nouvelles recommandations, nouvelles stratégies iris 02 12 comment eviter la... · traitement...

1

®

Comment éviter la survenue d’un accident ischémique aigu chez le

coronarien ?

Nouvelles recommandations, nouvelles stratégies

Pr P. Jourdain

Université Paris Descartes CHU G Pompidou AP-HP

Unité thérapeutique d’insuffisance cardiaque CHR Dubos Pontoise France

®

L’angor en pratique� Pathologie très

fréquente.� Définie par l’existence

d’une symptomatologie d’effort modérée en dehors de la phase aigue.

� Pathologie coûteuse et handicapante.

� Inscrite dans une pathologie évolutive.

SEMIN

AIRE

S IRIS

2

®

Ou en sommes nous en pratique ?

®

NormalFatty streak

Foam cells

Lipid-rich plaque

Lipid core

Fibrous cap

Thrombus

SEMIN

AIRE

S IRIS

3

®

La prise en charge des cardiopathies ischémiques est bien codifiée (BASIC)

� Beta bloquants� Antiaggrégants� Statines� IEC� Connaissance de la maladie par le patient

®

β blockade after MI :systematic reviewandmeta regressionanalysisof long term trialsFreemantle N et al,BMJ 1999; 318: 1730-1737

Significant reduction of mortality :12 lifes saved and 9 non-fatal reinfarctionsfor 1000 treated patients/yr

SEMIN

AIRE

S IRIS

4

®

Statines: CARENonfatal MI or CHD death

Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.

0

5

10

Inci

denc

e %

Years

0.0

15

54321

Change in risk,24% reductionp=0.003

PravastatinPravastatinPlaceboPlacebo

®

0

5

10

15

20

0 500 1000 1500Follow-up (days)

Pat

ien

ts r

each

ing

com

pos

ite

end

poi

nt

[MI,

str

oke,

CV

dea

th]

(%)

Ramipril

p < 0.001

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion: HOPE (ramipril) –

Placebo

HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153.

SEMIN

AIRE

S IRIS

5

®

Prenons nous en charge les patients angoreux de façon optimale ?

®

SEMIN

AIRE

S IRIS

6

®

Des guidelines à la pratique clinique

®

Le stent a t’il tout résolu ?SEMIN

AIRE

S IRIS

7

®

Etude COURAGE

Revascularisation par angioplastie et traitement médical optimal

versus traitement médical optimal seul

chez les patients coronariens stables

NEJMed 2007

� 2 287 patients coronariens stables inclus

� Critère principal: mortalité totale et IDM non fatals

� Suivi moyen : 4,6 ans

®

Etude COURAGE

D’après la présentation de William Boden à l’ACC 2007

Survie sans infarctus du myocardeTraitement médical optimal (TMO)

Angioplastie + TMOp = 0,62SEMIN

AIRE

S IRIS

8

®

Survival Free of Death from Any Cause and Myocardial Infarction

Number at RiskMedical Therapy 1138 1017 959 834 638 408 192 30PCI 1149 1013 952 833 637 417 200 35

Years0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

PCI + OMT

Optimal Medical Therapy (OMT)

Hazard ratio: 1.0595% CI (0.87-1.27)P = 0.62

7

®

Overall Survival

Number at RiskMedical Therapy 1138 1073 1029 917 717 468 302 38PCI 1149 1094 1051 929 733 488 312 44

Years0 1 2 3 4 5 6

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0PCI + OMT

OMT

7

Hazard ratio: 0.8795% CI (0.65-1.16)P = 0.38

SEMIN

AIRE

S IRIS

9

®

Faut il se contenter d’un traitement de la crise ?

®

Rates of Death or MI by ischemia reductionP=0.037RR=0.47 ; 95 % CI=0.23-095

N=82 N=232

SEMIN

AIRE

S IRIS

10

®

Rates of Death or MI by residual ischemia

NS

N=23 N=141 N=88 N=61

P=0.023

P=0.002

®

l’angor c’est l’inadéquation entre le besoin et la perfusion.SE

MINAIRE

S IRIS

11

®

Vaso dilatation coronaire

Ralentissement cardiaque

Amélioration du remplissage

Allongement du temps de perfusion coronaire

®

Comment améliorer la « perfusion » en dehors de l’angioplastie ?

� Diminuer les besoins en oxygène du myocarde en le ralentissant.

� Augmenter la période de perfusion coronaire.

� Lutter contre la vasoconstriction coronaire.

SEMIN

AIRE

S IRIS

12

®

La fréquence cardiaque

Du facteur de risque à une cible thérapeutique clef

®Fréquence cardiaque et risque coronaire dans la population générale

Le risque d’IDM fatal est accru lorsque la Fc de repos >75 bpmJouven X et al. NEJM . 2005

SEMIN

AIRE

S IRIS

13

®

Andrews TC et al. Circulation. 1993

0

5

10

15

20

<60 60-70 70-79 80-89 >90

Fréquence cardiaque (bpm)

Ris

que

d’is

chém

ie%

Epreuve d’effort

Scintigraphie myocardique

Echocardiographie de stress

La fréquence cardiaque est liée aux événements ischémiques dans l’angor

HR (99% CI)P < 0.0001

≤≤≤≤ ��

��

� ��

� � ��

≥≥≥≥ � �

� � �

� � ��

� � ��

Coronarien stable [Registre CASS (n=24,913)]

Diaz A et al. Eur Heart J. 2005

Valeur pronostique de la FCValeur pronostique de la FC

®

Fréquence cardiaque et risque coronaire dans l’insuffisance cardiaque

CIBIS II, Circulation 2001;103:1428

Mortalité à un an

SEMIN

AIRE

S IRIS

14

®

Baisser la fréquence cardiaque fait baisser le risque

(24 études randomisées dans le post IDM; n=23 558 patients)

Baisser la fréquence cardiaque fait baisser le risque

(24 études randomisées dans le post IDM; n=23 558 patients)Mortalité cardiaque

Odds Ratio

Réduction de fréquence cardiaque (bpm)

La baisse de FC est également corrélée avecla réduction du risque de mort subite (p<0.01) et de reinfarctus (p<0.01)

M. Cucherat. Eur Heart J. 2006; 27:A3633

��10 bpm = �� 26% de mortalité cardiaque

®

Les béta bloquants sont le traitement de première intention

Mais l’efficacité est diminuée par les intolérances, la non observance et les effets secondaires parfois graves.

SEMIN

AIRE

S IRIS

15

®

��

ACC/AHA/ACP-ASIM. Circulation 1999

®

Baseline data

The BEAUTIFUL study group. Cardiology 2008;110:271-282

SEMIN

AIRE

S IRIS

16

®

A la sortieA l’admission

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

Hospitalisésn=214

Ambulatoiresn=188

Le jour de la consultation

Caractéristiques des patients Registre Epicarde 2007

®

Les patients des études existent ils ?

SEMIN

AIRE

S IRIS

17

®

Les béta bloquants sont de bons bradycadisants.

Pour autant sont ils réellement efficaces chez tout nos patients

dans la vie réelle ?

®

Béta bloquants au quotidien

� Efficaces mais:� Problèmes de contre

indications asthme, BPCO,…

� Problèmes dans le cas de l’existence d’une dysfonction VG

� Compliance moyenne.

SEMIN

AIRE

S IRIS

18

®

Le patient… au centre de la prescription

®

Les inhibiteurs calciques bradycardisants ne solutionnent pas tout

�-Bloqueurs

Fréquence cardiaque

Conduction

Excitabilité

�

Contractilité myocardique

Pression artérielle

�

�

�

�

�

�

�

�

�

VérapamilDiltiazem

Ø

SEMIN

AIRE

S IRIS

19

®

inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal

®

Le canal If : un déterminant important de la fréquence cardiaque

Le canal If : un déterminant important de la fréquence cardiaque

ACACGiGi GsGsRécepteurs

muscariniquesRécepteurs muscariniques

cAMPcAMP

IKIK

NoradrenalineNoradrenalineAcetylcholineAcetylcholine

++--

ICa,LICa,L

Récepteurs ββββRécepteurs ββββ

IfIfCellule pacemaker du noeud sinusal

Cellule pacemaker du noeud sinusal

SEMIN

AIRE

S IRIS

20

®

L’inhibition sélective du courant If : réduction exclusive de la fréquence cardiaque

��

��

��

� ��

��

��

��

∆��

Na+

K+

Na+

Thollon C, et al. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42. DiFrancesco A, et al. Drugs. 2004;64:1757-1765.

Réduction de la pente de dépolarisation diastolique

IVABRADINE

®

Que recherchons nous ? � Efficacité sur les mécanismes

physiopathologiques de l’angor� Efficacité sur la fréquence cardiaque� Efficacité sur la diminution de l’angor

clinique� Efficacité sur la diminution de l’angor

électrique� Profil de tolérance optimal

SEMIN

AIRE

S IRIS

21

®

Effets cardiovasculaires vs agents chronotropes (-)

�-Bloqueurs


Conduction

Excitabilité

�

Contractilité myocardique

Pression artérielle

�

�

�

�

�

�

�

�

�

� �

VérapamilDiltiazem

Ø

Ø

Ø

ØØ

IvabradineIvabradine

®

��

Colin P et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240 Colin P et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240

SEMIN

AIRE

S IRIS

22

®

��

Colin P et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240 Colin P et al. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240

®

�!� � �� !� � �� "��!�� "��!��

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�� %&�' � ( ��)*� ��+ �� )*� ��,,-.�/01+ �2�$�/�

Durée de la diastole3 �� !�4��

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5�

��

��

2

1

SEMIN

AIRE

S IRIS

23

®

6��$��

3 ��

7 ��

��

Relaxationpréservée

� 6% de débit

coronairepour 1% de TPD

�� %&�' � �( ��)*� ��+ �� )*� ��,,-.�/01+ �2�$�/� �� ! ��"��#$$

®

89 ��!� � �� 3 �� 7 ��

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Bache et Cobb, 1977

:� ��

SEMIN

AIRE

S IRIS

24

®

��

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6�� ;��

Endocarde

Epicarde

5<��

5�=5� >�,&�� ?5�=5� >�,&2-

5�=5� >�8&8/

� �=� �=

Repos

%��&'

®��

�� "��!��

Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275:659-666Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275:659-666

SalineProcoralan (0.5 mg/kg)Propranolol (1 mg/kg)

Fréquencecardiaque

* P <0.05* P <0.05

*

**

**

*

BaselineBaseline ReposRepos Ex 5Ex 5 Ex 10Ex 10 Ex 12Ex 12

00

100100

200200

-100-100

(km/h)(km/h)

∆(%

)

Baseline Repos Ex 5 Ex 10 Ex 12

��

4

2

0

- 6

- 4

- 2

- 8

Maintient la dilatation coronaire

Maintient la dilatation coronaire

Diamètrecoronaire

Réduction équivalente de FC

Réduction équivalente de FC

SEMIN

AIRE

S IRIS

25

®

Réduction de fréquence cardiaque

55

60

65

70

75

M0 M1 M3 M6 M9 M12

5 mg 7.5 mg

FC (bpm)(n=386)

Lopez-Bescos L et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):A876.Lopez-Bescos L et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):A876.

®

Diminution exclusive de la fréquence cardiaque

sans effet inotrope négatif

Diminution exclusive de la fréquence cardiaque

sans effet inotrope négatif

Diminution des besoinsen oxygène du myocardeDiminution des besoins

en oxygène du myocardeAugmentation des apports en

oxygène au myocardeAugmentation des apports en

oxygène au myocarde

Allongement de la duréede la diastole

+Respect de la relaxation ventriculaire

+Maintien de

la vasodilatation coronaireà l’effort

Allongement de la duréede la diastole

+Respect de la relaxation ventriculaire

+Maintien de

la vasodilatation coronaireà l’effort

Efficacité anti-ischémiqueEfficacité anti-ischémique

SEMIN

AIRE

S IRIS

26

®

7 � �� *��

� 7 � �� "��!��

' � �� *��

� ��@��<�� A B &�� $��

� ��@��@��

Sur le plan physiopathologique

®

Population globale

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

HR Angina Nitro

Change

-11.3 bpm(14.5%)

59 54

%

M. Tendera. European Society of Cardiology 2007

Angor stable

N=2425

SEMIN

AIRE

S IRIS

27

®

Efficacité quelque soit l’âge

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

HR Angina Nitro

Overall>=65>=75

bpm

%

11 11 11 59 56 53 54 52 57


Angor stable

N=2425

®

Efficacité quelque soit la sévérité de l’angor

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

HR Angina Nitro

OverallCCS 2CCS 3

bpm

11 11 11 59 60 51 54 55 53

%


Angor stable

N=2425

SEMIN

AIRE

S IRIS

28

®

Délai d’apparition d’un angor limitant

� Pro 5 mg 2/j 595vs ate 50 mg 1/j 286

à 1 mois

� Pro 7.5 mg 2/j 300vs ate 100 mg 1/j 286

à 4 mois

E [95% CI]

n atenolol Procoralan P pour non inf.

Limites d’équivalence- 35 sec + 35 sec0

5.0 [-9.3; 19.3]

P <0.001

9.3 [-9.6; 28.3]

P <0.001

Etude

INITIATIVE

Angor stable

N=939

�� !"�#��$%��&�� '��(��)��'�

+ 92 sec vs baseline


®

Délai d’apparition d’une ischémie(sous décalage de ST de 1 mm)

� Pro 5 mg 2/j 595vs ate 50 mg 1/j 286

à 1 mois

� Pro 7.5 mg 2/j 300vs ate 100 mg 1/j 286

à 4 mois

E [95% CI]

n atenolol Procoralan P pour non inf.

Limites d’équivalence- 35 sec + 35 sec0

4.9 [-11.9; 21.7]

P <0.001

4.3 [-16.8; 25.3]

P <0.001

Etude

INITIATIVE

Angor stable

N=939

�� !"�#��$%��&�� '��(��)��'�



SEMIN

AIRE

S IRIS

29

®

��

Durée totale de l’effort

BaselineProcoralan (4 mois)

Dur

éeto

tale

de l’

effo

rt(s

)

+15.1%+15.1%+19.0%+19.0%

400

450

500

550

600

650

700

750

Antécédentsd’angioplastie

BA

SE

LIN

E

BA

SE

LIN

EPopulation

totale

Etude

INITIATIVE

Angor stable

N=939

Piot C et al. Journées européennes de la SFC 2007Piot C et al. Journées européennes de la SFC 2007

®

Futures perspectives:

Cap vers l’insuffisance cardiaque

Futures perspectives:

Cap vers l’insuffisance cardiaque

�Insuffisance cardiaque

�Patients avec syndrome coronarien et dysfonction ventriculaire gauche systolique

SEMIN

AIRE

S IRIS

30

®

Réduction similaire de la fréquence

cardiaque

Réduction similaire de la fréquence

cardiaqueVéhiculeProcoralan (0,5 mg/kg)Propranolol (1 mg/kg)

Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.

* P <0.05 vs véhicule* P <0.05 vs véhicule

* P <0.05 vs propranolol* P <0.05 vs propranolol

Absence d’effet inotrope négatif

Baseline Repos Ex 5 Ex 10 Ex 12

**

* * *

50

0

100

75

25

- 20

Delta vs baseline

(%)

dP/dt max

**

*

125

** *

* **

BaselineBaseline ReposRepos Ex 5Ex 5 Ex 10Ex 10 Ex 12Ex 12

00

100100

200200

-100-100

Delta vs baseline

(%)

Delta vs baseline

(%)


(km/h)(km/h) (km/h)

(Chien, IV)

®

L’ivabradineL’ivabradine amélioreaméliore les volumes les volumes ventriculairesventriculairesgauchesgauches

(n=62)(n=62)

G G JondeauJondeau et al.et al. European Society of Cardiology European Society of Cardiology 20042004

SEMIN

AIRE

S IRIS

31

®

Efficacité anti-ischémique

Exercise after treatment

Control exercise

0.0

0.5

1.0

1.5

Procoralan

mV

propranolol

***

Contractilité segmentaire

#��!&�!*$'��

®

SERVIER

� Étude internationale, multicentrique, randomisée� 10 917 patients coronariens avec dysfonction VG (FE<40%)

Austria Belgium Denmark Finland France Germany Ireland Netherlands Norway Sweden Switzerland UK

Czech Republic Hungary Poland Romania Russia Slovakia Greece Italy Portugal Spain Canada Argentina

Bulgaria Lithuania Estonia Slovenia Latvia Ukraine China Turkey

MorBidity-mortality EvAlUationof The If inhibitor ivabradine in patients with CAD and left

ventricULar dysfunction

780 sites dans 33 pays sur 4 continents

Fox K. et al. Am Heart J. 2006;152:860-866.

SEMIN

AIRE

S IRIS

32

®

SERVIER

Sélection

Ivabradine 5 mg 2 fois/j pendant 2 semaines, puis 7,5 mg 2 fois/j

Placebo 2 fois/j

Run-in

Procoralan versus placebo, en plus des traitements médicamenteux optimaux recommandés

2 semaines S2 S4 M3 M 6 M 12 M 18 M 24 M 30 M 36

Randomisation

Fox K. et al. Am Heart J. 2006;152:860-866.

0

Design de l’étude

� Critère primaire combiné :

- Mortalité cardiovasculaire, hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde, hospitalisationpour apparition ou aggravation d’insuffisance cardiaque

®

SERVIER

Patients coronariens avec ou sans bêtabloquants

Données à Août 2007

34%37%37%Diabétiques

32.3%32.4%32.3%FEVG (%)

0%0%0%Classe IV NYHA

25%23%23%Classe III NYHA

58%62%61%Classe II NYHA

17%15%15%Classe I NYHA

3.93.23.3Ancienneté de la dysfonction VG (années)

7.55.96.1Ancienneté du dernier infarctus (années)

87%89%88%ATCD d’infarctus du myocarde

9.78.08.2Ancienneté de la maladie coronaire (années)

No BBN=1 457

BBN=9 460

AllN=10 917

Fox K. et al. Cardiology. In press

SEMIN

AIRE

S IRIS

33

®

SERVIER

En association aux “traitements cardiovasculaires optimaux”

Données à Août 2007

43Dérivés nitrés

12Inhibiteurs calciques

27Antagonistes de l’aldostérone

55Diurétiques

74Statines

91Antiagrégants plaquettaires

11AAII

80IEC

89Inhibiteurs du SRAA

87Bêtabloquants

%%CoCo--traitementstraitements

Fox K. et al. Cardiology. In press

®

Efficace quelque soient les Comorbidités

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

OverallPost MIDiabetesAst/COPD

bpm

11 11 12 12 59 59 60 54 54 58 57 50

%


Angor stable

N=2425

FCCrises d’angor

/ semConsommationde nitrés / sem

SEMIN

AIRE

S IRIS

34

®

Quels éléments limitent l’observance.

®

� Bradycardies: 2 to 4% sous 5 et 7.5 mg X 2 /j� Bradycardies sévères (<40 bpm):

� Non rapportées sous 5 mg x2/j � 0.5% sous Procoralan 7.5 mg x2/j vs 1.7% sous atenolol

� < 1% sorties d’étude

Quand les béta bloquants peuvent induire des bradycardies sévères.

Réduction controlée de la fréquence cardiaque

30

45

60

75

Randomisation J710 mg

J1415 mg

J2120 mg

Fc(b

pm) Effect plateau Réduction de Fc

vs Fc à l’inclusion

Fc à l’inclusion (bpm)

0

10

--20

--30

40

Fc∆∆ ∆∆

àpa

rtir

de la

ra

ndom

isat

ion(

bpm

)

50 60 70 9080 100 110 120

-10

-40

IVA 5 mg

Ovize M et al. AMCV. 2007;P 731 .Ovize M et al. AMCV. 2007;P 731 .

SEMIN

AIRE

S IRIS

35

®

Quand les béta bloquants sont contreindiqués ?

Sécurité d’emploi chez les patients asthmatiques

Pas d’effet versus baseline quelquesoit le traitement

Volume d’expiration forcée (1sec)

0 1 2 3 4 5 6 7Time (hours)

20

15

10

5

0-5

-10

-15

-20V

aria

tion

%

Pas de différence significative entretraitements

� Etude en double aveugle, versus placebo, en crossover

� 20 patients avec asthme

� Ivabradine 10 mg bd/placebo

� Critères:FEV1 (volume d’expiration forcéeen 1 seconde)

PEFR (peak expiratory flow rate)

Symptomatologie

Babu K and Holgate. European Respiratory Society. 2006

®

ConsommationConsommation de de dérivésdérivés nitrésnitrés / / semsemNombreNombre de crises de crises d’angord’angor / / semainesemaine

Absence d’effet rebondà l’interruption brutale du traitement

0

1

2

3

4

-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2

0

Baseline Après arrêtbrutal du traitement

Fin de traitement parIvabradine

Tardif JC et al. Eur Heart J. 2005

Fin de traitement parIvabradine

Après arrêt brutaldu traitement

SEMIN

AIRE

S IRIS

36

®

++Constipation

++++Bradycardie

+++Symptômes visuels

++Œdème/Flush

+Fatigue

+Vasoconstriction

++Hypotension

+Extrémités froides

+Impuissance

++Symptômes d’hypoglycémie masquée

+Phénomène de rebond

+Bronchoconstriction

+Dépression/ désordre de l’humeur

+Modification métabolisme lipides- glucose

VérapamilDiltiazem�-Bloqueurs ProcoralanProcoralan®®

Profil de tolérance

Lopez-Bescos L, et al. 2004, Fox KM, et al. 2005, Tardif JC, et al. 2005, Borer J, et al. 2003Lopez-Bescos L, et al. 2004, Fox KM, et al. 2005, Tardif JC, et al. 2005, Borer J, et al. 2003

®

Focalisons nous sur l’essentiel:

les recommandations.SEMIN

AIRE

S IRIS

37

®

Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the ESC. Eur Heart J. 2006; 27(11):1341-1381

Intolérance ou contre-indication�-bloquants

Antagonistes calciques, nitrés, activateurs canaux K+

ou inhibiteurs IfAjouter antagonistesCa++ ou dérivés nitréslongue durée d’action

Symptômes non controlés après optimisation de dose

Eligible pour revascularisation

Symptômes non controlés après optimisation

de dose

Symptômes non controlés sous bithérapie après optimisation de dose

Substituer par uneclasse alternative

d’inhibiteur calcique, ou dérivé nitrés

Associer nitré et antagonistecalcique ou

activateur canauxK+

Symptômes non controlésaprès optimisation de dose

Intolérants

ESC 2006: recommandations Angor StableTraitement symptomatique

ESC 2006: recommandations Angor StableTraitement symptomatique

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Indication actuelle

“Traitement symptomatique de l’angor stable

chez des patients en rythme sinusal

qui ont une contre-indication

ou une intolérance aux béta-bloquants”

EMEA, 27 Juillet 2005, Guidelines on the management of stable angina pectoris. Eur Heart J. 2006 27:1341-1381.

Dose d’initiation

5 mg 2/j 4 semaines

Dose de maintien7,5 mg 2/j

SEMIN

AIRE

S IRIS

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Apports pour le clinicien d’une nouvelle thérapie basée sur un vieux concept

� Réduction franche de la fréquence cardiaque

� Pas d’effet rebond à l’arrêt (urgence,…)� Pas d’effet inotrope négatif et bonne

tolérance chez l’insuffisant cardiaque.� Pas d’hypotension.

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Contrôler sa vitesse c’est rester en vie !

SEMIN

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