İnkretin Bazlı Ajanların

güvenliği

Okan BAKINER

Türk Diyabet Kongresi

Antalya - 2016

Kardiyovasküler Güvenilirlik

GLP-1

Kardiyomiyosit Endotel Vasküler düz kas hücresi

Miyokardiyal insülin duyarlılığı↑ Apoptosis↓

NO ↑ İnflamasyon↓

Proliferasyon↓

İnfarkt alanında azalma Kardiyak atım hacmi artışı

GLP-1 RA …KARDİYOVASKÜLER SONLANIMLARI DEĞERLENDİREN ÇALIŞMALAR…

sitagliptin

alogliptin

saxagliptin

linagliptin

8

TECOS (n=14,671)

TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin.

Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; Jun 8.

Sitagliptin

Hazard ratio (95% CI) P value

Primary composite 0.96 (≤1.16)* 0.32

Primary endpoint components

CV death 0.79 (0.6-1.04) 0.10

Nonfatal MI 1.08 (0.88-1.33) 0.47

Nonfatal stroke 0.91 (0.55-1.50) 0.71

Primary secondary endpoint† 0.95 (≤1.14)* 0.26

Death from any cause 0.85 (0.66-1.10) 0.21

Alogliptin: KV sonlanımlar

9

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00

EXAMINE Safety Endpoints (n=5380)

*Upper boundary of 1-sided repeated CI, alpha level 0.01.

†CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke, urgent revascularization for unstable angina.

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; EXAMINE, Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care; MI, myocardial infarction.

White W, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.

Saxagliptin: KV sonlanımlar

10

0,00 0,50 1,00 1,50

SAVOR-TIMI Prespecified Composite Endpoints and Mortality

(n=16,492)

Hazard ratio (95% CI) P value

Primary composite endpoint* 1.00 (0.89-1.27) 0.99

Secondary composite endpoint† 1.02 (0.94-1.11) 0.66

Death from any cause 1.11 (0.96-1.27) 0.15

CV death 1.03 (0.87-1.22) 0.52

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; SAVOR-TIMI, Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction.

Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369,1317-1326.

Kalp yetmezliği kaynaklı hospitalizasyon

Çalışma Ajan Aktif ilaç plasebo

Savor-TIMI Saxagliptin %3.5 %2.8

Examine Alogliptin %3.9 %3.3

FDA Drug Safety Communication: FDA adds warnings

about heart failure risk to labels of type 2 diabetes

medicines containing saxagliptin and alogliptin

[ 5-4-2016 ]

KY nedeniyle hospitalize olan hastaların ortak özellikleri

• Bilinen KY öyküsü

• Başlangıçta yüksek pro-BNP düzeyleri

• GFR<60 ml/dk

Neden beklenen etki sağlanamadı?

1. Çok yüksek kardiyovasküler risk barındıran hasta grubu

2. Kısa izlem süresi

(EXAMINE: 18 ay, SAVOR-TIMI: 2.1 yıl, TECOS: 3 yıl)

3.DPP-4 inhibitörleri ile GLP-1 analoglarına göre plazma GLP-1 düzeylerinde daha az yükselme

4.Kardiyoprotektif GLP-1(9-36) inaktif formunun azalması

5.DPP-4 inhibisyonu sonucu, sempatoadrenal hiperaktivite yapan substans P artışı

Tiroid C hc hiperplazisi ve Medüller Ca

GLP- RA uygulamasına rodent kalsitonin cevabı

104 haftalık GLP- RA uygulamasına rodentlerde C hc hiperplazisi ve tümör gelişimi

GLP- RA uygulamasına maymun kalsitonin cevabı

Liraglutid ile kalsitonin yükselmesi olmamıştır.

GLP-1 and calcitonin concentration in humans: lack of evidence of calcitonin

release from sequential screening in over 5000 subjects with type 2 diabetes or

nondiabetic obese subjects treated with the human GLP-1 analog, liraglutide.

Hegedüs L ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:853-86

RODENT İNSAN

GLP-1 vs C- HÜCRE HİPERPLAZİSİ ve MEDÜLLER TR CA MODELLEME

Sonuç: AACE, FDA

• İnsan tiroid C hücrelerinde GLP-1 reseptör ekspresyonu düşüktür ve GLP-1RA tedavisi kalsitonin yüksekliği yapmaz.

• Tedavi öncesi ve sırasında tiroid görüntüleme, kalsitonin düzeyi takibi gerekli değildir.

• Nodüller geleneksel yolla takip edilir.

• Bilinen tr meduller ca, ailesel tr meduller ca veya MEN-2’li olgulara GLP-1RA verilmemelidir.

Akut Böbrek Yetmezliği

Exenatide : 78 vaka Lyraglutide : 3 vaka

Kusma Azalmış sıvı alımı

KKY

PRERENAL AZOTEMİ

Nefrotoksik ilaçlar GLP-1RA ilaç reaksiyonu

Tubulointerstisyel nefrit

ABY

19 randomize kontrollü çalışmanın metaanalizi

Macconell ve ark, 2012

PANKREATİT ve PANKREAS CA

Tarihçe

• Denker ve Dimarco, 2006, ilk exenatide-akut pankreatit vaka bildirimi (diabetes care)

• Ahmad ve ark, 2008, yan etki data sisteminden exenatid-akut pankreatit ilişkisi 30 vaka- ortalama kullanım 34 gün (NEJM)

Nauck ve Friedrich,2013

Kuyuya atılan taş: AERS

Advers Etki Exenatid Sitagliptin

Pankreatit 11 kat fazla 7 kat fazla

Pankreas Karsinomu 3 kat fazla 3 kat fazla

Tiroid karsinomu Histolojik tip?

4,7 kat fazla -

Elashoff, 2011

GLP-1 BAZLI TEDAVİ ALAN 8 OLGUNUN

3 ÜNDE GLUKAGON SALGILAYAN MİKROADENOM ve 1 OLGUDA

NÖROENDOKRİN TÜMÖR!!!

Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre

cohort study

BMJ 2016; 352

972384 hasta,2024441 hasta yılı,SU vs İnkretinerjik ajanlar

Ne zaman netlik kazanır?

• GLP-1 RA , DPP-4 İnh ve kontrol gruplarının her biri için en az 89,000 hasta yılını içeren prospektif iyi tasarlanmış bir çalışma yapıldığında (nQuery Advisor, version 6.02; Statistical Solutions,

Cork, Ireland).

• Normal duktal epitel hücresinin tümorogenezi için geçen süre yaklaşık 12 yıl.

T hücresi