nöropsikiyatri arşivi dergisi

zet

Tam Metin

Pdf

Editre yorum gnder

Yazara E-mail gnder

Arkadana E-mail gnder

Yl: 2008

Ay:

Cilt: 45

Say(Ek) : 1

1951 kez grntlendi

Geli TarihiKabul Tarihi

Yl: 2008 Cilt: 45 Say(Ek) : 1Dier

Multipl Sklerozda Uzun Sreli Koruyucu Tedaviler

zet

Derya ULUDZ, Sabahattin SAP, Aksel SVA Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sistemini tutan nro-dejeneratif ve nro-inflamatuarzellikler tayan klinik ve patolojik davran heterojen olan bir hastalklar grubudur. Bu yer alan atakl tipinde uzun dnem koruyucu tedavilerin kullanm uygundur. Nitekim uzundnem koruyucu tedavilerin atak skln ve MR aktivitesini azaltt, hastaln seyriniyavalatabildii bilinmektedir. Uzun dnem tedaviler ounlukla anti-inflamatuar etkigstermekte olup interferon beta grubu ilalar ve glatiramer asetatn nde gelen etkimekanizmalarnn da orta derecede anti-inflamatuar etki olduu kabul edilmekle birlikteetkinlikleri snrldr. Mitoxantron ve Siklofosfamid gibi immnsupresif ilalar hastala kardaha etkili bir anti-inflamatuar etki gsterirler, fakat yan etkileri de daha ciddidir.nterferonlar ve glatiramer asetattan olaslkla daha etkili olan Natalizumab yaknzamanda kullanma girmitir, fakat dk oranda dahi olsa PMLye yol ama riskitamaktadr. Tm MS hastalarnda hastalk ilerleme gstermediinden ve sakatlklasonulanmadndan her hastada uzun dnem koruyucu tedavi gerekli olmayabilir. Hangihastaya tedavi balanaca ve hangi tedavinin seileceine MS konusunda uzmannroloun karar vermesi uygun olacaktr. Tedavi seeneine risk-yarar oranna grebireysel/hasta-odakl olarak karar verilmesi uygundur. Bu blmde MS hastalarnda uzundnem koruyucu tedavi yaklamlar tartlacaktr. (Nropsikiyatri Arivi 2008; 45 zelSay: 26-36)

Tam Metin

Derya ULUDZ, Sabahattin SAP, Aksel SVA

[email protected] Multipl Skleroz (MS) merkezi sinir sistemini tutan nro-dejeneratif ve nro-inflamatuar zellikler tayan klinik ve patolojik davranheterojen olan bir hastalklar grubudur. Bu yer alan atakl tipinde uzun dnem koruyucu tedavilerin kullanm uygundur. Nitekim uzundnem koruyucu tedavilerin atak skln ve MR aktivitesini azaltt, hastaln seyrini yavalatabildii bilinmektedir. Uzun dnem tedavilerounlukla anti-inflamatuar etki gstermekte olup interferon beta grubu ilalar ve glatiramer asetatn nde gelen etki mekanizmalarnn daorta derecede anti-inflamatuar etki olduu kabul edilmekle birlikte etkinlikleri snrldr. Mitoxantron ve Siklofosfamid gibi immnsupresifilalar hastala kar daha etkili bir anti-inflamatuar etki gsterirler, fakat yan etkileri de daha ciddidir. nterferonlar ve glatiramer asetattanolaslkla daha etkili olan Natalizumab yakn zamanda kullanma girmitir, fakat dk oranda dahi olsa PMLye yol ama riski tamaktadr.Tm MS hastalarnda hastalk ilerleme gstermediinden ve sakatlkla sonulanmadndan her hastada uzun dnem koruyucu tedavigerekli olmayabilir. Hangi hastaya tedavi balanaca ve hangi tedavinin seileceine MS konusunda uzman nroloun karar vermesi uygunolacaktr. Tedavi seeneine risk-yarar oranna gre bireysel/hasta-odakl olarak karar verilmesi uygundur. Bu blmde MS hastalarndauzun dnem koruyucu tedavi yaklamlar tartlacaktr. (Nropsikiyatri Arivi 2008; 45 zel Say: 26-36)

Multipl Skleroz (MS) gen erikinleri etkileyen, merkezi sinir sistemini tutan olaslkla otoimmn, nro-dejeneratif ve nro-inflamatuarzellikler tayan bir hastalktr. MS genellikle ataklarla seyretmesi ve sregen olabilmesi nedeniyle hastalarda yaam kalitesini ciddiderecede kstlamakta ve zrlle yol aabilmektedir. Hastalarn %80inde hastaln ikinci veya nc dekatnda nemli nrolojikdisfonksiyona neden olan progresif bir seyir gzlenir (1). MS hastalarnda doku hasarnn temel patofizyolojik mekanizmasndainflamasyonla demyelinizasyon ve aksonal dejenerasyon ilikisi rol almaktadr. Son yllarda bu ynde kullanma giren tedavi seeneklerihastaln seyrine ve zrllne olumlu ynde etki gsterebilmektedir. Uzun dnemli tedavi seenekleri ele alndnda hangi hastatedavi edilmelidir? sorusu nemlidir. ok uzun aralklarla atak geiren ve MR aktivitesinin youn olmad relapsing-remitting (RRMS)hastalar greceli benign MS kabul edilerek aksi ynde bir farkllama olmadka tedaviye balanmas gerek grlmeyebilir. Buna karlk skatak geiren hastalarda immunmodulatuar tedavilerin erken balanmas uygundur. Ancak ardarda ataklar geiren klinik seyri hzl, MRyounluu fazla ve giderek art gsteren hastalarda inflamatuar fazn erken dnemde basklanmasnn uzun vadeli daha olumlu sonularyarata ne srlmekte ve baz yazarlarca Mitoxantrone veya Cyclophosphamide ile 6 ay-1 yl boyunca indksiyon tedavisine balanlmasve bu tedavilere ek olarak veya bu tedavilerin bitiminde uzun dnemli immunmodulatuar tedavilerin eklenmesi nerilmektedir.mmnsupresif tedavilerin zellikle Mitoksantrone ve ksmen de Cyclophosphamidein ciddi yan etkilerinin olmas kullanmlar asndansorun yaratmakta ve bu tedavilerin erken dnemde rutin uygulamaya girmesini gletirmektedir. Yakn zamanda kullanma sunulanNatalizumab (Tysabri) etkin olmasna karn kullananlarda dk oranda dahi olsa PMLye yol ama riski tadndan, gnmzde genelolarak MS tedavisinde birinci seenek olarak kullanlmamaktadr. Nitekim, gnmzde Natalizumab kullanm en az bir yldan beri uzundnemli immunmodulatuar tedavilerden birini alan, buna ramen bu sre iinde hala atak geiren ve MRGde hastalk aktivitesinin devamettiinin grld durumlarda gndeme gelmektedir. Yakn gelecekte yeni bir tedavi olarak kullanma sunulmas beklenen Alemtuzumabn

B-ISSN : 1300-0667E-ISSN : 1309-4866 letiimLinklerYayneviYayn KuruluYazarlara BilgiHakkmzdaAnasayfa

Nropsikiyatri Arivi Dergisi http://www.noropsikiyatriarsivi.com/tr/makale/2610/387/Tam-Metin

1 -> 8 16.5.2014 02:18

da MSin erken dneminde kullanlacak bir dier seenek olmas beklenmektedir. nmzdeki yllarda da zellikle oral formdaki uzundnemli MS tedavilerinin kullanma girmesi beklenmektedir.Bu blmde MS hastalarnda uzun dnem koruyucu tedavi yaklamlar gzden geirilecektir.MSin ilerlemesi/seyri zerinde etkili olan uzun dnem tedaviler iki ana balk altnda toplanmaktadr. 1- mmunmodulatuar tedaviler nterferonlar (nterferon b-1a, nterferon b-1b)Glatiramer acetateNatalizumab 2- mmunsupressif tedaviler MitoxantroneCyclophosphamideAzathiopurineMethotrexate mmunmodulatuar tedaviler Gnmzde kullanlan immunmodulatuar tedaviler piyasaya kma dnemlerine gre anlatlacaktr. nterferon Beta-1b nterferon beta-1bnin (IFN-b-1b) kullanmda bulunan preparat gnar subkutan yaplan Betaferon isimli ilatr. RRMS hastalarnda kuzeyAmerikada ilk onaylanan ilatr. Sistemik olarak uygulanan IFN-bnn etkinliini gsteren ilk alma ift kr plasebo kontroll KuzeyAmerika IFN-b-1b almasdr (2). almaya RRMS, EDSS skoru 8 16.5.2014 02:18

herhangi biri ile baarl olmu bir alma yoktur. nterferon-b1 Tedavilerinde Karlalan Yan Etkiler IFN-b-1 tedavilerinin en sk karlalan yan etkisi ate, titreme, baars ve miyaljilerle giden grip benzeri tablodur. Hastalarn yarsndaortaya kabilir. Enjeksiyondan ksa bir sre sonra meydana gelir, fakat sklkla 24 saatten az srer. laca dk dozda (ana dozun % 25 i)balamak ve kademeli olarak ilac arttrarak bir ay iinde tam doza ulamak bu yan etki olasln azaltmaktadr. te yandan bu durumunortaya kt hastalarda enjeksiyon ncesi ve sonrasnda alnacak parasetamol (1000 - 2000 mg) veya ibuprofen (400 - 800 mg) gibi NSAilalar sz konusu yaknmalar giderebilir. Bu yan etki ksa bir sre iinde geebilir, ancak baz hastalarda yerini enjeksiyonun yapldnizleyen saatlerde bir krklk hissine brakabilir. Bu krklk hissi baz hastalarda haftalarca, bazlarnda aylarca hatta tedavi yapld sreboyunca grlmeye devam edebilir. Ancak tedaviyi kestirtecek boyuta ulamas nadirdir. kinci sklkta karlalan yan etki karacierenzimlerinde genellikle geici olan bir ykselmedir ve hastalarn te birinde grlebilir (11). la kesilmesini gerektirecek art normaldeerlerin 5 katnn stndeki artlar olup bu durum genelde hastalarn % 3nden aznda grlmekte ve ilacn braklmasyla da normalednmektedir. Hastalarn zellikle interferon aldklar ilk 6 ay iinde karacier enzimleri yakndan izlenmelidir. IFN-b-1 alan hastalardalaburatuar olarak ayrca tam kan saym ve yllk olarak tiroid fonksiyonlar ve otoimmnitesinin izlenmesi de gerekmektedir. Enjeksiyonyerinde kzarklk olduka sk grlmekte olup subkutan enjeksiyon alannda deri nekrozu ise nadir bir durumdur. IFN-b-1 tedavilerinindepresyona yol amas ya da olan depresyonu arttrmalar tartmal olmakla birlikte bu adan dikkatli olunmasnda yarar vardr. Glatiramer Acetate (GA) Glatiramer acetate'n kullanmda bulunan preparat hergn subkutan yaplan Copaxone isimli ilatr. Glatiramer acetate 4 aminoasittenoluan (L-glutamik asit, L-lisin, L- alanin, L-tirozin) bir polipeptittir. Antijene spesifik spresr T hcrelerinin indksiyonu, antijensunumunun inhibisyonu, CD4 Thcrelerinden Th1den Th2ye geiin salanmas gibi immnolojik etki gstermektedir (12-14).RRMS 'nin tedavisinde gnlk subkutan glatiramer acetate uygulamas kabul edilmitir (8,15).RRMS olan hastalarn glatiramer acetate (GA) ile tedavi etkilerini aratrmak iin iki ayr plasebo kontroll alma yrtlmtr. lki, 1987ylnda yaplan son 2 yl iinde en az iki atak yaam EDSS skoru 6'dan az olan 48 hastay ieren bir almadr. Hastalar gnlk 20 mg GAveya plasebo almlardr (16). Bu almada GA grubunda nks sklnda %75'lik bir azalma gzlenmitir. kinci almada son 2 ylda en aziki ata olan ve EDSS skoru 8 16.5.2014 02:18

la Kesimi Hastalarda ciddi yan etkilerin varlnda, tedavinin etkisiz olduuna karar verildiinde (tedavi altnda sk atak ve beraberinde artan MRGaktivitesi, klinik ilerleyici zrllk) veya hastann psikolojik olarak diren gelitirdii durumlarda tedavi deiimi veya durdurulmasgndeme gelmelidir. Gebelik planlandnda da 1-3 ay ncesinde immunmodlatr tedaviler kesilmelidir. Ntralizan Antikorlar IFN-b tedavileri srasnda nce IFN-by balayc (6-12 aylarda) daha sonra da bu antikorlarn gelitii hastalarn yaklak % 60ndantralizan antikorlar (NAK) (zellikle 12-24. aylarda) geliebilmektedir. Ntralizan antikorlarn (NAK) geliebilme oran IFN-b-1b (Betaferon)tedavisinde %23-32; IFN-b-1a (Rebif 22mcg) ile % 18.8-23.8; IFN- b-1a (Rebif 44 mcg) ile % 12.1-12.5 ve, IFN-b-1a (Avonex) ile bu oranyaklak % 2-22 olarak bildirilmitir (35-37). NAK gelien hastalarn bir ksmnda zaman iinde bu antikorlar kaybolabilir (38). GAhastalarnda NAK'lar ile ilgili bilgiler snrl olmakla birlikte bu antikorlarn geliiminin ilacn etkinlii zerinde anlaml bir etkisi yoktur (39).IFN-b tedavileri srasnda NAKn gelimesinin tedavinin etkinlii zerindeki rolleri konusundaki tartmalar halen srmektedir. Nitekim bukonuda EFNS ve AAN tarafndan hazrlanan klavuzlar ve neriler tam rtmemektedir. EFNS paneli antikorlarn sebat etmesi durumundaimmunmodulatuar tedavilerin etkisinin kaybolduunu savunarak kesilmesini savunmaktadr. Buna karlk AAN klavuzunda antikorlarnvarlnn tedavi etkinliini azaltabilecei kabul edilmekte, ancak bu durumun her hasta iin % 100 olmayacana deinilerek ilalarnkesilmesi sadece bu nedenle gerekli grlmemektedir.zetle hastalk seyrini deitiren bu tip tedavilerdeki NAKn rolnn tam olarak anlalmas zor, bunun klinik pratie yanstlmas ise dahada zordur. Yksek doz, sk aralkl ve subkutan uygulamalarda NAKlar daha sk ortaya karlar ve yksek titreleri klinik atak ve MR aktivitesizerindeki ila etkisini azaltr. zrllk zerindeki etkisi net deildir. Baz hastalar NAK'a ramen IFN tedavisiyle iyi gidiyor gibigrnmektedirler. Baz hastalar ise NAK olmamasna ramen IFN tedavisinden fayda grmemektedirler. Her ne kadar klinik baarszlnherkese kabul edilmi bir tanm olmasa da tedaviyi deitirmeye ynelik tm kararlar ncelikli olarak klinik duruma gre alnmaldr.Tedavi yant iyi gitmeyen bir hastada NAK titrelerinin yksek tespit edilmesi IFN d bir tedavi alternatifiyle devam edilmesinin daha iyiolacan dndrmelidir.Natalizumab (Tysabri) Bir monoklonal antikor olan natalizumab, multipl sklerozun aktif atakl tiplerinin tedavisinde monoterapi olarak kabul edilmitir. Bu antikor,lkosit yzeyindeki 4 integrini hedefler (40). Natalizumab ana hedefi santral sinir sisteminde ensefalitojenik lkosit birikimini engellemektir(41). T-hcre reaktivasyonunun ve B-hcre proliferasyonunun bozulmas gibi dier etkileri olabilecei de ne srlmtr (42,43). Bir faz IIalmas ilacn belirgin etkinlii olduununun gsterilmesi zerine (44) MS ile ilgili iki farkl faz III natalizumab almas balatlm ve yaknzamanda sonular bildirilmitir (45, 46). RRMSda Natalizumabn gvenlik ve etkinlii (AFFIRM) almasnda (45), son 6 ay iinde herhangibir immnoterapi almam 942 MS hastasna monoterapi olarak natalizumab (28 aya kadar her 28 gnde bir 300 mg intravenznatalizumab veya plasebo) uygulanmtr. Tedavi alan hastalarn % 96snda gadolinyum tutan yeni lezyon gzlenmezken, plasebogrubunda bu say % 68'dir. 1 ve 2. yldan sonra nks skl yaklak 2/3 azalm olup natalizumab hastalk ilerlemesini anlaml derecedegeciktirmitir. RRMSda nterferon-b-1a ile beraber Natalizumab Verilmesinin gvenlik ve etkinlii (SENTINEL) almas (46) natalizumab-interferon-b-1a kombinasyonunu tek bana interferon-b-1a ile karlatrmtr. nterferon-b-1a alan hastalar 28 gnde bir 300 mgnatalizumab (n=589) ya da plasebo (n=582) alacak ekilde randomize edilmilerdir. Kombinasyon tedavisi alanlarn nks oran interferolm nemlidir? Hangi hastaya hangi ilac balamak daha iyi olabilir? Tedavi sresi nemli midir? Ntralizan antikor geliimi yksek doz IFN'larn etkisini azaltabilir mi ve bu durumda preparatlar arasndaki fark uzun dnemde ne olur?Tedavi seiminde gz nnde bulundurulmas gereken dier etkenler ise IMT lerin yan etki profilleri, doz skl, uygulama yolu, MS tipi,hasta seimi ve hasta uyumu, maliyet ile geri deme gibi konulardr. la Kesimi Hastalarda ciddi yan etkilerin varlnda, tedavinin etkisiz olduuna karar verildiinde (tedavi altnda sk atak ve beraberinde artan MRGaktivitesi, klinik ilerleyici zrllk) veya hastann psikolojik olarak diren gelitirdii durumlarda tedavi deiimi veya durdurulmasgndeme gelmelidir. Gebelik planlandnda da 1-3 ay ncesinde immunmodlatr tedaviler kesilmelidir. Ntralizan Antikorlar IFN-b tedavileri srasnda nce IFN-by balayc (6-12 aylarda) daha sonra da bu antikorlarn gelitii hastalarn yaklak % 60ndantralizan antikorlar (NAK) (zellikle 12-24. aylarda) geliebilmektedir. Ntralizan antikorlarn (NAK) geliebilme oran IFN-b-1b (Betaferon)tedavisinde %23-32; IFN-b-1a (Rebif 22mcg) ile % 18.8-23.8; IFN- b-1a (Rebif 44 mcg) ile % 12.1-12.5 ve, IFN-b-1a (Avonex) ile bu oranyaklak % 2-22 olarak bildirilmitir (35-37). NAK gelien hastalarn bir ksmnda zaman iinde bu antikorlar kaybolabilir (38). GAhastalarnda NAK'lar ile ilgili bilgiler snrl olmakla birlikte bu antikorlarn geliiminin ilacn etkinlii zerinde anlaml bir etkisi yoktur (39).IFN-b tedavileri srasnda NAKn gelimesinin tedavinin etkinlii zerindeki rolleri konusundaki tartmalar halen srmektedir. Nitekim bukonuda EFNS ve AAN tarafndan hazrlanan klavuzlar ve neriler tam rtmemektedir. EFNS paneli antikorlarn sebat etmesi durumundaimmunmodulatuar tedavilerin etkisinin kaybolduunu savunarak kesilmesini savunmaktadr. Buna karlk AAN klavuzunda antikorlarnvarlnn tedavi etkinliini azaltabilecei kabul edilmekte, ancak bu durumun her hasta iin % 100 olmayacana deinilerek ilalarnkesilmesi sadece bu nedenle gerekli grlmemektedir.zetle hastalk seyrini deitiren bu tip tedavilerdeki NAKn rolnn tam olarak anlalmas zor, bunun klinik pratie yanstlmas ise dahada zordur. Yksek doz, sk aralkl ve subkutan uygulamalarda NAKlar daha sk ortaya karlar ve yksek titreleri klinik atak ve MR aktivitesizerindeki ila etkisini azaltr. zrllk zerindeki etkisi net deildir. Baz hastalar NAK'a ramen IFN tedavisiyle iyi gidiyor gibigrnmektedirler. Baz hastalar ise NAK olmamasna ramen IFN tedavisinden fayda grmemektedirler. Her ne kadar klinik baarszlnherkese kabul edilmi bir tanm olmasa da tedaviyi deitirmeye ynelik tm kararlar ncelikli olarak klinik duruma gre alnmaldr.Tedavi yant iyi gitmeyen bir hastada NAK titrelerinin yksek tespit edilmesi IFN d bir tedavi alternatifiyle devam edilmesinin daha iyiolacan dndrmelidir. Natalizumab (Tysabri) Bir monoklonal antikor olan natalizumab, multipl sklerozun aktif atakl tiplerinin tedavisinde monoterapi olarak kabul edilmitir. Bu antikor,lkosit yzeyindeki 4 integrini hedefler (40). Natalizumab ana hedefi santral sinir sisteminde ensefalitojenik lkosit birikimini engellemektir(41). T-hcre reaktivasyonunun ve B-hcre proliferasyonunun bozulmas gibi dier etkileri olabilecei de ne srlmtr (42,43). Bir faz IIalmas ilacn belirgin etkinlii olduununun gsterilmesi zerine (44) MS ile ilgili iki farkl faz III natalizumab almas balatlm ve yaknzamanda sonular bildirilmitir (45, 46). RRMSda Natalizumabn gvenlik ve etkinlii (AFFIRM) almasnda (45), son 6 ay iinde herhangibir immnoterapi almam 942 MS hastasna monoterapi olarak natalizumab (28 aya kadar her 28 gnde bir 300 mg intravenznatalizumab veya plasebo) uygulanmtr. Tedavi alan hastalarn % 96snda gadolinyum tutan yeni lezyon gzlenmezken, plasebogrubunda bu say % 68'dir. 1 ve 2. yldan sonra nks skl yaklak 2/3 azalm olup natalizumab hastalk ilerlemesini anlaml derecedegeciktirmitir. RRMSda nterferon-b-1a ile beraber Natalizumab Verilmesinin gvenlik ve etkinlii (SENTINEL) almas (46) natalizumab-interferon-b-1a kombinasyonunu tek bana interferon-b-1a ile karlatrmtr. nterferon-b-1a alan hastalar 28 gnde bir 300 mgnatalizumab (n=589) ya da plasebo (n=582) alacak ekilde randomize edilmilerdir. Kombinasyon tedavisi alanlarn nks oraninterferon-b-1a alanlarla karlatrldnda % 54 azalm, bu hastalardaki MRG lezyonlarnn says da anlaml derecede dmtr.Her iki faz III almasnn sonularnn olumlu olmasna dayanarak ABDde FDA Kasm 2004 te RRMS olgularnda natalizumab tedavisinionaylamtr. Ancak, natalizumabla beraber haftada bir interferon-b-1a alan iki hastada progresif multifokal lkoensefalopati (PML)gelimesi nedeniyle ubat 2005de bu ila piyasadan geri ekilmitir (47-49). Sonu olarak, RRMS ve Crohn hastalna ynelik almalardanatalizumab alan tm hastalar gvenlik ltleri erevesinde tekrar ayrntl ekilde deerlendirilmilerdir (klinik, laboratuvar ve MRG) (50).Ortalama 18 ay sresince natalizumaba maruz kalan yaklak 3000 hasta arasnda hibir yeni PML vakas tespit edilmemitir. Bu bulgularadayanarak ABDde FDA Haziran 2006 da dier tedavileri tolere edemeyen ya da yeterli yant vermeyen RRMS vakalar iin monoterapiolarak natalizumabn kullanmna onay vermitir. Avrupa da ise EMEA interferon-b ile yeterli tedaviye ramen yksek hastalk aktivitesidevam eden ya da daha balangta hastalk aktivitesi yksek olan hastalarda monoterapi tedavi olarak natalizumabn kullanmonaylanmtr.Multipl skleroz tedavisinde natalizumabn kefi yeni bir immunolojik bak as getirmitir. Ancak bu monklonal antikorun yksek etkinliineramen uzun sreli uygulamalardaki gvenlik profili belirsizdir. Natalizumab MS patogenezinde kritik bir basamakla etkileir. Bu basamakensefalitojenik T hcrelerinin SSS ksmna giriidir. Bu madde etki mekanizmas sebebiyle SSSnin immn gzetimini sekteye uratabilir. JCvirs reaktivasyonunun genel immnosupresyon sebebiyle mi yoksa bu ilacn belirli bir etki mekanizmasnn sonucunda m gerekletii


4 -> 8 16.5.2014 02:18

bilinmemektedir (51,52). JC virs enfeksiyonlar ve elik eden immnolojik deiiklikler hakknda ok daha fazla ey renilmesi gerektiiok aktr. Bylece kar-zarar orann deerlendirip (53) klinik stratejiler belirlenebilecektir (54). Nadiren erken ya da ge anaflaktikreaksiyon gzlenebilmekte, ayrca yeni bilgiler enjeksiyon sonras ilk gnler iinde dahi ciddi hepatotoksisitenin ortaya kabileceinibelirtmektedir. Yeni Tedavi Denemeleri AlemtuzumabT ve B lenfositleri yansra monosit ve makrofajlarn CD52 yzey antijenine kar etki gsteren monoklonal bir antikordur. MSdeinflamasyonda olduka etkili yeni bir seenektir. Bununla birlikte olaslkla kullanlaca hastalar snrldr. Hastalkta nrodejenerasyon veprogresyonu ayn oranda etkileyememektedir. nfeksiyon riski, immn trombositopenik purpura ve otoimmn hipertiroidi gelime riski degz nnde bulundurulduunda bu ilacn hastal grltl ve hzl balayan hastalarda kullanm szkonusu olabilir.RituximabAnti-CD20 antikoru olan rituximab B lenfositleri etkili bir biimde yoketmekte olup periferik sinir sistemini de ieren immn kaynaklbozukluklarn tedavisinde baarl bir ekilde kullanlagelmitir. PPMS hastalarnda yaplan bir almada (55) rituximabn PPMS hastalarnnserebrospinal svlarndaki B hcreler zerindeki etkisinin snrl olduu belirlenmitir. Stuve ve ark. (56) rituximab ile monoterapinin anlamlderecede klinik iyileme salad tedaviye direnli bir RRMS hastas tanmlamlardr. MRGdeki enflamatuvar belirteler azalm veserebrospinal sv ile periferik kan dolam da B hcrelerden temizlenmitir. Bir faz II almasnda (57) srekli klinik hastalk aktivitesi olanRRMSnin tedavisinde rituximab ek tedavi olarak kullanlmtr. Tedavi balangcndan 24 hafta sonra serebrospinal svnn B hcrelerindentemizlendii belirlenmitir. Nromiyelitis optika hastalaryla yaplan kk bir alma da umut verici sonulara ulamtr (58). 104 RRMShastann deerlendirildii ift kr bir alma sonucunda tek doz Rituximab tedavisinin 48 hafta inflamatuar beyin lezyonlarn ve klinikrelapslar azaltabildii vurgulanmaktadr (59). MS hastalarnda halen devam etmekte olan daha byk almalarn sonularbeklenmektedir. Ancak FDAnn sistemik lupus eritematozus iin rituximab tedavisi alm 2 (10.000 arasnda) hastada PML bildirdiiunutulmamaldr (60). Rituximab ve PML oluumu arasnda nedensel bir iliki belirlenememi olsa da bir tedavi seenei olarak rituximabdnlrken bu durum da gz nne alnmaldr.DaclizumabDaclizumab, interlkin-2 reseptrnn a-zinciri olan CD25 antijenini hedef alr. Daclizumab interferon-b tedavisine tam yant alnamayan,yksek hastalk aktivitesi olan MS hastalarnda kullanlmtr. ki almada gadolinyum tutan yeni lezyonlarda belirgin azalma (% 76'yakadar) bildirilmitir (61,62). Daclizumabn etkinliini hangi yntemle salad biraz karmaktr. mmnolojik analizler, natural killerhcrelerin uyarlmasnn ilacn immunomodlatr etkisindeki temel etken olduunu gstermektedir (63). Halen devam eden bir faz IIalma da RRMSde daclizumabn teraptik etkinliini deerlendirmektedir. Yeni kan mmunomodlatrler AntikemokinlerDk molekl arlkl proinflamatuar kemotaktik sitokinler olan kemokinler, integrinler bata olmak zere adhezyon molekllerini moduleederek inflamatuar hcrelerin merkezi sinir sistemine invazyonunda rol oynarlar (kitap 20). Birok deneysel ve klinik alma MSpatogenezinde kemokin-kemokin reseptr etkileimlerinin nemine iaret etmilerdir (64). Kemokin balantsnn farmakolojik olarakengellenmesi umut verici bir teraptik strateji olarak grlmektedir (65).Yeni oral KK kemokin reseptr 1 antagonisti BX 471 (ZK811752) MSi de ieren otoimmn hastalklarda bir n alma olarak pozitifsonular vermitir (66). Bu nedenle, 90 RRMS hastasna 16 hafta boyunca gnde kez 600 mg ZK811752 ya da plasebo verilenok-merkezli, randomize, ift-kr bir faz II almas ile ZK811752nin gvenlik ve etkinlii deerlendirilmitir (67). Sonuta iyi tolereedilmesine ramen hastalk aktivitesini gsteren MRG parametrelerinde anlaml derecede bir etkinlik gzlenememitir. KK kemokinreseptr 2 ve KK kemokin reseptr 5 gibi dier kemokin reseptr antagonistleri ile ilgili almalar devam etmektedir (68).FTY720 (fingolimod)FTY720 (fingolimod) mantar metaboliti miriyosinden elde edilmitir. Gelitirilmi immunomodlatrlerle karlatrldnda bu maddeninkendine zg immunoreglatr zellikleri vardr (69-71). n-vivo fosforilasyonun ardndan FTY720 sifingozin 1-fosfat reseptr 1in seiciolmayan bir agonisti gibi davranarak ikincil lenfatik organlardan lenfosit kn ve enflamasyon alanna gn engeller (72). Dendritikhcreler gibi baka etki mekanizmalarnn da olabilecei gz nnde bulundurulmutur. FTY720 periferik lenfosit saysn belirgin ekildedrr, ancak T ve B hcrelerinin aktivasyonu ile T hcre hafza fonksiyonu bozulmadan kald iin genel bir immnsupresyonoluturmaz.FTY720 nin teraptik etkinlii organ transplantasyonlar (73) ve baz MS hayvan modellerinde (74, 75) gsterilmitir. Yakn bir zamandaaktif RRMS si olan hastalarda yaplan ok-merkezli, ift-kr, plasebo-kontroll bir faz II almasnn sonular aklanmtr (76). Bualmada 281 hasta 1,25 mg/gn oral FTY720, 5 mg/gn oral FTY720 veya plasebo gruplarna ayrlmtr, tedaviye 6 ay devam edilmitir.255 hasta ile tamamlanan almann ardndan gadolinyum tutan multipl skleroz lezyonlarnn toplam says gibi hastalk aktivitesinigsteren baz MRG parametrelerinin her iki doz grubunda plasebo grubuna gre anlaml derecede iyiletii belirlenmitir. Dahas, FTY720alan hastalarn ok daha yksek bir oran ataksz kalm, 1,25 ve 5 mg iin toplam nks skl ise her bir doz iin srasyla % 53 ve % 55azalmtr. 5 mg/gn FTY720 dk doza (1,25 mg/dl) daha stn deildir. Genel olarak ila iyi tolere edilmi ve ciddi bir yan etkigzlenmemitir. En sk yan etkiler arasnda sinzit, ba arlar ve gastrointestinal bozukluklardr. Sifingozin 1-fosfat reseptr 1 aynzamanda kardiyovaskler sistemde de eksprese edildiinden FTY720 tedavisi sresince kan basnc ve kalp ritmi (bradikardi) izlenmelidir.Halen devam etmekte olan iki farkl faz III almas bu maddenin daha yksek sayda hastada da etkili ve gvenli olup olmadngsterecektir. FTY720 halen aratrlan yeni immunmodulatuar ajanlar arasnda hem immn mekanizmasal hem de pratik adan (bu biroral ilatr) ilgi ekici bir ilatr. mmunsupressif Tedaviler Multipl Skleroz hastalarnda immunsupressif tedaviler 30 yl akn bir sredir kullanlmakla birlikte yan etki profilleri nedeniyle gnmzdeyerini immunomodlatr ilalara brakmtr. Ancak bu tedaviler immunomodlatr tedavilere yeterli yant alnamayan hastalarda, sk atakgeiren RRMSde, atakl ilerleyici veya agresif gidili MSda, SPMSda kullanlmaktadrlar. Daha aktif seyreden yani klinik ve MRgrntlemelerle hastaln sk atak ve sk lezyon ile seyrettii, sekeller brakt ve progresif forma dnme eilimi gsteren olgulardadaha potent anti-inflamatuar etkinin salanabilmesi amacyla immunsupressif tedaviler dnlmelidir.mmunsupressif tedavi seenekleri haftada 1 kez uygulanan dk doz methotrexate (7.5-15 mg), 1 - 3 ayda bir uygulanan mitoxantronetedavisi (1 kerede 12 mg/m2 - total doz 120 mg/ m2 gemeyecek ekilde), azathioprine (150-200 mg/gn) veya periyodik pulse eklindeuygulanan Cyclophosphamide tedavileridir. Hastalarda yan etkiler gzlendiinde, kullanlan immunsupressif ilacn etkisiz olduuna kararverildiinde veya tedavide maksimum doza ulaldnda tedavi kesilmelidir.Mitoxantrone1980 ylndan bu yana MS tedavisinde denenmektedir, ve baz lkelerde sekonder progresif ve hzl seyirli MS olgularnda kullanm onayalmtr. SPMS iin ABDde FDA onay alm tek immunsupressiftir. Hzl ktleme gsteren RR, SP veya PRMS hastalarnda kullanmnerilmektedir. PPMS olgularda kullanmna ynelik bir neri yoktur. Temel immunomodlatr etkisini T ve B hcreleri zerindengerekletirir ve MSda TNFa, IL-2, IL-2R-b1, IL-10 ve IFN-g dzeylerini azaltarak selektif immun etki gsterir (77). Mitoxantrone ile 42PRMS ve SPMS hastada yaplan almada ayda bir kez iv metilprednizolon alan hastalar iki gruba ayrlarak birinci gruba Mitoxantroneverilirken, dier gruba ila eklenmemiti. almann sonucunda Mitoxantrone grubunda EDSS skorunda tedavi ncesi deer ilekarlatrldnda belirgin klinik yarar gzlenirken, Mitoxantrone almayan grupta EDSS skorunda ktleme gzlenmiti (78). 51 RRMShastann dahil edildii plasebo kontroll bir almada 1 yl sre ile hastalara her ay 8mg/m2 Mitoxantrone verilmi ve Mitoxantrone verilenolgularda yllk nks orannda anlaml azalma gzlenmi ve hastalarn MRG lerinde yeni T2 lezyon says anlaml olarak az bulunmutu (79).Bir baka almada 194 SPMS hastas gruba ayrlarak plasebo, dk doz (5mg/m2) ve yksek doz (12mg/m2) Mitoxantrone tedavisikarlatrlmt. Yksek doz tedavi alan hastalarda belirgin yararl klinik etki ve Gadolinum tutan T1 arlkl lezyon saysnda azalmagzlenmiti (80).Mitoxantrone 2 yldan ksa bir sre toplam doz 120-140 mg/m2 amayacak ekilde 12 mg/m2 dozunda 6 ay sre ile ayda bir indksiyontedavisi eklinde, 2 yl sre ile 3 aylk aralarla veya ilk 6 ay 6 haftada bir sonrasnda 2 aylk aralarla toplam 4 kez eklindeuygulanabilmektedir. Mitoxantrone tedavi etkinliinin grlmesi 1-2 ay ile en ge 6-12 ay arasnda deimektedir.Faz II ve III almalarna gre RRMS hastalarda Mitoxantrone atak ve MRda yeni lezyon saysn azaltmaktadr. Bununla birlikte bu tedaviyaklam birtakm ciddi riskleri de beraberinde getirmektedir. Mitoxantron tedavisi altndaki hastalar kardiyak miyopati, kardiyak ejeksiyonfraksiyonunda d ve konjestif kalp yetmezlii gibi kardiyak toksisite yansra akut lsemi riski tarlar. Tedavi srasnda kan deerleritakip edilmeli, trombosit says 150.000/mm3 zerinde tutulmaldr. Kardiyak fonksiyonlar izlenmeli, elektrokardiyografi ve ekokardiyografitetkikleri aralklarla tekrarlanmaldr. Dier olas yan etkileri; bulant alopesi, riner sistem infeksiyonlar, menstrel dzensizlikler vekaracier enzimlerinde arttr. Bu nedenle, Mitoxantrone RRMS olgularnda dier immunomodlatr tedavilere alternatif olmamaldr. Ancak


5 -> 8 16.5.2014 02:18

immunomodlatr tedavilere yeterli yant alnamadnda, sk atakl veya RPMS olgularnda, agresif gidili olgularda ve SPMS olgularnda tekbana veya ek tedavi olarak kullanlabilir (81).CyclophosphamideCyclophosphamide oxazophorines grubundan nitrojen bazl alkali bir immunsupresiftir. Temel etkisi metaboliti olan phosphoramideebaldr ve hcre lmne neden olur. Baz almalar kronik progresif MS olgularnda Cyclophosphamidein yararl olduunu vurgulasa da(82) plasebo kontroll almalar bu ilacn etkili olmadn ortaya koymutur (83). Gouthier ve ark gre Cyclophosphamide 40 yan altnda,hastalk sresi ksa olan sk atakl ve hastaln hzl progrese olduu RRMS ve SPMS olgularda ve MRda yeni T2 lezyonlarn varlnda dahaetkili grlmektedir (84, 85).Cyclophosphamide pulse tedavi eklinde 800 mg/m2 dozla balanarak lkopeni ortaya kana kadar (2000 mm3) doz artrlr ve sonrasnda4 haftada bir devam edilir. Bunun yan sra tek bana veya IVMP tedavisi ile birlikte 12-24 ay boyunda ayda 1 kez iv 1000 mg veyaindksiyon tedavisi eklinde 1., 2., 4., 6. ve 8. gnlerde 600 mg/m2 dozunda verilebilir. Etkisinin ortaya kmas haftalar srebilir.Yan etkileri; alopesia, hemorajik sistit, miyokardit, pulmoner fibrozis, infertilite ve malignitedir. Ciddi yan etkileri ve tedavi etkinliinin halentartmal olmas nedeniyle Cyclophosphamide yalnzca dier daha az toksik tedavi denemelerinin baarsz olduu olgularda akla gelmelidir(86).AzathioprineAzathioprine purin analou olan geni spektrumlu bir immunsupressiftir. RRMS ve SPMS hastalarnda nks skln azaltt gsterilmiolmakla birlikte, sakatlk derecesi zerine etkisi net deildir (87). 793 MS hastann dahil edildii Azathioprine kullanlan plasebo kontroll biralmada hastalar 3 yl boyunca takip edilmitir. 1. yln sonunda EDSS skorlarnda bir etki gzlenmezken 2. yl sonunda Azathioprinegrubunda yararl etki grlmtr. 3. yl sonunda yararl etki bu grupta 2. yl sonundakinden bariz ekilde daha fazla olmutur. Azathioprinegrubunda atak says da belirgin bir azalma gstermitir (88). Azathioprine etkinlii kullanm sresi ile ilikili grnmektedir. Tedavi dozu2-3 mg/kg/gn (150-200 mg/gn) eklindedir. Tedaviye 50 mg/gn eklinde balanarak haftada birkez 50 mg artrlarak hedef doza klr.Etkinin grlmesi 2- 12 ay arasndadr.Hastalarda miyelotoksisite, hepatotoksisite, diyare, bulant, karn ars gibi gastrointestinal yan etkiler grlebilir. Tedavi baladktan sonrask aralklarla tam kan saym ve karacier fonksiyon testleri baklmaldr. Hastalarda Azathioprine kullanm 10 yldan uzun sreyiamamaldr.10 yldan uzun sredir Azathioprine kullananlarda kullanm sresi ile kmlatif dozun 600 g zerinde olmas malignite riskiniartrmaktadr (89).MethotrexateMethotrexate dihidrofolat redktaz inhibitr bir immunsupressiftir. Balangta romatoid artrit hastal gibi dier otoimmn hastalklardakullanlan Methotrexate 1996 ylnda MS olgularnda 7.5 mg haftalk oral doz eklinde denenmitir (90). Bu alma sonucunda hastalardast ekstremite fonksiyonlarnda az da olsa yarar salanm olmakla birlikte ambulasyon zerine etkisi gzlenmemitir. Methotrexatetedavisinin plasebo ile karlatrld iki almann ilkinde PPMSda belirgin yarar salad vurgulanmakta iken dier almada etkisizbulunmutur (90,91). Tedavi baar oranlar SPMS olgularnda en fazla iken PPMSde farksz bulunmutur. MRG karlatrmal yaplanalmalarda T2 lezyonlarnda belirgin azalma gzlenmitir (90,92). Methotrexaten sk atakl veya hzl seyirli RRMS ve SPMS olgularndakullanm uygun bulunmutur. Progresif MS olgularnda hastalk seyri zerine olumlu etkileri mevcuttur. Haftalk oral 7,5-15 mg veya 0.4-0.8mg/kg V dozlarda kullanlmaktadr. lacn uzun sre kullanm sonucunda pulmoner fibrozis, hepatik fibrozis, siroz, kemik ilii depresyonuriski aklda tutulmaldr. Bu nedenle, sk aralklarla Akcier grafisi, tam kan saym, karacier fonksiyon testleri, alk kan ekeri ve kreatininbaklmaldr.CladribineLsemi olgularnda kullanlan bir antineoplastik ajandr. Baz almalar RR ve progresif MS olgularnda yararl olabileceini nermilerdir.Fakat ok merkezli geni almalarda PP ve SPMS hastalarnda Cladribinein 1 yllk kullanm sonucunda klinik etki gzlenmezken,radyolojik olarak gadolinum tutan MR lezyonlarnda azalma gzlenmitir (93). Miyelosupresyon, kltr negatif ate sklkla grlebilen yanetkilerdir. Tedavi sonras ilk haftalarda nadir de olsa ciddi infeksiyon riski olabilir (94).CyclosporineTransplant olgularnda kullanlan immnsupresan olan Cyclosporine MS hastalarnda da denenmitir. Etkinlii az da olsa olmakla birlikte yanetki profili zellikle hipertansiyon ve renal toksisitesinin yksek olmas nedeniyle kullanm snrldr (95).ntravenz mmnglobulinler IVIg 'nin RRMS hastalarnda atak skl ve zrllk zerinde olumlu etkileri olduu ne srlmtr (96-98). Ancak, olgu saylar snrlkalan bu almalarda tedaviye alnan yantlar kadar tedavi protokolleri de almalar arasnda farkllklar gstermekte ve IVIg'nin hastalkzerindeki etkinlii tartmal olmaya devam etmektedir. IVIg ile beklenen yararl etkinin immunmodlatr ilalarla alnan yantlardanolduka az olmas (99), te yandan IVIgin teminindeki glkler ve maliyeti gnmzde birok tedavi yaklam yannda IVIguygulamasnn RRMS tedavisinde yer bulmasn gletirmektedir. SPMSde ise etkili bulunmamtr. Hamilelik boyunca ve postpartumdneminde profilaktik olarak ayda bir IVIg yaplmas nerilmi olmakla birlikte (100) bu uygulamada ok anlaml gzkmemektedir. Kombinasyon Tedavileri Her bir ila enflamatuvar sreler zerindeki farkl etki mekanizmalarndan fayda grebilir ya da anti-enflamatuvar etkileri nroprotektifetkilerle birletirebilir. Devam eden klinik almalarn ou bu stratejiye dayanr. Deneysel almalar (101,102) IFN'larn GA ile aditifetkileri olduunu dndrmektedir. Bir faz I almas bu kombine tedavinin gvenli olduunu gstermitir (102): faz III almas isehalen devam etmektedir. Bir ihtimal de IFN'ler veya GA'y bir immnsupresan tedavi ile birletirmektir. Azothiopirin, cyclophosphamide vemitoxantronun IFN'ler ile kombine edilmesinin etkinlik ve gvenliini aratran ve halen devam eden birok faz II-III klinik almamevcuttur. Baz almalarda immnsupresan ajan IFN'lere yant vermeyen ya da ksmen yant veren hastalar iin ek bir tedavi iken; dieralmalarda immnsupresyon IFN tedavisi sonrasnda indksiyon safhasnda kullanlmaktadr. Bylesi bir yaklam ntralize ediciantikorlarn skln azaltma ihtimali ile iyice cesaret kazanmtr. Bir almada IFNb-1b ve ayda bir kez 1 g metilprednizolon alan hastalarn% 12'si antikor gelitirirken sadece IFNb-1b alanlarda bu oran % 27 'dir (103).

1. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349patients. Brain 980;103:281-300.2. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta 1-b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of amulticenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.3. European Study Group on interferon -1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial of interferonbeta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491-7.4. CHAMPIONS Study Group. IM interferon beta-1a delays dfinite multiple sclerosis 5 years after first demyelinating event. Neurology2006;66:1-1.5. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, ve ark. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event inmultiple sclerosis. CHAMPS Stusy Group. N Engl J Med 2000;343:898-904.6. PRISMS Study Group. The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: Long term efficacy of interferonbeta-1a in relapsing MS. Neurology 2001;56:1628-36.7. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology2001;56:1496-504.8. Comi G, Filippi M, Barkhoff B, the ETOMS Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiplesclerosis: a randomized study. Lancet 2001;357:1576-82.9. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, Goodman AD, Heidenreich FR, Kooijmans MF, ve IMPACT Investigators. Benefit of interferonbeta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002;59:679-87.10. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, Halper J, Likosky WH, Lublin FD, ve ark. Therapeutics and Technology AssessmentSubcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying therapies inmultiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and theMS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-78.11. Tremlett H, Oger J. Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis. J Neurol. 2004;251:1297-303.12. Teitelbaum D, Aharoni R, Sela M, Arnon R. Cross-reactions and specifities of monoclonal antibodies against myelin basic protein


6 -> 8 16.5.2014 02:18

and against the synthetic copolymer-1. Proc Natl Acad Sci USA 1991,88:9528-32.13. Teitelbaum D, Milo R, Arnon R, Sela M. Synthetic copolymer-1 inhibits human T-cell lines specific form yelin basic protein. Proc NatlAcad Sci USA 1992;89:137-41.14. Neuhaus O, Farina C, Wekerle H, Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology2001;56:702-8.15. Filippi M, Rovaris M, Rocca MA, Sormani MP, Wolinsky JS, Comi G; Eurpoean/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Glatirameracetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into black holes. Neurology 2001;57:731-3.16. Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E, ve ark. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiplesclerosis. N Engl J Med 1987;317:408-14.17. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability inrelapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76.18. Comi G, Filippi M, Wollinsky JS. European Cnadian multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects ofglatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis.European/Canadian Glatiramer acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49:290-7.19. Filippi M, Wolinsky JS, Comi G. Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients withrelapsing multiple sclerosis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2006;5:213-20.20. Wolinsky JS, Narayana PA, O'Connor P, Coyle PK, Ford C, Johnson K, Miller A, Pardo L, Kadosh S, Ladkani D; PROMiSe Trial StudyGroup. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlledtrial. Ann Neurol 2007;19:369-76.21. Pittock SJ, Weinshenker BG, Noseworthy JH, Luchinetti CF, Keegan M, Wingerchuk DM, ve ark. Not every patient with multiplesclerosis should be treated at time of diagnosis. Arch Neurol 2006;66:678-84.22. Frohman EM, Havrdova E, Lublin F, Barkhof F, Achiron A, Sharief MK, ve ark. Most patients with multiple sclerosis or a clinicallyisolated demyelinating syndrome should be treated at the time of diagnosis. Arch Neurol 2006;63:614-9.23. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow up. Brain1993;116:117-34.24. Comi G. Clinically isolated syndromes: the rationale for early treatment. Nature Clinical Practice Neurology, 2008 (baskda);25. Siva A. Immunotherapy for clinically isolated syndrome? Not necessarily Nature Clinical Practice Neurology, 2008 (baskda).26. Roach ES. Early multiple sclerosis: to treat or not to treat? Arch Neurol 2006;63:619.27. Munschauer FE 3rd, Stuart WH. Rationale for early treatment with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. ClinTher 1997;19:868-82.28. Rodriquez M, Siva A, Cross S, OBrien PC, Kurland LT. Optic neuritis. A population based study in Olmsted County, Minnesota,Neurology 1995;45:244-50.29. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, ve BENEFIT Study Group. Effect of early versus delayedinterferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of theBENEFIT study. Lancet. 2007;370:389-97.30. Siva A. The spectrum of multiple sclerosis and treatment decisions. Clin Neurol and Neurosurg 2006;108:333-8.31. ECTRIMS. 23th Congress of European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis 12th Annual Conference ofRehabilitation in MS. 2007;October 11-14:Prague.32. Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O'Connor P, EVIDENCE Study Group. EVidence of Interferon Dose-response:Europian North American Compartative Efficacy; University of British Columbia MS/MRI Research Group. Randomized, comparative study ofinterferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002;59:1496-506.33. Durelli L, Verdun E, Barbero P, Bergui M, Versino E, Ghezzi A, ve Independent Compariherapeutics and Technology AssessmentSubcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-78.34. Clanet M, Radue EW, Kappos L, Hartung HP, Hohlfeld R, Sandberg-Wollheim, ve ark. European IFNbeta-1a (Avonex)Dose-Comparison Study Investigators. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon beta-1a in relapsing MS.Neurology. 2002;59:1507-17.35. Cantillon M, Antonijevic I. Clinical relevance of anti drug antibodies with interferon beta-1b therapy in multiple sclerosis. MultipleSclerosis 2007;13:21-7.36. Sabbagh AA. Neutralizing antibodies in MS therapy. Reviewing the Rabif experience. Multiple Sclerosis 2007; 13:8-13.37. Goelz SE, Walt L. Development of neutralizing antibodies to intramuscular interferon beta-1a. Multiple Sclerosis 2007;13:14-20.38. Rice G. The significance of neutralizing antibodies in patients with multiple sclerosis treated with interferon beta. Arch Neurol.2001;58:1297-8.39. Blanchette F. Clinical significance of glatiramer acetate antibodies. Multiple Sclerosis 2007;13:28-35.40. Rice GP, Hartung HP, Calabresi PA. Antialpha4 integrin therapy for multiple sclerosis: mechanisms and rationale. Neurology 2005;64:1336-42.41. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab. Nat Rev Drug Discov 2005; 4:510-8.42. Niino M, Bodner C, Simard ML, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in multiple sclerosis. Ann Neurol 2006;59:748-54.43. Stuve O, Marra CM, Jerome KR, et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann Neurol2006; 59:743-7.44. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA, ve ark. A controlled trial of natalizumab for relapsingmultiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348:15-23.45. Polman CH, OConnor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, ve ark. A randomized, placebocontrolled trial ofnatalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899-910.46. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, ve ark. Natalizumab plus interferon beta-1a forrelapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:911-23.47. Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab andinterferon beta-1a for multiple sclerosis. N Engl J Med 2005; 353:369-74.48. Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, Bollen AW, Pelletier D. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated withnatalizumab. N Engl J Med 2005; 353:375-81.49. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M, ve ark. Progressive multifocal leukoencephalopathy afternatalizumab therapy for Crohns disease. N Engl J Med 2005; 353:362-8.50. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, ve ark. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocalleukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354:924-33.51. Hemmer B, Frohman E, Hartung HP, Stuve O. Central nervous system infections: a potential complication of systemicimmunotherapy. Curr Opin Neurol 2006; 19:271-6.52. Ransohoff RM. Natalizumab and PML. Nat Neurosci 2005; 8:1275.53. Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: has the disease outgrown its name? Ann Neurol 2006;60:162-73.54. Stuve O, Marra CM, Cravens PD, Singh MP, Hu W, Lovett-Racke A, ve ark. Potential risk of progressive multifocalleukoencephalopathy with natalizumab therapy: possible interventions. Arch Neurol 2007; 64:169-76.55. Monson NL, Cravens PD, Frohman EM, Hawker K, Racke MK. Effect of rituximab on the peripheral blood and cerebrospinal fluid Bcells in patients with primary progressive multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:258-64.56. Stuve O, Cepok S, Elias B, Saleh A, Hartung HP, Hemmer B, ve ark. Clinical stabilization and effective B-lymphocyte depletion inthe cerebrospinal fluid and peripheral blood of a patient with fulminant relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:1620-3.57. Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiplesclerosis patients. J Neuroimmunol 2006; 180:63-70.58. Cree BA, Lamb S, Morgan K, Chen A, Waubant E, Genain C. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica.Neurology 2005; 64:1270-2.59. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, ve HERMES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676-88.60. US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Rituximab (marketed and Rituxan) information.Rockville, MD: Department of Health and Human Services; 2006. www.fda.gov/cder/drug/infopage/rituximab/default.htm.61. Bielekova B, Richert N, Howard T, Blevins G, Markovic-Plese S, McCartin J, ve ark. Humanized anti-CD25 (daclizumab) inhibitsdisease activity in multiple sclerosis patients failing to respond to interferon beta. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:8705-8.62. Rose JW, Watt HE, White AT, Carlson NG. Treatment of multiple sclerosis with an antiinterleukin-2 receptor monoclonal antibody.Ann Neurol 2004; 56:864-7.


7 -> 8 16.5.2014 02:18

63. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, Packer A, Cerna M, Waldmann TA, ve ark. Regulatory CD56(bright) natural killercells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:5941-6.64. Ubogu EE, Cossoy MB, Ransohoff RM. The expression and function of chemokines involved in CNS inflammation. Trends PharmacolSci 2006; 27:48-55.65. Wells TN, Power CA, Shaw JP, Proudfoot AE. Chemokine blockers: therapeutics in the making? Trends Pharmacol Sci 2006;27:41-7.66. Elices MJ. BX-471 Berlex. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:865-9.67. Zipp F, Hartung HP, Hillert J, et al. Blockade of chemokine signaling in patients with multiple sclerosis. Neurology 2006; 67:1880-3.68. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006;354:610-21.69. Brinkmann V. FTY720: mechanism of action and potential benefit in organ transplantation. Yonsei Med J 2004; 45:991-7.70. Chiba K. FTY720, a new class of immunomodulator, inhibits lymphocyte egress from secondary lymphoid tissues and thymus byagonistic activity at sphingosine 1-phosphate receptors. Pharmacol Ther 2005; 108:308-19.71. Habicht A, Clarkson MR, Yang J, Henderson J, Brinkmann V, Fernandes S, ve ark. Novel insights into the mechanism of action ofFTY720 in a transgenic model of allograft rejection: implications for therapy of chronic rejection. J Immunol 2006; 176:36-42.72. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, Lesneski MJ, Xu Y, Low C, Lu T, ve ark. Lymphocyte egress from thymus and peripherallymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature 2004; 427:355-60.73. Budde K, Schmouder RL, Brunkhorst R, Nashan B, Lcker PW, Mayer T, ve ark. First human trial of FTY720, a novelimmunomodulator, in stable renal transplant patients. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1073-83.74. Fujino M, Funeshima N, Kitazawa Y, Kimura H, Amemiya H, Suzuki S, Li XK. Amelioration of experimental autoimmuneencephalomyelitis in Lewis rats by FTY720 treatment. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305:70-7.75. Webb M, Tham CS, Lin FF, Lariosa-Willingham K, Yu N, Hale J, ve ark. Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuaterelapsing-remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice. J Neuroimmunol 2004; 153:108-21.76. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, OConnor P, Polman CH, Haas T, ve ark. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiplesclerosis. N Engl J Med 2006; 355:1124-40.77. Khoury SJ, Bharanidharan P, Bourcier K, et al. Immunologic effects of mitoxantrone therapy in patients with multiple sclerosis.Neurology 2002;59(Suppl. 3):A245-6. 78. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O, Lubetzki C, ve ark. Therapeutic effect of mitoxantrone combined withmethylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J NeurolNeurosurg Psychiatry. 1997;62:112-8.79. Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C, ve ark. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiplesclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol. 1997;244:153-9.80. Hartung HP, Gonsette R, Knig N, ve ark. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressivemultiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002;360:2018-25.81. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican Academy of Neurology. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeuticsand Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;61:1332-8.82. Weiner HL, Mackin GA, Orav EJ, Hafler DA, Dawson DM, LaPierre Y, ve ark. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy inprogressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology. 1993;43:910-8.83. Weiner HL. Immunosuppressive treatment in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004;223:1-11.84. Zephir H, de Seze J, Duhamel A, Debouverie M, Hautecoeur P, Lebrun C, Malikova I, ve ark. Treatment of progressive forms ofmultiple sclerosis by cyclophosphamide: a cohort study of 490 patients. J Neurol Sci 2004;218:73-7.85. Perini P, Gallo P. Cyclophosphamide is effective in stabilizing rapidly deteriorating secondary progressive multiple sclerosis. JNeurol. 2003;250:834-8.86. Kieseier BC, Hemmer B, Hartung HP. Multiple sclerosis--novel insights and new therapeutic strategies. Curr Opin Neurol.2005;18:211-20.87. Fernndez O, Fernndez V, De Ramn E. Azathioprine and methotrexate in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004;223:29-34.88. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K, ve ark. Overview of azathioprine treatment in multiplesclerosis. Lancet 1991;338:1051-5.89. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD003982.90. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S, Daughtry MM, Van Dyke C. Low-dose oral methotrexate in chronic progressivemultiple sclerosis: analyses of serial MRIs. Neurology 1996;47:1153-7.91. Currier RD, Haerer AF, Meydrech EF. Low dose oral methotrexate treatment of multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol NeurosurgPsychiatry. 1993 56:1217-8.92. Calabresi PA, Wilterdink JL, Rogg JM, Mills P, Webb A, Whartenby KA. An open-label trial of combination therapy with interferonbeta-1a and oral methotrexate in MS. Neurology. 2002;58:314-7.93. Rice GP, Filippi M, Comi G. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. CladribineMRI Study Group. Neurology. 2000;54:1145-55.94. Bryson HM, Sorkin EM. Cladribine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential inhaematological malignancies. Drugs. 1993;46:872-94.95. The Multiple Sclerosis Study Group. Efficacy and toxicity of Cyclosporine in Chronic Progressive Multiple Sclerosis: a randomized,double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Ann Neurol 1990;27:591-605.96. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer S, Barak Y, Gornish M, ve ark. Intravenous immunoglobulin treatment in multiplesclerosis. Effect on relapses. Neurology. 1998;50:398-402.97. Lewaska M, Siger-Zajdel M, Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS:clinical and MRI assessment. Eur J Neurol. 2002;9:565-72.98. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: ameta-analysis. Eur J Neurol. 002;9:557-63.99. Srensen PS. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin: review of clinical trials. Neurol Sci. 2003;24 Suppl4:S227-30.100. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, Hassin-Baer R, Barak Y, Gornish M, Elizur A, Goldhammer Y et al. Intravenous immunoglobulintreatment in multiple sclerosis: Effect on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402.101. Milo R, Panitch H. Additive effects of copolymer 1 and interferon beta-1b on the immune response to myelin basic protein. JNeuroimmunol 1995;61:185-93.102. Miziachi-Koll R, Karussis D. Synergistic in vivo effects of Cop-1 and interferon-on hyperacute experimental autoimmuneencephalomyelitis (EAE). Neurology 1997;48:422.103. Pozzilli C, Antonini G, Bagnato F, Mainero C, Tomassini V, Onesti E, ve ark. Monthly corticosteroids decrease neutralizing antibodiesto IFNbeta 1b: a randomized trial in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:50-63

Multipl Skleroz, Uzun dnem koruyucu tedaviler

2014 Galenos Yaynevi | Her Hakk Sakldr. Gizlilik Bildirimi | Eriilebilirlik


8 -> 8 16.5.2014 02:18

nöropsikiyatri arşivi dergisi

Documents