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Camil Castelo-Branco
NOVEDADES TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS CANDIDIASIS
VULVO-VAGINALES
ICGON. Institut Clinic Ginecologia Obstetricia Neonatologia.
Hospital CLINIC. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona
• 55% de las mujeres en la década de los 20Geiger AM, Foxman B, Gillespie BW. AmJ Pub Hlth 1995;85:1146-1148.
• 3 de cada 4 mujeres han tenido al menos 1 episodio en su vida
Sobel JD. Med Clin North Am. 1990 Nov; 74 (6): 1573-1602
• $58.4 millones / año $19.8 en costes de medicaciónFoxman B, et al STDs 2000;27:230-235.
MAGNITUD DEL PROBLEMA
• A menudo no ocasionan riesgo vital, pero…..
• Pobre autoestima
• Problemas psicosexualesStewart DE, Whelan CI, et al Obstetrics & Gynecology 1990;76 :852-856.
Irving G et al. STIs. 74(5):334-8, 1998 Oct. 99210932
• Tema de discusión socialmente inaceptable
• Con frecuencia mal interpretado/mal valorado por los profesionales de la salud
Consecuencias
MAGNITUD DEL PROBLEMA
• C. albicans 85-90%
• C. glabrata 5-10% (azole-resisitant infections)
• Others: C. tropicalis, C. krusei, C. kefyr &
Saccharomyces cerevesiae (Brewer’s yeast)Sobel JD. Med Clin North Am. 1990 Nov; 74 (6): 1573-1602
Sobel JD. Clin Infect Dis. 1992; 14 (suppl 1): S148-153
Sobel JD. Am J Obstet Gynecol. 1985Aug; 152 (7): 924-935
AGENTE CAUSAL (1990-2000)
• Guías nacionales www.mssvd.org.uk• www.seimc.org
• www.sego.es
• Conocimiento general
• Azoles tópicos y orales 80-95% índice curación
• IMP: No tratar colonización por Cándida asintomática
MANEJO
Tratamientos
http://www.cochrane.org/reviews/en/ab002845.html
MANEJODRUG PRESENTATION DOSES
TOPIC
Butoconazole 2% cream 5 g / day x 3 days
Clotrimazole1% cream100 mg v tablets500 mg v suppositories
5 g / day x 7-14 days200 mg / day x 3 days
Miconazole2% cream100 mg v suppositories1200 mg v suppositories
5 g / day x 7 days100 mg / day x 7 days1200 mg single dose
Econazole 150 mg v tablets 150 mg / day x 3 days
Fenticonazole 2% cream 5 g / day x 7 days
Tioconazole2% cream6.5% cream
5 g / day x 3 days5 g single dose
Terconazole0.4% cream0.8% cream80 mg v suppositories
5 g / day x 7 days5 g / day x 3 days80 mg/day x 3 days
Nystatin 100000 UI v suppositories 1 dose / day x 14 days
Sertaconazole2% cream500 mg v tablet
5 g / day x 7 daysSingle dose
Ketoconazole 400 mg v tablets 400 mg / day x 3 - 5 days
MANEJO
DRUG PRESENTATION DOSES
TOPIC
ORAL
Ketoconazole 200 mg 400 mg /day x 5 days
Itraconazole50 mg100 mg
400 mg /day x 1 day200 mg/day x 3 days
Fluconazole 150 mg Single dose
• Oral– Más aceptable para algunos pacientes– Inicio más rápido (?)– Efectos adversos sistémicos
• Vaginal– Sensación de suciedad– Irritación ocasional – Interferencia con otros tratamientos tópicos – Interferencia con la sexualidad
Elección del tratamiento
MANEJO
• Evidencia Grado A: El tratamiento de la pareja masculina asintomática no se requiere
MANEJO
Sexual partner
http://www.cochrane.org/reviews/en/ab002845.html
Seguimiento• Innecesario si se resuelven los síntomas
• Tests de curación (cultivos, exámenes en fresco,…) innecesarios
Membrana celularEn los hongos el principal componente es el ergosterol en lugar del colesterol
Pared celularA diferencia de las células de los vertebrados los hongos tienen una pared celular
Síntesis de DNAAlgunos compuestos se activan selectivamente en los hongos desencadenando la síntesis de DNA.
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999
Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
¿CÚALES SON LAS DIANAS DEL TX ANTIFÚNGICO?
Membrana celular• Antibióticos poliénicos- Amfotericina B- Nistatina (topica)
• Antifúngicos azólicos- Ketoconazol- Itraconazol - Fluconazol- Voriconazol- Miconazol, clotrimazol
…
ANTIFÚNGICOS SOBRE LA MEMBRANA CELULAR
• Ketoconazol
• Itraconazol
• Fluconazol
• Voriconazol
Imidazol
Triazoles
“2ª generación triazol”
Fluconazol Ketoconazol
ANTIFUNGICOS AZÓLICOS
• Agentes fungiestáticos independientemente de la concentración – Aumentos de dosis pueden ser necesarios para
especies más resistentes (Candida glabrata)
• Éxito dosificación: mantener AUC:MIC > 50– Ej. mantener concentraciones 1-2 x MIC durante
todo el intervalo entre dosis
Azoles - Farmacodinámica
ANTIFUNGICOS AZÓLICOS
• Indicaciones: Levaduras e hifas. Su pobre absorción limita su uso a infecciones cutáneo-mucosas.
• Farmacocinética– Absorción oral variable, depende del pH (frecuentemente tomado
con cola o zumos)– T1/2 7 - 10 horas– Protein binding > 99%– Eliminación: Hepática, biliar y renal
KETOCONAZOL
• Efectos adversos
– N&V, peor con dosis elevadas (800 mg/día)
– Hepatoxicidad (2-8%), aumento de transaminasas, hepatitis
– Inhibición del CYP P450 dosis dependiente (responsable de la síntesis de testosterona)
• Ginecomastia, oligospermia, descenso de la libido
– Inhibición del CYP P450 dosis dependiente (responsable de la síntesis adrenal de cortisol)
KETOCONAZOL
• Potente inhibidor del CYP P450 3A4
– Rifampicina y fenitoina disminuyen nivel de ketoconazol
– Ketoconazol aumenta los niveles de ciclosporina, warfarina, astemizol, corticosteroides y teofilina
– Muchas de estas interacciones son importantes
• Fármacos que aumentan el pH gástrico disminuyen los niveles plasmáticos de ketoconazol
– Antácidos, omeprazol, bloqueadores H2
Interactiones farmacológicas
KETOCONAZOL
• Fungistático
• Aumento de resistencias
• Espectro limitado
• (Interacciones farmacológicas)
• Mejor tolerado
• Presentaciones IV/PO
• Farmacocinética favorable
VENTAJAS DESVENTAJAS
FLUCONAZOL
• Bueno frente a C. albicans y Cryptococcusneoformans
• Otras especies de Cándida con frecuencia exhiben resistencia primaria
C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis
C. tropicalis
C. kefyr
Siempre resistentes Algunas veces resistente
FLUCONAZOL: ESPECTRO DE ACTIVIDAD
• Modificación de la diana enzimática
• Vía de síntesis del Ergosterol
• Bombas de extracción
• “Exportación” del fármaco (MDR)
White TC, Marr KA, Bowden RA.
Clin Microbiol Review 1998;11:382-402
MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIFÚNGICA
• Utilizable por vía EV y PO
– Biodisponibilidad > 90%
• Farmacocinética lineal
– t 1/2 = ~24 horas
– Cmax (400 mg IV) = 20 µg/ml
– Unión a proteínas < 12%
– Vd 0.85 L/kg
– >90% excretado sin metabolizar por el riñón
FLUCONAZOL: FARMACOCINÉTICA
• N&V, rash:– Más frecuente a altas dosis y en pacientes con SIDA– Aumento asintomático de enzimas hepáticos (7%)
• Interacciones medicamentosas:– Puede aumentar las concentraciones de fenitoina,
ciclosporina, rifabutina, warfarina, y zidovudina.– La Rifampicina reduce los niveles de fluconazol a la
mitad.
FLUCONAZOL: EVENTOS ADVERSOS
ITRACONAZOL
• Mejor tolerado• Presentaciones IV/PO• Farmacocinética favorable• No EA endocrinos• Amplio espectro • Alimentos aumentan
absorción• Liposoluble: Buena
distribución en hueso, saliva, tejido adiposo
• Metabolismo hepático
• No atraviesa la BHE
• Inhibe el metabolismo de múltiples fármacos (ej. anticoagulantes orales)
VENTAJAS DESVENTAJAS
EFECTOS ADVERSOS
• Nausea, vómitos, hipokaliemia, hipertensión, edema, interacciones farmacológicas.
EFECTOS ADVERSOS
• Nausea, vómitos, hipokaliemia, hipertensión, edema, interacciones farmacológicas.
• Vida media 30-40 horas.
• Por vía oral en dermatofitosis & candidiasis vulvo-vaginal.
• IV solo en infecciones severas.
• Eficaz en histoplasmosis asociada a SIDA .
• Vida media 30-40 horas.
• Por vía oral en dermatofitosis & candidiasis vulvo-vaginal.
• IV solo en infecciones severas.
• Eficaz en histoplasmosis asociada a SIDA .
ITRACONAZOL
EFECTOS ADVERSOS
Interacciones farmacológicas (CYP3A4):CisaprideMidazolamNisoldipino, felodipinoPimozida, quinilidaLovastatina, simvastatinaAlcaloides ergóticosMetadona
EFECTOS ADVERSOS
Interacciones farmacológicas (CYP3A4):CisaprideMidazolamNisoldipino, felodipinoPimozida, quinilidaLovastatina, simvastatinaAlcaloides ergóticosMetadona
ITRACONAZOL
• Baja biodisponibilidad de las formulaciones actuales de itraconazol PO. (F≈25%)
• Absorción dependiente del pH gástrico y variable en función del estado de alimentación en el que se encuentra el paciente (post-prandial vs en ayunas)
• Variabilidad de concentraciones plasmáticas tras la administración de dosis diarias de 100 o 200 mg de itraconazol, inter e intra-personales
• Interacciones farmacológicas por alteración de la absorción a nivel gástrico con fármacos que alteran el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los anti- H2.
¿QUÉ NO CUBRE EL ITRACONAZOL?
ITRACONAZOL 50 mg en cápsulas duras consigue niveles plasmáticos comparables a los itraconazoles en cápsulas tradicionales de 100 mg.
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
La formulación SUBACAP ™ Aplicada al Itraconazol, permite que a dosis de 50mg supere los problemas farmacocinéticos
básicos asociados con a las presentaciones tradicionales.
DOSIS 50% INFERIORES PERMITEN BIODISPONIBILIDADES MEDIAS > 90%
ITRACONAZOL 50 mg en cápsulas duras consiste en partículas micro-encapsuladas dispersas en un polímero matriz, lo cual proporciona mayor solubilidad en pH superiores
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
DOSIS 50% INFERIORES PERMITEN BIODISPONIBILIDADES MEDIAS > 90%
Itraconazol en cristales Itraconazol microencapsulado en partículas
BIODISPONIBILIDAD. Estudio CM4799Cápsula única de 100 mg ITCZ vs 100 ITCZ-SUBA ambos en ayunas
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
AUC (0-∞)
BIODISPONIBILIDAD. Estudio HGN 007Cápsula única de 100 mg ITCZ (ayunas) vs 100 ITCZ-SUBA (alimentos)
BIODISPONIBILIDAD. Estudio CM3007200 mg ITCZ vs 110 ITCZ-SUBA
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
Perfiles de concentraciones medias/tiempo (n=11)
Itra
con
azo
lpls
m(n
g/m
L)
Tiempo post-dosis
�: Itraconazol 200 mg (alimentos)
°: Itraconazol 200 mg (ayunas)
�: ITCZ-SUBA 110 mg (alimentos)
☐: ITCZ-SUBA 110 mg (ayunas)
Perfiles de concentraciones medias/tiempo (n=11)
BIODISPONIBILIDAD. Estudio 10850703Menor variabilidad después de una dosis
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
ITRACONAZOL convencionalITRACONAZOL 50mg
subacapsBENEFICIO CLÍNICO
Gran variabilidad intra paciente en la cantidad absorbida por dosis (> al 50%)
Variabilidad intra paciente reducida por dosis (menor del 30%)
Menos variabilidad, menos variación con alimentos, dosificacion predecible
EFICACIA, CONFIANZA
CÁPSULA 100 MG
Absorción muy variable, promedio 25-45 %
Cápsula 50 mg
Absorción promedio 80-90%
Elimina el riesgo de pacientes con absorción muy elevada alcanzando niveles sanguíneos potencialmente inseguros
.
SEGURIDAD
Debe ingerirse con el estómago llenoAbsorción efectiva con estómago lleno y
vacío
Puede ingerirse independientemente de las comidas, compliance mejorada
COMODIDAD
Requiere ambiente ácido para una correcta absorción
Absorción no influenciada por pH gástrico
Puede ingerirse en pacientes con acloridia o que tomen medicación que incremente el pH gástrico incluyendo
inhibidores de la bomba de protones.
MAYOR ABANICO DE PACIENTES
Tamaño de cápsula grande Tamaño de capsula pequeñoFácil ingestión
COMODIDAD
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
¿QUÉ HAY DE NUEVO CON EL ITRACONAZOL?
Shaheen Akhtar, et al. J Pak Med Assoc. 2012; 62:1049-52
American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2008; 153-160
Membrana celular• Antibióticos poliénicos• Azoles
Síntesis de DNA/RNA• Análogos de la Pirimidina- Flucitosina
Pared celular• Echinocandinas- Acetato de Caspofungina (Cancidas)
ANTIFUNGICOS SOBRE LA SÍNTESIS DE DNA
PIRIMIDINA FLUORADA RELACIONADA CON EL 5FU
FLUCITOSINA
RNA
5-FUTP
5-FUDP
5-FUMP
5-FdUMP
dUMP dTMP
5-Fluorouracil
Thymidylate synthetase
5-Flucytosine
UMP pyrophosphorylase
Cytosine deaminase
Uptake into the fungal cell
• ESPECTRO DE ACTIVIDAD LIMITADO
• RESISTENCIAS ADQUIRIDAS.
> fruto de la monoterapia
> inicio rápido
Por:
1) Disminución de la captación (Actividad permeasa)
2) Alteración del metabolismo 5-FC (actividad citosina deaminasa o UMP pirofosforilasa)
FLUCITOSINA
• INFRECUENTES
• D&V, alteraciones de la función hepática y trastornos hematológicos.
• NECESARIO: determinar hemogramas cuando se utiliza junto a Amfotericina B.
FLUCITOSINA: EFECTOS ADVERSOS
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999
Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
ANTIFÚNGICOS CONTRA LA PARED CELULAR
Membrana celular• Antibióticos poliénicos• Azoles
Síntesis de DNA/RNA• Análogos de la Pirimidina- Flucitosina
Pared celular• Equinocandinas- Acetato de Caspofungin (Cándidas)
manoproteinas
b1,6glucanos
b1,3
Quitina
ergosterol
b1,3 glucansintetasa
Membranacelular
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999
Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
LA PARED CELULAR
• Inhibe ß-(1,3) D-glucan sintetasa
• La pérdida del glucano en la pared celular conlleva fragilidad osmótica
• Espectro:– Candida spp incluye no-albicans resistentes a
fluconazol
– Aspergillus spp. Pero no frente a otros mohos (Fusarium, Zygomycosis)
– No cubre Cryptococcus neoformans
EQUINOCANDINAS
OH
H H
HO
OH
H NH
O
NHH
HO
H2N
HO O
NH
H3C
HO H
H
O
NH
H
HO OH
H
H NH
NH
O
CH 3
OH
H
HO
N
OH
OH
H
DiBAC
Bowman et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3001-12
LAS EQUINOCANDINAS ACTÚAN EN LAS PUNTAS APICALES DE LAS HIFAS DE ASPERGILLUS
• Solo EV
Indicación:
– Candidiasis invasora
– Aspergilosis invasora resistente a otros tratamientos
Dosis & administración
– 70 mg día 1, seguidos de 50 mg/día• Aumentar a 70 mg /día en las no respondedoras
• Disminuir a 35/día en casos de disfunción hepática moderada-severa
Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10, 2011- www.FDA.gov
ACETATO DE CASPOFUNGINA
Antonio Cassone and Arturo Casadevall. Recent Progress in Vaccines against Fungal Diseases Curr Opin Microbiol. Aug 2012; 15(4): 427–433.
VACUNAS
Lactobacillus plantarum P17630 vs Candida albicans
Lactobacillus plantarum P17630
Mejor adhesión
Culici, M., Sasso, M.D., Braga, P.C. Adhesion of Lactobacillus plantarum P 17630 to vaginal epithelial cells and itsinfluence on Candida albicans adhesion.GIMMOC 2004; 8: 34-41
Lactobacillus plantarum P17630 reduce significativamente la adherencia de C.albicans,
reestableciendo la microbiota normal vaginal en mujeres con VVC
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
Culici, M., Sasso, M.D., Braga, P.C. GIMMOC 2004; 8: 34-41
L. plantarum P 17630 reduce la adhesión de C.
albicans a las células epiteliales vaginales mediante una acción competitiva
L. plantarum libera moléculas antiadherentes en el medio
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
Lactobacillus plantarum P17630
La adhesión a VEC y la acción competitiva frente a C. albicans del Lactobacillus plantarum
P17630 es cepa específica
La capacidad de adherencia de C. albicans a las células epiteliales vaginales en presencia de L.
plantarum P 17630, es significativamente más baja que en ausencia del probiótico.
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
Lactobacillus plantarum P17630
• El yogurt oral o vaginal no es útil ya que:– Las cepas de lactobacilos no se adhieren a las CEV
– La microbiota predominante es L. crispatus, no L.
acidophilus o L. bulgaricus
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
Lactobacillus TIPS
• Nombre común: Árbol del té
• Taxonomia: myrtaceae
• Principales moléculas activas:
• Alcoholes mono & sesquiterpénicos
– Terpinen-4-ol (29-45%)
– γ-terpinen (10-28%)
– α-terpinen (2,7 –13%)
– 1,8-cineol (4,5 – 16,5%)
– (1 – 5%), α-pinen, limonen, ρ-cimen y terpinolen
FITOTERAPIA: Melaleuca alternifolia
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
WHO Monographs on selected MP
Inhibición in vitro (MIC 1,1-2,2 mg/ml) de
– Trichophyton mentagrophites,
– Trichophyton rubrum,
– Microsporum canis,
– Masssezia furfur,
– Candida albicans,
– Cryptococcus neoformans,
– Pityrospermum ovale
– Trichosporon cutaneum
TRATAMIENTOS COADYUVANTES
FITOTERAPIA: Melaleuca alternifolia
CONCLUSIONES
1. La candidiasis VV es un motivo de consulta de elevada frecuencia
2. La prevalencia de los distintos tipos de Candida spp. ha variado enla última década, siendo cada vez más predominante especiesresistentes al fluconazol
3. La mayoría de los azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol,…)presentan problemas de absorción, biodisponibilidad einteracciones medicamentosas
CONCLUSIONES
4. Cada vez son más frecuentes las resistencias a fluconazol siendoel itraconazol la opción a considerar
5. La presentación en cápsulas duras de itraconazol 50 mg mantienela eficacia de itraconazol convencional resolviendo los problemasde biodisponibilidad, aceptación y tolerancia
6. Existen tratamientos coadyuvantes como el uso de lactobacilos ofitoterapia que ayudan a mejorar la sintomatología