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NOVAS DROGAS NO TRATAMENTO DA DECH
PRIMEIRA REUNIÃO DO GRUPO DA SBTMO DE 2017-‐ UNIFESP
Morgani Rodrigues
NOVAS ESTRATÉGIAS NO TRATAMENTO DA DECH
PRIMEIRA REUNIÃO DO GRUPO DA SBTMO DE 2017-‐ UNIFESP
Morgani Rodrigues
Tópicos
• Fisiopatologia DECHa • Estratégias de prevenção e tratamento da DECHa
• Fisiopatologia DECHc • Estratégias de prevenção e tratamento da DECHc
Alvos para terapia padrão e terapias emergentes para a prevenção de DECHa
Servais et al. Expert Opinion on Inves3ga3onal Drugs. Volume 25, 2016 -‐ Issue 8. Pg 957-‐978
J. Magenau et al. BriPsh Journal of Haematology, 2016, 173, 190–205
Estratégias diminuam: 1) Produção DAMPs e 2) PMAPs
Estratégias diminuam: 1) Produção DAMPs e 2) PMAPs
• Modulação da microbiota • Suplementação da alfa-‐1 an@tripsina • Acido urico
Microbiota
• modelos murinos de DECH Perda da diversidade microbiota.
• Perda certos species de bacterias pre TMO: Lactobacilus aumenta Patologia do DECH
• Processo reverPdo com re-‐introdução dos microorganismos
Holler, Et al (2014) Metagenomic analysis of the stool microbiome in paPents receiving allogeneic stem cell transplantaPon: loss of diversity is associated with use of systemic anPbioPcs and more pronounced in gastrointesPnal grab-‐ver-‐ sus-‐host disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 20, 640–645.
Microbiota
• Microbiota muda em frente a outros patógenos: Enterococo e DECH
• Aumento da diversidade da microbiota teve menor mortalidade
• Gênero BlauPa: mortalidade/DECH e Sobrevida
Holler, Et al (2014) Metagenomic analysis of the stool microbiome in paPents receiving allogeneic stem cell transplantaPon: loss of diversity is associated with use of systemic anPbioPcs and more pronounced in gastrointesPnal grab-‐ver-‐ sus-‐host disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 20, 640–645.
Jenq, etal(2015) IntesPnal BlauPa Is Associated with Reduced Death from Grab-‐versus-‐Host Disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 21, 1373–1383.
Microbiota
• Coquetel de 17 espécies de clostridia Tregs e pode reverter colite autoimmune.
• Efeito da profilaxia microbiana? • Estratégias de proteção da população celular regeneraPva
• Administração de Flora comensal exogéna
Atarashi et al. (2013) Treg inducPon by a raPonally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota.Nature, 500, 232–236. van Bekkum, D.W. (1977) Bone marrow transplantaPon. TransplantaPon Proceedings, 9, 147–154..
Estratégias diminuam: 1) Produção DAMPs e 2) PMAPs
• Suplementação da alfa-‐1 an@tripsina
Alfa 1 anPtripsina
• Serina Inibidor de protease • AnP – inflamatórias • AnP-‐ apoptóPcas • Imunomoduladoras
Alfa 1 anPtripsina
• Estudo fase I/II • 12 pacientes • Grau III/IV DECHa refratária com grau IV intesPnal
• Sem toxicidade • Melhora 8/12 pacientes • 4 resposta completa • 50% vivos > 100 e > 800 dias
Atacando mediadores extracelulares
• Bloqueio de “danger signals” – Acido urico – DAMP no DECHa – Rasburicase – Fase I: rasburicase 0.2mg/Kg por 5 dias – DECHa 24% grau II-‐IV
Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR et al. Phase I study of urate oxidase in the reducPon of acute grab-‐versus-‐host disease aber myeloablaPve allogeneic stem cell transplantaPon. Biology of blood and marrow transplantaPon : journal of the American Society for Blood and Marrow TransplantaPon, 20(5), 730-‐734 (2014).
Alvos para terapia padrão e terapias emergentes para a prevenção de DECHa
Servais et al. Expert Opinion on Inves3ga3onal Drugs. Volume 25, 2016 -‐ Issue 8. Pg 957-‐978
Depleção de Células T
• Globulinas An@-‐linfócitos T (ATG) – Coelho – Cavalo
• Profunda e prolongada depleção de células T naive
Depleção de Células T
• 3 estudos fase III: Incidência de DECH aguda e crônica Não aumenta o risco de recidiva MieloablaPvo relacionado/ Não relacionado 1) Kroger N, Solano C, Wolschke C et al. AnPlymphocyte Globulin for PrevenPon of Chronic Grab-‐versus-‐Host Disease. The New England journal of
medicine, 374(1), 43-‐53 (2016).** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD 2) Socie G, Schmoor C, Bethge WA et al. Chronic grab-‐versus-‐host disease: long-‐term results from a randomized trial on grab-‐versus-‐host disease
prophylaxis with or ithout anP-‐T-‐cell globulin ATG-‐Fresenius. Blood, 117(23), 6375-‐6382 (2011).** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD
3) Walker I, Panzarella T, Couban S et al. Pretreatment with anP-‐thymocyte globulin versus no anP-‐thymocyte globulin in paPents with haematological malignancies undergoing haemopoiePc cell transplantaPon from unrelated donors: a randomised, controlled, open-‐label, phase 3, mulPcentre trial. The Lancet. Oncology, (2015). ** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD
Depleção de células T
• Alentuzumab • AnP-‐CD3 -‐ Visizumab • AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 • PentotasPna • engineering T cells through the expression of suicide genes
Depleção de células T
• Alentuzumab • An@-‐CD3 -‐ Visizumab • An@ CD 2-‐ Siplizumab -‐
ClinicalTrials.gov#NCT00113646
• PentotasPna • engineering T cells through the expression of suicide genes
Depleção de células T
• Alentuzumab • AnP-‐CD3 -‐ Visizumab • AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 • Pentosta@na • engineering T cells through the expression of suicide genes
Depleção de células T
• Pentotas@na – Estudo fase I/II – URMMT – Doses de 0-‐2mg/m2 – D+8 D+15 , D+ 22 e D+30 – Incidência baixa de DECHa – 1.5mg/m2 ( 37,7% vs 55,6%) p=0,085
Parmar S, Andersson BS, Couriel D et al. Prophylaxis of grab-‐versus-‐host disease in unrelated donor transplantaPon with pentostaPn, tacrolimus, and mini-‐methotrexate: a phase I/II controlled, adapPvely randomized study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29(3), 294-‐302 (2011).
Depleção de células T
• Alentuzumab • AnP-‐CD3 -‐ Visizumab • AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 • PentotasPna • Engineering T cells through the expression of suicide genes
Depleção de células T
• Engineering T cells through the expression of suicide genes – Fase I/II mulPcentrico Em transplante Haplo após depleção de Cel T
– HSVTK – Faczvel – Melhora a recuperação imune – DECH controlada pela aPvacão do gene suicida.
Ciceri F, Bonini C, Stanghellini MT et al. Infusion of suicide-‐gene-‐engineered donor lymphocytes aber family haploidenPcal haemopoiePc stem-‐cell transplantaPon for leukaemia (the TK007 trial): a non-‐randomised phase I-‐II study. The Lancet. Oncology, 10(5), 489-‐500 (2009).
Depleção de células T
• Engineering T cells through the expression of suicide genes – CD20/EGFR CelT – Sensibilidade AnP CD20 e anP EGFR – Estudo fase I/II: fusion protein comprised of an extracellular binding domain linked to human caspase-‐9 signalling domains -‐ Liberados sinais de apoptoses
Zhou X, Do} G, Krance RA et al. Inducible caspase-‐9 suicide gene controls adverse effects from alloreplete T cells aber haploidenPcal stem cell transplantaPon. Blood, 125(26), 4103-‐4113 (2015)).
Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador
• Ciclofosfamida pós transplante
Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador
• Ciclofosfamida pós transplante – Celula T alo-‐reaPvas – Preserva outras Cel T e Treg – 50mg/Kg D+ 3 e +4 – Tacro/MMF – Haplo/medula/NMA – Grau III/IV DECHa 6%
Luznik L, O'Donnell PV, Symons HJ et al. HLA-‐haploidenPcal bone marrow transplantaPon for hematologic malignancies using nonmyeloablaPve condiPoning and high-‐dose, pos�ransplantaPon cyclophosphamide. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 14(6), 641-‐650 (2008).
Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador
• Ciclofosfamida pós transplante – ClinicalTrials.gov#NCT02345850 – 3 braços – 50mg/Kg D+3 D+4 – MRDT mieloabla@vo ( Medula/SP) – Tacro/MTX -‐ seleção CD34 – MRDT – Medula x SP
Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador
• Ciclofosfamida pós transplante • A@vação de Cel T do doador ex-‐vivo com deleção sele@va por purging fotodinâmico
BasPen JP, Krosl G, Therien C et al. PhotodeplePon differenPally affects CD4+ Tregs versus CD4+ effector T cells from paPents with chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood, 116(23), 4859-‐4869 (2010).
Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador
• Ciclofosfamida pós transplante • A@vação de Cel T do doador ex-‐vivo com deleção sele@va por purging fotodinâmico – Estudo fase II – ClinicalTrials.gov#NCT01794299 – 0/23: DECHa grau III-‐IV.
BasPen JP, Krosl G, Therien C et al. PhotodeplePon differenPally affects CD4+ Tregs versus CD4+ effector T cells from paPents with chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood, 116(23), 4859-‐4869 (2010).
Depleção de sub@pos de Células T
• Depleção de Células CD8 – Dados conflitantes – Mielo x NMA
Depleção de sub@pos de Células T
• Depleção de Células CD8 • Eliminação Cel T maduras e preservação de cel NK
• Depleção ex-‐vivo de Cel T naive – Sem redução DECHa – DECHc 9% vs 50%
– ClinicalTrials.gov#NCT02220985
Bertaina A, Merli P, Rutella S et al. HLA-‐haploidenPcal stem cell transplantaPon aber removal of alphabeta+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood, 124(5), 822-‐826 (2014).
Bleakley M, Heimfeld S, Loeb KR et al. Outcomes of acute leukemia paPents transplanted with naive T cell-‐depleted stem cell grabs. J Clin Invest, 125(7), 2677-‐ 2689 (2015).
Depleção de sub@pos de Células T
• Depleção de Células CD8 • Eliminação Cel T maduras e preservação de cel NK
• Depleção ex-‐vivo de Cel T naive – Sem redução DECHa – DECHc 9% vs 50%
– ClinicalTrials.gov#NCT02220985
Bertaina A, Merli P, Rutella S et al. HLA-‐haploidenPcal stem cell transplantaPon aber removal of alphabeta+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood, 124(5), 822-‐826 (2014).
Bleakley M, Heimfeld S, Loeb KR et al. Outcomes of acute leukemia paPents transplanted with naive T cell-‐depleted stem cell grabs. J Clin Invest, 125(7), 2677-‐ 2689 (2015).
CTLA4 imunoglobulina
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐es3mulação
• Inibição da B7:CD28 • Inibição CD40:CD40L
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐esPmulação
• CTL4-‐Ig: Abatacept, belatacept • Liga B7 (CD80 e CD86) • Estudo piloto: abatacept + CSA/MTX: 2/10 grau II-‐IV • Estudo fase II: ClinicalTrials.gov#NCT01743131
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐esPmulação
• AnP CD40L • Suspenso: trombose venosa e arterial
Inibidores mTOR
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição proliferação cel T – Via mTOR : Sirolimus/ everolimus
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição proliferação cel T – Via mTOR : Sirolimus/ everolimus – Fase III: tacro/siro vs tacro/MTX – DECHa similar – Tacro/siro: pega mais rápida e menor toxicidade em mucosa
– Sirolimus + dose mieloabal@va de Bu: VOD – RIC: ClinicalTrials.gov#NCT01428973
Cutler C, Logan B, Nakamura R et al. Tacrolimus/sirolimus vs tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis aber matched, related donor allogeneic HCT. Blood, 124(8), 1372-‐1377 (2014).
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR
Inibidores de Proteazoma
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bortezomib
Inibição funcional das células T aPvadas
• Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bortezomib
• D+1; +4 e +7 / Tacro/MTX
• Bortezomib/sirolimus: #NCT00670423 • Bortezomib/ Ciclofosfamida: #NCT01860170 • Carfilzomib: #NCT01991301
1) Koreth J, Stevenson KE, Kim HT et al. Bortezomib-‐based grab-‐versus-‐host disease prophylaxis in HLA-‐mismatched unrelated donor transplantaPon. Journal of Clinical Oncology, 30(26), 3202-‐3208 (2012) 2) Koreth J, Kim HT, Lange PB et al. A Bortezomib-‐Based Regimen Offers Promising Survival and Grab-‐versus-‐Host Disease Prophylaxis in MyeloablaPve HLAMismatched and Unrelated Donor TransplantaPon: A Phase II Trial. Biology of blood and marrow transplantaPon : journal of the American Society for Blood and Marrow TransplantaPon, 21(11), 1907-‐1913 (2015).
Inibidores Jack
Inibição funcional das células T aPvadas
• Bloqueio do sinal de tradução induzido por citocina: – Via JAK/STAT – JAK3 ( tofaci@nib) e JAK1/2: Ruxolu@nib – DECHa ( Th1/Th17) e Tregs – Retrospec@vo: ruxolu@nib em DECH cor@corefrataria: • 81,5% de resposta global ( 46.3% completa)
– Prevenção DECh a: #NCT02528877
Agentes Hipome@lantes
Modulação da expressão gênica em células T e outras células imunes: moduladores epigené@cos
• 5-‐Aza e Decitabina • Inibe Cel T conv e aumenta cel Tregs • Fase I-‐II: 5-‐Aza pos Transplante – Aumento Tregs – Resposta citotóxica CD8+ contra anPgenos tumorais.
Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY et al. AzaciPdine augments expansion of regulatory T cells aber allogeneic stem cell transplantaPon in paPents with acute myeloid leukemia (AML). Blood, 119(14), 3361-‐3369 (2012).
Inibidores da Histona Deace@lase
Modulação da expressão gênica em células T e outras células imunes: moduladores epigené@cos
• Inibição da HDAC • Vorinostat e ITF2357 (givinostat) • Fase I-‐II Vorinostat do D-‐10 ao D+100 Tacro/MMF – Grau II/IV: 22% – Baixa citocinas inflamatorias – Aumento Tregs
• Fase II Vorinostat /Tacro/MTX -‐ NRT: #NCT01789255 e
#NCT01790568
1)Choi SW, Braun T, Chang L et al. Vorinostat plus tacrolimus and mycophenolate to prevent grab-‐versus-‐host disease aber related-‐donor reduced-‐intensity condiPoning allogeneic haemopoiePc stem-‐cell transplantaPon: a phase 1/2 trial. The Lancet. Oncology, 15(1), 87-‐95 (2014). 2) Choi SW, Gatza E, Hou G et al. Histone deacetylase inhibiPon regulates inflammaPon and enhances Tregs aber allogeneic hematopoiePc cell transplantaPon in humans. Blood, 125(5), 815-‐819 (2015).
homing receptor antagonists (an@-‐CCR5)
Atacando mediadores extracelulares
• Citocinas e seus receptores – Fase I-‐II : inibidor da CCR5 (maraviroc) – Grau I-‐II DECHa 14,7% – Fase II: # NCT01785810, # NCT02208037
Alvos para terapia padrão e terapias emergentes para a prevenção de DECHa
Servais et al. Expert Opinion on Inves3ga3onal Drugs. Volume 25, 2016 -‐ Issue 8. Pg 957-‐978
Atacando mediadores extracelulares
• AnP-‐ IL2: Basiliximab e daclizumab • Aumenta mortalidade
• Ultra baixas doses de IL2 ( 100.000-‐200.000 UI/m2 3x sem) – Aumento Tregs – Baixa incidência de DECHa ( 0/16 grau II-‐IV)
Lee SJ, Zahrieh D, Agura E et al. Effect of up-‐front daclizumab when combined with steroids for the treatment of acute grab-‐versus-‐host disease: results of a randomized trial. Blood, 104(5), 1559-‐1564 (2004).
Kennedy-‐Nasser AA, Ku S, CasPllo-‐Caro P et al. Ultra low-‐dose IL-‐2 for GVHD prophylaxis aber allogeneic hematopoiePc stem cell transplantaPon mediates expansion of regulatory T cells without diminishing anPviral and anPleukemic acPvity. Clinical cancer research : an official journal of the American AssociaPon for Cancer Research, 20(8), 2215-‐2225 (2014).
Atacando mediadores extracelulares
• AnP IL6 : Tocilizumab • Fase I-‐II • Baixa taxa DECHa II/IV – 12%
Kennedy GA, Varelias A, Vuckovic S et al. AddiPon of interleukin-‐6 inhibiPon with tocilizumab to standard grab-‐versus-‐host disease prophylaxis aber allogeneic stemcell transplantaPon: a phase 1/2 trial. The Lancet. Oncology, 15(13), 1451-‐1459 (2014).
Atacando mediadores extracelulares
• AnP – TNF: Infliximab ertanercept • Falha em previnir DECHa na profilaxia padrão
Células B
• Controverso • Rituximab – #NCT01044745 – #NCT01810926
Terapias celulares para promover imunotolerância
• Células T regulatórias (Tregs) – Estudos Pilotos – Fase I : 23 paciente – cordão / Treg no D+5 e D+15 • DECHa 43% vs 61% ( p=0,05)
– Fase I: 28 pacientes – Haplo • Pre TMO: Tregs • CD34+ selecionadas com T conv ( aumentar pega e recuperação imune) • 2/28 DECH a grau II-‐IV
Brunstein CG, Miller JS, Cao Q et al. Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detecPon kinePcs. Blood, 117(3), 1061-‐1070 (2011).
Di Ianni M, Falze} F, Caro} A et al. Tregs prevent GVHD and promote immune reconsPtuPon in HLA-‐haploidenPcal transplantaPon. Blood, 117(14), 3921-‐3928 (2011).
Terapias celulares para promover imunotolerância
• Células T regulatórias (Tregs) – 43 pacientes haploideênPco ( LMA) – 6/41 ( 15%) grauII/IV DECHa – 2/41 recidivaram
Martelli MF, Di Ianni M, Ruggeri L et al. HLA-‐haploidenPcal transplantaPon with regulatory and convenPonal T cell adopPve immunotherapy prevents acute leukemia relapse. Blood, (2014)
Terapias celulares para promover imunotolerância
• Células T regulatórias (Tregs) • Células Mesenquimais – Ampla função imunossupressora – Resultados variáveis – Estudos em andamento
Terapias celulares para promover imunotolerância
• Células T regulatórias (Tregs) • Células mesenquimais • Células T NK invariante
Terapias celulares para promover imunotolerância
• Células T regulatórias (Tregs) • Células mesenquimais • Células T NK invariante • Supressor de células derivadas mielóide
Impacto na DECHc
Resumo
• Cy pós-‐transplante • Inibidores de HDAC ( vorinostat) • Bortezomib/ Carfilzomib • Agentes hipome@lantes ( 5-‐Aza) • An@-‐ IL-‐6 (tocilizumab) • Inibidores de Jacks ( Ruxolu@nib) • As abordagens celulares mais promissoras incluem co-‐transplante de Tregs.
• Modulação da microbiota
DECH crônica
Fisiopatologia
DECHc
Mecanismo de prevenção e tratamento da DECHc
Cutler et al. BLOOD; 5 JANUARY 2017 ; VOLUME 129, NUMBER 1
Depleção de célula B para DECHc estabelecida
Depleção de célula B para DECHc estabelecida
• ProspecPvo rituximab 4x • 70% resposta ( redução score sintomas) • Efeito Sparing
Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid-‐refractory chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood. 2006;108(2):756-‐762.
Depleção de célula B para DECHc estabelecida
• Crossover trial: Rituximab x imaPnib • 27% resposta -‐ Rituximab • Altos níveis de CD271 Cel B aPvadas
Arai S, Pidala J, Pusic I, et al. A randomized phase II crossover study of imaPnib or rituximab for cutaneous sclerosis aber hematopoiePc cell transplantaPon. Clin Cancer Res. 2016;22(2): 319-‐327.
Depleção de célula B para DECHc estabelecida
• Depleção Cel B + Cor3costeróides – Tratamento inicial DEChc – 2 estudos
• 1)Rituximab: 35 pct moderado/severo : 77% de resposta global (34% completa) em 6 meses. – 1 ano: maioria 2 linha de tratamento – Perfil cel B naive pre-‐udispos resposta
• 2) ofatumumab: 12 pct – 4/12 RC 6 meses 1) Sahaf B, Arai S, Otani J, Schoenrock K, Logan A, Miklos D. Rituximab provides steroid-‐sparing therapy in new-‐onset chronic grab-‐versus-‐host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19: S140 2) Pidala J, Kim J, Be�s BC, et al. Ofatumumab in combinaPon with glucocorPcoids for primary therapy of chronic grab-‐versus-‐host disease: phase I trial results. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):1074-‐1082.
Depleção de Célula B para prevenção de DECHc
• BMT CTN070 – 65 pacientes – 4 doses Rituximab ( 1000mg/m2) antes TMO – DECHc 6m: 40% 1a: 60%
Laport GG, Wu J, Logan B, et al; Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Reduced-‐intensity condiPoning with fludarabine, cyclophosphamide, and high-‐dose rituximab for allogeneic hematopoiePc cell transplantaPon for follicular lymphoma: A phase two mulPcenter trial from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1440-‐1448.
Depleção de Célula B para prevenção de DECHc
• German group: Linfoma alto grau • 2x 4 semanas Rituximab: D+21 e D+175 • Metade: ATG • DECHc: 33 vs 41% P=0.28
Glass B, Hasenkamp J, Wulf G, et al; GermanHigh-‐Grade Lymphoma Study Group. Rituximab aber lymphoma-‐directed condiPoning and allogeneic stem-‐cell transplantaPon for relapsed and refractory aggressive non-‐Hodgkinlymphoma (DSHNHL R3): an open-‐label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7):757-‐766.
Depleção de Célula B para prevenção de DECHc
• Stanford group: – Rituximab 2-‐3 meses após TLI/ATG – 35 pct – DECHc: 20%
• Dana Farber group: – Fase II – 65 pct ( SP: relacionado x não relacionado) – 1x Rituximab 3 cada 3 meses por um ano após Transplante – DECHc 48% 2 anos com 31% necessitando corPcoide 2anos ( 23% relacionado)
– NRM e Sobrevida
Arai S, Sahaf B, Narasimhan B, et al. ProphylacPc rituximab aber allogeneic transplantaPon decreases B-‐cell alloimmunity with low chronic GVHD incidence.
Blood. 2012; 119(25):6145-‐6154.
Cutler C, Kim HT, Bindra B, et al. Rituximab prophylaxis prevents corPcosteroid-‐requiring chronic GVHD aber allogeneic peripheral blood stem cell transplantaPon: results of a phase 2 trial. Blood. 2013;122(8):1510-‐1517.
Atacando a via de sinalização do Linfócito B
Mecanismo de prevenção e tratamento da DECHc
Cutler et al. BLOOD; 5 JANUARY 2017 ; VOLUME 129, NUMBER 1
Atacando a via de sinalização do Linfócito B
• SYK ( spleen tryrosine kinase) – FostaPnib – #NCT02611063
• BTK ( Bruton tyrosino Kinade) – IbruPnib
Atacando a via de sinalização do Linfócito B
• IbruPnib – 28 pct refratário corPcóide – 4 meses – 11/22: resposta parcial e um completa
• Trial proposto • Estudos para prevenção de recidiva em LLC
Miklos D, Cutler C, Arora M, et al. MulPcenter open-‐label phase 1b/2 study of ibruPnib in steroid-‐dependent/refractory chronic grab versus host disease (cGVHD) [abstract]. Bone Marrow Transplant. 2016;51(suppl S1):S176-‐S177.