nitrosilaÇÃo : um novo mecanismo de resistÊncia a insulina. departamento de clinica médica fcm -...
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NITROSILAÇÃO : UM NOVO MECANISMO NITROSILAÇÃO : UM NOVO MECANISMO
DE RESISTÊNCIA A INSULINA.DE RESISTÊNCIA A INSULINA.
Departamento de Clinica MédicaDepartamento de Clinica MédicaFCM - UNICAMPFCM - UNICAMP
Aluno : Marco Antonio de Carvalho FilhoAluno : Marco Antonio de Carvalho Filho
Orientador : Mário José Abdalla SaadOrientador : Mário José Abdalla Saad
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• Obesidade abdominal: CA > 102 cm-homem e > 88 Obesidade abdominal: CA > 102 cm-homem e > 88 mulhermulher • Hipertrigliceridemia: Hipertrigliceridemia: >> 150 mg/dL 150 mg/dL
• HDL < 40 mg/dL-homem e < 50 mg/dL-mulherHDL < 40 mg/dL-homem e < 50 mg/dL-mulher
• PA PA >> 130 / 85 mm Hg 130 / 85 mm Hg
• Glicose plasmática de jejum Glicose plasmática de jejum >> 110 mg/dL 110 mg/dL
SÍNDROME METABÓLICASÍNDROME METABÓLICAPRESENÇA DE 3 OU MAISDOS CRITÉRIOS ABAIXO
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S-SS-SS-SS-S
S - SS - S
LysLys
PPPPPP
GlicoseGlicose
InsulinaInsulina
Captação de glicose (músculo e adipócitos)Captação de glicose (músculo e adipócitos)
Captação de aminoácidos (todas as células)Captação de aminoácidos (todas as células)
LipogêneseLipogênese
Síntese de glicogênio (músculo e fígado)Síntese de glicogênio (músculo e fígado)
Diferenciação pré-adipócito adipócitoDiferenciação pré-adipócito adipócito
ApoptoseApoptose
Síntese protéica (todas as células)Síntese protéica (todas as células)
Expressão gênica (todas as células)Expressão gênica (todas as células)
Síntese de DNA (todas as células)Síntese de DNA (todas as células)
++
+/+/--
++++++
++
++
++
Efeito anti-lipóliseEfeito anti-lipólise----
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GLUT 4GLUT 4
SINT. DE GLICOGÊNIOSINT. DE GLICOGÊNIO
LIPOGÊNESELIPOGÊNESE
TRANSPORTE TRANSPORTE
GLICOSEGLICOSE
GlicoseGlicose
GlicoseGlicose
GLUT 4GLUT 4
S - SS - Ssubunidade subunidade
S-SS-S
subunidade subunidade POPO44
ATPATP
insulinainsulina
MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINAMECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA
PI 3PI 3quinasequinase
S-SS-S
AKTAKT
PPPPPP
PP
IRS-1/2IRS-1/2
POPO44POPO44
POPO44 POPO44
POPO44
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Escassez de alimentosEscassez de alimentos
Doenças infecciosasDoenças infecciosas
ERA PRÉ-AGRICULTURAERA PRÉ-AGRICULTURA
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México – 1519: 22.000.000 de nativosMéxico – 1519: 22.000.000 de nativos
1600: 1.000.000 de nativos1600: 1.000.000 de nativos
Peru – 1520: 9.000.000 de nativosPeru – 1520: 9.000.000 de nativos
1620: 600.000 de nativos1620: 600.000 de nativos
Evolução da População Indígena na América Evolução da População Indígena na América nos Séculos XVI e XVIInos Séculos XVI e XVII
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Índios Pima - México
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Índios Pima: EUA-Arizona
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NITROSILAÇÃONITROSILAÇÃO
NO
PROTEÍNA PROTEÍNANITROSILAÇÃO
( CISTEÍNA )
SNO
SNO
MODULAÇÃO +
MODULAÇÃO –
L - ARGININA
L - CITRULINA
NO - SINTASE
NIROSOTIOIS GSNO
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OBJETIVOS OBJETIVOS
Investigar os efeitos de drogas doadoras de NO (GSNO) no metabolismo de glicose, e S-nitrosilação de proteínas da via de sinalização da insulina em músculo isolado e tecido muscular de ratos intactos.Investigar se a iNOS , induzida em diversas situações de resistência a insulina, está envolvida com S-nitrosilação de proteínas da via de sinalização de insulina e com resistência a ação celular deste hormônio.
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MATERIAIS E MÉTODOSMATERIAIS E MÉTODOS
-Imunoblotting
-Biotinilação de nitrosocisteínas
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RESULTADOS – MÚSCULO ISOLADORESULTADOS – MÚSCULO ISOLADO
CAPTAÇÃO DE GLICOSE
-
INSULINA - + - - - -+ + + +GSNO
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
-
INSULINA - + - - - -+ + + +GSNO
S-NITROSILAÇÃO - IR
C GSNO
ATIVIDADE TIROSINA-QUINASE - IR
CONTROLE GSNO
- A I I/A - A I I/A
SINALIZAÇÃO
INSULINA - + - +
CONTROLE GSNO
IR
IRS-1
pAkt
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RESULTADOS – TECIDO MUSCULARRESULTADOS – TECIDO MUSCULAR
CONTROLE GSNO
kITTS-NITROSILAÇÃO
C GSNO
IR
ATIVIDADE TIROSINA-QUINASE - IR
CONTROLE GSNO
- A I I/A - A I I/A
IRS-1
QUANTIDADE DE PROTEÍNA – IRS-1
C GSNO C GSNO
Akt
C GSNO
ATIVIDADE QUINASE - Akt
INSULINA - + - +
CONTROLE GSNO
SINALIZAÇÃO
INSULINA - + - +
CONTROLE GSNO
IR
IRS-1
pAkt
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RESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICARESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICA
CONTROLE DH
kITT
iNOS
C DH
IRS-1
C DH
S-NITROSILAÇÃO
C DH
IR
SINALIZAÇÃO
C DH
IR
INSULINA + +
IRS-1
C DH
IRS-1
C DH
INSULINA + +
Akt
C DH
pAkt
C DH
INSULINA + +
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RESULTADOS – ob/obRESULTADOS – ob/ob
kITT
C ob/ob ob/obASO
iNOS
C ob/ob ob/obASO
IRS-1
C ob/ob ob/obASO
S-NITROSILAÇÃO SINALIZAÇÃO
IR IR
INSULINA + + +
C ob/ob ob/obASO
C ob/ob ob/obASO
IRS-1 IRS-1
INSULINA + + +
C ob/ob ob/obASO
C ob/ob ob/obASO
Akt pAkt
INSULINA + + +
C ob/ob ob/obASO
C ob/ob ob/obASO
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RESULTADOS – iNOSRESULTADOS – iNOS-/- -/- X LPSX LPSkITT
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPS
iNOS
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPS
IRS-1
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPS
S-NITROSILAÇÃO SINALIZAÇÃO
IR IR
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPSINSULINA +
C
+
LPS
+
iNOS-/- iNOS-/-
LPS+
IRS-1 IRS-1
INSULINA +
C
+
LPS
+
iNOS-/- iNOS-/-
LPS+
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPS
Akt pAkt
INSULINA +
C
+
LPS
+
iNOS-/- iNOS-/-
LPS+
C LPS iNOS-/- iNOS-/-
LPS
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RESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICA / RESULTADOS – DIETA HIPERLIPÍDICA / ROSIGLITAZONAROSIGLITAZONA
kITT
C DH ROSI
iNOS
C DH ROSI
IRS-1
C DH ROSI
S-NITROSILAÇÃO SINALIZAÇÃO
IR IR
INSULINA + + +
C DH ROSIC DH ROSI
IRS-1 IRS-1
INSULINA + + +
C DH ROSIC DH ROSI
Akt pAkt
INSULINA + + +
C DH ROSIC DH ROSI
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CONCLUSÃOCONCLUSÃO
IRS-1/2IRS-1/2YMXMYMXM
S-SS-SS-SS-S
S - SS - S
insulinainsulina
NO
L - ARGININA
L - CITRULINA
NO - SINTASE
SNO
SNO
RESISTÊNCIA A INSULINA
AktAktSNO