noac s versus klassieke oac s is het pleit beslecht?!azmonica.be/documents/1702-dr_valgaeren_noacs...

Dr. Geert Valgaeren Cardiologie

18-02-2017

NOAC’s versus klassieke OAC’s 1

NOAC’sversus klassieke OAC’s

Is het pleit beslecht?!

NOAC’s versus klassieke OAC’s

2

Warfarine bij atriale fibrillatie

• Atriale fibrillatie (paroxysmaal = permanent = flutter): risico op ischemisch CVA x5

• Atriale fibrillatie: verantwoordelijk voor 15% van de ischemische CVA’s, oplopend tot 25% in de oudere populatie!

• Warfarine: verlaging risico op ischemisch CVA en systemische embolisaties met 2/3, verlaagt globaal mortaliteitsrisico met 26% bij nonvalvulaire atriumfibrillatie

• Warfarine: desondanks sterk ondergebruikt• Complexe en wisselende doseringsinstructies.• Regelmatige INR controles.• Bloedingsrisico’s


3

CHA²DS²-Vasc score


4

Plaats van aspirine in preventie van cardiogene embolisaties


5

Bleeding risk also similar towell - controlled warfarin ! *

• Aguilar et al. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with no-valvularatrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane database Syst Rev 2007;

• van Walraven et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta analysis. JAMA 2002

Meta-analysis of Phase 3 trialsComparative efficacy of NOACs and warfarin in Phase 3 studies:

stroke or systemic embolic events

*Dabigatran 150 mg BID; †rivaroxaban 20 mg QD; ‡apixaban 5 mg BID; §edoxaban 60 mg QD regimen

Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin eventsStudy Relative risk (95% CI)

RE-LY* 0.66 (0.53-0.82)p=0.0001 134/6076 199/6022

ROCKET AF† 0.88 (0.75-1.03)p=0.12 269/7081 306/7090

ARISTOTLE‡ 0.80 (0.67-0.95)p=0.012 212/9120 265/9081

ENGAGE AF-TIMI 48§ 0.88 (0.75-1.02)p=0.10 296/7035 337/7036

Combined 0.81 (0.73-0.91)p<0.0001 911/29,312 1107/29,229

0.5 1.0Favours NOAC Favours warfarin

1.5

Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0

=> gemiddeld – 21%

Secondary efficacy outcomes in Phase 3 studies: pooled NOACs versus pooled warfarin

Treatment arms analysed:Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen

Relative risk (95% CI) NOAC eventsWarfarin

eventsOutcome Relative risk (95% CI)

Ischaemic stroke 0.92 (0.83-1.02)p=0.10 665/29,292 724/29,221

Haemorrhagic stroke 0.49 (0.38-0.64)p<0.0001 130/29,292 263/29,221

Myocardial infarction 0.97 (0.78-1.20)p=0.77 413/29,292 432/29,221

All-cause mortality 0.90 (0.85-0.95)p=0.0003 2022/29,292 2245/29,221


1.5


=> -50% !

=> -10%!


8

Real life data (Yao)

IC bloedingen: VKA gerelateerd!Een INR tussen 2 en 3 is niet goed genoeg!

0

2

4

6

8

10

12

14

INR

Percentage van patiënten onder VKA die gehospitaliseerd werden met IC hemorrhagie

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Berwaerts J et al. Stroke 2000


10

Er is geen antidotum voor de NOAC’s?

Comparative safety of NOACs and warfarin in Phase 3 studies: major bleeding

Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin eventsStudy Relative risk (95% CI)

RE-LY* 0.94 (0.82-1.07)p=0.34 375/6076 397/6022

ROCKET AF† 1.03 (0.90-1.18)p=0.72 395/7111 386/7125

ARISTOTLE‡ 0.71 (0.61-0.81)p<0.0001 327/9088 462/9052

ENGAGE AF-TIMI 48§ 0.80 (0.71-0.90)p=0.0002 444/7012 557/7012

Combined 0.86 (0.73-1.00)p=0.06 1541/29,287 1802/29,211


1.5

Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0*Dabigatran 150 mg BID; †rivaroxaban 20 mg QD; ‡apixaban 5 mg BID; §edoxaban 60 mg QD regimen

Only standard doses of NOACs were compared in this study. *Inverse probability of treatment weighted and expressedas population average treatment rates per 100 years. Adjusted HR (95% CI), bold values indicate statistical significance.Limitations: ITT analysis; limited variables for adjustment; limited follow-up; patients included prior to availability of apixaban. Larsen TB et al. BMJ 2016

2,042,29

3,923,58

0

1

2

3

4

5

6

D A R W

Wei

ghte

d ev

ent r

ate

(1 y

ear f

ollo

w-u

p)*

Major bleeding All-cause mortality

HR = 0.58 (0.47–0.71)

4,62 5,01

7,02 7,41

0

2

4

6

8

10

D A R WW

eigh

ted

even

t rat

e(1

yea

r fol

low

-up)

*Dabigatran and apixaban were associated with a statistically significantly lower risk

of major bleeding and death compared with warfarin

HR = 0.61 (0.49–0.75)

HR = 1.06 (0.91–1.23)

HR = 0.63 (0.48–0.82)

HR = 0.65 (0.56–0.75)

HR = 0.92 (0.82–1.03)

ApixabanDabigatran Rivaroxaban Warfarin ApixabanDabigatran Rivaroxaban Warfarin

Adjusted HR (95% CI) vs warfarin Adjusted HR (95% CI) vs warfarin

Comparative effectiveness and safety of NOACs and warfarin in patients with Afib: propensity weighted Danish national cohort study. Larsen et al. BMJ 2016

BE

-PR

A16

1636

a 10

/201

6

Majeure bloedingenARISTOTLE (Apixaban)


13

¡ Majeure bloeding Apixaban 2,13%/ jaar versus Warfarine 3,09%/jaar (HR 0,69, p < 0,001)

¡ Onder Apixaban: extracraniële bloeding gaf aanleiding tot ¡ Minder hospitalisaties (1,05 vs 1,41 (p 0,005)

¡ Minder medische of chirurgische interventies 0,65 vs 0,9 (p 0,012)

¡ Minder transfusies 0,89 vs 1,25

(p 0,008)

¡ Minder wijziging in antitrombotische therapie 1,14 vs 1,47 (p 0,012)

¡ Minder mortaliteit (30d) 36 vs 71

(p < 0,001)

Bloedingsrisico in dagelijkse praktijk (rivaroxaban vs VKA):Real life data uit Dresden NOAC registry

VKA in daily care (historische data: 1-7)

Rivaroxaban in daily care (8)

Rates of major bleeding

6 à 8 / 100pt / jaar 3 à 4° / 100pt / jaar

Case-fatality rate of major bleeding

+/- 15% +/- 6%*


14

1. Beyth, Ann J Med 1998; 2. Gitter, Mayo Clinic 1995; 3. Steffensen J Intern Med 1997; 4. Willey Clin Ther 2004; 5. Gomes CMA J 2012; 6. Linkins Ann Intern Med 2003; 7. Snipelisky and Kusumoto J Blood Med 2013; 8. DRESDEN NOAC REGISTRY Beyer Westendorf et al. Blood 2014 (°3,1%/jaar in SPAF cohort, 4,1%/jaar in VTE cohort)

Van de 1082 majeure bloedingen werd slechts bij 6 patiënten PCC gebruikt

(= Rocket AF trial)

Mortaliteitsrisico na majeure bloeding onder Dabigatran versus Warfarine


15

Bloeding in relatie met INR controle


16

Renale dysfunctie: is NOAC beperking of opportuniteit?!


17

Outcome: major bleeding

Hohnloser et al. Eur Heart J 2012

Reduceren van bloedingsrisicobij anticoagulantia


18

Comparative risk of gastro-intestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban en warfarine: a population based cohort study:• 219 027 patienten onder Warfarine, Dabigatran of Rivaroxaban: Kleiner bloedingsrisico van Dabigatran 2x 150mg en Rivaroxaban 1x 20mg versus Warfarine bij patiënten met laag bloedingsrisico, doch neemt toe bij oudere populatie (> 75 jaar)

• Reductie bloedingsrisico:• Bloeddrukcontrole• Bij optreden van / voorgeschiedenis van bloeding (vnl GI): oorzaak zoeken en corrigeren• Alcoholgebruik > 8/week (als gevolg van secundaire leverfunctie, valrisico, therapietrouw, SD varices)• Valrisico: contra-indicatie voor antico bij ernstig ongecontroleerd vallen (epilepsie, multisysteematrofie

met achterovervallen) of bij dementia, waarbij compliance niet gewaarborgd is• Geen bridging met LMWH bij onderbreken van NOAC, of VKA (enkel bij mechanische hartklep)• Time in Therapeutic Range (TTR of INR 2 à 3) bij VKA dient > 70% te zijn • Opletten met combinatie plaatjesaggregatieremmers: combinatie met asa verdubbelt bloedingsrisico!• Opletten bij lever- en/of nierfunctieproblemen

• ECHTER: opletten voor onderdosering!

-5

-93

-144

-300

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

Absolute risk reduction of edoxaban 60 mg compared to warfarin

*Includes patient-specific dose reduction to edoxaban 30 mg once-daily, SEE=systemic embolic event

Kato ET et al. Circulation 2014;130: A16612Presented at American Heart Association Scientific Sessions, November, 2014 Chicago, USA

Edoxaban 60 mg*

Abs

olut

e ris

k re

duct

ion

(eve

nts

/ 10,

000

pt-y

rs)

Primary net clinical outcome: Stroke/SEE, major bleeding, or death from any cause

Age (yr) <65 65–74 ≥75

Warfarin(events/10,000 pt-yrs)

485 732 1,118


20

Net bij de hoog-bejaarde patiënten is het benefit des te groter !

Engage AF Timi 48

Secondary safety outcomes in Phase 3 studies: pooled NOACs versus pooled warfarin

Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin eventsOutcome Relative risk (95% CI)

Intracranial haemorrhage

0.48 (0.39-0.59)p<0.0001 204/29,287 425/29,211

Gastrointestinal bleeding

1.25 (1.01-1.55)p=0.043 751/29,287 591/29,211

1.0

Favours NOAC Favours warfarin

1.50.50.0 2.0


Treatment arms analysed:Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen


22

Real life data (Yao)

Majeure bloedingenAntidota


24

¡ Dabigatran: Idarucizumab

- aan 2x 2,5g bolus (met 15’ tussentijd)

- specifiek monoclonaal antilichaam

- quasi onmiddellijke reversal, 100% na 4h

- Antico onmiddellijk te herstarten

- Hoge kostprijs van PRAXBIND R/

¡ ProtrombineComplexConcentraat (PCC) bij Edoxaban: 30’ na toedienen van 50 IE/kg PCC wordt effect van Edoxaban teniet gedaan

¡ Anti Xa inhibitoren: Andexanet (bolusinjectie in 15-30 minuten, gevolgd door een infuus van 2 uur) bij 49% GI bloedingen, 42% IC bloedingen: bij 79% goede hemostase na 12h . 18% trombotische events na 30 dagen onderbreken van anticoagulantie (nog niet op de markt)

Effect van PCC bij levensbedreigende bloeding of urgente ingreep


25

Is het pleit beslecht!?Contra


26

¡ NOAC’s zijn gecontra-indiceerd bij mechanische hartklepprothesen en bij atriumfibrillatie bij ernstige mitralisklepstenose

¡ Geen plaats bij ernstige nierinsufficientie, hoewel veiliger dan VKA: - Anti Xa inhibitoren (apixaban veiligst) te gebruiken tot klaring > 15ml/min- Dabigatran hoogste renale klaring: te gebruiken tot klaring > 30ml/min- Belang van adekwate dosering/doseringsaanpassing (geen nieuwe aanvraag nodig bij

Edoxaban)

¡ NOAC’s zijn niet controleerbaar: nadeel bij slechte therapietrouw, doch betere therapietrouw dan bij OAC! => belang van teaching, risico bij onderbreking tgv epistaxis, bloeding thv sclerae, …

¡ Gastro-intestinale bloedingen: ¡ Lagere incidentie tov Warfarine: enkel apixaban¡ Hogere incidentie tov Warfarine: rivaroxaban, dabigatran en edoxaban

¡ Kostprijs: echter, kosten-baten analyse: ten voordele van NOAC’s: door reductie events, geen nood aan INR controles


27

• Non-inferioriteit – superioriteit van NOAC’s aangetoond in fase III studies, maar ook onafhankelijke real life data (Yao, Dresden registry, FDA, …) , ook bij hoogbejaarden, nierinsufficientie, …

- Reductie ischemisch CVA/systemische embolen: NOAC’s -21% en mortaliteit -10%- IC bloedingen: NOAC’s -50%! (geen factor VII depressie bij NOAC, vs warfarine)- Majeur bloedingsrisico: NOAC’s -14%; lagere complicatieratio dan met Warfarine

• Veiliger en efficiënter, zeker bij de oudere populatie (medicatie / voedingsgeïnduceerde INR schommelingen). Opgelet: Reduceer dosis niet te snel bij oudere patient (onderdosering) !

Controle nierfunctie: kreatinineklaring / 10 = frekwentie (vb. 60ml/min / 10 = om de 6 maand)• Met Warfarine: INR-controles, wisselende en complexe doseringssschema’s, slechtere

therapietrouw).• Stabieler preventief effect: Warfarine: TTR INR (Time to Therapeutic Range) slechts 45 à 55% in real

life!• Geen noodzaak tot bridging, onmiddellijk therapeutisch na opstart (risico met Warfarine op

subtherapeutische/supratherapeutische dosering bij opstart of bridging, gepaard gaand met hoger risico op ischemische – en bloedingscomplicaties)

Bedankt !NOAC’s versus klassieke OAC’s 28

VKA ?

NOAC ?

Bedankt !NOAC’s versus klassieke OAC’s 29

noac s versus klassieke oac s is het pleit beslecht?!azmonica.be/documents/1702-dr_valgaeren_noacs...

Documents