NOCTURIA

SBU. 16 FEBRERO 2016

Dr. G. Urenda T.

NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA

• Síntoma de almacenamiento. Varón y mujer.

• Común en tercera edad.

• Prevalencia aumenta con la edad

• 1/8 varones ( 18-79a) 2 micciones x noche.

• Mujer más frecuente que el varón

• Factores raciales

NOCTURIA

• Diferencias metológicas en evaluación y definición

• Síntoma de varias condiciones clínicas.

• Respuesta idiosincrática. Produce efectos diversos en QoL.

• La velocidad de progresión determina la calidad de la consulta.

• Grados de adaptación y costumbre

• Influyen el ambiente, personalidad, estrategias de manejo.

NOCTURIA

• Etiología multifactorial. No es solo urológica

• Influencia contextual: Ambiente, personalidad, familia……….

• Variaciones temporales: día a día, actividad física, alimentación…….

• Evaluación de la “ razón de despertar” : (para orinar)

• Evaluación de la “intención”: ( no mojarse )

• Condiciones médicas – clínicas – subyacentes. ( sano?)

TERMINOLOGIA

TERMINO

• NOCTURIA

• VOL URINARIO NOCTURNO

• POLIURIA NOCTURNA (PN)

• POLIURIA

• VOLUMEN MAXIMO ORINADO

DEFINICION

NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA

• Asociado a consecuencias adversas en QoL, morbi – mortalidad.

• Necesidad de ir al baño: 39.9% entre 18 – 44 a.

77.1% en > 65a.

• Nocturia como causa de interrupción de sueño, es 4 veces más que los episodios de dolor.

• Insomnio – depresión

• Eventos durante el sueño: ronquidos, movientos de miembros, apnea.

• Dificultad de reiniciar el sueño

IMPACTO

• Altera metabolismo de H de C. Función endocrina.

• DM incidental.

• Caidas y fracturas.

• Mortalidad

• Nocturia como indicador de fragilidad

• Pérdida de productividad laboral

• Fatiga y reducción de vitalidad

FISIOPATOLOGIA

PRODUCCION DE ORINA

• Mecanismo de control: Arginina Vasopresina.

• Producción y almacenamiento de orina: Dos eventos fisiológicos:

Necesidad de dormir

Orina debe ser producida y almacenada en la vejiga

• Nocturia: resulta de alteración de cualquiera de estos mecanismos

Fisiopatología: Nocturia no patológica:

Despertar por otra razón que la de orinar (Conveniencia): ruidos, luces, ronquidos, (factores externos) y sentir la necesidad de orinar, ya despierto.

Micción conveniente.

NOCTURIA PATOLOGICA - CAUSAS

• Factores médicos que afectan: - patrón de sueño

- producción y almacenamiento

Capacidad vesical disminuida

Poliuria

Mayor producción nocturna

Desordenes primarios del sueño

Combinaciones.

1.- CAPACIDAD VESICAL DISMINUIDA

Obstrucción infravesical

Radioterapia

Vejiga hiperactiva

Litiasis vesical

2.- POLIURIA GLOBAL

Mayor producción diurna-nocturna de orina ( > 40 cc/Kgr)

DM

DI

Diuréticos

Bloqueadores de canales de Calcio

Litio

SSRI

3.- PRODUCCION NOCTURNA

Normal: 20% al 33% del total / 24 hrs.

Producción > 6.4 ml/Kgr

Evacuación nocturna de > 0.9 cc / min

Producción en el sueño > 90 cc / hora

• Edema Periférico: ICC, Secresión inadecuada de HAD, Neuropatía autonómica, Estasis venosa, Falla hepática, Síndrome Nefrótico, Hipoalbuminemia.

• Ingesta vespertina

• Lesiones de SNC: Parkinson,

• Drogas

4.- DESORDENES DE SUEÑO

Secundario a

Enfermedad Neurológica

Enfermedad Psiquiátrica

Enfermedad Médica

FACTORES DE RIESGO

NOCTURIA. CAUSAS POTENCIALES O ASOCIADAS

MEDICION

• CUESTIONARIOS: IPSS. ICS varon

• Cartilla miccional:

• Ingesta de líquidos: Horario, Volumenes.

• Volumen de orina/24 hrs.

• Frecuencia urinaria de 24 hrs.

• Máximo volumen miccionado en una sola vez

• Volumen nocturno

• Frecuencia nocturna

• Indice nocturno de poliuria

EVALUACION CLINICA

• Historia clínica

• Duración y severidad de la nocturia.

• Otros LUTS - Grado de incomodidad por nocturia

• Cuestionarios www.icig.net/structure.html

• Causas urológicas. Capacidad funcional de vejiga

• Control de líquidos

• Factores de riesgo

• Medicación

EXAMEN FISICO

• Enfermedad Urológica

• Enfermedad Neurológica

• Examen Cardiovascular

• Cartilla miccional

• EGO. UC

• Hemograma – QS

• ECO – Orina residual

• Flujometría

• Urodinamia

• Cistoscopía

TRATAMIENTO

• Conservador: Cambio de hábitos

Modificación de Comportamiento

• Micciones con horario

• Bebidas. Alcohol y Café

• Elevación de pies

• Diuréticos

• Pildoras – somníferos

• Ejercicios pélvicos – Kegel - Entrenamiento vesical

ASOCIACION LUTS - DE

LUTS – DE. Epidemiologia

• (MSAM-7) Multinational Survey Ageing Male. Rosen.

• Asociación mas frecuente de LUTS y DE

• > Prevalencia de LUTS en los varones con DE

• Aumento significativo de riesgo de DE en los sintomas urinarios

• Interrelación por mecanismos fisiopatológicos.

PATOGENIA: LUTS - DE

• Alteración de la via Oxido Nitrico/cGMP.

• Incremento de actividad RhoA/Rho-kinasa

• Hiperactvidad Autonómica

• Arteriosclerosis pélvica.

PATOGENIA LUTS - DE

Otros:

• Proceso inflamatorio.

• Cambios ultrastructurales de envejecimiento del músculo vesical,

• Disfunción urotelial,

• Alteración de receptores muscarínicos,

• Aterosclerosis

PAPEL DEL NO. Via NO/cGMP

• Regulación de relajación de musculo liso y cuerpo cavernoso

• Regulación del tono muscular liso de vejiga, próstata y uretra.

• Tras liberación de NO ( enzima NO sintetasa), formación de cGMP.

• Relajación muscular: Ca intracellular y proteinas de flujo (cGMP proteina kinasa)

• Actividad de NO: Urotelio, musculo liso, vasos sanguineos, nervios

• Regulación de contracción tónica de la vejiga

PAPEL DEL OXIDO NITRICO

• Efecto antiproliferativo y proapoptópico de NO en cel. muscular liso

• Deterioro de nervios y endotelio por alteracion de producción de NO (HTA - DM) se asocial LUTS – DE.

• Fosfodiesterasas que metabolizan cGMP, que limitan las señales intracelulares de NO, participan como moduladores en el pene y en TUInf.

VIA RhoA/ROCK. SENSIBILIZACION DE CALCIO

• Tono muscular liso

• RhoA/ROCK interviene en contracción de musculo liso por α-adrenérgico y endotelin -1

• Sobreregulación de RhoA/ROCK impide relajación muscular (DE-LUTS)

• Incrementado en DM, contracción involuntarias muscurínicas

• Inhibición de Rho-kinasa limita hiperactvidad vesical y mejora DE.

HIPERACTIVIDAD DE S.N. AUTONOMO

ISQUEMIA PELVICA Aterosclerosis

• Aterosclerosis reduce la señal de NO, sobreregula via RhoA-ROCK,

• Rho-kinasa

• Componente de Síndrome Metabólico / Hiperactivada autónoma

• ATE de prostate, pene y vejiga se asocian en LUTS y DE

• Fact. de riesgo de ATE (DE): DM, HTA, Hiperlipidemia, Nicotina.

• Hipercolesterolemia e isquemia pélvica dan efectos similares en la musculatura lisa de vejiga, prostata y pene.

• Hipoxia produce > factor de transformación de crecimiento (TGFb1) y producción prostanoide.

ISQUEMIA PELVICA ATEROSCLEROSIS

PATOGENIA - Disf. Eyeculatoria

FARMACOLOGIA

PATOGENIA LUTS

• Hiperplasia prostática: (Histología). Proliferación de musculo liso y células epiteliales en la zona de transición.

• Manifestaciones clínicas: Crecimiento Prostático que obstruye:

Componente estático: Compresión mecánica, física por la masa, en la uretra prostática.

Componente dinámico: > tono muscular liso, por proliferación de células musculares y por el tono y resistencia muscular. ( > energía neural – input).

INTERVENCION TERAPEEUTICA

• Alivio del Proceso Obstructivo. - LUTS -

• Tratamiento de comorbilidades asociadas: RAO, IR, Disfunción detrusor, Litiasis vesical, Agravamiento de LUTS, Incontinencia, IU recurrente. Hematuria.

• Tratamiento quirúrgico: 250.000 en 1980 - 88.000 en 1997

• Tratamiento médico: terapia segura y efectiva.

CONSECUENCIAS DE OBSTRUCCION

• La obstrucción crónica altera densidad y función de receptores

• Produce denervación que resulta en supersensibilidad y sobreactividad

• Casos idiopáticos y neurogénicos de sobreactividad vesical (hipersensibilidad a estímulo muscarínico)

• Factores (moleculares) de Crecimiento Nervioso en OAB refractario

RECEPTORES ALFA 1 ADRENERGICOS

• Captan catecolaminas adrenalina y noradrenalina

• Receptor celular: modulación de presión arterial y flujo, actividad neuronal, digestión, micción, reproducción, diametro pupilar, procesos metabólicos y endocrinos, comportamiento.

• α1A estroma de próstata. Contracción de musculo liso de prostata, base de vejiga y cuello, uretra, vesiculas seminales y deferentes.

• α1D en vejiga, medula espinal y vias nasales. Secresiones.

• α1B vasos sanguineos. Redistribución postural del volumen sanguíneo

RECEPTORES ADRENERGICOS

MECANISMO DE ACCION - Bloq α

• Contra el componente dinámico de obstrucción

• Relaja el musculo liso de cuello vesical, prostata y uretra

• IPSS mejora 30 a 40%. Q max de 16 a 25%

Bloq α. EFECTOS COLATERALES

• Hipotensión

• Interactúa con PDE5

• Disfunción eyeculadora. Reduce el volume seminal

• Eyeculación retrograda 30%

• Cefalea, mareo, congestión nasal

BLOQUEADORES ALFA

RECEPTORES COLINERGICOS

• Receptores (familia G proteina)en detrusor, urotelio, uretra y prostata.

• Cinco subtipos. M 1 a M5 c/u con su código genético

• Actividad inhibitoria M2 y M4. Se unen a adenilil ciclasa

• Actividad exitatoria M1, M3 y M5. Aumenta en Ca Intracelular.

• Vejiga M2 y M3, en relación 3 a 1.

• Glandulas salivales, Cardiovascular, cerebro, intestinos.

• M3 en contracción vesical. Sobreactividad detrusor.

• Uretra masculina ?

• M2 . Epitelio y Estroma prostático. Secresión?

ANTICOLINERGICOS

En el ciclo miccional, el detrusor debe relajarse para llenarse. Y

Debe contraerse, vencer la resistencia del cuello y la prostate.

INDICACIONES.

• Aumenta la capacidad vesical y evita contracciones no inhibidas.

• Inhibe los síntomas irritativos (OAB), sin OR.

• Para el componente vesical de LUTS ( primario – secundario)

• Antagonista de acetilcolina en el receptor muscarínico. (Atropina).

ANTIMUSCARINICOS

• Mecanismo de Acción: Inhiben receptores en el detrusor.

• Clasificados en Uroselectivos: darifenacina y solifenacina ( M3)

• Son aminas rerciarias. Cruzan la barrera hematoencefálica

• No selectivos: Trospium, Oxybutinina, Tolterodina, Fesoterodina

• Inhiben receptors M2 y M3. Tolterodina de acción corta

• Selectivos de M3. Darifenacina – Solifenacina

• Amonio Cuaternario: Trospium

• INDICACION EN VEJIGA HIPERACTIVA

• Reduce la urgencia y la urgeincontinencia (LUTS almacenamiento)

BETA 3 AGONISTA ADRENORECEPTOR

• MIRABEGRON (Myrbetriq / Betmiga / MIRA Tab 50 mgr)

• Trabaja con diferente mecanismo de acción que anticolinérgicos.

• Generalmente menos efectos colateral que antimuscarínicos.

• Usar con cautela en HTA no controlada.

• Tratamiento combinado con antimuscarínicos.

RECEPTORES HORMONALES.

• Receptor hormonal se une a sitio de union DNA y estimula síntesis proteica

• Receptores: cerebro, musculo esquelètico, epitelio seminìfero.

• 5 α reductasa convierte T en DHT (membrana nuclear)

• Retiro androgénico produce dismunción de síntesis proteica e involución tisular

• La acción de T y DHT en la prostata es indirectamente mediada por vías autocrinas y paracrinas.

• Los receptores se mantienen y responden de por vida

• Hay más receptores en tejido hiperplásico de la prostata

TERAPIA HORMONAL - ANTIANDROGENOS

• Castración alivia el proceso obstructivo de HPB

• Bloqueadores de receptores androgénicos esteroideos y no esteroideos

• Dos tipos codificados por genes diferentes

• Tipo 2: en prostata y tejido genital

• Tipo 1: en catabolismo de andrógenos

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA

• Tratamiento de largo plazo. De 6 a 12 meses. ( 4 a 6 meses )

• Mejor en próstatas grandes

• Actúa en próstata, folículo piloso, tejido sensible a andrógenos

• EPICS en 1 año:

23% reduce obstrucción,

18% de no obstructivos,

19% reduce el volumen

ACCION ANTIANDROGENOS

• Efecto reversible

• Afecta zona trancisional y periférica

• Atrofia de tejido epitelial glandular

• Reducción de IPSS ( en 1 año) 21% ( 3 puntos de linea base.)

• Mejora Q max en 1.8 mL

• Reducción relativa del 50% de riesgo de RAO y cirugía prostática.

• Revisiones: Eficacia moderada y razonablemente segura

ANTIANDROGENOS

FINASTERIDE DUTASTERIDE

Receptor inhibido Tipo 1 Tipo 1 y 2

Reduce DHT en suero ( prostate) 70% ( 85-90%) >90% ( 94%)

T serica IDEM

PSA serico IDEM

Volumen prostatico Se reduce 50% IDEM

Dosis 5mgr/dia 0.5 mgr/dia

T medio en suero 6 – 8 horas 5 semanas

ANTIANDROGENOS. OTROS USOS

• Tratamiento de hematuria, relacionada a la prostate

• Reduce sangrado en cirugía transuretral

• Tx de hemospermia idiopática

• Reducción en el periodo de prevalencia del CaP (25%)

• Identificación de CaP de alto grado

ANTIANDROGENOS. REACCION ADVERSA

• Bien toleradas

• No afecta densidad ósea

• Incrementa la T sérica en 10 a 30%

• Impotencia, disminución de libido, eyeculación anormal, disminución de volume de semen

• Disfunción sexual y erección

INHIBIDORES DE 5 FOSFODIESTERASAS

• cAMP y cGMP son mediadores endógenos: motilidad muscular lisa.

• Fosforilación del Sistema actina-miosina, canales de calcio.

• Relajación de musculature lisa.

• Nucleótidos cíclicos son degradados por Fosfodiesterasas.

• 11 familias de isoenzimas.

• Fosfodiesterasa (isoeenzima) 5: papel en erección.

• Mediada por Oxido Nítrico ( liberación del endotelio ).

• Oxico Nítrico activa guanililciclasa que eleva el cGMP.

• Activa una proteina kinasa, fosforila proteinas y canales de Ca, abre canales de potasio, hiperpolarización de la membrana celular, bloquea el ca y produce relajación de la musculatura lisa ( detumescencia).

• El cGMP es hidrolizado a guanosine monofosfato por fosfodiesterasa.

• La inhibición de la fosfodiesterasa prolonga la erección y la relacion de la musculature lisa

INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA

• INTERRELACION DE LUTS Y DE

Alteración de Oxido Nítrico

Hiperactividad autonómica

Vía alternativa de Rho-kinasa

Aterosclerosis pélvica

• Factores de riesgo son comunes: Contracción de musculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga.

• Se recomienda tadalafil 5 mgr diarios

COMBINACIONES Bloq α + 5ARI

• BLOQ ALFA: relajación de musculo liso de cuello, prostata, cápsula, SNC y Médula

• Efecto en 1 semana

• 5ARI: reduciendo el componente epithelial y mejorando el flujo

• Requiere mas de 3 meses

• ALFIN Study Group Debruyne 1998. / VA COOP HPB / PREDICT

MTOPS / CombAT

• Superior a placebo y a monoterapia

COMBINADO: BLOQα + 5 ARI

• Medical Therapy of Prostate Symptoms Study (MTOPS)

Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT)

Treatments Placebo vs finasteride vs doxazosin vs combination

Dutasteride vs. tamsulosin vs. combination

Setting United States; select centers International > 100 centers

Total number enrolled N=3047 N=4844

Follow-up time Up to 5.5 years 4 years (2-year data available)

Endpoints Composite progression International Prostate Symptom Score at 2 years; progression at 4 Years

Prostate size (mean) 36.3 mL 55.0 mL

Prostate-specific antigen(mean)

2.4 ng/mL 4.0 ng/mL

COMBINACIONES: BLOQ α + ANTIMUSCARINICOS

• 1999. Saito et al. Tamsulosina y propiverina

• SATURN Astellas Pharma / NEPTUNE

• Reducción de frecuencia y urgencia

BLOQ α1 ADREN INHIB 5α REDUCT PDE5 INHIBID

PROPIEDADES Relaja musc liso Vejiga y prostata

Inhibe conversion de T en DHT

Bloquea degradac cGMP. relajacion

INCLUIDOS Alfuzosina Tamsulosina Doxazocina Terazosina

Dutasterida Finasterida

Sildenafil Tadalafil Vardenafil

EFICACIA Mejora sint. HPB y flujo urinario

Reduce riesgo de RAO, vol prostatico Sintomas y flujo

Mejora sintomas de Obstruccion urinaria

SEGURIDAD Mareo, hipotension Eyeculacion,

Mareo, hipotension Libido, impotencia eyeculacion

+ alfa bloq da hipotension Cefalea, rubor.

OPCIONES TERAPEUTICAS. LUTS - HPB