1

NORMAL SEKSÜEL GELİŞİM

İnsanlarda normal seksüel gelişim, 5 aşamadan geçerek oluşur. Bunlar: 1. Kromozomal -Genetik seks: Fertilizasyon ile belirlenir. 46 XX veya 46 XY genotipi oluşur. 2. Gonadal seks: Över ve testis aynı gonad taslağından gelişir. Hangisinin gelişeceğini belirleyen Y kromo-

zomunun varlığı veya yokluğudur. 3. Hormonal seks: Överler çok miktarda östrojen, az miktarda testosteron salgılarken, testisler çok miktarda

testosteron ile az miktarda östrojen salgılarlar. 4. Somatik seks: Gonadların salgıladığı hormonlar sekonder seks karakterlerini belirler. 5. Psikolojik seks: Kişinin kendini ne hissettiğidir.

İnsanlarda, gonad gelişimi, iç genital organların gelişimi ve dış genital organların gelişimi farklı kaynaklardan ve farklı haftalarda oluşmaktadır.

1- GONADLARIN GELİŞİMİ (Belirleyici Y Kromozomu) Gonadal gelişim en erken 5 mm'lik, yani ovulasyona göre yaşı 4 hafta olan embriyoda başlar. Bipotent gonad taslağı (indiferansiye gonad) ürogenital plikanın median yüzünün kalınlaşarak belirgin hale gelmesi ile ortaya çıkar.

Başlıca 3 komponent içerir.

1) Yüzeyde çölemik epitel 2) Altında özel bir mezanşimal doku 3) Mezonefroid doku

Bundan sonra gelişim embriyo 15 mm (6-7 hafta) oluncaya kadar indiferansiye olarak devam eder.

İndiferansiye gonad taslağının medullasını testise veya korteksini övere dönüştürecek olan primordial germ hücreleridir.

Primordial germ hücreleri, ilk olarak intrauterin hayatın 4. haftasında Yolk (vitellus) kesesinin dorsakaudal kısmındaki ilkel endodermden ortaya çıkarlar. Alkali fosfataz aktiviteleri fazla olan bu germ hücreleri, ami-boid hareketler ile ve muhtemelen şimotaksiye bağlı olarak 6. gebelik haftasında indiferansiye gonada ulaşırlar. Bazı yazarlar, izlenen bu yola "Keimbahn Göç Yolu" ismini verirler.

Primordial germ hücreleri içerisinde Y kromozomu var ise bipotent gonad taslağının medullası testis yönünde gelişmeye başlar. İlk gelişme 6-7. haftada sertolli hücrelerinin belirmesi ile oluşur. Bunu gonadın mezen-şimal kısmındaki kordonların ve seminifer tubulilerin oluşumu izler. En son primordial tunica albuginea oluşur.

8. haftada, embriyo 27 mm iken, testisin gelişimi tamamlanmış ve leydig hücrelerinden testosteron salgısı başlamıştır.

İndiferansiye gonadı, testis yönünde değiştiren Y kromozomun kısa kolu üzerinde bulunan SRY geni ve bu genin kontrolünde çalışan TDF'dir (testis belirleyici faktör). Aynı dönemde sertolli hücrelerinde MİF salgısı da başlamıştır.

Bundan sonra testis inguinal kanal pasajını (guberne-kulumdan) kullanarak skrotuma inmeye başlar. Bu iniş gubernaculum testis ligamenti boyunca olur. Testis 12. haftada anterior pelviste, 28. haftada in-ternal inguinal halkada ve 32. haftada ise skrotum içerisindedir.

Eğer bunlar yoksa, genetik seks XY olmasına karşın testis gelişemez ve gonadal disgeneziler oluşur. Eğer bunlar herhangi bir nedenle X kromozomuna transfer olurlarsa genetik yapı XX olmasına karşı testis gelişir (Ör:

2

Gerçek hermafrodit)

İntrauterin hayatın ilk hormonu olan ve 8. haftada sal-gılanmaya başlayan testosteron, 15-18. haftada pik yapar. Leydig hücrelerinin testosteron yapmasını sağlayan HCG'dir

Eğer germ hücreleri Y kromozomu taşımıyorsa, bipo-tent gonad taslağının korteksi otomatik olarak övere dönüşür. Bu dönüşüm testiküler gelişime göre iki hafta sonra yani 8 - 9. haftada başlar ve 18. haftada ta-mamlanır. Medulla geriler ve regrese olur. Buna "Re-te Ovari" denir ve gelişmiş överin hilus bölgesinde kalır. İlerideki yaşamda, sertolileydig hücreli ovarial tümörler bunlardan gelişecektir. Överler 12-22. gebelik haftasında steroid sentezine başlar.

Eğer germ hücreleri indiferansiye gonada ulaşmaz veya atreziye olup ulaşırsa gonadal disgeneziler veya germ hücreli över tümörleri ortaya çıkar.

Y KROMOZOMU : Varlığı testisi geliştirir. Yokluğu överi geliştirir.

XX KROMOZOMU : Varlığı ovarial folikülleri geliştirir FETAL TESTİS : Wolf kanalını geliştirir.

Müller kanalını regrese eder. SİNÜS ÜROGENİTALİS : KLOAKA'dan gelişir. DHT varsa : DGO'lar erkek yönde DHT yoksa : DGO'lar dişi yönde gelişir.

İki olasılıklı öncü (primordial) insan gonadına ait korteksten bir overin veya medulladan bir testisin

gelişmesinin şematik olarakg österilmesi

2- İÇ GENİTAL ORGANLARIN GELİŞİMİ DUKTAL GELİŞİM (Belirleyici Testis) Kadında iç genital organlar (tubalar, uterus ve vajenin 2/3 üst kısmı) paramezonefrik = MÜLLER kanalından gelişir.

Erkekte ise iç genital organlar (duktus deferens, epididim, vesikula seminalis, ejakulatuar kanalları) mezonefrik - WOLF kanalından gelişir.

Mezonefrik kanal aslında ikincil böbreğin yani mezo-nefrozun boşaltım kanalıdır ve 5-6. haftada ortaya çıkar.

3

Yaklaşık bir hafta sonra, yani 6-7. haftada ise bu kanalın etrafında ikinci bir kanal olarak paramezonefrik kanal oluşur.

8. haftaya gelinceye kadar bu iki kanal yan yana durmaktadırlar. Bu döneme indiferansiye dönem denilir.

8. haftada fetal testis leydig hücrelerinden testosteron salgılamaya başlayınca mezonefrik s wolf kanalı ge-lişir.

Yine fetal testis 6. haftalarda sertoli hücrelerinden MİF (müllerian inhibiting faktör) salgılar. MİF, paramezonefrik (Müller) kanalının regrese olmasını sağlar. Müller kanalı kadın tipi iç genital organları oluşturmaya başlar.

Burada görüldüğü gibi, iç genital organların hangi yönde gelişeceğine karar verdirten fetal testisin varlığı veya yokluğudur.

Fetal testis var ise ve normal fonksiyon gösterip T ve MİF salgılıyor ise, iç genital organlar erkek yönde ge-lişecektir.

Fetal testis yok ise veya normal fonksiyon gösteremi-I yorsa iç genital organlar kadın yönünde gelişecektir.

3) DIŞ GENİTAL ORGANLARIN GELİŞİMİ (Belirleyici DHT) Dış genital organlar sinüs ürogenitalisten gelişir. DHT (Dihidrotestosteron) sinüs ürogenitalise etki ederse dış genital organlar erkek yönünde değişir. Bu etki olmaz ise DGO'lar otomatik olarak kadın yönünde gelişecektir.

Embriyo 27 mm oluncaya kadar, yani 8. haftaya kadar, DGO'lar tıpkı iç genital organlarda olduğu gibi bi-seksüel bir devre geçirir.

Fetal testisten T salgılanmaya başlayan testosteron sinüs ürogenitaliste yoğun bir şekilde bulunan 5 a re-düktaz vasıtası ile DHT dönüşerek DGO' lan erkek yönünde geliştirmeye başlar. Ancak erkek ve dişi yönde DGO'ların ilk ayrımı 12. haftada penil üretral oyuğun oluşması ile yapılabilinir.

Penil ürethral oyuk, ürethral kıvrımların füzyonu ile oluşur. Labioskrotal kıvrımların füzyonu ile de scrotum oluşur.

İç ve dış genital organların gelişimi

Başlangıçta kloaka barsaklar, idrar ve üreme yollarının dışarıya açıldığı bölümdür. 6. haftada ürorektal septum kloakayı önde sinüs ürogenitalis ve arkada rektum olacak şekilde ikiye böler. Ardından bu septum yırtılır

4

ve üriner ile genital traktuslar dışarı açılır.

Sinüs ürogenitalisin üst kısmında genital tüberkül, yanlarında iki genital tümsek ve bunlar altında iki genital kıvrım vardır. 1/3 alt vajen, üretra, paraüretral bezler (skene bezleri), bartholin bezleri sinüs ürogenitalisten gelişir.

Genital tüberkülden klitoris, genital tümseklerden labi-um majus ve genital kıvrımlardan labia minuslar gelişir.

DGO'ların gelişimi 14. haftada tamamlanır.

Kadın İç ve Dış Genital Organlarının Gelişimi • Müller kanalı: Tubalar, uterus, vajenin 2/3 üst kısmı • Sinüs ürogenitalis: V3 alt vajen, vestibulumbart holin ve skene bezleri, üretra • Genital tüberkül: Klitoris • Genital tümsek (labioskrotal şişlik): Labia ma-jorlar • Genital kıvrım (ürogenital katlantı): Labia minör

• Müllerian tüberkül: Himen

5

Erkek İç ve Dış Genital Organlarının Gelişim • Wolf kanalı: Duktus deferens, epididim, vesi-kula seminalis, ejakulatuvar kanallar • Sinüs ürogenitalis: Prostat, covvper, distal üretra • Genital tüberkCil: Penis (korpus kavernosum, korpus spongiosum, glans penis) • Genital tümsek (labioskrotal şişlik): Skrotum • Genital kıvrım (ürogenital katlantı): Penis ventral tarafı • Müllerian tüberkCil: Seminal kollikulus

ANALOGLAR Skene bezleri → Prostat Bartholin → Covvper bezi Lig. rotundum → Gubernakulum testis Hymen → Seminal kollikulus

Paraovarium tubülleri

Wolf kanalı artığıdırlar. Broad ligament içerisinde ve mezosalpinks tarafında bulunurlar ve genellikle kör bir şekilde sonlanırlar.

Bazen, bunlar servikal os veya vajene kadar uzayan bir kanal ile birleşirler. Bu kanala GARDNER KANALI denir.

Paraovariumun kranial kısmı eophoron (Rosenmüller organı) kaudal kısmı paraophonon diye adlandırılırlar.

Paraoforon paradidimin, paraovarium kaput epididi-min analoğudur.

GONADLAR: Üreme sisteminin gelişmesi ve işlevi

*Erkek ve dişi iç üreme organlarının (üreme kanalları), embriyoda VVolf (erkek) ve Müller (dişi) öncü yapılarından (primordial) farklılaşması

OOGENEZ VE MAYOZ BÖLÜNMELER

Överlerin birbiri ile ilişkili başlıca 2 görevi vardır:

1. Oogenez: Dişi cinsiyet hücrelerini üretmek

2. Steroidogenez: Steroid hormonları salgılamak.

Oogenezde esas olay, gonad dışından yani yolk saiktan gelen primitif germ hücrelerinin, gonad içerisinde gelişip olgunlaşmasıdır.

6

Oogenezi doğum öncesi olgunlaşma (prenatal matü-rasyon) ve doğum sonrası olgunlaşma (postnatal ma-türasyon) diye ikiye ayırmak mümkündür.

Doğum öncesi olgunlaşma (Prenatal Matürasyon)

İlkel cinsiyet hücreleri, yani primordial germ hücreleri genetik olarak dişi gonadlara ulaşınca oogania'lara farklılaşırlar. Bundan sonra mitozla bölünmeye başlarlar. Sayıları giderek hızla artar ve 2-5. ay arasında 7.000.000'a ulaşır. 3 ayın sonunda çölemik epitel kaynaklı tek katlı epitel ile sarılı hücre grupları oluştururlar.

Yine 3. gebelik ayında, sayıları mitoz ile artmış bu oo-gonyalarda 1 mayoz bölünme başlar. Birinci mayozu başlamış oogonialar artık primer oosit adını alır. Primer oositler, etraflarını çevreleyen bir sıra granülo-za öncüsü epitel ve lamina bazalis ile birlikte primordial folikül adını alırlar.

Gerek ooganialar ve gerekse primer oositler, bilinmeyen bir nedenle çoğu atreziye uğrar ve doğumda sayıları 400.000'e düşer. Aslında bu atreziye uğrama olayı, tüm cinsel olgunluk çağında da devam eder. Gebelik, OK kullanımı ve anovulasyonsuz sikluslar da bu at-reziyi engellemez.

1. Mayoz bölünmede 5 safha vardır 1. Leptoten

2. Zigoten

3. Pakiten

4. Diploten: Profaz

5. Diakenez

Birinci ve ikinci mayoz bölünme sonunda meydana gelen dişi cinsiyet hücreleri, gelişen folliküler içinde ve fertilizasyonda gösterilmiştir. (Moore The Developing Human, 1982)

7

Profaz Diploten fazın sonunda, bu fazı bitireceklerine istirahat konumuna geçerler (Dictytene Stage).

Bu istirahat fazı, ovulasyon öncesi LH pikine kadar devam edecektir.

Primer oositleri bu aşamada bekleten, bir sıra granulo-za öncüsü epitelin salgıladığı OMİ (oosit matürasyon inhibitörü) adlı madde olduğu kabul edilmektedir.

Bunların zigoten fazında, homolog kromozomlar çiftler oluşturup "crossing over"ı gerçekleştirirler.

Doğum sonrası olgunlaşma (Postnatal Matürasyon)

Doğumdan sonra püberte dönemine kadar, çoğu pri-mordial folikül atreziye uğrar. Püberte ile birlikte, artık her siklusta 15-20 primordi-al folikül gelişmeye başlar ve preantral folikül (pri-mer folikül) şekline dönüşür. Primordial foliküllerde FSH ve LH reseptörü yoktur. Dolayısıyla bu dönüşümün nasıl olduğu henüz bilinme-mektedir. Ancak preantral folikül (primer folikül) FSH etkisi ile antral foliküle dönüşür. Menstrüel siklus başında gelişmeye başlayan 15-20 primer folikülden sadece bir tanesi dominant folikül haline gelecektir. Bu seçim siklusun 5-6 günü yapılacaktır ama hangi kriterlere göre yapılacağı da henüz belli değildir.

Preantral (primer) folikülü antral (sekonder), dominant (tersiyer) ve graff folikülü izler. Fertilizasyon-dan hemen önce spermin ovum stoplazması içerisine girmesi (inseminasyon) ile birlikte 2. mayoz bölünme başlar ve fertilizasyon ile de sonlanır. Bir diğer deyişle I. mayoz yıllar, 2. mayoz ise dakikalar sürer. 2. mayozu başlamış oosit sekonder oosit olarak adlandırılır.

Ovulasyondan sonra graff folikülü artık korpus lute-um adını alır. 14 gün yaşar ve 10 gün kadar progeste-ron salgılayarak endometriumu gebeliğe hazırlar.

Eğer gebelik olmaz ise kendi içine kanayarak (korpus hemorajikum) sonlanır, atreziye uğrar ve korpus al-bikans adını alır.

Bir kadın hayatında ortalama 500 folikül ovulasyor şansı bulur.

8

1. HİPOTALAMUS'un salgıladığı hormonlar

• GnRH (Gonadotrop relasing hormon)

• PİF (Dopamin): Hipotalamustan salgılanan tek inhibitör hormon

• TRH (Tirotiropin relasing hormon): Aynı zamanda PRL yapımını uyarıcı hormon

• Diğer serbestleştirici hormonlar: Bunlar sik-lus ile direkt ilişkili değillerdir. CRH (Kortikotro-pin serbestleştirici hormon), GnRH (Büyüme hormonu serbestleştirici hormon)

2. HİPOFİZ'in salgıladığı hormonlar

• FSH: Basidofilik adenohipofiz hücreleri H LH: Basidofilik adenohipofiz hücreleri

• PRL: Kromofob adenohipofiz hücreleri

3. OVERLER'in salgıladığı hormon ve enzimler

• E2 (Östradiol): Granüloza hücreleri

• Progesteron: Teka interna hücreleri

• Androstenodion ve diğer androjenler: Teka interna ve stromal hücreleri

• Otokrin ve parakrin sistem peptidleri

Kadında siklusun kontrolü esas olarak 3 organ ve bu 3 organın salgıladığı hormonlar ile ilgilidir.

Bir kadında siklusun normal devam edebilmesi için, özellikle tiroid ve adrenal korteks hormonlarının da normal sınırlar içerisinde olması gerekir.

Tiroid hormonları ve siklus

1. Hipotiroidi, TRH'ı artırır, bu da hiperprolaktinemi ve galaktore yaparak anovulasyon veya korpus lu-teum yetersizliği yaptırtabilir.

2. Tiroid hormonları östrojen ve testosteron taşıyan SHBG yapımını artırır. Bu da kandaki serbest östro-jeni düşürerek kandaki ideal E2 seviyesini bozar

3. Hipertiroidi E2'nin hipofiz ön lobuna olan hassasiyetini artırır. Aynı zamanda, överden AS üzerinden E2 yapımını da artırarak, disfonksiyonel uterin kanamalara neden olabilir.

Adrenal korteks ve siklus Adrenal korteksden salgılanan mineralokortikoid, glu-kokortikoid ve özellikle androjenlerin artması veya azal-ması siklusu indirekt olarak etkiler. GnRH pulsasyonu-nu bozar. Çünkü bunlar steroid yapılı hormonlardır.

Periferik yağ dokusu: Periferik yağ dokusunun artması veya eksilmesi E-, seviyesini değiştirir. E-] / E2 oranını bozar. Bu da hipofiz ön lobunun E2'ye duyarlılığını değiştirir.

Hipotalamus GnRH (Gonodotrop Relasing Hormon):

GnRH salgılayan hücreler, ön hipotalamustaki nuc. ar-cuatus, arka hipotalamusta paraventrikü'ler nukle-us ve preoptik alanda bulunmaktadır. GAP (GnRH associated peptid) isimli 56 aminoasitli bir prekürsör-den sentezlenir ve kendisi 10 aminoasit içeren bir pep-tiddir (Dekapeptid).

9

GnRH, ön hipofizdeki, gonadotrop hormonların üretilmesini kontrol eder. Ama kana karışmalarına etkili değildir. Kana verilmelerini birinci derecede kontrol eden E2'dir (östradiol). GnRH adenohipofizin E2'ye karşı duyarlılığını artırır.

Siklusun 1. yarısında FSH, 2. yarısında ise LH salgılanır ve iki GnRH yoktur. Öyleyse bu nasıl ayarlanır?

Foliküler fazda 60-120 dakikalık aralar ile ve düşük amplitütte salgılanır. Bu FSH'ın salınımını sağlar. Oysa luteal fazda 34 saatte bir ve yüksek amplitüd ile salgılanır. Bu da LH'ın salınımını sağlar. Görüldüğü gibi GnRH'ın hem pulsatif salgılanması, hem de pulsasyon-lar arası zaman önemlidir. Zaten pubertenin başlaması bu pulsasyonların gece ve gündüz ritmine erişmesi ile olmaktadır.

GnRH, adenohipofize portal sistem denilen bir yol ile ulaşır. GnRH'un yarılanma ömrü sadece 2-4 dakikadır.

Salgılanması 3 tip (-) feed back mekanizması ile kontrol edilir.

1. Long loop feedback (steroid feedback): Hedef organlardan salgılanan hormonların ve özellikle ös-trojenin yaptığı feedback'tir.

2. Short loop feedback (hipofizer feedback): FSH ve LH'ın, ama daha fazla LH'ın yaptığı feedback'tir. 3. Ultrashort loop feedback (down regülasyon): Hipotalamustaki serbestleştirici tüm hormonların, kendi

salgılarını frenlemesidir.

GnRH salgılayan nöronlarda östrojen reseptörü yoktur. Ancak östrojen, dopamin, norepinefrin, endorfin, seratonin, melatonin ve noradrenalin gibi nörotrans-mitterleri etkileyerek GnRH salgılanmasını artırır veya azaltır.

Bunlardan epinefrin ve norepinefrin artırıcı, diğerleri ise azaltıcı özelliğe sahiptir. Sadece dopamin genellikle azaltılmasına karşın, belli şartlar oluşunca artırıcı özellik gösterir.

Bu nörotransmitterler, korteksden gelen uyarılarla da serbestleşebilir.

Andojenler ise GnRH salınımının pulsasyonunu bozar. PİF: Adenohipofizden PRL salgılanmasını inhibe eder. Tüber cinerium'da üretilir. Kendisi dopamindir.

TRH (Tirotropin Serbestleştirici Hormon): Aynı zamanda PRL- RH olduğu da son zamanlarda kabul edil-mektedir.

Adeno - hipofiz a. FSH: Glikoprotein yapısındadır.

Plazmada hiçbir proteine bağlanmaz yarılanma ömrü çok kısadır. Böbrek yolu ile atılır.

Överde preantral aşamaya gelmiş foliküllerin gelişimini sağlar.

Överde steroid sentezini uyaran ve ayarlayan bir rolü yoktur. Ama aromatizasyon işlemini idare eder. Böylece överin granüloza hücrelerinde ve perifer-de androjenlerden östrojen üretimini sağlar.

b. LH: Glikoprotein yapısındadır.

Överlerde teka interna hücrelerinde androjen ve progesteron sentezini yaptırtır.

Ovulasyonu yaptırtır.

Ovulasyondan sonra oluşan korpus luteumu denetler 1 PRL (Prolaktin): Peptit yapısındadır.

Direkt olarak siklusta rol oynamaz. Ancak fazlalığında veya eksikliğinde ovulasyon olamaz. Ön hipofiz-de kromofob hücrelerde yapılır. GH ile benzerliği fazladır.

10

İnsan prolaktini ile büyüme hormonunun salgılanmasını etkileyen faktörler

Faktör Prolaktin GH/BH Büyüme Hormonu

Uyku 1+ 1+

Emzirme I++ N

Laktasyonda olmayan kadınlarda memenin uyarılması N N

Bunalım 1+ 1+

Hipoglisemi N 1+

Yorucu egzersiz 1 1

Kadınlarda cinsel ilişki 1 N

Gebelik I++ N

Östrojenler 1 1

Hipotiroidi 1 N

TRH 1+ N

Fenotiazinler, butirofenonlar 1+ N

Opiatlar 1 1

Glukoz N N

Somatostatin N N

LDopa D+ 1+

Apomorfin D+ 1+

Bromokriptin ve ilişkili ergot türevleri D+ 1

SİKLUSUN FİZYOLOJİSİ İnsanda 28 günlük normal menstrüel siklus sırasındaki plazma hormon konsantrasyonları dalgalı bir profil gösterir.

Siklusun esası, erken foliküler fazdaki foliküller içerisinde var olan hiperandrojenik ortamın hiperöstroje-nik ortama dönüştürülmesidir. Eğer bu olay gerçekleşmezse E2 piki ve LH piki gerçekleşemez ve ovulasyon olamaz.

Siklusun başlayabilmesi için önce hipotalamusun olgunlaşması gerekir. Hipotalamusun olgunlaşması, GnRH'ın gece ve gündüz pulsasyonlarının oluşması demektir. Ayrıca bu pulsasyonların foliküler fazda düşük amplitüdlü, yüksek frekanslı, luteal fazda ise yüksek amplitüdlü düşük frekanslı olması gerekmektedir. .

1. GnRH uygun pulsasyonlar ile salgılanmaya başlayınca, adenohipofizde FSH ve LH üretimi başlar. Ancak bunların kana karışımı özellikle E2 tarafından kontrol edilir.

2. E2 bu görevi feedbackler ile sağlar. a. Birinci negatif feedback: Erken foliküler fazdan başlayarak FSH miktarını ayarlar. Ve E2 pikinin oluşumuna

kadar devam eder. Pozitif feedback: Kısa süren bir olaydır. Dominant fo-likülden salgılanan E2'nin kandaki seviyesi bir anda 150-200 pg/ml olunca, FSH ve LH piki gerçekleşir. Adenohipofizde biriken FSH ve LH aynı anda ve yüksek oranda kana karışır. Ovulasyonu sağlayan LH pikidir. b. İkinci negatif feedback: Luteal fazda, progesteron salgısının başlaması ile başlar ve LH ile FSH miktarını

kontrol eder. Bundan amaç korpus luteum oluştuktan sonra 14 günlük ömrünün LH tarafından kontrol edilmesidir. Bu 14 günün en az 10 gününde korpus luteum progesteron salgılamalıdır.

c. E2: Aynı zamanda GNRH miktarını da etkiler. Siklus boyunca longloopfeed back'i düzenleyerek, FSH ve LH yapımının optimal sınırlarda kalmasını sağlar.

E2 adeta bir orkestra şefi gibi, bir yandan FSH ve LH yapımını ayarlarken, bir yandan da onların doğru zamanda ve uygun miktarlarda kana karışmasını sağlar.

11

3. Ovulasyon, yaklaşık olarak 14. günde gerçekleşir. Ovulasyon, primer oositin graff folikülünden överin germinal epitelinin delinerek dışarı atılmasıdır. Bunu sağlayan, ovulasyondan 24 saat önce gerçekleşen LH pikidir. LH piki, bunu graff folikülü içerisindeki prostaglandinleri, plazminojenden plazmin oluşumunu ve siklik nukleotidleri artırarak gerçekleştirir. Bu maddeler kontraksiyon özelliği olan maddelerdir ve uygun yerde kısa bir nekrobiyoz olayı gerçekleştirerek primer oositin dışarı atılmasını sağlayacak, deliğin açılmasını sağlar. LH pikini gerçekleştiren ise ondan 24 saat önce oluşan E2 pikidir.

4. Ovulasyondan sonra, graff folikülü korpus luteum adını alır. 14 gün süre ile LH kontrolünde ayakta kalır ve progesteron salgılar. 21. günde progesteron seviyesi pik yapar. Progesteronun en önemli görevi endometriumu implantasyona hazırlamaktır. Korpus luteumda E2'de üretilir ama bu devreye damgasını vuran progesterondur. Progesteron ovulasyondan 48 saat sonra salgılanmaya başlar ve bu da bazal beden temperatürünün (BBT) 0,5°C artışı ile anlaşılabilinir. Progesteron artıkça, yeni bir folikül gelişmesi ve yeni bir LH piki oluşması engellenir. Çünkü progesteron negatif feedback ile LH miktarını baskılar. Eğer bu 14 gün içerisinde, gebelik oluşamaz ise progesteron yapımı azalmaya başlar ve bir progesteron çekilme kanaması olan menstüras-yon gerçekleşir.

5. Menstürasyon bitimine yakın 15-20 folikül gelişmeye başlar. Ancak bunlardan bir tanesi dominant hale gelir. Hangi folikülün dominant olacağı kararı nasıl verilir henüz anlaşılmış değildir. Bu devrede E2 azalmış olduğu için FSH ve LH artmıştır.

6. Artmış olan LH, folikül içerisinde hiperandrojenik ortamı yaratırken, artmış olan FSH, bu androjenler-den hızlı bir şekilde aromatizasyon ile E2 yapımını artırmaya başlar.

FSH'ın bu görevine, erken foliküler fazda salgılanan aktivin yardımcı olur.

Aktivin • FSH'ın aromatizasyon kabiliyetini aktive eder. • Androjen oluşumunu kısarak, hiperandrojenemik ortamı azaltmaya çalışır. • Dominant folikülde FSH ve LH reseptörlerini artırır.

Böylece giderek dominant folikül E2 üretimini artırarak E2 pikine hazırlanır.

7. Dominant folikülün geç dönemlerinde, granüloza hücrelerinden inhibin isimli bir madde salgılanmaya başlar.

İnhibinin görevleri • FSH ve LH'ın hipofizer seviyede yapımını azaltmak.

• Androjen yapımını kamçılamaktır. FSH'ın kandaki seviyesi azalınca, dominant folikül artmış olan FSH reseptörleri ile bu FSH'ı sadece kendisi kullanırken, diğer foliküller atreziye uğramaya başlar.

Androjen yapımının artması ise E2'nin daha fazla yapılması yani aromatizasyonun hızlanmasını sağlar. FRP inhibinin diğer folikülleri atreziye uğratmasına yardımcı olur.

8. Böylece E2 kandaki pik seviyesine yeniden ulaşır ve pozitiffeed back ile LH pikini başlatır. LH piki yeni bir ovulasyon yaptırır. Yeniden korpus luteum oluşur; yeniden progesteron salgılanması başlar. Yine gebelik oluşmaz ise 14 gün sonra korpus luteum geriler ve korpus albikans adını alarak atreziye uğrar. Ve yeniden bir progesteron çekilme kanaması olan menstrüasyon gerçekleşir.

Eğer gebelik oluşmuşsa, korpus luteum 16. haftaya kadar devam eder ve başta progesteron olmak üzere, gebeliği devam ettiren hormonları (örneğin relaksin) salgılar. Bu dönemde, LH benzeri olan ve gebelik mahsulünden salgılanan HCG korpus lu-teumun ömrünü uzatır. Görüldüğü gibi, siklus boyunca hormonal profil dalgalı ve değişken bir görünüm arz eder.

Preovulasyon döneminde 4 tane önemli pik vardır.

Bunların önemli anlamları:

12

1. E2 piki -→ Amaç LH pikini oluşturmaktır. 2. LH piki -→ Amacı ovulasyonu oluşturmaktır. 3. FSH piki → Amacı korpus luteumda LH reseptör lerini artırmaktır. 4. Progesteron yükselişi → Amacı E2'nin pozitif feedback etkisini artırmak ve ovulasyon kanamasını

engellemektir. Progesteron, dominant folikülde E2'nin reseptörlerini artırması ve artmış LH'ın yine aynı foliküldeki teka inter-na hücrelerinden progesteron yapımını uyarması sonucu artar. Foliküler dönemde en yüksek seviyesine LH pikinden 12 saat sonra erişir. 17-OH-progesteron artışı da progesteron artışına paralellik gösterir.

Menstrüel döngünün farklı evrelerindeki kadınlarda, cinsiyet steroidlerinin 24 saatlik üretim hızı

Cinsiyet Steroidleri Erken Folliküler Ovulasyon Öncesi Luteal Faz ortası

Progesteron (mg) 1.0 4.0 25.0

17Hidroksiprogesteron (mg) 0.5 4.0 4.0 De h id roepia nd roste ro n (mg) 7.0 7.0 7.0

Androstenedion (mg) 2.6 4.7 3.4

Testosteron (mg) 144.0 171.0 126.0

Östron (mg) 50.0 350.0 250.0

Östradiol (mg) 36.0 380.0 250.0

Endometrial siklus 1. Menstürasyon 2. Proliferasyon E2 -FSH (-) feedback 3. Ovulasyon E2 -LH (+) feedback 4. Sekresyon Progesteron - LH (-) feedback Ovarial siklus

1. 2. Foliküler faz 3. Ovulasyon 4. Luteal faz

Menstrüel siklusta parakrin ve otokrin sistem peptitleri

Hormonlar, yapıldıkları ortamda, lokal olarak hemen komşu hücreleri etkileyebilirler. Buna parakrin sistem denilir.

Bazen hormon yapan hücre salgıladığı hormon için kendisi hedef hücre durumunda olur. Buna da otokrin sistem denilir. Buna en güzel örnek dovvn regülas-yon'lardır.

1. IGF-I (İnsülin benzeri büyüme faktörül veya Somatomedinc)

Granüloza hücrelerinde, FSH, LH ve E2'nin kontrolü altında yapılırlar. İnsüline benzer bir yapıları vardır ve insülin reseptörlerine de bağlanabilirler. İnsülin de bunların reseptörlerine bağlanabilinir.

13

Görevleri

• FSH'ın aromatizasyon kabiliyetini artırmak

• LH reseptörlerini ve etkisini stimüle etmek

• Granüloza hücrelerinin proliferasyonunu sağlamak

2. Epidermal büyüme faktörü

Özellikle granüloza hücrelerinde, mitozu artırıcı özellikleri vardır.

3. VİP (Vazoaktif İntestinal Polipeptid)

Doza bağımlı olarak, progesteron salgısını artırırlar.

Aslında barsak hormonudur ve barsakların düz kaslarını gevşetir. Son zamanlarda genital organlarda da gösterilmiştir.

4. α-Transforming Büyüme Faktörü (α - TGF)

FSH'ın, LH reseptörlerini artırmasına yardımcı olur.

5. FRP (Foliküler regülasyon protein)

Dominant folikülün granüloza hücrelerinden yapılır. Esas görevi, inhibin gibi, diğer foliküllerin atrezisini sağlamaktır.

Ayrıca FSH'ın aromatizasyon etkisini azaltırken, progesteron salgısını artırır.

6. Follistatin

Aktivini bağlayan bir proteindir. Böylece inhibine yardımcı olur.

Siklus anomalileri • Polimenore -* Ovulasyon yoktur.

21 günden az interval vardır (Postpubertal premenopozal dönem stres). • Oligomenore -*■ Ovulasyon bazen vardır.

35 günden fazla interval ile olur. En karakteristik olarak PKOS'de görülür. (Ayrıca postpubertal premenopozal dönem stres)

• Hipermenore -» Süre 5±2 gün ama miktar 80 cc'den fazladır. • Menoraji -* Süre 5+2 günden fazla, kanama 80 cc'den fazladır.

Hipermenore ve menoraji nedenleri her zaman organiktir. Miyom Adenomiyozis Spiral varlığı

• Metroraji veya menometroraji (Asiklik kanama) Genital maligniteler Spiral varlığı

• Amenore • Dismenore - Ağrılı adet görme

Primer: PGF2a fazlalığı veya PGF2a'ya aşırı hasasiyetten oluşur. Sekonder: Her zaman organik bir nedenle oluşur. (Endometriozis (en sık), miyom, adenomiyozis).

14

ENDOMETRİAL, OVARİAL SİKLUS Endometrial siklus

Normal bir menstürasyon süresi 28±7 gündür. Kaybedilen kan miktarı ise 30-80 mL kadardır. Menstürasyon kanaması 5±2 gün sürer.

Menstürasyon döneminde ilk 5 günde, bir taraftan zona fonksiyonalis deskuamasyon ile dökülürken, bir taraftan da bazal tabaka rejenerasyon ile yeni bir fonksiyonel tabaka oluşturur.

Proliferasyon fazı klasik olarak 5-14 günler arasındaki zaman olarak algılansa da değişkendir ve 8-26 günler arasında da olabilir. Bu devrede östrojen etkisi ile guddeler genişler ve uzar, üzerlerindeki kübik epi-tel silenderik epitele dönüşür. Endometrium stroma-sında asit mukopolisakkaridler artar ve su alıp şişer. Endometriumun spiral arterlerinde artış olur ve mito-tik aktivite artar.

Bunu takiben 14. günde ovulasyon oluşur. Bazen bu arada hafif bir vajinal kanama görülür.

Bir östrojen çekilme kanaması olan bu kanamaya ovulasyon kanaması denir. Bazen de, ovulasyon esnasında, bazı kadınlarda pelvik kramplar şeklinde ağrılar olabilir. Birkaç gün süren bu ağrılarda "mittelsc-hmerz" denir.

Ovulasyonu takiben sekresyon fazı başlar. Burada etkin olan hormon progesterondur. Ovulasyondan 2 gün sonra progesteronun, hipotalamustaki termore gülasyon merkezine etki ile kadında, bazal vücut tem-peratüründe (=BBT) 0,5-1 °C'lık artış olur. Endometriumun guddelerinde kıvrımlar artar. Gudde sitoplazmaları içinde subnükleer vakuoller (14-16 gün) oluşur. Bunlar içinde glikojen depolanır. Mitotik aktivite azalır. Gudde lümeninde sekresyon maksimuma ulaşır. Psödodesidual reaksiyon başlar. Ancak asit mukopolisakkariderin sentezi durur. Endo-metriumu ayakta tutan bunlardır. Östrojen olmadığı için su alıp şişemezler. Kalınlaşmış zona fonksiyonalis çöker.

Spiral arterlerde dolaşım bozulur. İskemi oluşur. Bu li-zozomlar içindeki litik enzimleri ortaya çıkarır ve otoliz başlar. Bu fermentlerden bir tanesi de "prostaglan-din sentetaz"dır ve harap olan hücre duvarlarından açığa çıkar.

Araşidonik asitten PGF2ot ve PGE'yi ortaya çıkarır. Bunlar hem damarları kasarak hem de uterusu kasarak kanamayı azaltır.

Kopan damarlardaki kanamayı durdurmak için ko-agülasyon mekanizması harekete geçer ve fibrin tükenir. Bu yüzden adet kanamasında pıhtı yoktur. Ayrıca 2,5,7 ve 10. faktörler de bulunmaz. Otoliz ve fibrinolize uğramış dokular kavum uteriden atılırlar. Bu kanamanın %75'i venöz, %25'i arteriyel kanamadır. Prostaglandin sentetaz inhibitörleri hem kanama miktarını hem de dismenoreyi engeller.

15

İnsan endometriumu sekteruar fazının histolojik organizasyon şeması

Ovarial siklus 1. Foliküler Faz

Preantral aşamadaki folikülden, ovulasyon oluncaya kadar geçen zamanı kapsar. FSH'ın kontrolünde gelişir. Ancak ovulasyondan 12-24 saat önce LH piki yine bu devrede olur.

2. Ovulasyon

Esas sorumlu LH'dir. Özellikle dominant foliküldeki PGF2a'nın yapımını ve siklik nukleotidlerin miktarını artırır.

Plazminojenin plazmine dönüşümü hızlanır ve bir nek-robiyoz olayı olan, 2-3 dakika süren ovulasyon gerçekleşir.

3. Luteal Faz

Ovulasyonu takip eder ve 14 günlük bir sabit süreyi kapsayan döneme, luteal faz denir. LH ve progesteron bu devreye hakimdir ve korpus luteum bu devrede oluşur.

Korpus luteum'un 4 devresi vardır:

Proliferasyon Vaskülarizasyon - Maturasyon Regresyon

Regresyon, korpus luteum içine kanama ile başlar (korpus hemorajikum).

Gebelik olmazsa, korpus albikans oluşur. Gebelik olursa regresyon fazı gerçekleşmez ve corpus luteum gravidi oluşur. Gebeliğin 16. haftasına kadar da ayakta kalır.

Ancak 14 günlük luteal fazda, LH etkili olmakla birlikte, gebelik oluşmuşsa, gebelik korpus luteumunu ayakta tutan fetal kaynaklı HCG'dir. Çünkü gebelikte hem FSH hem LH, artmış östrojen ve progesteronun (-) fe-edbackinden ötürü çok azalmıştır.

Eğer korpus luteum içine kanama uzun sürerse corpus luteum gerileyemez, persiste eder. Halban hastalığı ortaya çıkar. Bundan prostaglandinlerin sorumlu olduğu sanılmaktadır. (Ektopik gebelik ile ayırıcı tanıya gider)

16

STEROİDOGENEZ

Steroidogenez sözlüğü Steroid hormonlar över, adrenal korteks, plasenta ve periferik (ekstraglandüler) dokularda sentez edilirler. Periferik steroidogenezde ağırlığı deri altı yağ dokusu oluşturur. Ancak karaciğer, kas dokusu, kemik, endo-metrium ve pineal bezde de steroid sentezi olur

• Bir yan zincirin kırılması (Desmolaz reaksiyonu) • Hidroksil gruplarının ketonlara veya ketonların hidroksil gruplarına dönüşmesi (dehidrogenaz reaksiyonu) • OH grubunun eklenmesi (Hidroksilasyon reak-si yonu)

Steroidogenez olayı hücre içinde mitokondri ve en-doplazmik retikulumda dengeli ve koordineli bir çalışma sonucu gerçekleşir. Burda belirleyici mitokondri ve endoplazmik retikulumun içerdiği enzimlerdir. Steroidogenezin esası 27 karbonlu kolesterolden, 21 karbonlu progesteron, 19 karbonlu androjenler ve son olarak 18 karbonlu östrojenlerin oluşmasıdır. Bu yol tersine işlemez.

Kolesterolün pregnenolona dönüşümü P 450 scc enzimi kontrolünde, mitokondri içerisinde gerçekleşir.

P 450 scc, 15. kromozomdaki tek bir gen tarafından yönetilir.

Kolesterolün önce 20-22 desmolaz ile yan zincirleri kırılır sonra 20-22 hidroksilaz ile hidroksilasyonu gerçekleşir.

Periferde aromatizasyon ve 5-a-redüktaz aracılığı ile testosterondan DHT oluşumu esastır. DHT sadece pe-riferde sentezlenir.

Enzim Sellüler Lokasyon Reaksiyon

P450 Mitokondri Kolesterol side chain eleavage

P450c 11 Mitokondri 11-hidroksilaz 18-hidroksilaz 19-metiloksidaz

P450c 17 Endoplazmik retikulum 17-hidroksilaz

17,20-liyaz

P450c 21 Endoplazmik retikulum 21-hidroksilaz

P450arom Endoplazmik retikulum Aromataz

Böylece elde edilen pregnenolon ∆4 Keton yolundan ya da ∆5 3 β Hidroksisteroid yolundan AS'ye dönüştürülür.

Özellikle, P-450 arom gerektiren olaylar endoplazmik retikulumda gerçekleşir.

Bir diğer deyişle, aromatizasyon da endoplazmik reti-kulum içinde oluşur. Bu olayı FSH stimüle eder.

∆5 yolu → DHEA üzerinden AS üretir. Överde folikü-ler fazda bu yol üzerinden steroid üretimi gerçekleşir.

∆4 yolu → Progesteron üzerinden AS yapılır. Proges-teron bir korpus luteum hormonu olduğu için, bu yol luteal fazda geçerlidir.

AS oluştuktan sonra, östrojenlerin oluşmasına aromatizasyon denilir.

Bu olayda, endoplazmik retikulum içerisinde bulunan P 450 arom enzimi rol alır. 19-C'lu androjenleri, 18-C'lu östrojenlere indirger.

17

AS'den T ve E1'den E2 oluşması ise 17 - β - ol dehid-rogenaz enzimi ile gerçekleşir. Bu enzim ters yönlü de çalışır.

Aromatizasyon olayını kontrol eden FSH'dır.

FSH menopozda arttığı için periferde AS'den hem ös-tron hem de testosteron yapımı artar. Neticede menopozda majör östrojen E1 olur ve testosteron yağ miktarına göre seviyeleri değişiklik gösterir. Disfonksiyonel uterin kanamaların tedavisinde son zamanlarda P450 aromataz inhibitörleri gündeme gelmiştir. Aynı zamanda meme kanseri tedavisinde de ös-trojenleri azaltarak başarı ile kullanılmaktadır.

İki enzim dışında steroidogenezde rol alan enzimler PARO çitntrnm on-7İmlûrir)ir

Bu aileye ait olmayan iki enzim 1) 17-β - ol - dehidrogenez 2) 5 - α - Redüktazdır.

P450 sitokrom enzimleri nedir? Sitokrom P450 indirgendiğinde pigment (450) ab-sorbans kaymasından dolayı, 450 olarak adlandırılan bir oksidatif enzimler ailesi için kullanılan bir jenerik isimdir. P450 enzimleri bir çok substratı metabolize ederler. • P450 scc -* Kolesterol yan zinciri kırma enzimidir. • P450c21 -» 21-hidroksilazı kontrol eder. • P450 arom 5 Aromatizasyonu yani androjenler-den östrojen oluşumunu idare eder. Klonlama ile P450'yi kontrol eden genin 15. kromozom üzerinde lokalize olduğu tespit edilmiştir ve bu genin yokluğu ölümcüldür ama nadirdir.

Överde, adrenalden farklı olarak 21-hidroksilaz ve 11-§ hidroksilaz enzimleri yoktur. Bu nedenle mineralokorti-koidler ve glukokortikoidler överde sentezlenemez. Fetal adrenal korteks'de 3-p-Dehidrogenaz enzimi yoktur. Bu nedenle progesteron sentezlenemez. Buna karşın sadece adrenal kortekste sulfokinaz enzimi vardır ve DHEA-S sadece adrenal kortekste sen-tezlenebilir.

Plasentada 17-

18

Overde steroid sentezi

Periferde steroidogenez

19

Fetal karaciğer ostrıol üretimi için önemli bir rol oynar. Çünkü östriol sentezi için gerekli olan 16-a-hid-roksilaz enzimi sadece onda vardır. Bu enzim doğumdan sonra kaybolur.

5-a redüktaz enzimi sadece periferde vardır. Bu nedenle DHT sadece T'den periferde sentezlenebilir. Görüldüğü gibi steroidogenez olayı belli prensipleri içermesine rağmen, dokudan dokuya, organdan organa farklılıklar göstermektedir.

20

Overlerde androjenlerin ve östrojenlerin sen-tezlendiği yerler Granüloza hücrelerinde → E1 E2 (FSH etkili) Teka hücrelerinde → Ağırlıklı olarak androjenler ve progesteron üretilir (LH etkili). Stromada → Ağırlıklı olarak testosteron (menopoz) ve AS ile DHEA üretilir (LH etkili). LH'ın arttığı durumlarda → Overde hem teka hücrelerinde hem stromada androjen üretimi artar.

İki hücre teorisi Granüloza hücrelerinde 17-a hidroksilaz enzimi yoktur. Bu nedenle steroid sentezi pregnenolon aşamasına kadar işler.

Pregnenolon teka interna hücrelerine geçirilir. Burada LH etkisiyle androjenlere dönüşür.

Androjenler granüloza hücrelerine geçirilir ve burada aromatizasyon ile E-| ve E2'ye dönüşür. Ama bunların kana karışması için yeniden teka hücrelerine geçmesi gerekir. Çünkü granüloza hücrelerinde damarlanma çok azdır.

Androjenler nerede, ne miktarda sentezlenirler? DHEA-S → Sadece adrenal korteks (zayıf androjen) DHEA → %50 Adrenal korteks %25 över %25 perifer (zayıf) Testosteron → %25 Adrenal % 25 över %50 perifer (=kuwetli) DHT → %100 perifer (=5-a redüktaz vasıtası ile sadece testosterondan üretilir ve testosteron'dan 2,5 misli güçlüdür) AS → %50 över %50 adrenal (=zayıf)

Östrojenler, nerede, ne miktarda sentezlenir?

E1 (Östron): Överde de üretilmesine rağmen, esas üretim alanı periferdir.

Bu yüzden kadın hayatının her devresinde vardır.

Periferde esas olarak AS'den sentezlenir. E1 menopozun majör östrojenidir. Çünkü, menopozda, överde Östrojen üretimi düşer. Periferde ise E1 yapımı artar, çünkü FSH çok yükselmiş ve aromatizasyonu artmıştır.

E2 (Östradiol): Cinsel olgunluk çağının majör över östrojenidir.

E3 (Östriol): Över hormonu değildir. Ağırlıklı olarak plasentadan salgılanır. Ancak Eı ve E2'nin metaboli-ti olduğu için kadında vardır.

E4 (Östetran,Östran): Fetusta vardır. Ne işe yaradığı belli değildir.

Steroid hormonların kandaki durumu

Steroid hormonların kandaki serbest kısımları etkilidir

Östrojenler:

%1 serbest, %30 albümine bağlı, %69 SHBG'ine bağlı

Testosteron:

%1 serbest, %30 albümine bağlı, %69 SHBG'ne bağlı

DHEA: %4 serbest, %88 albümine bağlı, %8 SHBG'ne bağlı

AS: % 7 serbest, %85 albümine bağlı, %8 SHBG'ne bağlı

SHBG karaciğerde yapılır. Yapımı östrojenler ve tiro-id hormonları ile artar. İnsülin, androjenler, pro-gesteronlar, BH, glukokortikoidler ve prolaktin SHBG'yi azaltır. Şişmanlarda da SHBG azalmıştır.

21

Azalmış SHBG bazen tip II diyabetin habercisi olur. Çünkü hiperinsülinemi ile birlikte olabilir. (HAIR-AN) Progesteron ve kortizon ağırlıklı olarak transkortin ile taşınır. Metaboliti pregnandioldür.

Androjenlerin metabolitleri ise 17-ketosteroid-lerdir.

ÖSTROJENLERİN VEPROGESTERONUN FARMOKOLOJİK ETKİLERİ

Östrojen 1. Genital traktus • Endometriumda hem glandlarda hem stromada

proliferasyon yaptırır. • Vajen ve üretral epitelde proliferasyon yaptırır. • Serviks sekresyonunda elastikiyeti artırır, (Spin-barkeit),

vizkoziteyi azaltır, miktarı artırır, tuz -protein ve glukoz içeriğini artırır (Fern testi: tuz kristali). Progesteron reseptörlerinin sentezini artırır.

2. Meme • Duktal büyümeyi ve meme gelişmesini artırır. 3. Kemik • Düşük dozda lineer büyümeyi sağlarken, yüksek dozda

epifizlerin puberte esnasında kapanmasını sağlar. Kemik rezorpsiyonunda azalma yapar. PTH etkisine antagonizm gösterir (Kemik yıkımını engeller).

• Osteoblastik aktiviteyi artırır, osteoklastik aktivi-teyi azaltır.

4. Pıhtılaşma • Venöz tromboza eğilimi artırır. Faktör 2-7-8-9-

10 ve protrombini artırarak pıhtılaşmayı artırır. Antitrombin llfde azalma yapar. Plazminojeni artırır.

5. Lipidler • HDL'yi artırır. LDL'yi azaltır. 6. Genital traktusta motiliteyi artırır. • Gebelikte barsak motilitesini azaltır 7. Sekonder seks karakterlerinin gelişmesini

sağlar. • Dişilik karakterini sağlar, örneğin: yağ dokusu

dağılımı, meme tomurcuklanması 8. Vajen epitelini kalınlaştılır. Süperfisiyel hücrelerde

artış yapar. Genital sistemde atrofiyi engeller. 9. Sempatik sistemin, düz kaslara olan kontrolünü

düzenler. 10. SHBG yapımını artırır. 11. Anabolizan olarak etkilidir. 10. Su ve tuz retansiyonu yapar (aldesteronu artırarak),

ödeme neden olabilir. 12. Adrenal androjen sentezini artırır. 13. FSH - LH ile negatif feedback ilişkisi LH ile pozitif

feed-back ilişkisi vardır.

Progesteron

1. Genital traktus • Endometrium gland epitelinde antimitotik etkilidir.

• Endometriumu sekresyon fazına sokar. Ancak stroma epitelinde mitozu artırır.

• Serviks mukusunu azaltır ve koyulaştırır.

2. Meme

• Duktal ve alveoler büyümeyi sağlar.

3. Kemik • Östrojen ile birlikte kullanılırsa kemik rezorpsiyo

nunda azalma yapar (östrojen gibi). Tek başına kullanılırsa osteoporozu artırır.

4. Koagülasyon • Pek etkisi yoktur. Sadece trombositlerin ag-

regasyonunu artırır. 5. Lipidler

• LDL'yi artırır. Sadece östrojen düzeyi yetersiz ise HDL'yi azaltır.

6. Deri: Doğal progesteronun kıl gelişimi üzerine etkisi minimaldir. Ancak progestagen denilen ve progesteron gibi etki eden ilaçların bir kısmı akne ve hirsitusmus yaptırırken (örnek: 19 nortestosteron türevleri) bir kısmı da antihirsitusmik etki gösterir (örnek: CPA).

7. Genital traktusta motiliteyi azaltır. 8. Hiperglisemiktir. Periferik insülin direnci oluşturur.

9. Termojenik'tir, ovulasyon sonrası bazal tem-peratû'rü artırır.

10. Hiperventilasyon yaptırır.

11. LH ile negatif back ilişkisi vardır. 12. Östrojen reseptör sentezini inhibe eder.

22

OVULASYONDAN FETÜSE KADAR OLAN EMBRİYONİK DEVRE Ovum insan gözüyle görülebilen en büyük insan hücresidir (çap: 40 mikron.)

Ovulasyondan sonra ovum, hem fimbriaların hem de överlerin hareketleri ile tubaya alınır.

76 saatlik ömrü vardır ama 48 saat döllenmeye müsaittir. Arka fornikse ejekülasyonla boşaltılan spermler "servikal kanala doğru şimotaksi" ile harekete geçerler. Dakikada 3-5 mm hareket ederler (saatte 18 cm).

Kurzock-Miller testi: Şimotaksiyi gösteren testtir. Bunlar ortalama 68 dakika sonra tuba fimbrialara kadar ulaşırlar. Serviksi geçtikten sonra ilk hızları düşer (3. dakikada 1 cm yol alırlar). Spermatazoidler tu-bada 5 gün canlı kalabilirler. Kapasitasyon (Spermin fertilizasyon hazırlığı): İnsanda 3-7 saat kadar sürer. Akromozomda veziküller ortaya çıkar. Sonra bu veziküller akromozomu dağıtır. Akromozom içersinde bulunan "tripsin"e benzeyen bir proteaz fermenti açığa çıkar (serin proteaz).

Zona pellicuda'ya değdiği anda lizis ile onu eritir ve ovu-mun içine girer. Kapasitasyon'a tuba salgısı ve hatta ovumun kendisi yardımcı olur. Zona pellicuda üzerinde fertilizin ve antifertilizin isimli reseptörler vardır. Fertilizin spermatazoidi, zona pellicuda'ya yapıştırır. Yaklaşık 2 sn. sonra antifertilizin devreye girer ve başka spermatazoidin içeriye girmesini engeller.

İmpregnantion veya inseminasyon: Spermatazoidin ovumun içine girmesi olayıdır. Zona pellicuda'da fertilizasyon hunisi oluşur. II. mayoz bölünme başlar

Fertilizasyon: Spermatazoid ovuma girince, ovum hızla II. mayoz bölünmesini tamamlar. Haploide iner. Spermatazoidin nükleusu ile ovumun nukleusu birleşir ve fertilizasyon biter (Genetik seks belirlenmiş olur). Zigot oluşur. Bundan sonra mitoz bölünme başlar. İlk bölünme fertilizasyondan 30 saat sonra oluşur.

Segmentasyon (yarıklanma): Tubadaki seyahati esnasında 12-16 'ya kadar bölünen zigot, morula safhasını tubada geçirir. 16'ya eriştiği esnada uterusa ulaşır. (Blastokist) safhasında endometriuma implante olur. Ovulasyondan yaklaşık 6 gün sonra implantasyon gerçekleşir.

Blastokist etrafında ilk oluşan trofoblastlara "saldırgan trofoblasflar denir. İlk oluşanlar "sitotrofoblast-lar"dır. Bunlar endometriuma invaze olurlar ve onu eriterek blastokistin beslenmesini sağlarlar. Bu devirde en-dometriumda alkali fosfataz çok artmıştır. (Hartmann kanaması adı verilen implantasyon kanaması olabilir)

Ovulasyondan sonra 8-13. güne gelinince sitotrofob-lastlardan ilk villuslar oluşur. Artık gebelik mahsûlü "embriyo" adını alır.

Sitotrofoblastlardan bu arada sinsitiyotrafoblastlar oluşur, HCG salgılamaya başlarlar. Ovuslasyondan 21-23 gün sonra artık anne kanı ile beslenme başlar (he-motrofik beslenme). Yani umblikal dolaşım başlar.

Chorion frondosum: Uterusa bakan tarafındakiler ağaç dalı gibi gelişerek, ileride plasentayı oluşturacak yapıyı oluştururlar.

Chorion laeve: Kavuma bakan tarafındakiler incelir, geriler ve amnios zarını oluşturur.

Sinsityotrofoblastlar HCG salgıladıktan 2 gün sonra, korpus luteum'un salgısını kontrol etmeye başlar. Ve ilk olarak korpus luteum'dan dalga halinde östrojen salgısı başlar. Bu blastokistin irkilmesine ve histaminin açığa çıkmasına neden olur. Bu irkilme progesteron hormonu ile devam eder ve desidua oluşturulur.

Desidua üç tabakadan oluşmuştur; 1- Desidua basalis (miyometriuma en yakın) 2- Desidua spongioza 3- Desidua compakta Spongiosa ve kompakta her ay mens kanı ile dışarı atılır ve ikisinin toplamına desidua fonksiyonalis denilir.

Spongiosa ve kompakta her ay mens kanı ile dışarı atılır ve ikisinin toplamına desidua fonkiyonalis denir.

23

Kronolojik Sıra 1. gün -------- Fertilizasyon 2. gün --------- Bölünme başlar 3. gün -------- Morula 4. gün --------- Blastula 6.gün --------- Blastokist ve yuvalanma 7. gün ---------- Trofoblastların ayrışması (sito ve sinsityotrofoblast) 10.gün --------- Primordial villuslar 14.gün --------- Chorion villuslar oluşur 21.gün --------- Umblikal dolaşım

PÜBERTE VE ADOLESAN

Adolesan, ilk sekonder seks karakteri olan meme başı tomurcuklanması ile başlayıp, erişkin kimliğinin ka-zanılmasına kadar devam eden bir süreçtir. Bu süreç içerisinde psikolojik, sosyal ve algısal değişimler vardır ve kişisel bağımsızlığın sağlanması, algısal olarak ne-den-sonuç ilişkisinin kurulması ile tamamlanır. Püberte ise genel anlamda üreme kapasitesinin kazanılması demektir. Dişide ovulasyonların başlaması, erkekte ise spermatogenezin başlaması üreme yeteneğinin kazanılmış olduğunu gösterir. Dişide menarşın başlamış olması, teorik olarak, üreme kabiliyetinin kazanılmış olduğunun dışa vurumudur. Ama yine de menarştan sonraki 6-18 ayda anovulas-yonlu siklus sayısı oldukça fazladır. Pübertenin erken veya geç olması ile bağımsız kişilik yapısının ortaya çıkması arasında direkt bir ilişki olup olmadığı tartışmalıdır. Ama bugün için olmadığı yönünde görüşler fazladır.

Püberte gelişimi belli bir sırayı izleyerek ortaya çıkar. 1. Büyümenin hızlanması 2. Telarş (meme gelişimi) → 8,5-18 yaş arası 3. Püberj → 9,5 yaş 4. Axillarj → 10. Yaş 5. Boy piki → 11,5 yaş 6. Menarş → 12,7

Büyüme Püberte döneminde boy uzaması kızlarda, erkeklerden 2 yıl daha önce başlar ve daima erkeklerden daha hızlıdır. Ortalama olarak 9-10 yaşlar civarında başlamaktadır. Ancak menarş oluştuktan sonra kızlardaki büyüme erkeklere göre bariz bir şekilde yavaşlamaktadır. Bunun nedeni, ovarial östrojenlerin artması ile epi-fizlerin erken kapanmasıdır.

Büyümeyi etkileyen hormonlar 1. Düşük doz östrojenler (en önemli) 2. GH 3. IGFI

Açıklama [t1]:

24

GH (Growth Hormon): GH hem püberte öncesi büyümede hem de boy pikinin oluşumunda önemli bir etkiye sahiptir.

GH ovarial östrojenlerin kandaki seviyeleri ile ilgili olarak artar ve azalır. Eğer kandaki östrojenler 10 pg/mL - 20 pg/mL arasında ise -ki bu erişkin Östrojenlerin yaklaşık 1/5'i kadardır- GH hormonun salgılanması artar. GH hormon özellikle kemiklerdeki epifizyal kartilaj büyümesini stimüle eder.

Ama bunun yanı sıra, vücut içindeki birçok dokuda da IGF-I yapımını stimüle ederek, global büyümeyi sağlar.

Püberte öncesi dönemde, hipofiz tarafından en fazla üretilen hormon GH'dur. Bu dönemde üretimini regüle eden hormonların başında GN-RH, tiroid hormonları ve glukokortikoidler gelir. GH hormon hi-pofizden pulsasyonlar şeklinde salgılanır ve bu salgıların amplitüdü özellikle uykuda giderek artar. Öyleyse annelerimiz "uyusun da büyüsün" demekle haklıdır.

Yine püberte Öncesinde östrojenler, GH salgılanmasında çok etkin değillerdir. Östrojenlerin esas etkileri, püberte dönemindeki boy pikine denk gelen dönemdedir. GH hormonunu en fazla artıran östrojen dozu 20 pg/mL'dir.

1. IGF-I: GH hormonunun etkisini göstermede kullandığı mediyatördür. Vücut içinde birçok dokuda mevcuttur. Ama özellikle karaciğer ve karti-lajlarda daha fazla bulunmaktadır. Östrojenler düşük dozlarda IGF-l'i stimüle ederken, yüksek dozlarda inhibe eder. Afrikalı pigmeler'de IGF-I eksiktir. Laron tipi cücelikte ise GH hormonu reseptörleri kusurlu olduğu için IGF-l'i stimüle edemez.

2. Ovarial Östrojenler: Düşük dozda GH ve IGF-I stimüle ederken, yüksek dozda baskılayarak büyümeyi kontrol ederler. Ancak bunun yanısıra östrojenler direkt olarak, düşük dozlarda kemiğin lineer büyümesini ve kortikal gelişimini de hızlandırırlar. Yüksek dozlarda ise epifizlerin kapanmasına neden olurlar.

Östrojenlerin kemik üzerine etkileri sadece büyüme ile snırlı değildir. Bu dönemde kemik dansite ve kitlesini artırıcı etkileri de vardır.

Pübertal dönemde kemik dansitesinde de %10-20 arasında bir artış gözlenir. Bu artış adölesans boyunca da devam eder. Bu dönemde kalsiyum takviyesi, kemik kitlesinde ve dansitesindeki bu artışı belirgin bir şekilde destekler.

Görüldüğü gibi büyümede GH, IGF-I ve östrojenler birbirleri ile ilişkili olarak rol alırlarken, adrenal korteks androjenlerinin bu olayda direkt bir rolü yoktur.

Püberte gelişimi esnasında, kemik yaşı tayinleri kronolojik yaşa göre daha değerlidir. Çünkü E2 seviyesi hakkında daha iyi bilgi verir.

Püberte gelişimi esnasında, kemik yaşı tayinleri kronolojik yaşa göre daha değerlidir. Çünkü E2 seviyesi hakkında daha iyi bilgi verir.

25

Telarş Meme gelişiminin evreleri aşağıdaki gibi sınıflanmaktadır

1. Evre: Ergenlik öncesi. Areolada pigment yoktur. Sadece papilla tümseği bulunur. 2. Evre: Meme tomurcuğu evresi. Meme ve papilla küçük bir tümsek oluşturacak şekilde yükselmiştir,

areolanın çapı büyür. 3. Evre: Meme ve areolanın daha fazla büyümesi. Sınırlarının ayrımı yoktur. 4. Evre: Areola ve papilla, meme düzleminden yüksek ikinci bir tümsek oluşturur. 5. Evre: Olgunluk dönemi. Çıkıntı yapan sadece papilladır. Areola, memenin genel yüksekliğine katılmaktadır.

Telarşın ilk belirtisi olan meme başının tomurcuklanması periferik östrojenlerin etkisi ile oluşur. Fakat memenin optimal gelişimi için birçok hormon görev alır. Prolaktin, GH, insülin, tiroid hormonları, glukokortiko-idler, adrenal steroidler gibi. Ancak progesteronun rolü çok önemlidir. Progesteron ise bir korpus luteum hormonudur ve ovulasyonlu sikluslar başladıktan sonra salgılanacaktır.

Östrojenler, memenin duktal sistemini geliştirir.

Yani meme ucunun altında bulunan kanalların gelişimini ve dallanmasını artırır. Terminal kanalların çok sayıda kese tomurcuklarında sonlanması ile lobül oluşumu belirir. Bu lobül oluşumunda progesteronun rolü olduğuna inanılır.

Gebelikte ek progesteron ve prolaktin etkisinde alveo-lar gelişim tamamlanır. Temelde östrojen ve progeste-ron etkisi bulunmaz ise, prolaktin meme büyümesini veya meme gelişimini etkilemez.

Özetle progesteron ve prolaktin memenin dukta-alveoler yapısını geliştirir.

Gebelikte ise artmış östrojen, progesteron, prolaktin ve HPL seviyeleri etkisi ile alveolar gelişim tamamlanır.

Puberş ve Adrenarş

Genelde meme gelişiminin başlamasından sonra pubis-te kıllanma başlar. Vakaların % 15'inde ise, pubiste kıl-lanma daha öncedir. Ortalama 2,5 yılda tamamlanır. Meme gelişimi ile pubik kıllanma arasında yakın ilişki vardır (Bk. Tannen - Marshal sınıflaması). Aksiller kıllanma, pubis kıllanmasından ortalama 6 ay sonra başlar ve 15 ayda tamamlanır. Vulva ve aksil-ladaki apokrin bezlerinin fonksiyonu, bu kısımlarda kıllanma görüldüğünde başlar. Bu fonksiyonun başladığının en iyi göstergesi ise aknelerin ortaya çıkışıdır.

Akne adolesansta majör belirtidir ve ortalama yaşı 13,2'dir.

Menarş

ilk görülen adet kanamasıdır ve ortalama yaşı 12,7'dir. Anlamı ise överde folikül gelişiminin başlamış olmasıdır. Menarş yaşını etkileyen faktörler vardır.

Bunlar-

• GENETİK (en önemlisi) • Fizik ve sosyal çevre • Beslenme • Işığa maruz kalma • Vücut ağırlığı ve yağ oranı dağılımı (FRİSH teorisi) • Psikolojik nedenler

Ekvatora yakınlık, deniz seviyesinde yaşama, kentsel yerleşim ve orta obez çocuklarda menarş erken olmak-tadır.

26

Seculer trend: Gelişmiş ülkelerde menarş yaşı düşmektedir. Bunun şüphesiz en önemli nedeni beslenme koşullarının iyileşmesidir. Bunun yanı sıra sağlık koşullarının düzeltilmesi, daha az fiziksel çalışma ve daha çok elektrikli ampul kullanımı da sebepler arasında gösterilmektedir.

Frish teorisi: Frish'e göre, menarşa ulaşmak için gerekli kritik vücut ağırlığı 47,8 kg'dır. Bu ağırlığın % 16-23'ünü yağ dokusu oluşturursa menarş başlar. Eğer % 23-30'unu yağ dokusu oluşturursa menarş erken olur. Eğer % 30'dan fazlasını yağ dokusu oluşturmuşsa menarş gecikir.

Püberte süresince menarşın başlayacağının ilk ve en erken hormonal belirtisi FSH'ın yükselmesidir. Son belirtisi ise östrojenle LH arasındaki pozitif feed-back'in başlamasıdır.

Püberte'nin hormonal temelleri

Pübertenin hormonal temellerini irdelerken 3 kavram üzerinde durmak gereklidir. Bunlar:

1. Gonadostat 2. Adrenarş 3. Gonadarş

1. Gonadostat

Düşük dozda östrojenin (-) feed-back ile FSH ve LH'ı artıracağı yerde, baskılamasıdır. FSH ve LH'ın östrojenin bu baskılama gücüne karşı hassasiyeti 15 misli artmıştır.

Dişi fetus intrauterin hayatın 20.haftası civarında yüksek oranda FSH ve LH sahiptir.

Ancak gebeliğin sonlarına doğru artan plasental östro-jenler ve progesteronların negatif feed-back etkisi ile baskılanırlar ve düzeyleri düşer.

Doğum ile birlikte de bu plasental steroid seviyeleri hızla azalır. FSH ve LH, kısa bir süre negatif feed-back-ten kurtulur ve ani bir yükselme gösterir. Buna mini-püberte denilir.

Bu esnada över korteksinde geçici bir foliküler aktivite dönemi yaşanır. Bu kısa dönemden hemen sonra hem FSH ve LH hem östrojenler çok düşük düzeyde kalır. Bir diğer deyişle gonadostat devreye girer. 8-10 yaşlarına kadar da böyle kalır.

Düşük doz östrojenin, FSH ve LH'ı kuvvetle baskılaması yani gonadostatın varlığı ne ile izah edilebilinir? Bunun kesin bir cevabı henüz yoktur ama üç madde üzerinde durulmaktadır.

1. Muhtemelen posterior hipotalamustan salgılanan izole edilmemiş bir "santral inhibiting faktör" 2. Pineal bezden salgılanan melatonin

3. POMC peptidleri

Santral inhibiting faktör doğru olabilir, çünkü posterior hipotalamusun tahribi püberta prekoksa neden olabilir.

Melatonin ile ilgili görüşler ise tartışmalıdır. Melatoni-nin 1-18 yaş arasında, özellikle gece salgılanmasında, giderek azaldığı gösterilmiştir. Bu azalma kritik bir seviyeye ulaşınca, gonadostat ortadan kalkmaktadır diyenler vardır.

Aksine pineal bez çıkarıldığı halde, FSH ve LH'ın baskı-lanmasının 8-10 yaşına kadar devam ettiğini söyleyenler de vardır. Ayrıca pineal bez tümörlerinin sadece erkek çocukta puberte prekoksa neden olduğu da bilinmektedir.

Melatoninin öte yandan ışık varlığında yapımı azalırken karanlıkta yapımı artar. Kör kızlarda pübertenin bu nedenle geciktiğini söyleyenlerin yanında, kör kızlarda pübertenin erken olduğunu iddia edenler de vardır.

27

Özetle melatoninin gonadostatta yer aldığı kabul edilmesine karşın bu kesinleşmiş değildir ve tar-tışmalıdır.

POMC (propiomelanokortin) peptitlerin gonadostatta yer alabileceğini iddia edenler de vardır. GH da bugün için bu konudaki rolü yönünden araştırılmaktadır.

Sebep ne olursa olsun gonadostat 10 yaş civarında yavaşça devreden çıkar ve gonadarş başlar.

2. Adrenarş

Adrenal korteksin pübertesi veya uyanması anlamında kullanılmaktadır. Gonadarştan tamamen bağımsız bir olaydır.

Adrenal korteksin zona retikularis tabakasında 6-8 yaşlar arasında bir hareket başlar. Bunun neticesinde, DHEA-S başta olmak üzere DHEA ve AS seviyeleri kanda artar. Bu artış ortalama 15 yaşına kadar sürer.

Bazı yazarlara göre, adrenarş hızlı büyüme döneminden 2 yıl önce başlar. Dışa vurumu pubik ve aksiller kıl-lanmanın oluşumudur.

Adrenarşı yani adrenal korteksin uyanmasını sağlayan santral hormon nedir? 1. ACTH: Tartışmalıdır. Çünkü bu devrede ACTH seviyeleri artmış değildir. 2. ACTH'ın bir preküsörü olan POMC'nin parçalanması ile oluşan bir faktör üzerinde durulmaktadır. 3. CASH (Kortiko-Adreno-Stimülaiting Hormon): Hipofiz ön lobundan salgılandığı kabul edilen ancak izole

edilememiş bir hormondur

Ama sebep ne olursa olsun adrenarş, gonadarş-dan bağımsız bir olaydır.

Buna birkaç örnek vermek gerekirse şunlar söylenebilir:

1. Addison hastalığında adrenarş yokluğuna rağmen gonadarş görülebilmektedir.

2. Gonadal disgenezi ve Kallman sendromunda ise adrenarş gerçekleşir ama gonadarş gerçekleşmez

3. 6 yaştan önce püberteye giren olgularda gonadarş adrenarşdan daha önce gerçekleşir.

Adrenarş oluşumunda, adrenal korteksteki 3 p hidrok-si dehidrogenazın anahtar rolü olduğu konusunda ya-yınlar vardır.

3. Gonadarş

10 yaş civarında, gonadostat yavaş yavaş ortadan kalkmaya başlayınca, GN-RH önceleri sadece geceleri pulsasyonlar şeklinde salgılanmaya başlar. Giderek bu salgı ve pulsasyon hem artar hem de gündüzlere yansır. Bunun sonucunda FSH ve LH salgıları oluşur.

FSH salgısı daha erken başlar. Bu da ovarial folikülleri uyararak östrojenlerin artmasını sağlar.

Ancak bu dönemde ilginç bir şekilde FSH ve LH salgısı, ovarial steroidlerin henüz kontrolünde değildir. Östrojen salgılanmasının giderek artması, sekonder seks karakterlerinin yavaş yavaş belirmesini sağlar.

Gonadarşın başlaması, bir anlamda da hipotalamusun olgunlaşması demektir.

Menstrüel siklusta rol alan organlardan ilk oluşanı bu durumda hipotalamus olmaktadır.

28

PÜBERTE PREKOKS

Pubertal değişikliklerin 8 yaşından önce başlaması, puberte prekoks olarak adlandırılır. Genellikle ilk belirti hızlı boy uzaması ve bunu takiben görülen te-larş ve pubik kıllanmadır. Bazen menarş'da ilk belirti olabilir.

Püberte prekoks kız çocuklarında, erkeklere göre 5 misli fazla görülür.

Puberte prekoks'un 2 tipi vardır

1. GN-RH'ya bağımlı (Tam puberte prekoks Gerçek puberte prekoks - Santral püberte prekoks)

2. GN-RH'dan bağımsız (Kısmi püberte prekoks Psö-do puberte prekoks - Periferik püberte prekoks)

GN-RH Dependent püberte prekoks GN-RH'ın erken pulsatif salgılanmasına bağlı gelişir. Hakiki puberta prekoks'un nedeni, hipotalamus - hi-pofiz ve över aksının erken gelişim göstermesidir. Bir diğer deyişle erken püberteye neden olan hormonların erken matürasyon kazanmış glandlardan salgılanmasıdır.

29

Prekoks pubertenin muhtemel görülme sıklığı ve sınıflandırılması

Erken Pubente nedeni Kadın Erkek

GnRH-Bağımlı (Hakiki Prekoks)

idiyopatik % 74.0 % 74.0

MSS problemi % 7.0 % 7.0

GnRH-Bağımsız (Prekoks psödopuberte) %11.0

Ovaryan (Kist veya tümör) %60-70

Testiküler % 10.0

McCune - Albright sendromu % 5.0 % 1.0

Adrenal teminize edici tümör % 1.0 % 0.0

Adrenal maskulinize edici tümör % 1.0 % 22.0

Ektopik gonadotropin üretimi % 0.5 % 0.5

Bu grubun ortak özellikleri • Etyolojik neden hemen her zaman hipotalamus hipofiz akşındadır. • Püberte sırası çoğu kez bozulmadan ortaya çıkar. Ama bu her zaman geçerli değildir. • Gelişim hemen her zaman izoseksüel yöndedir.

• Ovulasyonları vardır ve hamile kalabilirler. • Birkaç istisna dışında, kemik yaşları kronolojik yaştan önde gider (istisna durumlardan birisi hi-potiroididir). • Prematür menopoza neden olmaz.

• Geçici bir süre için yaşıtlarından daha uzun olular ama epifizleri erken kapandığı için kısa boylu kalırlar. Bu yüzden dişlerdeki gelişim iskelet sisteminden daha çok kronolojik sıraya uyar.

Gerçek puberte prekoks nedenleri

1. İdiyopatik: (% 75) infantil dönemde de görülebilir. Ancak en sık görülme yaşı 6-7'dir ve kız çocuklarında daha sık görülür. Aile öyküsü mutlaka alınmalıdır. Çünkü özellikle erkek çocuklar için otozomal resesif geçiş gösterir. Adrenarş veya menarş ilk belirti olabilir.

Ovarial steroidlerin uyarısı ile GH ve IGF-I miktarları, yaşlarına göre artmış olarak bulunur.

2. MSS tümörleri: Kız ve erkek çocukta eşit görülürler. GnRH'ı baskılayan sistemleri devre dışı bırakarak veya bu tümörlerin büyümesini durdurmak için verilen radyoterapiye bağlı olarak, puberta prekoks yaptıkları düşünülmektedir.

a. Hamartom: Tüber cinerium hamartomları ki bunlar 3. ventrikül duvarının malformasyonu sonucu ortaya çıkarlar. Pulstatif GnRH salgılayan hücrelere sahiptirler. Püberte prekoks yanı sıra konvülziyon-lar, zeka geriliği, başağrısı, görmede bozukluklar ve dismorfik sendroma yol açabilirler. Genç kızlarda en sık görülen MSS kökenli puberte prekoks yapan tümördür.

b. Hipotalamusa yakın kraniofarengioma, optik gliom, astrositom, supraselüler teratom, sarkoid granülom

30

c. Pineal tümörler: Sadece erkek çocuklarında püberte prekoks yaparlar. Bunun nedeni anlaşılmış değildir.

3. Nontümoral nedenler:

a. von Rechling-Hauser hastalığı (Nörofibromatozis)

b. Raşitizme bağlı anormal kafa gelişimi

c. Kafa travmaları: 1-2 ay sonra puberte prekoks yapar.

d. Postkraniyal radyasyon

e. Uzun süreli hipotiroidizmli çocukların az bir kısmında gerçek erken püberte görülebilinir. Bunlarda sella tursika genişlemiştir ve galaktore vardır. Erken meme gelişimine neden olabilirler. Kemik yaşları genellikle geride kalır. Tiroid replasman tedavisi ile hem sella tursika genişlemesi, hem meme gelişimi durdurulabilir.

İnkomplet püberte perokoks (Psödo Puberte Prekoks)

(GnRH - independent psödo prekoks)

Bunlarda genel etyolojik neden, ovarial ve adrenal kaynaklı seks steroidlerinin artışıdır. Ama bu androjen-ler gonadlardan veya adrenal korteksten salgılanmaz.

Bu grubun ortak özellikleri • Etyolojik neden her zaman overadrenal aksıdadır. • Püberte sırası bozulmuştur. • Ovulasyon olmaz ve hamile kalamazlar. • Heteroseksüel yönde de püberteye girebilir.

• Çoğunlukla ilk bulgu menoraji tarzında kana malardır.

Psödopuberte prekoksun etyolojik nedenleri

1. Över tümörleri:

Granüloza hücreli tümörler: (En sık) Özellikle ös-trojen salgılayan bu tümörlerde, artmış östrojen ve androjen ara ürünleri püberteyi başlatır. % 80 vakada pelvik kitle vardır, ilk bulgu her zaman vajinal kanamadır.

Disgerminoma: HCG salgılayarak, overlerdeki te-ka interna ve gonadal stroma hücrelerini uyarıp, androjen salgısını artırırlar.

Arrhenoblastoma: Lipid hücreli tümörler direkt androjen salgılarlar.

Koriyokarsinoma: HCG salgılar ve teka interna ve gonadal sroma hücrelerinden androjen salgısını artırırlar.

2. Otonom över folikül kistleri: Çocuklarda östrojen salgılayan kitlelerin en sık görülenidir.

Eğer kendiliğinden rüptüre olursa püberte prekoks düzelir.

3. Mc-Cune Albright sendromu: Kistik fibroz, displazi, ciltte kahverengi makûller (cafe au lait), tasial asimetri ile karakterize bir sendromdur.

Bu sendromda seksüel erken gelişimin nedeni, överlerde östrojenin otonom bir biçimde erken salgılanmasıdır. Överlerde çok sayıda folikül kistleri vardır.

Mc-Cune Albright sendromunda östrojen seviyeleri yüksek, FSH ve LH seviyeleri düşüktür. Mc-Cune Albright sendromu, Cushing, akromega-li, hipertiroidi ve hiperparatiroidizm ile birlikte bulunabilir.

31

Bu hastalıkta boy kısa değildir. Hatta gigantizm ile birlikte bile bulunabilir.

4. Peutz-Jegers sendromu: Gastrointestinal polipo-zis, deride mukokütanöz lekeler ile karakterize bu sendromda puberte prekoks nedeni, ovarial bir stroma tümörü ile birlikte bulunmasından kaynaklanır. Bu tümör en sık granüloza hücreli tümördür.

5. Feminizan adrenal tümörler: Çok nadirdir. DHE-A-S bunlarda yükselmiştir.

6. Konjenital adrenal hiperplazi

7. Ektopik gonadotropik (FSH-LH) hormon üreten tümörler

Koryonepitelyoma

Ovarial disgerminoma

Hepatoblastoma

Bunlarda pelvik veya abdominal kitleler ile asit de bulunabilir.

Erken puberte nedenleri Gerçek erken püberte (Komplet veya İzoseksüel) • Hipotalamik Hipofizer

- İdiyopatik - Nörojenik - Aşın somatik gelişme

Yalancı erken püberte (inkomplet±İzoseksüel+Heteroseksüel) Över tümörleri ve kistleri • Nöroendokrin

- Prematür telarş - Hipotiroidizm - İzole LH salimimi

• Adrenal - Prematür adrenarş - Konjenital adrenal hiperplazi -Tümör

• Gonadal - Otonom steroid sekresyonu

• Ektopik - Otonom hCG sekresyonu

• Eksojen - Anabolik veya kontraseptif steroidler

• Suni - Yabancı cisim - Tümör - Seksüel taciz

32

Tanı Erken puberte tanısında şunlar yapılmalıdır

Fizik tanı • Tannen evrelerine göre gelişimin tespiti

• Dış genital organların tespiti

• Abdominal, pelvik, nörolojik muayene

• Artmış androjene ait bulguların araştırılması

• Özel Bulgular: Mc-Cune Albright, hipotiroidizm Laboratuvar tanı

• Seri halinde kemik yaşı tayini (el bilek grafisi)

• Kafa grafisi, CT, EEG

• FSH, LH, HCG tayinleri

• Tiroid fonksiyon testleri (TSH, serbest T4)

• Steroidlerin tayini (DHEAS,17-OH-progesteron,

Tedavi

Püberte prekoks tedavisinde ele alınması gereken ana noktalar şunlardır:

- İntrakraniyal hastalığın tanınması ve tedavisi

- Normal pubertal yaşa kadar gelişmenin durdurulması

- Gelişmiş prekoks kabiliyetlerinin durdurulması veya yok edilmesi

- Maksimum erişkin boya ulaşılabilmesi

- Emosyonel problemlerin azaltılması

- Tacizden korunma ve gerekiyorsa kontrasepsiyon uygulanması

Bu açıdan konuya yaklaşılınca, etyolojik nedenin tam olarak tespiti büyük önem taşır. Çünkü etyolojik nedene göre tedavi planlanacaktır

Eğer etyolojik neden över veya adrenal tümörü ise, hayat tehdit altındadır demektir. Birinci seçenek gecikmeden operasyon olmalıdır.

Bunun dışındaki psödopuberte prekoks olgularında, pri-mer hastalık bulunmalı ve tedavisi yapılmalıdır.

Aslında psödopuberte prekoksu daha ciddi bir hastalığın semptomlarından birisi olarak görmek gerekir. Örneğin neden KAH ise glukokortikoidler kullanılırken, McCune Albright sendromunda östrojenlerin baskılanmasına için özellikle MPA tercih edilmelidir. Peutz-Jegers sendromu-nun arkasında bir ovarial gonadal stroma tümörü olabileceği düşünülmelidir. Yapılan araştırmalarda hiçbir organik neden bulunamamışsa olay büyük ihtimalle idiyopatik püberte prekokstur. Ana amaç boyun kısa kalmasının engellenmesidir. Bu amaçla MPA, GnRH analogları, dana-zol, siproteron asetat gibi çeşitli seçenekler vardır.

Prensip, epifizlerin erken kapanmasına neden olan östro-jen seviyelerini düşürme veya kemikte var olan östrojen reseptörlerini kapatmaktır. Bu ilaçlar arasında, tartışmasız ilk seçenek GnRH analoglarının kullanılmasıdır. GnRH Analogları: (Leuprolid, buserelin, nafarelin, go-serelin)

Bunlar verildikten yaklaşık 7-14 gün sonra, hipofiz ön lo-bunda down regülasyon oluşturarak FSH ve LH'ı kuvvetli bir şekilde baskılar. FSH'ın azalması överden E2 azalmasına neden olur. Kandaki E2'yi ideal olarak 10 pg/ml altına düşürmek ana amaçtır. Çünkü bu seviyedeki E2, kemiklerde linear uzamayı uyaran seviyedir. Üstelik adrenarşın bo-zulmasına da neden olmamaktadır. MPA, danazol, siproteron asetat, östrojen reseptörlerini kapatırlar, kandaki E2 seviyesini bir miktar azaltırlar ama kemik matüritesi üzerinde olumsuz etkileri olabilir. Androjenik etkiler (hirsutizm, virilizasyon gibi) ön planda ise ve bunların baskılanması isteniyorsa, antiandrojenik ilaçlar kullanılabilinir. GN-RH analogları, ketokanozol, siproteron asetat gibi.

33

GECİKMİŞ PÜBERTE (PÜBERTE TARDA)

Bir kız çocuğunda 17 yaşına kadar püberte belirtilerinin görülmemesi gecikmiş püberte olarak adlandırılır. Genellikle bu olay genetik veya hipotalamus hipofiz akşındaki bir bozukluktan kaynaklanır.

Eğer püberte bulguları oluşmuş ama menarş başlama-mışsa, periferik amenore olarak değerlendirilir.

Püberte tarda başlıca 3 başlık altında incelenir:

1. Hipergonadotrop hipogonadizm (% 43): Burada FSH ve LH değerleri postmenopozal döneme uyacak şekilde yükselmiş, E2 seviyeleri ileri derecede düşmüştür. Kemik yaşı kronolojik yaştan geridedir.

• Gonadal disgeneziler: Bu grubun en sık görülen nedenidir. Gonadal disgenezilerin en sık görüleni ise Turner sendromudur. 45 XO karyogram, kısa boy, steak gonadlar ve stigmalar ile tanınabilinir. Ancak mozaik formlarda bu stigmalar bulunmayabilir. Svvyer sendromu 46 XY karyogramı, uzun boyu, iyi gelişmemiş göğüsleri ile tanınabilinir.

• Rezistans ovari sendromu: Karyogram 46 XX'tir. Esas olay överde FSH ve LH reseptörlerinin olmamasıdır. • 17 a hidroksilaz eksikliği: Hipertansiyon artmış progesteron, aldesteron ve DOC seviyeleri ile tanınabilinir. • Orak hücreli anemi: % 20'sinde olabilir. • Kazanılmış över hasarı: (Över torsiyonu) 2. Hipogonadotropik hipogonadizm (%31): FSH ve LH ileri derecede düşmüştür ve çoğu zaman 6 lU/L'den

azdır. E2 yapımı bu yüzden ileri derecede azalmıştır. Kemik yaşı kronolojik yaştan geridir • Fizyolojik gecikme: Bu grubun en sık görülenidir. Genetik, beslenme bozuklukları ve aşırı egzersiz gibi nedenlerle

ortaya çıkar. Familyal olabilir. • Kallman sendromu: İzole GnRH yokluğuna bağlı gelişen bir hastalıktır. Anosmi, görme bozukluğu, tek taraflı

renal agenezi ve yarık damak-dudak anomalileri ile birlikte bulunabilir. • Kraniofarengioma: Gecikmiş püberteye en sık neden olan tümördür. Rathke kesesinden gelişir. En sık 6-14 yaşlar

arasında ortaya çıkar. Direkt kafa grafisin-de anormal sella ve % 70 vakada kalsifikasyon görülmesi tipiktir.

• Anoreksia nevroza • Rejional ileitis • Renal hastalık • Aşırı egzersiz • Kronik hastalıklar • Konjenital adrenal hiperplazi • İzole GH eksikliği • Hipotiroidizm • Prolaktinoma • Cushing sendromu 3. Ögonadotropik gecikmiş püberte (% 26): FSH ve LH seviyeleri çoğu zaman normaldir. E2 seviyeleri değişken

olabilir ama düşük değildir. Menarş dışında diğer püberte bulguları mevcuttur. Bunun başlıca 2 nedeni vardır: a. Testiküler feminizasyon b. Periferik amenore: (Rokitansky - Küsthner Hauser,

Müllerian agenezi, imperfore hymen, vajinal septum) Bu grupta kemik yaşı gecikmemiştir.

Tedavi Etyolojik nedene yöneliktir. Hem püberte prekoks hem püberte tarda yapabilen 3 durum vardır.

34

1. Hipotiroidi

2. KAH

3. Kraniofarengioma

Geç pübertede tanı

Geç pübertede ayırıcı tam

İdiyopatik Kısa Düşük/ Normal

Normal Düşük/ Normal

Düşük/ Normal

Normal Normal

İzole gonadotropin eksikliği

Normal Düşük Prepübertal Düşük Normal Normal Normal

Kaliman sendromu

Normal Düşük Prepübertal Düşük Normal Normal Anosmi/ Hiposmi

Hipofizer yetersizlik

Kısa Düşük Prepübertal Düşük Genellikle düşük

Normal Normal

hipotalamo-hipofizer tm

Büyümede yavaşlama

Düşük Prepübertal Düşük Düşük/ Normal

Normal Normal

Gonadal disgeneziler

Kısa Yüksek Aşırı cevap Düşük Normal XO Normal

35

Gecikmiş piiberte nedenleri 1. Hipergonadotropik hipogonadizm(%43) • Ovarial yetersizlik (anormal karyotip) % 26

- Turner

- Svvyer

- Mikst gonadal disgenezi

• Ovarial yetersizlik (normal karyotip) -46 XX: Rezistans ovari sendromu

2. Hipogonadotropik hipogonadizm (% 31) • Reversibl(% 18)

- İdiyopatik (fizyolojik) ( %10)

- Anoreksia nevroza

- Kilo kaybı

- Primer hipotiroidizm

- Konjenital adrenal hiperplazi

- Cushing sendromu

- Prolaktinoma

• İrreversibl (%13) - GnRH defekti (Kallman-De Morsier)

- Angelman sendromu

- Lavvrence Moon - Biedl sendromu

- Hipopituitarizm

- Konjenital SSS defektleri

- KraniofaringiomaA

- Habis hipofiz tümörleri

3. Ögonadizm (% 26) - Mû'llerian agenezi (% 14)

- Vajinal septum

- İmperfore himen

- Androjen insensitivite sendromu

- Rokitansky - Küshner Hauser

- Pozitif feed-back yetersizliği

Marsshall-Tanner sınıflaması Puberş Puberşjn basamakları Evre I: Preadolesan. Vellüs kılları vardır. Evre II: 11 yaş. Labium majus üzerinde hafif kıllanma ve pigmen-tasyon. Kıllar düzgün ve pigmentasyon az. Evre III: 12 yaş. Daha çok ve sık, koyu, kıvrıntılı, sert kıllanma. Daha belirgin pigmentasyon Evre IV: 12,5 yaş. Yetişkin tipte ancak daha az alanı kapsayan kıllanma vardır. Telarş Telarşın basamakları Evre I: Preadolesan. Meme ucunda hafif çıkıntı. Evre II: 11 yaş. Meme ve papillada hafif çıkıntı. Evre III: 11,5 yaş. Meme ve areolanın daha fazla büyüme ve gelişmesi. Evre IV: 12 yaş. Areola ve papilla meme dokusundan farklı bir çıkıntı yapar. Evre V: 13,5 yaş. Sadece meme dokusu ve papilla matürasyon uğ-ramıştır.

36

STEROİD HORMONLARIN YAPILARI VE ADLANDIRILMALARI Tüm steroid hormonlarda, temel yapı, per-hidro-sik-lo-pentan fenantren molekülüdür. Bu molekül 3 tane 6 karbonlu ve bir tane 5 karbonlu halkadan oluşmuştur.

1. Benzen halkası

2. Naftalen halkası

3. Fenantren halkası ve 5 karbonlu son halka siklo-pentan halkasıdır

Seks steroidleri sahip oldukları karbon atomlarının sayısına göre 3 ana gruba ayrılırlar.

21-karbonlular: Kortikoidleri ve progesteronları kapsar ve temel yapı "pregnan" çekirdeğidir.

19-karbonlular: Tüm androjenleri kapsar ve "andros-tan" çekirdeği temel yapısını oluşturur.

18-karbonlular: Östrojenleri kapsar ve temel yapı "es-tran" çekirdeğidir.

Bu temel halkaya ekler ilave edilirse çok farklı özellikleri olan farklı steroidler ortaya çıkar. Eğer bu ekler, halka düzleminin altında ise a, üstünde ise b olarak adlandırılır.

Temel yapıda çift bağların sayısı en, dien ve trien olarak belirtilir.

Bunun yanı sıra OH grupları, bağlandıkları karbonun sayısını gösterilir ve 1, 2 veya 3 OH grubu ol, diol ve triol olarak belirlenir.

Östradiolde 2 OH grubu vardır.

17- β-Östradiolde 2 OH grubu vardır ve düzlemin üstündedir. Son olarak söylenen ise keton grupları olur. Bunlar bağlandıkları karbon numarasına 1, 2 ve 3 grup olarak ilave edilir.

One, dione ve trione olarak okunur.

Dehidro kelimesi, bu yapıdan iki hidrojenin çıkarılması demektir.

Deoksi kelimesi bir 02'nin çıkarılması demektir.

Nor kelimesi bir karbonun çıkarılması demektir.

∆ Kelimesi de çift bağın yerini gösterir.

37

38

Plasenta

Şekil

Plasenta koryon frondosum (fetal) ve desidua bazalisten (maternal) oluşur. Olgun bir plasenta 18-20 cm çapında, 500-600 gr ağırlığında, 1,5-2 cm kalınlığındadır. Maternal tarafı kotiledonlar, fetal tarafı zarlar ile kaplıdır. Umbilical kord fetal yüzün ortasından plasentaya girer ve plasentaya değdiği anda 3 kola ayrılır. Normal bir plasentada 15-20 lob vardır. Ve bunlar tamamen fetal orjinlidir. Her bir lob bir ana villüs ve onun dallarından oluşmuştur. Her bir lob 10-20 kotile-don içerir ve kotiledonlar maternal uteroplasentar kan damarlarının oluştuğu yerdedir. Villuslar esas olarak mezodermal bir çekirdek ve onun etrafını kaplayan trofoblastlardan ibarettir. Olgun plasentada, korion plaktan çıkarlar ve bir ağaç gibi dallanarak bazal plaka kadar uzanırlar.

Bir kısmı bazal plağa değerken çoğu bazal plağa kadar erişemez.

Ana villus sapında duvarları konnektif doku içeren arter ve venler varken, terminal villuslarda sadece kapil-lerler vardır. Arterler umblikal arterin dallanmalarıdır. Villuslar etrafında tek sıra sitotrofoblast (Langhans hücreleri) ve en dışta da, intravillöz mesafedeki maternal kan ile temas halinde olan sinsitiyotrofoblastlar vardır. 20. haftadan sonra sitotrofoblastlar kaybolur ve sadece sinsitiyotrofoblastlar kalır. Maternal kan arterler vasıtası ile intravillöz boşluğa fışkırtılır. Villuslar içerisindeki fetal kan ile direkt karşılaşmadan, madde değişimi belirli kurallar dahilinde burada gerçekleşir.

Plasentada villus ve kotiledon oluşumu 14. hafta sonunda tamamlanır.

Şekil: Erken gebelikte koryon frondosum ve koryon laeve. Desiduanın üç kısmı (bazalis,

kasularis ve pariatalis ya da vera) da gösterilmiştir.

39

Plasntanın embriyojenik oluşumu Ovulasyondan 6 gün sonra endometriuma implantasyon gerçekleşir.

7-8. günde, sitotrofoblastlar bir taraftan endometrium içine invaze olurken, bir taraftan da bölünerek çoğal-maya başlarlar. Yapısal olarak daha matür ve multinukleuslu sinsitiyotrofoblastları oluştururlar. Esas HCG sal-gılayan bu hücrelerdir. Sitotrofoblastlar gibi mitotik aktivitesi olmayan bu hücreler, desidual invazyonun ana unsurunu oluştururlar.

9-11. günde, maternal kapiller ve venaların tıkanması sonucu, lakû'n adı verilen ufak kan gölcükleri oluşur. (Laküner Period) Bu lakünler ileride intravillöz boşlukları oluşturacaktır.

13-18. gün Lakünler arasına doğru uzanan villuslardaki sitotrofoblastlar mezenkimal dokuyu oluştururlar. Pro-lifere olan trofoblast hücreleri sekonder ve tersiyer villusları oluştururlar. Yine trofoblastlardan oluşan mezob-last villöz ka pil terlerin etrafında, onları destekleyen stromal bağ dokusunu meydana getirir. Daha sonra umbi-lical kordu oluşturacak olan "Embriyonik Body Stalk' stromal dokuya invazyon yapar. Eğer bu invazyon ger-çekleşmezse fetus bu aşamada ölür.

18-21. gün Tersiyer Villuslar 2-3 mm uzunluğuna erişir. Önce kapillerler sonra da blastoderm içine yayılmış um-bilical damarlar oluşur. Fetoplasentar dolaşım başlamıştır.

21-40. gün villuslar artık yapraklı ağaç dallarını andıran görünüm almışlardır. Endometrium içine doğru büyüyen bu kısma Koryon Frondosum, endometrial kavite tarafında kalan kısma da koryon leavi denir.

40-50. gün Kotiledonlar oluşur

80-225. gün Plasentanın gelişimi devam eder.

225-287. gün Hücresel proliferasyon durur ancak hücresel hipertrofi devam eder.

İnsan Plasentasının 4 özelliği vardır.

1- Diskoid özelliği: Plasenta disk şeklindedir. 2- Desidual özelliği: Trofoblastların desiduayı işgali ile oluşur. Yani oluşumunda desidua da rol alır. 3- Hemokoryal özelliği: Fetal kan ile matemal kan karışmaz. 4- Koriyoallantoik özelliği: Korion ile allantoisin kesiştiği yerden oluşur.

Plasentanın görevleri 1- Baraj görevi: Gebelik boyunca fetal ve maternal kanı sinsitiyokapiller bir zar ile birbirinden ayrılmıştır. Ayrıca

fetusu enfeksiyonlardan koruyucu bir bariyer görevi vardır. 2- Solunum ve boşaltım görevi: Fetus 02 ihtiyacını intervillöz aralıktaki maternal kandan sağlar, C02' i yine bu

araya verir. Yani adeta bir akciğer gibi çalışır. Miad bir fetusun bir dakikalık 02 ihtiyacı yaklaşık 5 litredir. Gaz değişimleri dışında, fetal taraftaki metabolizma atıkları da plasenta vasıtası ile anneye aktarılır.

Olgun bir plasentanın kesitinde 3 tabaka ayırd edilir.

a) Korial Plak: (Fetal taraftadır.) Amniyon ve korion zarlar ile villus kökleri vardır. Bu tabaka fetal kökenlidir. b) Substant: Tüm villusları ve intervillöz mesafeyi kapsar. Fetal kökenlidir. c) Bazal Plak: Desidua bazalis üzerindeki tabakadır. Desidua spongiosa ve kompakta ile maternal arter ile venleri

ihtiva eder. Feto maternal kökenlidir. Plasentanın ana birimi koriyonik villuslardır. Bu villusla-rın duvarını dıştan içe 5 tabaka oluşturur.

1- Aktif sinsitiyotrofoblast tabakası 2- Sitotrofoblast tabakası

40

3- Bazal membran: konnektif dokudan oluşmuştur. Langhans hücrelerine rastlanılır. 4- Fetal damar kapitel endoteli 5- Fetal kan

Villusların toplam değişim yüzeyleri 12-20 m2 ve toplam kapiller uzunluğu 50 km'dir.

Şekil

3- Plasentanın transfer görevi: Plasental transfer belli kurallara bağlı olarak gerçekleşir ve başlıca 2 tip transfer vardır.

A- Pasif transfer

Genellikle moleküler ağırlıkları küçük olan maddelerin hiç veya çok az enerji harcanarak geçirilmesi esasına dayanır.

1- Basit Diffü'zyon Çok yoğundan az yoğuna geçiş prensibi ile gerçekleşir. Mol ağırlıkları 1000'den küçük olan maddeler, yağda eriyebilen maddeler, su, üre ve gazlar bu yol ile geçer. Yağda eriyen A, D, E ve K vitaminleri de bu yolu kullanır.

İlaçların geçişi de genellikle bu yol ile gerçekleşir. Özellikle mol ağırlıkları 1000'den küçük olan, yağda eriyebilen, albumine bağlanarak taşınan droglar plasentadan bu yol ile geçerler.

Heparin ve insülin gibi yüksek molekül ağırlığına sahip olan droglar plasentayı geçemez. Buna karşın albumine bağlanarak taşınan vvarfarin ve aspirin -gebelikte albumin seviyesi azaldığı için kandaki serbest seviyeleri artmış olduğundan fazla miktarda plasentadan geçer.

Yağda eriyen maddeler ve droglar plasentadan çok kolay geçerken, suda eriyenlere aynı kolaylık gösterilmez. İyonize drog molekülleri suda rahat eridiklerinden bu yolu kullanamazlar.

2-Kolaylaştırılmış Diffüzyon

Gradiyan farkına bakmaksızın basit diffüzyon ile geçiş prensibini içerir. Bu yol özellikle glukoz için geçerlidir. HPL kontrolünde ve basit dizffüzyona göre daha hızlı bir yoldur. Bu yoldan glukoz dışında düşük molekül ağırlıklı, yağda eriyebilen ve düşük elektrik yüklü maddelerde geçebilir.

3-Aralıklardan Geçiş (Kaçış)

Plasental membranlarda küçük yırtılmalar olabilir ve yırtıklardan fetal hücreler maternal sirkülasyona geçebilir. Eritrosit ve lökositler bu yol ile anne kanına geçebilir. Ablatio plasenta, amniyosentez, sezaryan gibi olgularda bu geçiş artar. Rh uyuşmazlığına rol açan mekanizma budur.

B- Aktif transfer Büyük molekül ağırlıklı ve suda eriyen maddeler, plasentayı belli sistemlerin yardımı ile ve enerji harcanarak geçebilirler. Bu geçişi de kontrol eden hormon HPL'dir.

a- Pinositoz (fagositoz): Burada transportu sağlayan özel