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Nouveaux indices en imagerie TEP
«mythes et réalités»
Dimitris Visvikis
Directeur de Recherche INSERM
Laboratoire du Traitement de l’Information Médicale
LaTIM, UMR INSERM-UBO 1101, Brest
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Introduction: imagerie multimodale
Multiple traceurs / séquences
Ultrasons,
optique…
IRM T1, T2, FLAIR…
Métabolisme, hypoxie, prolifération…
Multi modalités
TEP/TDM
TEP/IRM
TEMP/IRM
Dimensions temporelles
IRM dynamique
Suivi et traitement adaptatif
Cinétique des traceurs
Mouvements respiratoires/cardiaques
TEP
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Introduction: état de l’art clinique
Routine clinique :
Diagnostic, bilan d’extension
Repérage visuel
Suivi, évaluation du traitement
Manuelle / visuelle
Métriques simples
Grands axes (TDM)
SUV*max, SUVpeak (TEP)
TDM TEP - FDG
Fusion TEP et TDM
*SUV = standardized uptake value
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Volume 3D/4D
Paramètres → Patients ↓
f1
.... fk
p1
...
pn
Extraction des
paramètres
quantitatives
Classification
Prédiction de la
réponse
thérapeutique de
nouveaux patients
Future: analyse multiparamétrique?
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Caractérisation tumorale
Caractérisation :
Problème : définir une signature d’imagerie
Descripteurs, indices, biomarqueurs, radiomics,
features… → paramètres quantitatifs
La signature doit être :
Quantitative, robuste, reproductible, non redondante… et
pronostique/prédictive!
Objectif : extraire de l’image un vecteur de valeurs
décrivant la tumeur
Forme géométrique et volume (TEP et/ou TDM)
Accumulation (traceur TEP) et densité de tissus (TDM)
Statistiques standards (valeurs moyennes, maximum…)
Hétérogénéité (à différentes échelles)
Lambin P, et al. Eur J Cancer 2012
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Bruit statistique
Effets volumes partiels
(résolution spatial)
Taille voxel (4-5 mm)
Hétérogénéité tumorale
Segmentation volume fonctionnel
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Probability of observation
P(Y|X)
Spatial correlation probability
P(X)
1 2 3
4 5 6
7 8 9
[0 , 1] (μ,σ)
tumor (μ,σ)
Physiological background
(μ,σ) Fuzzy transitions
Final map
Hatt M et al. IEEE TMI 2009; Int J Rad Onc Biol Phys 2010
FLAB: Fuzzy Locally Adaptive Bayesian
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FLAB Fixed Thresholding (T42)
+7% > 100%
Adaptive thresholding (SBR)
z1: +4% z2: <1%
-62% +37%
Segmentation
Segmentation
SBR
FLAB
T42
Simulated ET
+11%
Known
Known Simulated ET
Segmentation volume fonctionnel
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20 NSCLC + ORL max diameter: 12-82 mm Heterogeneite: variable Formes: variable
Segmentation volume fonctionnel
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10 10 10 10 10 Hatt M et al., J Nucl Med, 2010
Segmentation volume fonctionnel: répétabilité
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11 11 11 11 11 Hatt M et al., J Nucl Med, 2010
Segmentation volume fonctionnel: robustesse
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12
(volu
me2 -
volu
me1)
/ A
vera
ge (
%)
(volu
me1 -
volu
me2)
/ A
vera
ge (
%)
M. Hatt et al, J Nucl Med, 2010
Double baseline PET
Segmentation volume fonctionnel: reproductibilité
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Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
Surv
ival pro
babili
ty (
%)
Image TEP FDG initiale
Objectifs: Meilleure stratification des patients (survie, réponse thérapeutique)
Exemple: 45 cancers œsophage
SU
Vm
ean
(T4
2)
TG
V (
FL
AB
) PV
C
Volume fonctionnel: réponse thérapeutique et survie
Réponse Survie
Hatt et al, Eur J Nucl Med 2011
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Forme géométrique 3D :
Hypothèses: associée à l’agressivité de la tumeur,
potentiel métastatique…
Morphologique, fonctionnelle et/ou morpho-
fonctionnelle :
Descripteurs de forme
(a)sphéricité, solidité, convexité, rectangularité,
excentricité…
Forme de la fixation TEP : valeur pronostique
indépendante démontrée dans
Cancer de la sphère ORL1
Cancer du poumon2
TDM TEP - FDG Fusion TEP/TDM
1. Apostolova I, et al. BMC Cancer. 2014
2. Hofheinz F, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015
Caractérisation tumorale: formes
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Forme géométrique 3D :
18FLT TEP pendant la chimioradiothérapie1
1. Hoeben BA, et al. J Nucl Med. 2013
2. Majdoub M, et al. J Nucl Med. 2015
Sphéricité élevée
et SUV basses
Sphéricité faible
et SUV élevées
Temps (mois)
12 24 36 48 60 72
Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%)
Valeur pronostique de la sphéricité2
Hazard ratio = 6,7 (p<0,0001)
(avec SUV seul HR = 4,1, p=0,02)
(avec sphéricité seule HR = 4,2, p=0,01)
Caractérisation tumorale: formes
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Hétérogénéité :
Tumeurs : entités hétérogènes1 aux échelles
Génétique, cellulaire, macroscopique
Hypothèse : l’hétérogénéité dans les images reflète
en partie l’hétérogénéité aux échelles inférieures2,3
1. Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012
2. Segal E, et al. Nat Biotechnol. 2007
3. Aerts HJ, et al.. Nat Commun. 2014
(TEP)
Caractérisation tumorale: hétérogénéité
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Objectif : quantifier l’hétérogénéité
L’analyse de textures peut quantifier différents
types d’arrangement spatial et de motifs ou
variations d’intensité
Différences
d’intensité (contrastes)
de tailles de groupes de voxels
de directionalité
IRM1, TDM2, puis TEP3,4
1. Schad LR, et al. Magn Reson Imaging 1993. 2. Mir AH, et al. Biomed Sci Instrum. 1995.
3. El Naqa I, et al. Pattern Recognit. 2009 4. Tixier F, et al, J Nucl Med 2011
Caractérisation tumorale: hétérogénéité
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Jensen. Introductory Image Processing 3rd ed. Upper Saddle River, NJ: Prentice-Hall 2005
Analyse d’histogramme
Pas d’info spatiale
Matrices de co-
occurrences
Information spatiale
locale
Information spatiale
régionale
Co
mp
lex
ité
et
dif
fic
ult
é
d’interprétation
Ve
rsa
tilité
et
po
ten
tie
l
Caractérisation tumorale: hétérogénéité
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Haralick, et al. Textural Features for Image Classification. IEEE Transactions on Systems, Man
and Cybernetics. 1973
The GLCM tutorial page http://www.fp.ucalgary.ca/mhallbey/tutorial.htm
1er ordre :
a = b = c = d
2nd ordre :
a # (b = c = d)
3ème ordre :
a # b # c # d
Caractérisation tumorale: hétérogénéité
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Hétérogénéité tumorale: cancer de l’oesophage
Tixier et al, J Nucl Med 2011
Répondeur Complet Répondeur Partiel Non Répondeur
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Hétérogénéité tumorale: cancer de l’oesophage
Tixier et al, J Nucl Med 2011
A
Réponse
NR = Non Répondeur
PR = Répondeur Partiel
CR = Répondeur Complet
Réponse Réponse
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Sensibilité < 88%
Spécificité < 91%
Hétérogénéité tumorale: cancer de l’oesophage
Tixier et al, J Nucl Med 2011
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Hétérogénéité: visuelle vs quantitative
F. Tixier et al, J Nucl Med, 2014
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Hétérogénéité: visuelle vs quantitative
F. Tixier et al, J Nucl Med, 2014
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25 Hétérogénéité tumorale: paramètres
Pré-traitements (bruit, PVE, segmentation…)
Quantization (ré-échantillonnage)
Choix de la construction des matrices
Dimensions = quantization
Une matrice pour chaque direction spatiale, suivi d’un
moyennage des valeurs calculées sur chaque matrice
Une seule matrice prenant en compte toutes les
directions simultanément
Choix des paramètres calculés sur ces matrices
Robuste / reproductible?
Valeur clinique?
Haralick, et al. Textural Features for Image Classification. IEEE Transactions on Systems, Man
and Cybernetics. 1973
The GLCM tutorial page http://www.fp.ucalgary.ca/mhallbey/tutorial.htm
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Selection, validation des paramètres
Avant d’étudier leur éventuelle valeur clinique
Evaluer leur robustesse
Algorithmes et paramètres de reconstruction1
Paramètres et protocoles d’acquisition
Chaîne de traitement et d’analyse2
Observations :
Plus un paramètre est sensible aux variations d’intensité
moins il est robuste
La plupart des paramètres fondés sur l’analyse de petites
zones et/ou de faibles intensités sont peu robustes
Les paramètres robustes sont peu nombreux
1. Galavis P, et al. Acta Onco 2010
2. Hatt M, et al. Eur J Nuc Med 2013
Hétérogénéité tumorale: robustesse
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27
Evaluer la reproductibilité
Images test-retest (double baseline)1,2
1. Tixier F, et al. J Nuc Med 2012
2. Leijenaar RT, et al. Acta Oncol 2014
→ Sur les dizaines de paramètres, seuls quelques
uns sont suffisamment robustes et reproductibles
Hétérogénéité tumorale: reproductibilité
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1. Tixier F, et al. J Nuc Med 2012
2. Leijenaar RT, et al. Acta Oncol 2014
→ local entropy
→ high intensity regions, large size homogenous regions
→ size zone variability, intensity variability
Hétérogénéité tumorale: reproductibilité
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Quel volume minimal1,2 ?
Une étude récente2 a suggéré la valeur de 45 cm3
Remarques :
Un seul paramètre de texture a été considéré
Choix de ré-échantillonnage et de construction de
matrices contestables
Investigation réalisée 3 :
555 tumeurs (poumon, œsophage, sein, ORL, col)
Volumes 3-415 cm3 (moy. 35, med. 19)
Plusieurs paramètres de textures considérés
Impact du ré-échantillonnage
Impact de la méthode de construction de matrices
1. Orlhac F et al. J Nuc Med 2014
2. Brooks FJ and Grigsby PW. J Nuc Med 2014
3. M. Hatt, et al. J Nuc Med 2015
Hétérogénéité vs volume tumoral
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30
M. Hatt, et al. J Nuc Med 2015
En
tro
py (
E1
3, q
ua
ntiza
tio
n=
12
8)
Corrélation = 0.98
En
tro
py (
E1
3, q
ua
ntiza
tio
n=
64
)
Corrélation = 0.93
E6
4*f
Corrélation = 0,56
Local entr
opy (
co
-occurr
ence m
atr
ix)
Volume (log, cm3)
Quantization
= 128
13 matrices
+ moyenne
Quantization
= 64
13 matrices
+ moyenne
Quantization
= 64
1 matrice
Hétérogénéité vs volume tumoral
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NSCLC sans métastases (n=100)
Stade I (n=18), II (n=29), III n=(53)
Hommes (n=78), Femmes (n=22)
Age 64±9
Traitement :
Chirurgie (n=47)
Chimiothérapie (n=82)
Radiothérapie (n=51)
18
19 9
12 41
1
0
Chirurgie
Chimio Radio
Exemple: NSCLC
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0 365 730 1095 1460 1825
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (months)
Surv
ival pro
babili
ty (
%)
12 24 36 48 60
Survie à 3 ans~ 30%
Médiane 18 mois
Survie globale
Temps (mois)
Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%)
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33
Complémentarité volume - hétérogénéité TEP
Hé
téro
gé
né
ité (
en
tro
pie
)
1
1
V = 34 E = 6,6
2
2 V = 32 E = 7
3
3
V = 35 E = 7,5
4
4
V = 35 E = 7,7
Volume TEP (cm3) échelle logarithmique
Hété
rogé
néité (
textu
re e
ntr
op
ie)
Hétérogénéité ET volume tumoral
M. Hatt, et al. J Nuc Med 2015
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Complémentarité volume - hétérogénéité TEP
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
N=34, 17 décès (50%)
Médiane 45 mois
N=38, 25 décès (66%)
Médiane 21 mois, HR=2.3
N=29, 27 décès (93%)
Médiane 9 mo, HR=3.8 Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%)
Temps (mois) Volume TEP (cm3) échelle logarithmique
Hé
téro
gé
néité (
textu
re e
ntr
op
ie)
1
2
3
4
M. Hatt, et al. J Nuc Med 2015
Hétérogénéité ET volume tumoral
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Modèle pronostique TEP/TDM combine :
Stade, volume TEP, hétérogénéité TEP et TDM
0 12 24 36 48 60 72 84
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (months)
Surv
ival pro
bability (
%)
P-value<0.0001
MATV>35.5 and PET Entropy>7.3 and Stage=3
and CT ZP<0.09
Median = 7.1
N=16
MATV<35.5 or PET Entropy<7.3 or Stage<3
or CT ZP>0.09
Median = 27.9
N=54
Apprentissage (N=70)
HR > 4
Temps (mois)
Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%) Médiane 28 mois
N = 54
0 12 24 36 48 60 72 84
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (months)
Surv
ival pro
bability (
%)
MATV<35.5 or PET Entropy<7.3 or Stage<3
or CT ZP>0.09
Median = 21.2
N=25
MATV>35.5 and PET Entropy>7.3 and Stage=3
and CT ZP<0.09
Median = 3.9
N=5
P-value<0.0001
Validation (N=30)
HR > 4
Pro
babili
té d
e s
urv
ie (
%)
Temps (mois)
Médiane 21 mois
N = 25
Médiane 4 mois
N = 5 Médiane 7 mois
N = 16
NOMOGRAM: Modélisation multiparamétrique
Desseroit MC, et al. Clin Cancer Res 2015
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Liens entre physiome et génome
Etudes prospectives en vue d’une personnalisation des traitements
Altération de l’expression de
gènes (p53, EGFR, VEGF …) Signature définie par un
ensemble de valeurs sur les
paramètres d’hétérogénéité
Hétérogénéité
Locale:
(v1, v2…, vk)
Régionale:
(w1, w2…, wk)
GENOME TEP :Imagerie fonctionnelle
PHYSIOME
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Expression genique ET imagerie
Relation entre expression genique et imagerie
28 carcinomes hepatocellulaires
3-phase contrast enhanced CT scans; 138 “imaging signatures”
Gene expression; analyse micro-array
2007
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Expression genique ET imagerie
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Expression genique ET imagerie
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Significant associations between image derived texture
parameters and gene expression in lung cancer
Expression genique ET imagerie
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Expression genique ET imagerie
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TEP + analyse transcriptomique
1177 genes
…
15 features
Module
network
algorithm
+ 33 Functional
modules 4 retained PET
features: -Entropy
-Dissimilarity - High Intensity
Emphasis -SUVSD
F Tixier, et al J Nuc Med 2014
F Tixier et al, O_28, Dimanche 31 Mai
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Biosynthesis of
unsaturated fatty acid
Entropy
HIE
Dissimilarity
SUVSD
HIE
TEP + analyse transcriptomique
F Tixier, et al J Nuc Med 2014
F Tixier et al, O_28, Dimanche 31 Mai
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Conclusions
Réalité:
Faisable
Validation technique et paramètres
Potentiel de fournir des informations
complémentaires aux données contextuelles
Mythes
Hétérogénéité tumorale = volume tumoral
Analyse visuelle ou histogramme d’intensité
Perspectives
Etudes prospectives, multi-centriques, grand nombre
de patients
Association entre imagerie et biologie/génétique
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Merci pour votre attention