nicoletta zilembo oncologia medica 2 istituto nazionale tumori milano gli inibitori...
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Nicoletta ZilemboOncologia Medica 2
Istituto Nazionale TumoriMilano
GLI INIBITORI DELL'AROMATASI:QUALI, QUANDO e PERCHE'
Roma, 19 febbraio 2005
POSTMENOPAUSA
PREMENOPAUSA
Gonadotropine(FSH + LH)
ACTH
Surrenali
Ipofisi
Prolattina
ormone della crescita
Estrogeni(aromatasi)
Corticosteroidi
Progesterone
Androgeni Estrogeni
Conversione periferica(aromatasi)
Ovaio
Progesterone
Sedi di produzione degli estrogeni
Estrogeni: Meccanismo d’Azione
Trascrizione - mRNA - proteineTrascrizione - mRNA - proteine
ER
ERE
Promoter GenePromoter Gene
E E
E E
COREGOLATORI
AttivatoriAttivatoriRepressoriRepressorimodificazionimodificazioni
conformazionaliconformazionaliDimero
RECETTORI
RE RE
LegandoEstrogeni o SERM
DNA
Osborne, JCO, 2000Osborne, JCO, 2000
Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina
Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina
18961922193919441951195219531953197119731982198719932000
OvariectomiaCastrazione radiologicaAndrogeniEstrogeni di sintesiProgestiniciIrradiazione ipofisariaSurrenectomiaIpofisectomiaAntiestrogeniInibitori AromatasiLHRH agonistiAntiprogestiniciAntiestrogeni puri (SERDs)SERMs 3°
BeatsonBeatsonCourmellesCourmellesUlrichUlrichHaddowHaddowEsherEsherDouglasDouglasHugginsHugginsLuftLuftColeColeGriffithsGriffithsKlijnKlijnRomieuRomieuHowellHowellBaselgaBaselga
GLI INIBITORI DELL'AROMATASI
Aminoglutetimide
Formestane
Exemestane Letrozolo
Anastrozolo
NON selettivo
Selettivo
Selettivi & Potenti
SELETTIVITÀ IN VITRO
Estrogeni Glucocorticoidi Mineralcorticoidi
Aminoglutetimide
-100
-50
0
0, 001 0,01 0,1 1 10 100 1000
% in
ibiz
ion
e
Letrozolo
-100
-50
0
0, 001 0,01 0,1 1 10 100 1000
% in
ibiz
ion
e
STRUTTURA DEGLI INIBITORI DELL’ AROMATASI
STRUTTURA
STEROIDEA NON STEROIDEA
MECCANISMO
Tipo IBlocco “suicida”
Tipo IIBlocco P-450
ExemestaneFormestane
AminoglutetimideAnastrozoloLetrozolo
MECCANISMO D'AZIONE DEGLIINIBITORI DELL'AROMATASI
Citocromo P450
Androgeno
Estrogeno
Inattivatori di Tipo I (steroidei). Si legano al
substrato in modo "suicida" (formestane,
exemestane)
MolecolaAromatasica
Inibitori di Tipo II (non steroidei). Si legano al
citocromo P450 in modo revesibile
(aminoglutetimide,anastrozolo, letrozolo)
NADP+
NADPH
Da Textbook of Breast Cancer, 1997 (mod)
0
50
100
150
200
ANA LTZ EXE 4-OHA
1 nM
10 nM
100 nM
Inibizione dell'Aromatasi: incubazione di culture di fibroblasti di ca mammario
umano A
ttiv
ità a
rom
ata
sica
(%
di co
ntr
oll o
)
Inibitori dell'Aromatasi Inattivatori dell'Aromatasi
• L’inibizione dell’aromatasi riduce i livelli degli estrogeni circolanti
• L’entità della riduzione può essere espressione del grado di attività
• Differenze significative tra i diversi inibitori (?)
ESTRONE (E1)ESTRADIOLO (E2)
ESTRONE SOLFATO (E1S)
STEROIDEI NON STEROIDEI
ABBATTIMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI
Estradiolo sierico medio: Anastrozolo 1 mg orale, una volta al giorno vs. Formestane 250 mg i.m. ogni due settimane
0
10
20
30
40
0 1 2 3 4
Settimane
Estra
diol
o m
edio
(pm
ol/l)
Anastrozolo
Formestane
Limite di rilevabilità = 3 pmol/l
• Tutti gli Inibitori dell’Aromatasi abbassano i livelli di E1, E2 ed E1S• La risposta clinica NON è correlata solamente alla soppressione degli estrogeni
0
2
4
6
8
10
0 12
RC PD
E2 (pg/ml)
sett.
4-OHA 250 mg
STATO RECETTORIALE ESTROGENI/PROGESTERONE
(RE/RP) E RISPOSTA AGLI INIBITORI
DELL'AROMATASI Miller, Proceeding of the 2003 Gleneagles Conference
Risposta Non Risposta
RE alto 6 (43%) 8RE scarso 0 (0%) 8RP + 46 (88%) 6RP - 4 (57%) 3
Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001
Follow-up Mediano di 18 mesi
Risposte Anastrozolo 1 mg
(n = 511) (%)
Tamoxifen 20 mg
(n = 510) (%)
RC 4.7 4.1
RP 24.3 22.9
RO (RC+RP) 29.0 27.1
SD > 6 m 28.2 24.9
SD < 6 m 3.1 2.4
CB (RC+RP+ SD > 6 m)
57.1 52.0
PD 39.7 45.7
Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001
Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001
Bonneterre, Cancer, Bonneterre, Cancer, 20012001
Letrozole (n = 453) Tamoxifen (n = 454)
No. of Patients % No. of Patients %
OR (CR+PR) 137 30 92 20 0.0006
CR 34 8 13 3
PR 103 23 79 17
Clinical benefit CR+PR+NC > 24 wks 221 49 173 38 0.001
Progression of disease 200 44 250 55
Not assessable* 32 7 31 7
*Includes patients with blastic bone–only lesions who were assessable for progression of disease only and patients with incomplete or partial tumor assessments throughout study participation.
Best Objective Tumor Responses
Time to progression: for letrozole (n = 453), the median TTP was 41 weeks (9.4
months); for tamoxifen (n = 454), median TTP was 26 weeks (6.0 months).
P < 0.0001
Weeks LTZ (n = 453) Weeks TAM (n = 454) Hazards Ratio 95% CI P
Median TTP 41 26 0.70 0.60 -0.82 .0001
Median TTF 40 25 0.71 0.61 -0.82 .0001
Median duration overall response* 102 100 0.84 0.56 -1.26 .4
Median
clinical benefit* 81 84 0.81 0.62 -1.07 .1
*Calculated from date of randomization.
0
2
4
6
8
Ev.Tromb.
LET TAM
0
2
4
6
8
Ev.Tromb.
ANA TAM
0.04
6,.5
3,6
2,0
1,0
NS
Gli Studi di I Linea:Tollerabilità Anastrozolo e Letrozolo vs Tamoxifene
%%
Bonneterre, Cancer, 2001 Mouridsen, JCO, 2001
EXEMESTANE TAMOXIFEN
N° Paz. ITT (n=61), %
Valutabili (n=56), %
N° Paz. ITT(n=59), %
Valutabili(n=57), %
OR 25 41 45 10 17 18
RC 6 10 11 1 2 2
RP 19 31 34 9 15 16
NC<6m 2 3 4 9 15 16
NC>6m 10 16 18 15 25 26
CB 35 57 63 25 42 44
PD 19 31 34 23 39 40
NV 5 8 - 2 3 -
MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE
HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCERParidaens, Ann Oncol, 2003
MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE
HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCERParidaens, Ann Oncol, 2003
EXEMESTANE (61 paz.) TAMOXIFEN (59 paz.)
N° con malattia
dominante
N° responders (%)
N° con malattia
dominante
N° responders (%)
Viscerale 32 11(34) 35 8(23)
Osso 19 8(42) 19 2(11)
Tessuti molli 10 6(60) 5 0(0)
RE+ 51 23(45) 49 9(18)
RE-, RPg+ 6 0(0) 5 1(20)
RE/RPg nn 4 2(50) 5 0(0)
First Line Hormonal Treatment for Metastatic Breast Cancer with Exemestane(E) or Tamoxifen(T) in
Postmenopausal Patients – A Randomized Phase III Trial of EORTC Breast GroupParidaens, ASCO, 2004
0
2
4
6
8
10
12
E T0
10
20
30
40
50
RC RP SD PD NV
ET
mesi
PFS, HR:0.79
0.04
% Risposte Obiettive
382 paz
E=190; T=192
Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-
Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial
Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-
Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial
Ellis, JCO, 2001
0
20
40
60
80
100
RE+ RE+/ ErbB+
LTZ TAMRO (%)
*
*
*significativo
Nelle pazienti RE+/RPg+
- LTZ è più attivo di TAM - Un maggior numero di paz ha CH conservativa con LTZ (48 vs 36%)Se anche ErbB1 / 2 +le risposte sono : - 15/17 per LTZ (p=0.02) - 4/19 per TAM (ns)
Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della aromatasi vs Megestrolo Acetatoaromatasi vs Megestrolo Acetato
Exemestane 25 mgExemestane 25 mg
Megestrolo acetato 160 mgMegestrolo acetato 160 mg
Letrozole 0,5 mgLetrozole 0,5 mg
Megestrolo acetato160 mgMegestrolo acetato160 mg
Megestrolo acetato160 mgMegestrolo acetato160 mg
Arimidex 1 mgArimidex 1 mg
Disegno dello studio: multicentrici internazionali di Fase III
Criteri di eligibilità: paz. in postmenopausa con ca. mammario avanzato in progressione al tamoxifene
RR Arimidex 10 mgArimidex 10 mg
RRRR Letrozole 2,5 mgLetrozole 2,5 mg
Gli Studi di II Linea: confronto verso il Megestrolo Acetato
*significativo Buzdar, JCO, 2001
ANA LTZ LTZ EXE
(1 mg) (2.5 mg) (0.5 mg) (2.5 mg) (25 mg)
OR (%) 13/ 12 24/ 16 21/ 15 16/ 15 15/ 12
TTP (mesi)
4.8/ 4.6 5.6/ 5.5 6/ 3 3/ 3 4.7/ 3.8
TTF (mesi)
6/ 5 5.1/ 3.9 5/ 3 3/ 3 3.8/ 3.6
OS (mesi) 26.7/ 22.5 25.3/ 21.5 33/ 26 29/ 26 NR/ 28.4
*
*
*
*
*
*
*
*
Aromasin group (events/n = Aromasin group (events/n = 100/366)100/366)MA group (events/n = MA group (events/n = 130/403)130/403)
23% (P=0.046 )Relative risk reduction rate
P=0.039Log-rank probability
123.4 50% or more patients survived
Median OS (wk)
MA groupAromasin group
0 20 40 60 80 100 120
Pro
bab
ilit
yP
rob
ab
ilit
y
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.
140
WeeksWeeks
EXEMESTANE aumenta significativamente la EXEMESTANE aumenta significativamente la sopravvivenza globale (OS)sopravvivenza globale (OS)
Exemestanen=65 (%)
Anastrozolon=65 (%)
RE+/PgR+ (%) 94/72 94/62
Metastasi Viscerali Fegato Polmone > 3 sedi
41(63)38(58)19(29)
36(55)36(55)22(34)
Valutabili (n=63) Valutabili (n=63)
RC 2 1
RP 5 12
CB 24 (38) 29 (46)
TTP mediano (m) 4 4.5
A Comparative Study of Exemestane vs Anastrozole in Post-Menopausal Breast Cancer Subjects with
Visceral DiseaseCameron, ASCO 2004
CROSS-RESISTENZA STEROIDEI STEROIDEI DOPO NON-DOPO NON-STEROIDEISTEROIDEI
Lonning, JCO, 2000 Lonning, JCO, 2000
•241 paz trattati con exemestane 25 mg 241 paz trattati con exemestane 25 mg dopodopo aminoglutetimide, anastrozolo, aminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolovorozolo o letrozolo
•in PD dopo almeno 8 sett. di trattamentoin PD dopo almeno 8 sett. di trattamento
•recettori positivi recettori positivi
CROSS-RESISTENZA STEROIDEI STEROIDEI DOPO NON-DOPO NON-STEROIDEISTEROIDEI
Lonning, JCO, 2000 Lonning, JCO, 2000
0
20
40
60
80
100
AG Altri I A Totale
RO
CB
0
10
20
30
40
50
60
AG Altri I A Totale
TTP
Dur. ORS
%% Sett.Sett.
USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI
Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002
A
B
C
No previous antiaromatase
Previous exemestane
Previous letrozole or anastrozole
Exemestane 25 mg/d
Letrozole or anastrozole
Letrozole or anastrozole
Exemestane 25 mg/d
USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI: EFFICACIA
Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002
L/A EE L/A
11 (45.8)1 (10.0)9 (28.1)PD, n (%)
6 (25.0)4 (40.0)15 (46.9)Clinical Benefit, n (%)
5 (20.8) 3 (30.0)9 (28.1)SD 24 wks, n (%)
1 (4.2)1 (10.0)6 (18.7)PR, n (%)
Group Cn = 24*
Group Bn = 10
Group An = 32
E = exemestane; L = letrozole; A = anastrozole*Letrozole = 12 pts, anastrozole = 12 pts
Il ruolo di exemestane nella terapia aromatasica sequenziale
• Exemestane ha dimostrato efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una progressione di malattia a seguito di trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei
• Pazienti trattate inizialmente con exemestane possono ottenere benefici clinici con un successivo trattamento con letrozolo o anastrozolo
• La mancanza di resistenza crociata tra agenti antiaromatasici steroidei e non-steroidei sembra essere indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati; la sequenza ottimale richiede ulteriori approfondimenti in sperimentazioni di confronto diretto.
• Il favorevole profilo tossicologico di exemestane lo rende una interessante alternativa alla chemioterapia per quelle pazienti ricadute dopo precedenti terapie ormonali.
Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato
Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato
C.K. Osborne, JCO, 2002(random, doppio cieco)
• 206 paz F/ 194 paz
A• > 95% TAM adiuvante oppure 1° linea• > 85% ER e/o PgR +• Follow-up mediano: 16.8 mesiOR: F 17.5%, A 17.5%
CB: F 42.2%, A 36.1%
A. Howell, JCO, 2002(random, open)
• 222 paz F/ 229 paz A• > 97% TAM adiuvante oppure 1° linea• > 73% ER e/o PgR +• Follow-up mediano: 14.4 mesi
OR: F 20.7%, A 15.7%CB: F 44.6%, A 45.0%
Time to progression (months)
Pro
port
ion
not
pro
gre
ssed
Fulvestrant 250 mgFulvestrant 250 mg
Anastrozole 1 mgAnastrozole 1 mg
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 6 12 18 24 30 36
Median TTP:Fulvestrant 5,5 months
Anastrozole 4,1 months
Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48
Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238
Tempo alla Progressione
ASCO Technology: Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for
Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2004
Winer EP, JCO, 2005
The Panel believes that optimal adjuvant hormonal therapy for a postmenopausal woman with receptor-positive breast cancer includes an aromatase inhibitor as initial therapy or after treatment with tamoxifen. Women with breast cancer and their physicians must weigh the risks and benefits of all therapeutic options.
Sequencing of Endocrine Therapy in Postmenopausal Women with Advanced Breast
CancerIngle, Clin Cancer Res, 2004
Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as
second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced
Breast Cancer
Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as
second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced
Breast CancerForward, Br J Cancer, 2004
16 paz in PD dopo trattamentocon G + TAM ( durata mediana della risposta parziale 52.5 mesie della SD 23 mesi )
14 paz con RE+
Goserelin: 3.6 mg ogni 28 ggAnastrozolo: 1 mg/die
0
50
100
150
200
250
300
350
0 3 6 9 12 0 1 3 6 9 12
E2 (pmol/l)
mesi
G+TAM G+ANA
Risposta N.paz RP 1
SD 11
PD 4
Durata mediana CB 17 mesi (range
6-47)
CONCLUSIONI: dalla Target Therapy alla Taylored Therapy• Gli Inibitori dell'Aromatasi sono farmaci di scelta nella malattia avanzata in postmenopausa; il loro impiego in premenopausa rimane da studiare
• La sequenza e la scelta dei diversi Inibitori è condizionata:a) dalla struttura chimica (IA-S; IA-NS)b) dal precedente trattamento (anche adiuvante)
• Il TAM rimane un farmaco importante ma il suo uso sarà più selettivo
• I risultati degli studi biologici saranno utili ad individuare variabili con significato prognostico/predittivo per la scelta di una terapia sempre più personalizzata