novedades en el tratamiento de la hepatitis crónica vhb...
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Novedades en el tratamiento de la hepatitis crónica VHB
Predictabilidad
Francisco Jorquera Plaza
Aparato Digestivo
Complejo Asistencial de León
IV Jornada de Atención Farmacéutica a pacientes con hepatopatías víricas. Madrid, 17 de junio de 2009
Historia natural de la infección crónicaVHB
Trasmisiónmadre-hijoTrasmisiónmadre-hijo
Trasmisiónpersona-persona
Trasmisiónpersona-persona
AclaramientoHBsAg
AclaramientoHBsAg
Faseinmunotolerante
Faseinmunotolerante
Faseinmunoactiva
Faseinmunoactiva
Faseportador inactivo
Faseportador inactivo
CirrosisCirrosis CarcinomahepatocelularCarcinoma
hepatocelular
Sorrell M, et al. Annals of Internal Medicine 2009;150(2):109.
Infección pasada o presente
EpidemiologEpidemiologEpidemiologEpidemiologíííía: Importancia de la Infeccia: Importancia de la Infeccia: Importancia de la Infeccia: Importancia de la Infeccióóóón VHBn VHBn VHBn VHB
2.000.000.000 personas
Infección Crónica 400-350.000.000 personas
Cirrosis Hepática 100.000.000 personas
1.000.000 personas / cada año
Población
mundial~6.000 millones
1/3 Alta Prevalencia y Mortalidad Asociada
Problema Mayor de Salud Pública Mundial
Lavanchy D, J Viral Hepat 2004
McMahon BJ, Semin Liver Dis2005
Alter et al, J Hepatol 2002
Fattovich et al, J Hepatol 2003
WHO Fact Sheet 24, available at www.who.int
Muerte relacionada-VHB
El virus de la hepatitis BClaves del tratamiento
• No se puede erradicar.• El tratamiento a largo plazo puede
generar resistencias.• Las resistencias originan reducción de la
sensibilidad del VHB a los antivirales y descompensación ó progresión de la hepatopatía.
CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCDNADNADNADNADNADNADNADNA
HBV mRNAHBV mRNAHBV mRNAHBV mRNAHBV mRNAHBV mRNAHBV mRNAHBV mRNA
R E R E R E R E R E R E R E R E
GolghiGolghiGolghiGolghiGolghiGolghiGolghiGolghi
HBsAgHBsAg
HBeAgHBeAg““PartPartíículacula de Danede Dane””
Ciclo vital VHB
Indicacion de primera línea de tratamientoAlgoritmo
HBeAg-PositivoHBeAgHBeAg --PositivoPositivo
HBV DNA >2,000 UI/mLy/o ALT >LSN + biopsia
o marcadores no invasivos validados(A2 or F2 por METAVIR)
HBV DNA >2,000 UI/HBV DNA >2,000 UI/ mLmLy/oy/o ALTALT >LSN + >LSN + biopsiabiopsia
o o marcadoresmarcadores no no invasivosinvasivos validadosvalidados(A2 or F2 (A2 or F2 porpor METAVIR) METAVIR)
HBeAg-NegativoHBeAgHBeAg --NegativoNegativo
El fármaco más potente con el mejor perfil deresistencias
debería usarse como primera línea de monoterapia.
El El ffáármacormaco mmááss potentepotente con el con el mejormejor perfilperfil dederesistenciasresistencias
deberdeber ííaa usarseusarse comocomo primeraprimera llííneanea de de monoterapiamonoterapia ..
Las indicaciones para el tratamiento deben tener en cuenta la edad, estadode salud, y la disponibilidad de los agentes antivirales en cada país.
EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.
Objetivos del tratamiento de la hepatitis crónica VHB
PPéérdidardida de de HBsAgHBsAgcon o sin con o sin antianti --HBsHBs
Puntos finales detratamiento
HBeAg HBeAg seroconversionseroconversion
DNA VHB DNA VHB indetectableindetectable(<10(<10--15 IU/ml)15 IU/ml)
EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.
Estrategias de tratamiento
TratamientoTratamiento finitofinitoconcon
InterferonInterferon
EstrategiasEstrategiasDe De tratamientotratamiento
TratamientoTratamiento finitofinitocon con
Nucleos(t)idosNucleos(t)idos
TratamientoTratamiento indefinidoindefinidoconcon
Nucleos(t)idosNucleos(t)idos
EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.
ESTADÍO DEENFERMEDAD HEPÁTICA
NIVELESDE ALT y ADN VHB
INDICACIÓNDE TRATAMIENTO
Adaptada de: G. Carosi, M Rizzetto. Dig Liver Dis 2008; 40: 603-617
Indicación de tratamiento: Una decisión integrada
PERFIL DELPACIENTE
PREVENCIÓNDE
RESISTENCIAS
Keeffe et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2006Lok ASF & McMahon BJ, Hepatology 2007Dusheiko et al, Gut 2008
HBsAg HBeAgDNA VHB ALT
Histologíahepática
+
+
+
-
+++
+++/++
normal normal
activa
+ - + inactiva
Immunotolerancia
Hepatitis crónica
HBeAg (+)
Portador Inactivo
Hepatitis crónica
HBeAg (–)
normal
+ + +++ activa
Candidatos a
tratamiento
FASEFASEFASEFASE
Evaluación de la infección crónica VHB: Clasificación
Interferon alfa-2b
Lamivudina
Adefovir
Peginterferon alfa-2a
Telbivudine
Tenofovir
1990 1998 2002 2005 2006 2008
Entecavir
Tratamientos aprovados para la hepatitis B a través del tiempo
Opciones de tratamiento en la hepatitis crónica VHB
• IFN: estimulación inmune y acción antiviral– Efecto habitualmente sostenidotras terminar el
tratamiento
• Análogos de Nucleos(t)idos:únicamente acciónantiviral– Efecto mantenidodurante el tratamiento al menos
que aparezcan resistencias– El efecto puede perderseal suspender el tratamiento
Definición de respuesta al tratamiento
• Difiere según el tratamiento utilizado
• IFN – consecución de una situación de HCB/portador inactivo sostenido tras el tratamiento• HBV DNA ≤10,000 copias/mL [<2,000 IU/mL]
• NA – supresión continua del DNA VHB hastaniveles indetectables para prevenir resistencias
DNA VHB indetectable en pacientes HBeAg-Positivo y HBeAg-Negativo al año
21
39
6067
74
25
0
20
40
60
80
100
Adefovir PEG-IFN α Lamivudine Telbivudine Entecavir Tenofovir
% H
BV
DN
A u
ndet
ecta
ble
Estos ensayos utilizan diferentes ensayos para DNA HBV DN A y no existen comparaciones directas.
HBeAg-Positivo
51
63
72
88 90 91
0
20
40
60
80
100
AdefovirPEG-IFN αLamivudineTelbivudineEntecavirTenofovir
% H
BV D
NA
und
etec
tabl
e
HBeAg-Negativo
EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.
Incidencia acumulada de resistencia VHB en ensayos de registro en pacientes NUC-Naïve
38
3
17
0
49
11
67
18
70
2924
40 00,20,51,21,21,2
0
20
40
60
80
100
Lamivudine Adefovir Telbivudine Entecavir Tenofovir
% o
f pat
ient
s w
ith H
BV
resi
stan
ce
EASL guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.
año 1 añor 2 año 3 año 4 año 5
Estos ensayos utilizan diferentes ensayos para DNA HBV DN A y no existen comparaciones directas.
Probabilidad acumulada de resistencia a Entecavir a lo largo de 6 años en una cohorte de pacienes eAg-Positivoy
eAg-Negativo resistentes a Lamivudina
615
4751
57
36
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6
Años
% a
cum
ulad
o pr
obab
ility
Tenney D, et al. EASL 2009 #.
Basal, N=187 → Año 6, N=29
Consecuencias potenciales de la resistencia a antivirales en la hepatitis crónica VHB
Resultado Descripción
Virológico Tasas de seroconversión HBeAg reducidas[1]
Breakthrough y rebote virológico[2]
Bioquímico Breakthrough bioquímico[2]
Histológico Progresión histológica de la enfermedad[2,3]
Clínico Brotes de reagudización, decompensación hepática, muerte[4,5]
Incremento de la recurrencia tras el trasplante hepático[6]
Salud pública Desarrollo de poblaciones multiresistentes a fármacosTransmisión de cepas VHB multiresistentes a fármacos[7]
Alterationes en HBsAg puede permitir el fallo de la vacuna[8]
1. Leung NW, et al. Hepatologde y. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag JL, et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen MF, et al. J Hepatol. 2003;39:850-855. 5. Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088. 6. Mutimer D, et al. Gut. 2000;46:107-113. 7. Thibault V, et al. AIDS. 2002;16:131-133. 8. Torresi J, et al. Virology. 2002;293:305-313.
Efectos adversos asociados al tratamiento con PegIFN
• Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para preveer, detectar y tratar los efectos adversos del tratamiento.
• Los efectos adversos más comunes son: síntomas seudogripales (fiebre, escalofrios, cefalea, malestar general y mialgias) así como problemaspsicológicos como la depresión.
Meses
Depresión
Fatiga
Símtomaspseudogripales
Ansiedad
1 2 3 40
Incr
emen
toen
In
cide
ncia
/Sev
erid
ad
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.
• Promover una seroconversión HBeAgduradera (postratamiento) y un aclaramientoHBsAg en el huesped• Conseguir una hepatitis crónica VHB inactiva• Prevenir progresión a cirrosis/Hepatocarcinoma
Objetivos del tratamiento frente a la hepatitis crónica VHB en 2009
Coste-efectivo¡No perjudicar!
Tasas de supervivencia a los 25 añosen hepatitis crónica VHB no tratada
0
100
80
60
40
20
0 5 10 15 20 25
Sur
viva
l pro
babi
lity
HCB inactiva
HBeAg-/HBV DNA+o HBeAg reversion
Persistencia HBeAg+
Fattovich et al. Gut 2008Tiempo (años)
Durante el tratamiento
6 mesespostratamiento
Janssen 25% 29%
Lau 27–24% 27-32%
Chan 38% 36%
1 año de PEG-IFN (± LAM) en HCB HBeAg +
SeroconversiónHBeAg
La respuesta es sostenida tras el t ratamientoJanssen et al. Lancet 2005; Lau et al. N Eng J Med 2005; Chan et al. Ann Intern Med 2005
0
10
20
30
40
32%
19%
Pac
ient
es(%
)
PEGASYS+ placebo
PEGASYS+ lamivudina
Lamivudina
27%
N=/271 N=271 N=272
P=NS P=0.023
P<0.001
Lau et al. N Engl J Med 2005
Seroconversión HBeAg 6 mesestras tratamiento
8 pérdidaHBsAg
8 pérdidaHBsAg
0 pérdidaHBsAg
Respondedores* a tratamiento con PEG-IFN en HCB HBeAg +: 3 años de seguimiento
Pacientes tratados con PEG-IFN ±±±± LAM durante 1 año
0
20
40
60
80
100
Pac
ient
es(%
)
81%
58%
30%
77%
Buster et al. Gastroenterology 2008
HBeAgaclarado
HBV DNA<10,000cp/mL
ALTnormal
HBsAgaclarado
* Pérdida de HBeAg a los 6 meses tras el tratamiento
Seroconversión HBeAg en respuesta al IFN se asocia con mejoría de la supervivencia
84Meses Meses
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212
IFNα-tratados con HBeAg seroconversión
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
IFNα-tratados sin HBeAg seroconversión
P=0.004* P=0.018*
Proporción de pacientes sobreviviendo Proporción de pacie ntes libresde complicaciones hepáticas
* De acuerdo con el modelo de hazards proporcional Niederau et al. N Eng J Med 1996
El aclaramiento HBsAg mejora la supervivencia
Supervivencia en pacientes con y sin seroconversión HB sAg
Sin aclaramientoHBsAg
20
40
60
80
100
Sup
ervi
venc
ia(%
)
Con aclaramientoHBsAg
P<0.001
Estudio retrospectivo de 309 pacientes cirróticos con una media de seguimiento de 5,7 años
Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998Tiempo (años)
0 2 4 6 8 10 12 14
IFN reduce significativamente la incidencia de hepatocarcinoma
Yang et al. J Viral Hepat 2009
0.01 0.1 1 10 100
IFN Control
Total 1006 1076
Eventos totales 52 126
P = 0.001
A favor de IFN A favor de control
41%reducción
Meta-analysis of 11 ensayos de IFN vs controles no tra tados
12/23 4/18 3/15
52%
22% 20%
23/76 24/82 17/73
30% 29%
23%
31%28%
18%22%
18% 18%
50/162 43/156 29/162 2/9 2/11 3/17
Genotipo
Pacientes infectados con hepatitis crónica HBeAg + con genotipos B y C responden igual de bien a
PEGASYSP
acie
ntes
con
HB
eAg
sero
conv
ersi
ón(%
)
PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudina Lamivudina
Respuesta es tan buena en genotipo C como en genotipo B
Lau et al. N Engl J Med 2005
Respuesta a PEGASYS en monoterapia de acuerdo con VHB DNA y ALT basal
ALT alta>5 x ULN
ALT media>2–5 x ULN
ALT baja≤2 x ULN
HBV DNA≤10 log10
copias/mL
52%(13/25)
36%(22/61)
32%(18/56)
HBV DNA>10 log10
copias/mL
28%(8/29)
22%(10/45)
12%(2/17)
SeroconversiónHBeAg 6 meses tras tratamiento
Chow et al. APASL 2006
¿Cuando deberiamos considerarPEGASYS?
• Factores basales favorables– bajos niveles de DNA VHB y altos niveles de ALT
– Genotipo A o B > C o D
• Factores demográficos específicos
– Jóvenes– Pacientes que pueden necesitar una terapia limitada en el
tiempo• Ej: futuro embarazo
• Infección VHC concomitante
• Preferencias del paciente• ¡pero, el consejo debe estar basado en datos!
Perrillo, Hepatol 2006 (adaptado de Heathcote)
Coste del tratamiento de PEGASYS vs NAs
Cos
teac
umul
ado
del t
raat
mie
nto
(US
$)
Años
NAsPEGASYS
40,000
20,000
10,000
30,000
1 2 3 4Source: Costs of Antiviral Therapy of Chronic Hepatitis B,” an abstract by John B. Wong, M.D., Tufts New England Medical
Center, Boston, MA presented at the NIH Meeting; Management of Hepatitis B on April 7, 2006
Extensión de la duración del tratamiento con PEGASYS en pacientes HBeAg-negativo
• N=13 pacientes HBeAg-negativo• PEGASYS (N=7) or PEGASYS + LAM (N=6)
durante 60 semanas
• Caraterísticas basales• Asiáticos/No Asiáticos = 8/5
• Genotipo VHB A/B/C = 5/2/6
• ALT 73 (29−110) IU/L
• DNA VHB 1.3 x 106 copias/mL
Gish et al. Am J Gastroenterol 2007
Respuesta DNA VHB: EOT y 6 mesestras el tratamiento
85%
62%62%
38%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
HBV DNA < 20,000 copias/mL HBV DNA indetectable porPCR
Gish et al. Am J Gastroenterol 2007
Pac
ient
esco
n re
spus
ta
EOT (semana 60) 6 meses post-tratamiento (semana 84)
Duración extendida del tratamiento• N=49 Pacientes HBeAg-positivo tratados durante 96 semanas
• Semana 48:
• Pérdida de HBeAg = 37% (18/49)
• Semana 96:
• Pérdida de HBeAg incrementada al 53% (26/49); HBsAg aclarado en 10% (5/49)
Wu. APASL 2008
18%
24 36 48 72 96
30%35% 37%
51%53%
120
102030405060
Pér
dida
acum
ulad
aH
BeA
g(%
)
Semanas de tratamiento con PEGASYS
Predictabilidad
El nivel basal de HBs predice La pérdida de HBsAg en HCB tratada con PegINF alfa-2a y
Adefovir
Final de tratamiento 8/55 (15%) 7/51 (13%)
Final del seguimiento 8/46 (17%) 8/46 (17%)
Seguimiento prolongado 10/46 (22%) 8/46 (17%)
Pérdida de HBs Ag Anti HBs
Takkemberg et al. EASL 2009. Abstract nº 15
HBs Ag basal <2,25 logU/l predice el aclaramiento de HBs Ag con un VPP75%
Relevancia del nivel de HBsAg comomarcador de respuesta al tratamiento con IFN
• ¿Porqué HBsAg?
• Marcador sérico = fácil de medir• Se correlaciona con el cccDNA
• Refleja el número de células infectadas en el hígado
• Indicador apropiado de respuesta inmunológicaen tratamientos basados en IFN
• Aclaramiento HBsAg = curación
Reducción media en HBsAg desde la basal
-1.5
-1
-0.5
0
BL 24 48
ADV(N=80)
PEGASYS(N=155)
-0.31
-0.75
-0.92
-0.35
Semanas
P<0.001
HB
sAg
cuam
ntita
tivo
(log
10IU
/mL)
Mayor declinar de HBsAg con PEGASYS vs ADV en pacientes con fracaso previo con NAs
Pacientes con mutación LAM-YMDD
Hou et al. AASLD 2008; Hou et al. APASL 2009
Monitorizar los niveles de HBsAg durante el tratamiento puede diferenciar pacientes con
respuesta sostenida, pacientes no respondedores y pacientes recaedores
Nivel de HBsAg: SVRs vs. No respondedores
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
BL W12 W24 W48 W72 W96
SVRs (N=12)
NRs (N=18)
Moucari et al. Hepatology 2009
Log
copi
as/m
L
Tratamiento FUP
Recaedores (N=18)
Niveles de DNA VHB: SVRs vs. recaedores
0
1
2
3
4
5
6
7
8
BL W12 W24 W48 W72 W96
SVRs (N=12)
Moucari et al. Hepatology 2009
Log
copi
as/m
L
Tratamiento FUP
Recaedores (N=18)
La monitorización de los niveles de HBs Agdurante el tratamiento predice la respuesta al
PegINF alfa-2a en pacientes con HCB HBs Ag +
<1500 1500-20.000 >20.000 <1500 1500-20.000 >20.000
% Pacientes con respuesta
6 meses Postrat
12 meses Postrat
Niveles HBs (UI/ml)
Semana 12, N= 510 Semana 24, N= 513
21% 55% 24% 32% 52% 16%
51% 29% 16% 50% 24% 11%
55% 35% 24% 51% 32% 19%
Lau et al. EASL 2009. Abstract 917
La cinética temprana del HBsAg puede predecir el éxito a largo plazo del tratamiento con PegIFN
• El descenso del HBsAg a la semana 12 se asociacon una respuesta sostenida al tratamiento en pacientes HBeAg + y HBeAg -
• La monitorización de HBsAg podría servir paraidentificar– Pacientes con potencial respuesta favorable a largo
plazo
– Pacientes posiblemente no respondedores• Quienes podrían beneficiarse de tratamientos alternativos
Lau GK, et al. APASL 2009. Abstract PE083. Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157. Brunetto MR, et al. Hepatology. 2009;49:1411-1150. Moucari R, et al. J Hepatol. 2009;50:1084-1092. Perillo RP. Hepatology. 2009;49:1063-1065.
Conclusiones• IFN tiene una acción dual con propiedades antivirales e
immunomoduladoras
• Puede conseguir una hepatitis crónica VHB inactiva• Respuesta estable
• PEGASYS cuesta más inicialmente, pero su coste esequivalente a las terapias orales después de 2−3 años.
• El aclaramiento de HBsAg es significativamente mayor con PEG-IFN en pacientes seguidos después del tratamiento
• La monitorización de los niveles de HBs Ag durante el tratamiento puede predecir la respuesta del tratamientoa largo plazo