào chế , Tr ườ ng đại học Dượ c Hà Nội3 Bé Y tÕ (2002), Dượ c ®iÓn ViÖt Nam III , NXB Y häc, Hμ Néi, tr. 769-772.4 Bộ Y tế (2009), Dượ c đ iể n Việt nam IV , NXB Y học.
5 Bé Y tÕ (2003), D− îc th− quèc gia ViÖt Nam , Nhμ xuÊt b¶n Y häc, H μ Néi, tr.207-10.
6 Đặng Văn Giáp , (2002), Kiể m soát quá trình sản xuấ t: vi tính ứ ng d ụng , Đạihọc y dượ c TP HCM, tr.100-104; 167-175.
7 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây d ự ng một số mô hình thẩ m định quy trình sản xuấ tthuố c ở Việt Nam, Luận án tiến s ĩ dượ c học, Tr ườ ng Đại học Y Dượ c TP. Hồ
Chí Minh. 8 Lª §×nh Quang (2006), Nghiªn cøu bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa paracetamol vμ ibuprofen , LuËn v¨n th¹c sÜ d− îc häc, Tr− êng §¹i häc D− îc Hμ Néi.
Tiếng Anh
9 Abdelbary G. et al. (2004), The preparation of orally disintegrating tablets usinga hydrophilic waxy binder, Int. J. Pharm., 278, 2, pp. 423-433.
10 Ahmad I. and Shaikh R.H. (2003), Effect of moisture on the stability ofpackaged paracetamol tablet formulations, Pak. J. Pharm. Sci., 16, 2, pp.13-16.
11 Ahmad I. and Shaikh R.H., (1993), Stability of paracetamol in packaged tabletformulayion Pak. J. Pharm. Sci., 6, 2, pp.37-45.
12 Ahmed, I. S. et al. (2006), Formulation of a Fast-Dissolving Ketoprofen TabletUsing Freeze-Drying Blisters Technique, Drug Dev. , 32 (4), pp. 437-442.
13 Alapont A.G., (1999) , Indirect determination of paracetamol in pharmaceuticalformulations by inhibition of the system luminol-H2O2-Fe(CN)6/3-chemiluminescence, J. Pharm. Biomedi. Anal., 21, 2, pp. 311-317.
14 Allen L. V., (2003), Rapid-dissolve technology, Int. J. pharm. compounding, 7,6, pp. 449-450.
15 ASEAN Guideline 2005), Stability study of drug product, 9th ÁCCQ-PPWGMeeting Philipines.
16 Aurora J, Pathak V., (2005), Oral disintegrating technologies: Oral disintegratingdosage forms: An overview. Drug Del. Technol, 5, 3, pp.50-54.
17 Bhaskaran, S., and Narmada, G.V., (2002), Rapid dissolving tablet A noveldosage form, Ind. Pharmacist , 1, 2, pp.9-12.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 169/227
154
18 Bhowmik D et al., (2009), Fast Dissolving Tablet: An Overview, J. Chem. Pharm. Res., 1, 1, pp.163-177.
19 Bi Y. et al. (1999), Rapidly disintegrating tablets prepared by the wetcompression method: mechanism and optimization, J. Pharm. Sci., 88(10),
pp.1004-1010.20 Bohnenstengel F. et al., (1999), In vitro cleavage of paracetamol glucuronide by
human liver and kidney β-glucuronidase: determination of paracetamol bycapillary electrophoresis, J. Chromatogr. B , 721, pp. 295–299.
21 Bosch M.E., (2006), Determination of paracetamol: Historical evolution, Journalof Pharmaceutical and Biomedical Analysis, J Pharm Biomed Anal., 42, 3,pp.291-321.
22 British Pharmacopoeia 2009.
23 Brown D., (2001), Orally disintegrating tablets: Taste over speed. Drug Del. Technol., 3., 6, pp. 58-61.
24 Bruna E, et al., (1998), Acetaminophen flashtab formulation: fast disintegrationand optimal absorption of the active ingredient, Proc. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, pp.938–939.
25 Burnett I. et at. (2006), Onset of analgesia of a paracetamol tablet containingsodium bicarbonate: A double-blind, placebo-controlled study in adult patientswith acute sore throat, Clin. Therap., 28, 9, pp.1273-1278.
26 Campanero MA. et al., (1999), Rapid liquid chromatographic assay for thedetermination of acetaminophen in plasma after propacetamoladministration:application to pharmacokinetic studies, J. Pharm. Biomed. Anal, 20, pp.327-34.
27 Cekic S.D. et al., (2005), Simultaneous spectrophotometric determination ofparacetamol and p-aminophenol in pharmaceutical products with tiron usingdissolved oxygen as oxidant, J. Anal. Chem., 60, 11, pp.1019-1023.
28 Cheng, P.H. & Dutt, J.E (1993), Analysis of retrospective production data usingqualility control charts, Pharmaceutical proccess validation, Marcel Deckk Inc.,New York, p.532-540.
29 Cilurzo F. et al., (2008), Fast dissolving films made of maltodextrin, Eur. J.Pharm. Biopharm., 70, 3, pp.895–900.
30 Dressman J., Kramer J. (2005), Pharmaceutical dissolution testing , Taylor &Francis Group, LLC, New York, pp.81-96.
31 Easwaramoorthy D. et al., (2001), Chemiluminescence detection of paracetamolby a luminol-permanganate based reaction, Anal. Chim. Acta, 439, 1, pp. 95-100.
32 Edinboro L.E. et al., (1991), Determination Of Serum Acetaminophen InEmergency Toxicology: Evaluation Of Newer Methods: Abbott Tdx and SecondDerivative Ultraviolet Spectrophotometry, Clinical Toxicology, 29, 2, pp.241-255
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 170/227
155
33 Elsayed M.A.H. et al., (1997), Spectrophotometric determination ofacetaminophen, salicylamide and codeine phosphate in tablets, Analyst, 104, pp.620–625.
34 European Pharmacopoeia 5.0 (2005), pp.628.35 Farre. et al. (2008), Study of paracetamol 1g oral solution bioavailability,
Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 30, 1, pp.37-41
36 Filik H. et al., (2005), Sequential spectrophotometric determination ofparacetamol and p-aminophenol with 2,2′ -(1,4-phenylenedivinylene) bis-8-hydroxyquinoline as a novel coupling reagent after microwave assistedhydrolysis, Anal. Chim. Act., 535 , 2, pp.177-182.
37 Garekani H. A. et al (2003), Increasing the aqueous Solubility of Acetaminophenin Presence of Polyvinylpirolidone and Investigation of the mechanismsinvolved, Drug Dev.Ind. Pharm., 29, 2, pp.173-179.
38 Genanaro A. R., (2000), Remington: The science and practical of pharmacy, 20th
edition, pp. 862
39 Ghosh TK. Et al. (2005), Quick dissolving oral dosage forms: Scientific andregulatory considerations from a clinical pharmacology and biopharmaceuticalperspective, USA: CRC Press., pp. 337-356.
40 Grattan T. et al. (2000), A five-way crossover human volunteer study to comparethe pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of twocommercially available paracetamol tablets and three development tabletscontaining paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calciumcarbonate, Eur. J. Pharm. Biopharm., 49, 3, pp. 225–229.
41 Grattan T. et al. (2001), Swallow tablet comprising paracetamol, US PatentAplication No. 6316025 B1
42 Gubbi S. and Jarag R. (2009), Liquisolid technique for enhancement of
dissolution properties of bromhexine hydrochloride, Research J. Pharm. and Tech., 2, 2, pp.382-38643 Habib W. et al., (2000), Fast dissolving drug delivery systems. Crt Rev Ther
Drug Carrier Syst , 17, 1, pp. 61-72.44 Hamilton EL, Luts EM., (2005), Advanced Orally disintegrating tablets bring
significant benefits to patients and product life cycle, Drug Del. Technol., 5, 1,pp. 34-37.
45 Heitmeier S. et al., (1999), Direct assay of nonopioid analgesics and theirmetabolites in human urine by capillary electrophoresis and capillaryelectrophoresis-mass spectrometry, J. Chromatog. B, 721, 1, pp.109-125.
46 Hepler B. et al., (1984), Homogeneous enzyme immunoassay of acetaminophen
in serum. Am. J. Clin. Pathol., 81, 5, pp.602-610.47 Hirani J., (2009), Orally Disintegrating Tablets: A Review, Trop J Pharm Res, 8,
2, pp.161-172
48 Hong W. et al. (2005), Study on the interactions between polyvinylpyrrolidone(PVP) and acetaminophen crystals: Partial dissolution pattern change, J. Pharm.Sci., 94, 10, pp. 2166-2174.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 171/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 172/227
157
65 Lau G.S.N. et al., (1994), The estimation of paracetamol and its majormetabolites in both plasma and urine by a single high-performance liquidchromatography assay, J. Pharm. Biomed. Anal., 12, pp.1563–1572.
66 Liu F. et al. (2002), Water solube polymer-based rapidly dissolving tablets andproduction processes thereof, US Patent 6465009.
67 Malke S. et al. (2007), Formulation and evaluation of oxcarbazepine fast dissolvetablets, Ind. J. Pharm. Sci., 69, 2, pp.211-214.
68 Masareddy R.S. et al., (2008), Delopment of mouth dissolving tablets ofclozapine using two different techniques, Ind. J. Pharm. Sci., 70, pp. 526-528.
69 Mathies J.C. , Austin M.A., (1980), Modified acetonitrile protein- precipitationmethod of sample preparationfor drug assay by liquid chromatography, Clin.Chem., 26, 12, pp.1760.
70 Mizumoto T. et al. (2005), Formulation design of a novel fast-disintegratingtablet, Int. J. Pharm., 306, pp. 83-90.
71Moeller P. L. et al. (2000), Time to onset of analgesia and analgesic efficacy ofeffervescent acetaminophen 1000 mg compared to tablet acetaminophen 1000mg in postoperative dental pain: A single-dose, double-blind, randomized,placebo-controlled study. J. Clin. Pharm., 40, pp. 370-378.
72 Moore, J.W. and Flanner, H.H. (1996), Mathematical comparison of dissolutionprofiles, Pharm. Tech, 20, 6), pp. 64-74.
73 Morita Y., (2002), Evaluation of the disintegration time of rapidly disintegratingtablets via a novel method utilizing a CCD camera, Chem. Pharm. Bull., 50, 9,p.1181-1186.
74 Pebley W.S. et al. (1994), Rapidly disintegrating tablet, US Patent 5, 298, 261.
75 Pfister W. R. et al., (2006), Orally disintegrating tablets: Products, technologies,
and development issues, Pharm. Tech. Asia, pp. 28-33.76 Pulgarin J.A.M. et al., (1996), Flow-injection stopped-flow spectrofluorimetric
kinetic determination of paracetamol based on its oxidation reaction byhexacyanoferrate(III), Anal. Chim. Acta, 333, 1-2, pp. 59-69.
77 Reddy LH, Ghosh BR., (2002), Fast dissolving drug delivery systems: A reviewof the literature, Ind J Pharm Sci, 64, 4, pp. 331-336.
78 Rifino C.B. (2003), Process Validation and Quality Assurance, PharmaceuticalProcess Validation, 3rd Ed, Marcel Dekker, Inc, Newyork, pp. 750-792.
79 Roberts M.S. et al., (2007), Oral delivery system, US Patent applicationpublication No.: US 20070141144 A1
80 Rostami-Hodjegan A. et al. (2002), A new rapidly absorbed paracetamol tabletcontaining sodium bicarbonate. I. A four-way crossover study to compare theconcentration-time profile of paracetamol from the new paracetamol/sodiumbicarbonate tablet and a conventional paracetamol tablet in fed and fastedvolunteers, Drug Dev. Ind. Pharm., 28. 5, pp.523-531.
81 Rowe R C. et al. (2005), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition,Pharmaceutical Press.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 173/227
158
82 Rumble R. H. et al., (1991), Effects of Posture and Sleep on thePharmacokinetics of Paracetamol (Acetaminophen) and Its Metabolites, Clin. Pharmacokinet , 20, 2, pp.167-173
83 Rygnestad T. et al. (2000), Absorption of effervescent paracetamol tablets
relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers, Eur. J. Clin. Pharm., 56, pp. 141 - 143.
84 Saadia A. et al., (2008), Improvement of dissolution properties of Carbamazepinethrough application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm.Biopharm.,69, pp. 342–347.
85 Shinoda S. et al., (2007), Pharmacokinetics/Pharmacodynamics ofAcetaminophen Analgesia in Japanese Patients with Chronic Pain, Biol. Pharm. Bull. 30, 1, pp.157—161.
86 Shulin Zhao et al., (2006), Detection of paracetamol by capillary electrophoresiswith chemiluminescence detection, Anal. Chim. Acta 559, pp.195–199.
87 Siddiqui M. N., (2010), Fast dissolving tablets: preparation, characterization andevaluation: an review, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 4, 2, pp.87-96
88 Sugihara M. et al., (1986), Discriminatory features of dosage form and package. Jpn. J. Hosp. Pharm., 12, p.322-328.
89 Suresh S. et al. (2007), Preparation and evaluation of mouth dissolution tablets ofsalbutamol sulphate, Indian J. Pharm. Sci., 69, 3, pp.467-469.
90 Takeuchi H. et al. (2005), Tabletting of solid dispersion particles consisting ofindomethacin and porous silica particles, Chem. Pharm. Bull., 53, 5, pp.487-491.
91 Tayel S.A. et al. (2008), Improvement of dissolution properties of carbamazepinethrough application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm. Biopharm.,69, pp.342–347
92 Tiong N. et al. , (2009), Effects of liquisolid formulations on dissolution ofnaproxen, Eur. J. Pharm. Biopharm., 73, pp.373–384
93 U.S. Food and Drug administration; CDER (2003), Bioavailability andbioequivalance studies for orally administered drug products Generalconsiderations.
94 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1994), Reviewer GuidanceValidation of Chromatographic Methods.
95 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1997), Guidance for industry,extended release oral dosage forms: development, evaluation and application ofan in vitro/in vivo correlation. U.S. Department of Health and Human Services.
96 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2000), Guidance for Industry(2000): Waiver of In Vitro Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 174/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 175/227
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI
PHÓNG NHANHPhụ lục 2 TIÊU CHUẨ N CHẤT LƯỢ NG VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI
PHONG NHANHPhụ lục 3 K ẾT QUẢ THẨM ĐỊ NH QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
Phụ lục 4 DỮ LIỆU THẨM ĐỊ NH QUY TRÌNH SẢ N XUẤT VIÊN NÉNPARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
Phụ lục 5 THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘ NG HỌC CỦA THUỐC NGHIÊN CỨ U VÀ
THUỐC ĐỐI CHIẾUPhụ lục 6 SẮC ĐỒ MỘT SỐ MẪU HUYẾT TƯƠ NG CỦA NGƯỜI TÌNH
NGUYỆ N
Phụ lục 7 K ẾT QUẢ PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘ NG HỌCPhụ lục 8 PHIẾU KIỂM NGHIỆM CỦA CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨ U:Phụ lục 9 KÉT QUẢ XÁC ĐỊ NH BƯỚC SÓNG HẤP THỤ CỰ C ĐẠI CỦA
DUNG DỊCH PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐITƯƠ NG QUAN TUYẾ N TÍNH GIỮ A NỒ NG ĐỘ PARACETAMOLVỚI MẬT ĐỘ QUANG
Phụ lục 10
CÁC VĂ N BẢ N LIÊN QUAN KHÁC
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 176/227
Phụ lục 1
QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
TR ƯƠ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI
CÔNG TY DƯỢC KHOA
QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
I. ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM
1. Công thứ c cho một viên nén:
Paracetamol Năm tr ăm miligam 500 mg
Tá dượ c vđ 1 viên
(Natri bicarbonat, PVP K30, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Ethanol 60o, Nướ c tinh
khiết)
2. Tính chấ t thành phẩ m:
Viên nén hình caplet, màu tr ắng, một mặt có vạch ngang, không sứt vỡ
3. Công d ụng:
Điều tr ị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
4. Liề u dùng, cách dùng:
Uống 1 viên, 4-6 giờ một lần khi cần thiết.5. Trình bày:
Vỉ 6 viên, hộ p 4 vỉ.
6. Bảo quản:
Nơ i khô mát, tránh ánh sáng.
II. ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU
- Paracetamol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Natri bicarbonat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- PVP K30: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Ethanol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Amidon: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Talc: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Magnesi stearat: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III- Natri lauryl sulfat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007- Nướ c tinh khiết: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 177/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 178/227
IV. ĐẶC ĐIỂM TRANG THIẾT BỊ DÙNG TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ
Các thiế t bị chủ yế u sử d ụng trong sản xuấ t
Máy nhào tr ộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt Nam
Máy sấy tầng sôi Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy xát hạt Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy tr ộn lậ p phươ ng Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy ép vỉ Công ty Tiến Tuấn – CP-250 Việt Nam
Máy dậ p viên quay tròn RIMEK – Mini Press II Ấn Độ
V. MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Quá trình sản xuất đượ c chia làm 3 giai đoạn:
(1) Chuẩn bị nguyên phụ liệu, phòng pha chế
(2) Pha chế
(3) Ép vỉ, bỏ hộ p, đóng thùng, nhậ p kho
5.1. Chuẩn bị Ki ể m tra nguyên, phụ li ệu:
Nguyên liệu đượ c kiểm tra chất lượ ng tr ướ c khi đưa vào sản xuất theo tiêu
chuẩn ghi trong mục II.
Chuẩ n b ị phòng pha chế :
Phòng sản xuất phải đạt yêu cầu vệ sinh đối vớ i pha chế thuốc uống: lau sạch
sàn nhà, bàn pha chế bằng nướ c máy, sau đó lau bằng ethanol 70%, bật đèn tử ngoạitrong 30 phút tr ướ c khi pha chế.
5.2. Pha chế
5.2.1. Cân, đ ong nguyên phụ li ệu theo công thứ c sau:
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 179/227
TT Tên nguyên liệu Số lượ ng cho 30.000 viên
1 Paracetamol 15,00 kg
2 Natri bicarbonat 18,90 kg
3 Amidon (rã trong) 1,62 kg
4 PVP K30 1,08 kg
5 Nướ c cất 3,00 L
6 Ethanol 60o 3,78 L
7 Amidon (rã ngoài) 1,83 kg
8 Talc 0,489 kg
9 Magnesi stearat 0,075 kg
5.2.2. Pha chế :
- Xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay đinh. Rây
paracetamol, natri bicarbonat và amidon qua rây có kích thướ c mắt rây là 0,25 mm.
Rây aerosil, talc và magnesi stearat qua rây 180.
- Tr ộn paracetamol và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 5
phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong nướ c r ồi nhào ẩm trong 10 phút. Xát hạt qua râycó kích thướ c mắt rây 1 mm r ồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50oC đến khi độ ẩm đạt 2-
3%.
- Tr ộn natri bicarbonat và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 4
phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong ethanol 96o r ồi nhào ẩm trong 12 phút. Xát hạt
qua rây 1 mm r ồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50oC đến khi độ ẩm đạt 2-3%.
- Tr ộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat vớ i aerosil, talc, magnesi stearat
và amidon rã ngoài trong máy tr ộn lậ p phươ ng trong 10 phút.- Dậ p viên caplet có khối lượ ng 1,303 g và độ cứng 13-18 kP.
5.3. Đóng gói
Viên nén paracetamol đượ c đóng trong vỉ nhôm, mỗi vỉ 6 viên r ồi cho vào hộ p
carton, mỗi hộ p 4 vỉ.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 180/227
VI. CHẾ ĐỘ VỆ SINH VÔ TRÙNG
Theo đúng quy định của GMP.
1. V ệ sinh cá nhân:
Ngườ i tham gia sản xuất phải khỏe mạnh, không mắc bệnh truyền nhiễm hoặc
đang đau ốm, phải r ửa tay tr ướ c khi làm việc.
Quần áo, mũ, khẩu trang phải sạch. Trong khi sản xuất phải tuân theo đúng các
quy trình thao tác chuẩn.
2. V ệ sinh buồng pha chế :
Buồng pha chế (tườ ng, sàn, tr ần, bàn, máy móc, thiết bị…) phải đượ c lau r ửa
sạch. Sau khi pha chế phải thu dọn và lau lại bằng nướ c sạch.
3. V ệ sinh các phươ ng ti ện khác:
Các thiết bị dùng trong sản xuất phải đượ c vệ sinh theo đúng quy định của thực
hành tốt sản xuất thuốc.
VII. K Ỹ THUẬT AN TOÀN LAO ĐỘNG
1. Trong quá trình sản xuất, ngườ i lao động phải mặc áo công tác, đội mũ trùm tóc và
đeo khẩu trang.
2. Thự
c hiệnđúng các quy trình, n
ội quy v
ận hành máy và thi
ết bị dùng trong s
ản xu
ất.
VIII. PHƯƠ NG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM
TTCác giai đoạn cần
KS-KNNội dungKS-KN
Yêu cầuNgườ i thự c
hiện
1Kiểm nghiệm nguyênliệu
Định tínhĐịnh lượ ngThử tinh khiết
Theo tiêu chuẩnghi trong mục II
Phòng KN
2Cân, đong nguyênliệu
Công thứcCân và quả cân
ĐúngKSV, ngườ isản xuất
3 Pha chế Trình tự Kiểm soát cácthông số
Đúng KSV, ngườ isản xuất
4Kiểm nghiệm bánthành phẩm
Định lượ ngHàm ẩm
ĐúngKSV
5 KN thành phẩmĐịnh tínhĐồng đều khốilượ ng
Đạt TCCSPhòng KNKSV, ngườ iSX
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 181/227
Độ hòa tan4-aminophenolTạ p chất liên quanĐịnh lượ ng
6 Đóng gói Số lượ ng Đúng KSV, tổ tr ưở ng IX. DƯ PHẨM, PHẾ PHẨM
1. Những viên không đạt về hình thức đượ c thu hồi và gộ p vào mẻ sau
2. Không có phế phẩm
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 182/227
Phụ lục 2
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢ NG
VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 183/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 184/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 185/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 186/227
Phụ lục 3
K ẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
BÁO CÁO THẨM ĐỊ NH
QUY TRÌNH SẢ N XUẤT
VIÊN NÉN PARACETAMOL FR 500 mg
Mã số:
1. MỤC ĐÍCH YÊU CẦU
Báo cáo về công việc và k ết quả thẩm định QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg
giải phóng nhanh thuộc k ế hoạch:
X Thẩm định tr ướ c (QTSX mớ i)Thẩm định lui (QTSX đã triển khai ổn định)Thẩm định lại (khi thay đổi nguyên liệu hay thiết bị)
2. CHUẨN BỊ TR ƯỚ C THẨM ĐỊNH
2.1. Thẩm định thiết bị
- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị sản xuất
- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị kiểm nghiệm2.2. Biên soạn và ban hành tài liệu
- QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg
- Đề cươ ng thẩm định QTSX
- Phiếu thẩm định: độ phân tán hàm lượ ng, độ ẩm, phân bố kích thướ c hạt, tỷ tr ọng
biểu kiến, độ tr ơ n chảy, độ đồng đều khối lượ ng, độ cứng, độ hòa tan, khối lượ ng trung
bình viên.
- Mẫu báo cáo QTSX- SOP vận hành: máy nhào cao tốc, máy sấy tầng sôi, máy dậ p viên, cân điện tử, máy
quang phổ, máy thử độ hòa tan…
2.3. Tập huấn nhân sự thẩm định
- K ế hoạch đào tạo và Phiếu đào tạo cá nhân
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 187/227
3. PHƯƠ NG PHÁP TIẾN HÀNH
- Thực nghiệm: theo QTSX, đề cươ ng thẩm định, các phiếu thẩm định của viên nén
paracetamol giải phóng nhanh và các SOP vận hành thiết bị đã nêu ở mục 2.
- Phân tích dữ liệu bằng các phươ ng pháp thống kê toán học
4. K ẾT QUẢ THẨM ĐỊNH
K ết quả STT Thông số Yêu cầuLô P1 Lô P2 Lô P3
Giai đ oạn tr ộn bột khô
Độ phân tán hàmlượ ng paracetamol
CV ≤ 2% 1,55 1,20 1,341
Độ phân tán hàmlượ ng natri
bicarbonat
CV ≤ 2% 1,31 1,24 1,39
Giai đ oạn nhào ẩ mĐộ phân tán hàmlượ ng paracetamol
CV ≤ 2% 1,27 1,24 1,282
Độ phân tán hàmlượ ng natri
bicarbonat
CV ≤ 2% 1,40 1,30 1,23
Giai đ oạn sấ y hạt
3 Độ ẩm hạt paracetamol
2,0 – 3,0% 2,19 2,09 2,41
4 Độ ẩm hạt natri bicarbonat
2,0 – 3,0% 2,25 2,15 2,19
S ử a hạt
5 Phân bố kích thướ chạt
Không khác nhau giữa 3lô
Đạt Đạt Đạt
6 Tỷ tr ọng biểu kiếnhạt paracetamol
Không khác nhau giữa 3lô
0,65 0,64 0,66
7 Tỷ tr ọng biểu kiếnhạt natri bicarbonat
Không khác nhau giữa 3lô
1,081 1,083 1,083
Tr ộn hoàn t ấ t8 Độ phân tán hàm
lượ ngCV ≤ 2% 1,59 1,89 1,00
9 Độ tr ơ n chảy Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô
11,13 10,97 11,07
10 Tỷ tr ọng cốm Các giá tr ị phảiđồng nhất giữa 3 lô
0,95 0,95 0,94
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 188/227
Giai đ oạn d ậ p viên
11 Đồng đều khối lượ ng Khối lượ ng trung bìnhviên ± 5%
1303,7 1312,9 1305,9
12 Độ cứng 13-18 kP 15,93 16,06 16,14
13 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút 98,06 96,61 98,89
5. NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
K ết quả thẩm định:
X Đạt………… X Không đạt
6. K ẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
QTSX viên nén paracetamol giải phóng nhanh đã đượ c chứng minh là cho sản phẩm
đạt yêu cầu chất lượ ng và đượ c kiểm soát về mặt thống kê. Do đó QTSX viên nén
paracetamol giải phóng nhanh đượ c phép triển khai sản xuất theo số đăng ký.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 189/227
Phụ lục 4
DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
Phụ lục 4.1. Độ phân bố kích thướ c hạt của cốm paracetamol
Khối lượ ng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)Lô
< 0,2 mm Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm
1 6,90 9,60 24,3 21,2 36,0 2,0
2 8,10 6,10 25,6 26,0 31,9 2,33 9,70 8,80 19,3 21,8 37,0 1,2
Phân tích ANOVA
Nguồn biế nthiên
T ổ ng bình
phươ ng
(SS)
Bậc
t ự do
(df)
Trung bình
bình phươ ng
(MS)
F P
Giữa các lô 0,537778 2 0,268889 0,043939 0,957196Trong từng lô 2337,811 5 467,5622 76,4046 1,23E-07
Sai số 61,19556 10 6,119556Tổng 2399,544 17
Phụ lục 4.2. Tỷ trọng biểu kiến của cốm paracetamol
Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)
(giá trị trung bình)LôVị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3
Trungbình
Lô P1 0,67 0,63 0,66 0,65Lô P2 0,66 0,67 0,61 0,64Lô P3 0,68 0,65 0,65 0,66
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 190/227
Phân tích ANOVA
Nguồn biế nthiên
T ổ ng bình phươ ng
(SS)
Bậc
t ự do
(df)
Trung bìnhbình phươ ng
(MS)
F P
Giữa các lô 0,000267 2 0,000133 0,25 0,790123Trong từng lô 0,0014 2 0,0007 1,3125 0,364543
Sai số 0,002133 4 0,000533Tổng 0,0038 8
Phụ lục 4.3. Độ phân bố kích thướ c hạt của cốm natri bicarbonat
Khối lượ ng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)Lô
< 0,2 mm Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm
1 10,0 18,1 41,2 15,5 15,2 0,02 12,20 14,2 38,4 17,2 16,0 2,03 9,80 14,5 43,1 16,3 14,8 1,5
Phân tích ANOVA
Nguồn biế nthiên
T ổ ng bình phươ ng
(SS)
Bậc t ự do
(df)
Trung bìnhbình phươ ng
(MS)
F P
Giữa các lô 0 2 0 0 1Trong từng lô 2599,593 5 519,9187 182,3849 1,74E-09
Sai số 28,50667 10 2,850667Tổng 2628,1 17
Phụ lục 4.4. Tỷ trọng biểu kiến của cốm natri bicarbonat
Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)(giá trị trung bình)Lô
V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3
Trungbình
Lô P1 1,087 1,081 1,075 1,081Lô P2 1,075 1,087 1,087 1,083Lô P3 1,081 1,075 1,093 1,083
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 191/227
Phân tích ANOVA
Nguồn bi
ế nthiên
T ổ ng bình
phươ ng(SS)
Bậc t ự
do(df)
Trung bình
bình phươ ng(MS)
F P
Giữa các lô 8E-06 2 4E-06 0,052632 0,949375Trong từng lô 3,2E-05 2 1,6E-05 0,210526 0,818594
Sai số 0,000304 4 7,6E-05Tổng 0,000344 8
Phụ lục 4.5. Tỷ trọng biểu kiến của cốm đã trộn hoàn tất
Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)(giá trị trung bình)Lô
V ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3
Trungbình
Lô P1 0,95 0,96 0,94 0,95Lô P2 0,96 0,93 0,95 0,95Lô P3 0,94 0,95 0,93 0,94
Phân tích ANOVA
Nguồn biế nthiên
T ổ ng bình
phươ ng
(SS)
Bậct ự do
(df)
Trung bình
bình phươ ng
(MS)
F P
Giữa các lô 0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241Trong từng lô 0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241
Sai số 0,000711 4 0,000178Tổng 0,001022 8
Phụ lục 4.6. Độ trơ n chảy của cốm đã trộn hoàn tấtĐộ trơ n chảy (giây/100 g cốm)
(giá trị trung bình)LôV ị trí 1 V ị trí 2 V ị trí 3
Trungbình
Lô P1 11,10 10,60 11,70 11,13Lô P2 10,80 11,40 10,70 10,97Lô P3 10,90 11,30 11,00 11,07
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 192/227
Phân tích ANOVA
Nguồn biế nthiên
T ổ ng bình
phươ ng
(SS)
Bậc t ự do
(df)
Trung bình
bình phươ ng
(MS)
F P
Giữa các lô 0,042222 2 0,021111 0,092683 0,913383Trong từng lô 0,068889 2 0,034444 0,15122 0,864352
Sai số 0,911111 4 0,227778Tổng 1,022222 8
Phụ lục 4.7. Độ đồng đều khối lượ ng viên
Lô P1n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)1 1326,2 6 1296,4 11 1294,2 16 1291,42 1317,5 7 1299,6 12 1293,6 17 1317,43 1293,4 8 1309,1 13 1320,6 18 1301,54 1306,0 9 1297,8 14 1289,4 19 1302,75 1304,7 10 1280,4 15 1322,7 20 1309,2
Khối lượ ng viên trung bình: 1303,7 mgKhối lượ ng viên trung bình ± 5%: 1238,5 mg – 1368,9 mg
Lô P2n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)n K.lượ ng
(mg)1 1318,7 6 1315,9 11 1321,4 16 1313,52 1322,4 7 1299,2 12 1301,5 17 1326,8
3 1302,0 8 1319,7 13 1304,3 18 1319,24 1322,6 9 1313,2 14 1313,6 19 1297,35 1337,8 10 1299,6 15 1299,2 20 1310,5
Khối lượ ng viên trung bình: 1312,9 mgKhối lượ ng viên trung bình ± 5%: 1247,3 mg – 1378,6 mg
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 193/227
Lô P3
n K.lượ ng(mg)
n K.lượ ng(mg)
n K.lượ ng(mg)
n K.lượ ng(mg)
1 1292,5 6 1311,5 11 1311,5 16 1305,32 1320,4 7 1284,2 12 1284,2 17 1312,13 1313,2 8 1325,1 13 1325,1 18 12814 1307,7 9 1307,6 14 1307,6 19 1315,65 1303,3 10 1314,3 15 1314,3 20 1302,9
Khối lượ ng viên trung bình: 1305,9 mgKhối lượ ng viên trung bình ± 5%: 1240,7 mg – 1371,3 mg
Phụ lục 4.8. Độ cứ ng của viên
Độ cứ ng của các viên (kP)Lô
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TB
P1 15,50 16,00 17,20 14,00 15,40 17,00 16,40 16,30 15,80 15,70 15,93P2 16,20 17,00 15,60 15,50 14,70 16,20 16,00 16,80 15,60 17,00 16,06P3 15,20 17,00 16,80 16,30 15,80 17,20 16,50 15,80 15,30 15,50 16,14
Phụ lục 4.9. Độ hòa tan của viên
Tỷ lệ dượ c chất (%) giải phóng sau 5 phút từ các viênLô1 2 3 4 5 6 TB
P1 98,35 99,99 98,36 95,24 99,31 97,12 98,06P2 99,30 95,10 92,20 96,70 99,40 96,94 96,61P3 98,90 99,40 99,70 98,50 97,80 99,06 98,89
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 194/227
Phụ lục 5
THÔNG SỐ DƯỢ C ĐỘNG HỌC CỦA VIÊN NGHIÊN CỨ U VÀ THUỐC ĐỐI
CHIẾU
Phụ l ục5.1: Các thông số d ượ c động học của viên Paracetamol FR
NTNCmax
(µg/ml)
Tmax
(phút)
AUC0-600
(µg.phút/ml)
AUC0-∞
(µg.phút/ml)
1 26,15 20 2443,00 2609,50
2 28,43 15 3073,89 3184,38
3 25,33 15 4116,65 4559,94
4 45,51 15 6742,24 7552,50
5 44,34 15 3933,32 4167,84
6 37,59 20 4780,97 5275,51
7 19,97 25 3480,75 3566,44
8 44,76 25 7041,24 8699,81
9 20,89 20 4820,98 5327,14
10 21,95 15 2385,37 2454,93
11 19,30 25 2786,75 3143,6112 15,39 30 1926,39 2027,61
13 35,10 10 3571,91 3957,81
14 31,26 10 2716,02 2800,52
15 43,62 10 3663,64 3828,03
16 61,25 15 4236,96 4399,21
17 40,31 10 3227,85 3391,92
18 27,13 15 2866,71 3039,17
32,68 19,44 3767,48 4110,33
SD 12,16 13,16 1391,36 1731,02
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 195/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 196/227
Phụ l ục 5.3: Các thông số d ượ c động học của viên Panadol 500 mg
NTNCmax
(µg/ml)
Tmax
(phút)
AUC0-600
(µg.phút/ml)
AUC0-∞
(µg.phút/ml)
1 22,45 35 2360,80 2590,55
2 18,62 30 2590,71 2638,70
3 23,82 30 3340,37 3723,39
4 27,48 35 5995,53 6848,82
5 37,99 20 4730,84 5312,35
6 37,00 30 6084,79 6381,86
720,89 45 2822,76 2841,32
8 31,17 30 5747,61 6728,16
9 27,94 45 4719,68 5249,91
10 28,57 10 3085,16 3145,31
11 26,70 20 3986,56 4371,12
12 25,69 30 2443,07 2726,47
13 21,19 20 3129,25 3377,54
14 18,85 45 3149,48 3217,2715 33,99 20 3399,70 3677,42
16 37,64 25 3678,67 3811,07
17 38,65 15 3682,14 3998,79
18 11,96 90 2904,88 3026,21
27,26 31,94 3769,56 4092,57
SD 7,69 17,67 1199,99 1418,35
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 197/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 198/227
Phụ lục 6.2. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 13 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
3 . 7
1 7
3 4 7 0 3 9 1
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
3 . 6
9 5
1 8 5 3 1 6
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 199/227
Phụ lục 6.3. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 13 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 6 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
UV6K-245nm
Retention Time Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
3
. 5 8 7
2 2 6 7 2 1 3
5 . 3
4 8
4 0 3 1
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
3 . 6
3 2
3 4 7 9 5 9
5 . 3
9 7
4 9 9
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 200/227
Phụ lục 6.4. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 14 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 20 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
3 . 5
9 8
4 1 7 7 9 8 2
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 5
8 7
1 1 3 6 7 4
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 201/227
Phụ lục 6.5. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 14 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
0 . 0
1 8
1 9
3 . 5
8 7
3 7 7 0 0 1 4
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
6 8
1 2 9 5 1 1
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 202/227
Phụ lục 6.6. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 14 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 45 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
5 3
8 4 9 6
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 6
2 2
2 2 9 4 3 9 6
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A
U
0
200
400
600
800
1000
3 . 6
4 5
1 0 1 6 6 4
UV6K-245nm
Retention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 203/227
Phụ lục 6.7. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 15 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
2 3
4 5 1 2 3 1 4
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
3 7
7 5 3 1 0
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 204/227
Phụ lục 6.8. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 15 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 30 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
200
400
600
800
0 . 0
1 7
1 6
UV6K-245nm
Retention Time Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
3 8
2 6 3 7 1 7 3
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
100
200
300
400
500
600
3 . 6
6 0
8 0 3 8 9
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 205/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 206/227
Phụ lục 6.10. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 16 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast 500
mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
5 3
3 6 0 8 7 2 9
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6 0 8
9 8 1 9 5
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 207/227
Phụ lục 6.11. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 16 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
200
400
600
800
3 . 7
7 2
4 0 4 6 3 3 3
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
7 5
9 0 5 3 6
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 208/227
Phụ lục 6.12. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 16 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 6
8 8
3 2 7 9 1 0 6
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m A U
0
200
400
600
800
3 . 6
7 5
8 3 6 7 5
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 209/227
Phụ lục 6.13. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 17 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
3 . 6
5 3
4 4 2 0 4 3 1
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
3 . 6
8 2
1 5 1 8 3 2
UV6K-245nm
Retention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 210/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 211/227
Phụ lục 6.15. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 17 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
3 . 6
9 8
4 9 7 0 1 7 1
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 7
3 8
1 5 7 6 0 5
UV6K-245nm
Retention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 212/227
Phụ lục 6.16. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 18 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 6
1 3
3 1 4 4 2 2 4
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
200
400
600
800
3 . 7
6 2
6 4 4 9 3
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 213/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 214/227
Phụ lục 6.18. Sắc đồ các mẫu huyết tươ ng của ngườ i tình nguyện số 18 lần lượ t tại
các thờ i điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast.
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
m A U
0
250
500
750
1000
1250
1500
UV6K-245nmRetention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m A U
0
100
200
300
400
500
600
700
0 . 0
1 8 1
6
4 . 0
0 2
1 2 6 4 5 6 5
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
m A U
0
200
400
600
800
1000
3 . 5
7 5
9 4 6 8 6
5 . 3
5 0
1 0 7
UV6K-245nmRetention Time
Area
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 215/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 216/227
Phụ lục 8
PHIẾU KIỂM NGHIỆM CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨ U
PARACETAMOL FR 500 MG
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 217/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 218/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 219/227
Phụ lục 9
KÉT QUẢ XÁC ĐỊNH BƯỚ C SÓNG HẤP THỤ CỰ C ĐẠI CỦA DUNG DỊCH
PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐI TƯƠ NG QUAN TUYẾN TÍNH
GIỮ A NỒNG ĐỘ PARACETAMOL VỚ I MẬT ĐỘ QUANG
9.1. X¸c ®Þnh b− íc sãng hÊp thô cùc ®¹i
TiÕn hμnh quÐt phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl
0,1N, d¶i sãng 200 - 300 nm b»ng m¸y ®o quang phæ U-1800 (HITACHI). KÕt qu¶
®− îc thÓ hiÖn ë h×nh 9.1.
H×nh ¶nh phæ cho thÊy paracetamol cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë b− íc sãng 242 nm.
Do ®ã, chóng t«i chän b− íc sãng nμy ®Ó kh¶o s¸t t− ¬ng quan gi÷a nång ®é dung dÞch
paracetamol vμ mËt ®é quang.
H×nh 9.1. Phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl 0,1N.
9.2. T− ¬ng quan gi÷a nång ®é vμ mËt ®é quang cña dung dÞch paracetamol
Pha c¸c dung dÞch chuÈn paracetamol nång ®é tõ 0,5–11 µg/ml. §o mËt ®é
quang ë b− íc sãng 242 nm vμ x©y dùng ®− êng chuÈn. KÕt qu¶ cho thÊy gi÷a nång ®é
paracetamol vμ mËt ®é quang cã sù t− ¬ng quan tuyÕn tÝnh trong kho¶ng nång ®é ®·
kh¶o s¸t víi hÖ sè t− ¬ng quan lμ 0,9968 (Hình 9.2).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 220/227
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 221/227
Phụ lục 10
CÁC TÀI LIỆU LIÊN QUAN KHÁC
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 222/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 223/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 224/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 225/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 226/227
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
8/12/2019 Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-va-sinh-kha-dung-vien-nen-paracetamol-giai 227/227
www.daykemquynhon.ucoz.com