nİkotİnİn farmakolojİsİ 2009 kongre kursu...metabolizması yarı ömrü 2 saat düzenli...
TRANSCRIPT
NİKOTİNİN FARMAKOLOJİSİ
Doç Dr Zeynep Ayfer Aytemurİnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
AMAÇ
Nikotini tanıtmak (etyo-patogenez)
Hekimlerin sigara içenlere bakışaçısını değiştirmek
MÖ Mısır mumyaları
MS 1492 Amerika Kızılderilileri
Nikotinin farmakolojisiKimyası
Farmakokinetiği ve metabolizması
Farmakodinamiği - Santral etkileri ve bağımlılık- Diğer etkileri
KardiyovaskülerEndokrinMetabolikİmmun sistemGastrointestinal
Nikotinin kimyası
“Nicotiana tabacum” bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloidRenksiz, uçucu, sıvıPiridin ve pirolidin halkası içeren tersiyer amin
N CH3IN
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir
Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder:- yanarak ayrışma ve tahrip- dumanın kısmi inhalasyonu
Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim
Zayıf baz
Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
Alkali ortamda non-iyonize kolay emilimAsit ortamda iyonize güç emilim
Bronşiyol ve alveollerde - toplam yüzey büyüklüğü- fizyolojik pH
10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır
Kolay emilim
Nikotinin farmakokinetiği ve metabolizması
Yarı ömrü 2 saat
Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL
Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer
Metaboliti kotinin. Yarılanma ömrü 14-20 saat
Fatal doz 40 mg ya da saf maddenin bir damlası (iki sigarada bulunan nikotin miktarına eşdeğer)
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinin etkileri;Beyin, otonomik gangliyon ve nöromuskülerbileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir
İki tip nikotinik reseptör:- nöromüsküler (α2βεδ veya α2βγδ)- nöronal (α ve β subgrupları)
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinik reseptörlerin özelliği
Farklı beyin bölgelerindefarklı nikotinik reseptörler
yapısal farklılık
Agonist bağlama affinitesi veuyaranlara elektrofizyolojikyanıtta değişkenlik
fonksiyonel farklılık
Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotin
Reseptör uyarımı
Reseptör depolarizasyonu
Reseptör desensitizasyonu ve bunun sonucunda inhibisyon
Nikotinin farmakodinamiği
Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2 önemli özellik:
Kompleks doz-yanıt ilişkisiEtkileri çok ve karmaşık, toksik, selektifetki yok, terapotik değeri çok sınırlı
Kısa süreli maruziyet ile tolerans
Nikotinin farmakodinamiği
IV düşük doz nikotin (akut etki)
Kardiyak nabız Kan basıncı
Doz-yanıt ilişkisi-1:
Parasempatik gangliyon uyarımı
Nikotinin farmakodinamiğiDoz-yanıt ilişkisi-2:
IV yüksek doz nikotin (akut etki)
Sempatik gangliyonAdrenal medulla
Adrenerjik sinir uçlarıKarotik-aortik glomus uyarımıParasempatik gangliyon blokajı
Kardiyak nabızKan basıncı
Nikotinin farmakodinamiğiTolerans: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki
Artan dozda nikotin
Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı
Nikotinik asetilkolin reseptör desensitizasyonu
Gangliyon blokajı ve tolerans
Nikotinin farmakodinamiği
Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile SSS’de nikotinik reseptör sayısı artar (“upregulation”)
Tolerans-2:
Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık
TipNarkotik analjezikler
SSS depresanları
AnksiyolitiklerPsikomotor uyaranlar
Örnek Bağımlılık etkisiMorfin Çok güçlüEroin Çok güçlüBarbitürat GüçlüEtanol GüçlüAnestezikler OrtaBenzodiazepin OrtaAmfetamin GüçlüKokain Çok güçlüKafein ZayıfNikotin Çok güçlü
.
‘yoksunluk semptomları’yolu,Yüksek kortikal aktivasyon
(“locus coeruleus”)Norepinefrin
Beyindeki‘ödüllendirme’
yolupsikostimulan ve
pozitif pekiştirici etki(mezolimbik sistem)
Dopamin
Nikotinin farmakodinamiğiSantral etkiler ve bağımlılık
Nikotinin farmakodinamiği
Pozitif güçlendirici etkiZevk alma↑ dopamin↑ norepinefrin↑ β endorfinİş performansında artma↑ asetilkolin ↑ norepinefrinHafızada iyileşme↑ asetilkolin↑ norepinefrin↑ vazopressin
Negatif güçlendirici etkiAnksiyete ve gerginlikte azalma↑ β endorfin↑ γ-aminobütirik asit (GABA)İştahın baskılanması↑ dopamin↑ norepinefrin↑ serotoninYoksunluk belirtilerinde iyileşme↑ asetilkolin↑ nonkolinerjik nikotinik aktivite?
Santral etkiler ve bağımlılık
Nikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge
Tütün kullanımı bilinç dışı öğrenilen ve yaşanan bir davranış şekli
Deneme dönemi dışında her gün tekrarlanan madde kullanımı
İçme isteğinin engellenemediği düzenli kullanma (kompulsif kullanım)
Düşük dozdaÇizgili kaslarda gevşemeSolunum merkezini uyarma, taşipneBulantı, kusmaTremorAnaljezi
Yüksek dozdaSolunum merkezi üzerinden felçPeriferik etki ile solunum kas blokajıKonvülziyonEntoksikasyonda ölüm nedeni solunum kas felci
Nikotinin farmakodinamiğiDiğer santral ve periferik etkiler
Nikotinin farmakodinamiğiKardiyovasküler etkileri
Santral etki -Periferik kemoreseptörler-Beyinde doğrudan etki -Spinal kord kaudal kısmına etki
-İntrapulmonerkemoreseptörler (?)
Periferik etki-Adrenal bezlerden katekolamin salınımı
-Vasküler sinir uçlarındankatekolamin salınımı
Sempatoadrenal aktivasyon
Nikotinin farmakodinamiği
ACTH salınımında artma
Ruhsal duruma etkiKortizol salınımında artma
Osteoporoz ?
İnsülin salınımı, insülin direnci ve Tip II diabetriskinde artma
β endorfin salınımı
Osteoporoz
Endokrin etkileri
I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf)
Metabolik hızda artmaMekanizma ?- Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili(metabolik hız artışı β bloker ile inhibe)
- Yağ oksidasyonunda artma - Leptin düzeyinde artma(leptin, yiyecek alımının negatif, enerji harcanmasının pozitif regülatörü)
Nikotinin farmakodinamiğiMetabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
I. Vücut ağırlığı üzerine etki
İştahta azalmaMetabolik hızdaki artışa rağmen beklenen kompansatuvar kalori alımı yoktur
Metabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
II. Yağ metabolizması üzerine etki
Adrenal korteks uyarımı sonucu lipolizSerbest yağ asitlerinde artma LDL ve VLDL’de artmaHDL düzeyinde azalma
Metabolik etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
Hedef hücre lizisinde azalmaT supresör hücre aktivitesinde indüklenme Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine bifazik etkiAkut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma
İmmun sistem üzerine etkileri
Nikotinin farmakodinamiği
Peptik ülser gelişimiGecikmiş yara iyileşmesiGİS kanserlerinin gelişmesi üzerinde promotoretkiÜlseratif kolitin progresyonu
Gastrointestinal sistem üzerine etkileri
ÖZET
Renksiz, uçucu, alkaloid sıvıÇok güçlü psikomotor uyaranHücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklınAChRs üzerinden nöronal uyarıReseptörlerinin yaygınlığı ve kan beyin bariyerini kolay geçme nedeniyle çok sayıda farmakolojik etkiKompleks doz-yanıt ilişkisi ve tolerans gelişmesi nedeniyle etkileri karışık Selektif etkisinin olmaması ve toksik olmasınedeniyle terapotik değeri yok
Nikotin