nouvelles molécules et virémie résiduelle
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Nouvelles molécules et virémie résiduelle. Dr Anne-Geneviève Marcelin Virologie - GH Pitié-Salpêtrière INSERM U943. ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈. ≈≈≈≈≈ ≈≈≈≈≈. ≈≈≈≈≈. ≈. Virémie VIH: Indétectabilité…. Définition Virémie en dessous de la limite de détection… - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Nouvelles molécules et virémie résiduelle
Dr Anne-Geneviève MarcelinVirologie - GH Pitié-Salpêtrière
INSERM U943
Virémie VIH: Indétectabilité…
DéfinitionVirémie en dessous de la limite de détection…
dépendant de la sensibilité (seuil) des tests utilisés
500 c/ml 50 c/ml 5 c/ml 1 c/ml
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Virémie VIH: Indétectabilité…
Objectif du traitement ARV: CV < 50 copies/ml
• Virémie persistante de faible niveau: 50 – 400 cp/ml- risque d’échec virologique, de résistance
• Virémie résiduelle: 1 – 50 cp/ml- fréquence, conséquences?
41 pts traités ZDV ou d4T/3TC/IDV ou RTV
Yerly S et al. AIDS 2000
Réplication Résiduelle – HAART
HIV RNA < 3 c/ml
75% 32% 8%
PHI CI CD4 > 500 CI CD4 < 500
Dynamique de la virémie résiduelle:Modèle à 4 phases avec dernière phase stable
(PCR < 1 copie, 2008)
PCR ultrasensible <1 copie
Kaletra d4T, 3TC1
2
4
3
Modèle #1: Persistance malgré le blocage complet de la réplication par les ART
Modèle #2:Persistance de réplication par puissance antivirale insuffisante des ART
Réplication persistante =
Evolution Séquences Virales
Nottet H et al. JAIDS 2009
Evolution Virale
8 patients HAART > 8 ans
Evolution de séquence (DNA): 3/7 pts
Pas de mutations de résistance
Mavigner M et al. PloS One 2010
Evolution Virale
HIV RNA > 2.5 c/ml 13/23 pts
Evolution séquences (env) sous HAART: 3/9 pts
23 pts HAART, HIV RNA < 50 c/ml 84 m
Séparation des séquences entre CD4+ et monocytes suggère 2 origines à la virémie résiduelle
Mavigner M et al. PloS One 2010
Sources Virémie Résiduelle
Env clones 6 pts
Réplication Persistante
=
Réduction de la virémie résiduelle
avec une intensification de
traitement?
Intensification des traitements:pas d’effet sur la virémie résiduelle
Dinoso JB et al. PNAS 2009;106:9403HIV-1 RNA assay single copy sensitivity Therapeutic drug concentration assessed
p = 0,69 p = 0,38
2
1
0
-1
Pré-intensification intensification Post-intensification
0,04 log10
c/ml
0,14 log10
c/ml
0,04 log10
c/ml
Var
iatio
n C
V (
log 1
0 c/
m)
Intensification par RAL : absence de diminution de la virémie résiduelle (2)
Intensification par RAL : absence de diminution de la virémie résiduelle (2)
• Les virémies résiduelles ne proviennent donc probablement pas de cycles réplicatifs complets ?
• Le traitement ARV seul, même avec intensification par RAL, ne peut pas aboutir à l’élimination des réservoirs
Jones J, CROI 2009, Abs. 423b
Évolution des CV médianes
Moyenne Cmin RAL : 1001 nM (extrêmes : 79-3847)
RAL (nM)
101
102
103
104
CI95 RAL = 33 nM
0 10 20 30
Jours
Intensification par RAL : cinétique de l’ADN épisomal VIH-1
Intensification par RAL : cinétique de l’ADN épisomal VIH-1
• Intensification par RAL de 44 patients avec CV < 50 c/ml depuis plus d’un an sous HAART
• Augmentation transitoire de l’ADN circulaire non intégré (2LTR)
2LTR/106 PBMC
Buzon M, CROI 2009, Abs. 423a
• Origine de cette augmentation : détournement du cycle de production viral par l’inhibiteur d’intégrase
• À partir des cellules infectées de façon latente ou de cycles de réplication résiduelle ?
0 2 4 12 semaines
p = 0,039
0
2,5
5,0
7,5
16
lemeilleur
…de CROI 2010
Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif
Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif
• Intensification par RAL + EFV ou DRV/r chez 7 patients avec charge virale < 40 c/ml. Endoscopies à J0 et S12
0
2 000
-2 000
-4 000
-6 000
PB
MC
Duo
denu
m
Iléon
Term
inal
Col
on d
roit
Rec
tum
Evolution de l’ARN VIH-1 non épissé dans différents sites (copies/106 cellules CD4)
Yukl S, CROI 2010, Abs. 279
• L’iléon pourrait être le siège d’une réplication VIH persistante sous ARV
• Diminution de l’ARN VIH-1 au niveau de l’iléon (5/7 patients)
• Stabilité dans le plasma et dans les autres sites du tube digestif
• Diminution de l’activation cellulaire TCD8 et augmentation des cellules CD4 au niveau iléal
lemeilleur
…de CROI 2010Intensification par MVC : 3 études pilotesIntensification par MVC : 3 études pilotes
• Étude chez 6 patients(1) avec tropisme CCR5, sous traitement ARV : intensification par MVC pendant 24 semaines (n = 4) ou INTI pendant 12 semaines puis MVC pendant 12 semaines (n = 2)
– Biopsies rectales à J0, S12 et S24– Pas de modification des paramètres virologiques (CV plasma et rectum < 50 c/ml à
tous les points de mesure) et immunologiques du tissu lymphoïde digestif (GALT) après intensification
• Étude chez 9 patients(2) sous ARV avec CV < 50 c/ml : intensification par MVC. Résultats à S12 du réservoir latent (CD4) ; mais de la CV plasmatique chez 6 patients
(0,5 à 9,2 c/ml) et de l’ADN épisomal (cercles à 2-LTR) avec 5 positivations, significative du % de cellules CD3+CD4+CD38+HLA-DR+, non significative des cellules CD3+CD8+CD38+HLA-DR+, pas de modification du taux de CD4 et de CD4 naïfs
• Étude ACTG 5256(3), 34 patients (âge médian : 50 ans) sous ARV avec CV indétectable depuis plus de 4 ans, et CD4 < 250/mm3 et stables (médiane : 153/mm3). Addition de MVC pendant 24 semaines
– Augmentation non significative des CD4 à S24 (+ 12/mm3)– Diminution des marqueurs d’activation immune et d’apoptose
• Conclusion : pas d’arguments pour mettre en œuvre une intensification par MVC
(1) Evering T, CROI 2010, Abs. 283 ; (2) Gutiérrez C, CROI 2010, Abs. 284 ; (3) Wilkin T, CROI 2010, Abs. 285
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