Biomaterials Research (2006) 10(2) : 55-60

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Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

새로운 비대칭 미세다공성 뼈재생유도막의 제조 및 분석

Novel Fabrication and Characterization of Asymmetrically PorousMembrane for Effective Guided Bone Regeneration

김준호·오세행·이진호*

Jun Ho Kim, Se Heang Oh, and Jin Ho Lee*

한남대학교 신소재공학과Department of Advanced Materials, Hannam University, Daejeon 306-791, Korea(Received March 15, 2006/Accepted May 12, 2006)

Porous guided bone regeneration (GBR) membranes with selective permeability, hydrophilicity, and adhesiveness withbone were prepared using polydioxanone (PDO) and Pluronic F127 by an immersion precipitation method. The PDO/Pluronic F127 membranes were fabricated by immersing PDO/Pluronic F127 mixture solution [in N-Methyl-2-pyr-rolidone (NMP)] in a mold into water. The PDO/Pluronic F127 mixture was precipitated in water by the diffusion ofwater into PDO/Pluronic F127 mixture solution. It was observed that the membrane has an asymmetric column-shapeporous structure. The top surface of the membrane (water contact side) had nano-size pores (~100 nm) which caneffectively prevent from fibrous connective tissue invasion but permeate nutrients, while the bottom surface (mold con-tact side) had micro-size pores (~70 µm) which can improve adhesiveness with bone. From the investigations ofmechanical property, water absorbability, and model nutrient permeability of the membranes, the hydrophilized PDO/F127 (3 wt%) membrane seems to be a good candidate as a GBR membrane for the effective permeation of nutrientsas well as the good mechanical strength to maintain a secluded space for the bone regeneration.

Key words: Guided bone regeneration, Bone defect, Selective permeability, Polydioxanone (PDO), Pluronic F127

서 론

상된 뼈조직의 재생은 정형외과, 성형외과, 치과(구강악

안면외과)를 비롯하여 삶의 질과 밀접한 관계를 가지는

영역에서 매우 중요한 위치를 차지하고 있다. 교통사고 및 스

포츠 활동 등에 의한 골절, 암조직의 제거, 성형을 목적으로

한 수술 및 치주질환 등으로 뼈조직의 손상이 발생한 경우, 결

손부위는 고도로 분화된 뼈조직보다, 덜 분화된 상피조직, 섬

유결합조직에 의해 먼저 채워져 뼈조직의 재생을 방해하게 된

다.1-3)

이러한 뼈조직 재생에 부정적인 역할을 하는 상피조직

및 섬유결합조직의 침투를 물리적으로 차단하고, 뼈조직 재생

에 유용한 세포 및 물질만을 결손부에 접근시켜 원하는 뼈조

직으로 재생을 유도하는 치료술을 뼈재생유도술 [guided bone

regeneration (GBR)]이라 하며, 이에 사용되는 막을 뼈재생유도

막(GBR membrane)이라 한다. 치아 임플란트 수술 시에는 치

조능에 국소적 뼈결손이 있거나 표면이 불규칙한 경우엔 시술

된 임플란트 표면이 뼈조직으로 완전히 피개되지 못하는 경우

가 많다. 특히 치경부 측에서 임플란트 표면이 노출되면 여러

가지 문제점을 유발하게 된다. 최근에는 노출된 임플란트 표면

을 뼈 대체재료와 뼈재생유도막을 이용하여 피개하는 술식이

보편적으로 사용되고 있다.4) 뼈재생유도술의 개념은 1980년대

Nyman5)과 Gottlow

6) 등이 정립한 조직재생유도 개념에 근거

하여 Dahlin7)이 최초로 뼈재생유도막을 사용하여 뼈 재생이

가능함을 보고하면서 구체적으로 정립되기 시작했으며, 뼈재생

유도술은 체외 (in vitro)에서 뼈조직을 재건하여 결손부에 이식

하는 조직공학적 접근방법에 비해 매우 손쉬운 치료방법이므로

이에 적합한 뼈재생유도막의 개발에 수많은 연구자들이 노력을

기울이고 있다. 뼈재생유도막으로 사용되는 재료는 크게 천연

고분자 [콜라겐 (collagen),8-11)

알긴산 (alginate)3,12)

등]와 합성

고분자 [테프론 (expanded-polytetrafluoroethylene (e-

PTFE)),13-15)

폴리락틱산 (poly(lactic acid) (PLLA)),16,17)

폴리글

리콜산 (poly(glycolic acid) (PGA)), 폴리락틱산-글리콜산 공중

합체 (poly(DL-lactic-co-glycolic acid) (PLGA))18-20)

등]로 나눌

수 있다. 천연고분자의 경우, 생체적합성은 양호하나 물성이 약

하며 체내에서 쉽게 흡수되어 뼈재생유도막으로의 기능을 충족

시키기에는 아직까지 해결해야 할 점이 많은 것으로 알려져 있

으며, 합성고분자의 경우, 생체적합성이 우수한 e-PTFE를 이용

한 연구로부터 뼈 재생에 긍정적인 결과들이 발표되고 있으나,

체내에서 분해되지 않아 뼈가 재생된 후 다시 이차수술을 통

해 제거해야 된다는 단점을 안고 있다.21)

이러한 이유로 최근*책임연락저자: jhlee@hannam.ac.kr

손

56 김준호·오세행·이진호

Biomaterials Research 2006

에는 생분해성 합성고분자를 이용한 연구가 주를 이루고 있다.

일반적으로 뼈재생유도막은 아래와 같은 요건을 충족하는 것

이 바람직하다고 알려져 있다. 먼저 생체적합성을 가져야 하

며, 상피조직의 이동을 방지하고 섬유결합조직의 침투를 방지

하기 위해 적절한 폐쇄성을 지녀야 하고, 뼈 결손부에서 뼈 재

생이 일어날 공간을 유지시킬 수 있을 정도의 기계적 물성을

가져야 한다. 또한 막의 가장자리로부터 섬유결합조직의 침투

를 방지하기 위해 주변 뼈조직에 잘 점착할 수 있어야 하고,

뼈 재생에 필수적인 영양분 및 산소가 쉽게 투과되어야 하며,

주변 정상조직의 손상 방지 및 시술 용이성 부여를 위해 유연

한 특성을 지녀야 하고, 뼈 재생 후 재수술을 통한 제거가 필

요없도록 생분해성을 지녀야 한다.18,22-25)

최근 생분해성 고분

자에 관한 지속적인 연구에 힘입어 생분해성 고분자를 기초로

한 Guidor®, Vicryl Periodontal Mesh

®, Biomesh

® 등의 제

품이 출시되고 있지만, 합성고분자의 딱딱한 (brittle) 성질로 인

한 시술의 어려움과 뼈조직과의 낮은 점착성 (막이 들떠서 섬

유결합조직이 침투가능) 등 뼈재생유도막으로의 바람직한 요구

사항을 충족시키지 못하고 있는 실정이며, 이로 인해 생분해성

고분자의 뼈 재생 후 재수술이 필요없다는 장점에도 불구하고

그 사용이 매우 제한적이다. 더욱이 뼈 재생에 필수적인 영양

분과 산소의 투과는 가능하지만 섬유결합조직의 침투를 억제할

수 있는 성질을 동시에 지니는 선택적 투과막은 거의 전무한

실정이다. 이에 본 연구에서는 생분해성 고분자로서 우수한 기

계적 물성 및 유연성을 지니는 polydioxanone (PDO)에 친수

성 고분자인 Pluronic F127을 일정 비율로 소량 혼합하고, 이

고분자 혼합용액으로부터 함침·침전법 (immersion precipitation

method)에 의해 친수성, 비대칭성 다공구조 및 선택적 투과성

이 부여되는 고분자막을 제조하고, 이들 고분자막의

morphology 분석, 기계적물성 측정, 친수성 및 모델 자양분의

투과성 평가 실험을 통해 뼈재생유도막으로의 사용 가능성을

타진하고자 하였다.

재료 및 방법

실험재료

뼈재생유도막 제조를 위해 생분해성 고분자인 PDO (Mw,

~200,000)를 삼양사로부터 제공받아 사용하였으며, 뼈재생유도

막에 친수성을 부여하기 위해 Pluronic F127 (EG99PG65EG99,

Mw 12,500; BASF, USA)이 첨가제로 사용되었다. 두 고분자

의 공용매 (co-solvent)로서는 인체에 일정량 사용시 독성이 없

다고 알려진 N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP, Junsei, Japan)26)

가 사용되었다.

뼈재생유도막의 제조

생분해성 고분자인 PDO와 친수성 고분자인 Pluronic F127

을 일정비율(0, 3, 5 wt%; PDO base)로 혼합한 후, 이를

NMP에 넣고 100oC로 가열하여 10 wt%의 고분자 혼합용액

을 제조하였다. 이를 일정한 크기의 몰드(50 × 50 × 0.4 mm)에

캐스팅 한 후, 고분자 혼합용액을 포함한 몰드를 비용매 (non-

solvent)인 초순수에 상온에서 1시간동안 함침시켰다. 초순수

와 접촉하는 순간, 용매-비용매 치환 (solvent-nonsolvent

exchange)에 의해 고분자 용액의 표면 (top surface)에서 침전

이 형성되었으며, 서서히 고분자 용액의 아랫부분 (sublayer)으

로 물의 확산 (diffusion)에 의해 침전이 형성되어 갔다. 형성

된 고분자 침전막은 과량의 초순수로 6시간 동안 세척하여 잔

여 NMP를 제거해 주었으며, 진공 건조하여 친수화된 미세다

공성 뼈재생유도막을 제조하였다 (Figure 1). 이때 제조된 막의

두께는 약 0.4 mm이었으며, 생분해성 고분자인 PDO의 분해

를 방지하기 위해 분석에 사용하기 전까지 진공오븐에서 보관

하였다.

뼈재생유도막의 Morphology 분석

제조된 다공성 뼈재생유도막의 다공 크기, 분포 및 형태 분

Figure 1. Schematic diagram showing porous PDO or PDO/F127 membrane fabrication process.

새로운 비대칭 미세다공성 뼈재생유도막의 제조 및 분석 57

Vol. 10, No. 2

석은 scanning electron microscopy (SEM; S-3000N, Hitachi,

Japan)를 사용하였다. 제조된 뼈재생유도막을 약 5 × 5 mm의

크기로 잘라 platinum으로 진공 증착하여, 막 양 표면 (top

& bottom surface)과 단면의 다공크기 및 형태를 관찰하였다.

기계적 물성 분석

인장강도 (Tensile strength) 측정

제조된 뼈재생유도막의 기계적 물성을 평가하기 위해 인장

시험이 수행되었으며, 이를 위한 시편은 시편제조기 (ASTM D

638 type V)를 이용하여 제작하였고, UTM 인장기기 (AG-

5000G, Shimadzu, Japan)에 위치시켜 측정되었다. 이때, cross-

head speed는 10 mm/min로 수행되었으며, data acquisition

system을 이용하여 stress-strain 곡선을 얻었고, 이로부터 막의

인장강도 및 유연성 정도를 평가하였다.

봉합강도 (Suturing strength) 측정

뼈재생유도막의 인체 적용 시, 경우에 따라 봉합을 통해 막

을 손상 뼈조직 주변에 고정시킬 필요가 있으며, 본 연구에서

제조한 뼈재생유도막이 이에 적합한 물성을 가지는지를 확인하

기 위해 봉합강도를 측정하였다. 대조군으로는 현재 치주질환

및 임플란트 시술 시 실제 널리 적용되고 있는 Bio-Gide®

(collagen membrane; Geistlich Pharm AG, Switzerland)가

선정되었다. 시편은 1 cm × 2 cm 크기로 제조하였으며, 길이

방향으로 한쪽 끝 부분의 정 중앙 (가장자리로부터 내부로 2

mm 위치)을 Nylon 봉합사 (5-0, Ailee, Korea)로 봉합하고,

이를 UTM에 위치시켜 10 mm/min의 cross-head speed로

인장시험을 수행하였다. 봉합강도는 data acquisition system을

이용하여 얻어진 시편 단위 두께당 fracture force로 정의하였

으며, 시편의 건조 상태와 젖은 상태에서 봉합강도를 각각 비

교·분석하였다.

뼈재생유도막의 친수성 및 Pluronic F127의 안정성 분석

산소 및 자양분의 효과적인 투과에 핵심적인 역할을 하는 뼈

재생유도막의 친수성 정도 평가는 물흡수 시간 (absorption

time) 측정을 통해 관찰하였다. 주사바늘을 이용해 뼈재생유도

막의 윗면 (top surface)에 초순수를 떨어뜨렸을 때 얼마나 빨

리 막 내부로 흡수되는지를 측정하여 막의 친수성 정도를 평

가하였다. 또한, 제조된 뼈재생유도막을 초순수 (37oC) 내에 담

궈 일정기간 (1일과 7일) 흔들어 준 다음 (50 rpm), 이를 꺼

내어 초순수로 조심스럽게 세척 후, 진공건조하여 위와 동일한

물 흡수성 평가를 하여 뼈재생유도막 내에 포함되어있는

Pluronic F127의 막에서의 안정성 (leaching stability)을 평가

하였다.

뼈재생유도막의 투과성 분석

뼈재생유도막을 통한 자양분 투과 정도를 평가하기 위해,

fluorescein isothocyanate-bovine serum albumin (FITC-BSA;

Sigma, USA)이 모델 자양분으로 사용되었으며, 투과성 분석을

위해 3 mL의 부피를 가지는 side-by-side diffusion cell

(diffusion area, 0.64 cm2)이 이용되었다. FITC-BSA를

phosphate buffered saline (PBS, pH ~7.4)에 1 mg/mL의

농도로 용해한 다음, 이를 PDO, PDO/Pluronic F127 및

Bio-Gide® 막이 장착된 diffusion cell의 한쪽 cell (donor

cell)에 3 mL를 채워주고, 다른 쪽 cell (receptor cell)에는 3

mL의 PBS를 채워주었다. 이를 37oC의 인큐베이터에서 12시간

동안 교반시켜 주었으며, 일정시간마다 receptor cell의 전체

PBS을 채취하고 새로운 PBS을 채워주는 방법을 이용하여 시

료를 채취하였으며, Fluorescence spectrophotometer (RF-

5301 PC, Shimadzu)를 이용하여 투과된 FITC-BSA의 양을

측정하였다 (excitation wavelength, 494 nm; emission

wavelength, 520 nm).

결과 및 고찰

PDO는 의료용으로 널리 사용되는 생분해성 고분자인 PGA,

PLLA 및 PLGA에 비해 훨씬 더 유연성 (flexibility)과 질긴 성

질 (toughness)을 가지고 있으나,27)

PDO를 용해시킬 수 있는

용매가 극히 제한적이어서 실제 응용이 널리되지 못하고 있

다. 그러나 봉합이 요구되는 부위에 뼈재생유도막으로서 적용

하기에는 바람직한 물성 (유연성과 질긴 성질)을 지니고 있어,

본 연구에서는 PDO를 뼈재생유도막 제조를 위한 매트릭스 재

료로 선정하였고, 이에 친수성을 부여하기 위한 첨가제로

Pluronic F127을 선정하였다. 두 고분자 모두 미국 식품의약청

(FDA)으로부터 체내 사용을 승인받은 고분자들이다. 이들을

NMP에 용해시켜 용액상태로 제조하고 함침·침전법을 이용하

여 친수성, 선택적 투과성 및 비대칭성 다공구조를 가지는 뼈

재생유도막을 제조하였다. Figure 2는 PDO/Pluronic F127 (3

wt%)로 제조된 뼈재생유도막의 SEM 사진을 나타내고 있다. 그

림에서 보듯이, 막의 단면은 컬럼 형태의 비대칭성 구조를 가

지며 단면의 두께는 사용된 몰드 두께와 유사한 약 0.4 mm

임을 확인할 수 있었다. 또한 뼈재생유도막의 윗면 (초순수와

접촉된 면)은 섬유결합조직의 침투는 막을 수 있지만 산소 및

자양분은 쉽게 투과시킬 수 있을 정도의 약 100 nm의 다공

크기를, 아랫면 (몰드와 접촉된 면)은 주변의 뼈조직과 잘 점착

할 수 있도록 비교적 큰 다공크기 (약 70 µm)를 가져, 뼈

재생에 효과적인 형태의 구조로 되어 있음을 관찰할 수 있었

다.28,29)

이러한 독특한 형태의 막 형성은 고분자용액과 비용매

(nonsolvent)인 물과의 상분리 현상으로 설명될 수 있다.30)

그

림에 나타내지는 않았지만, Pluronic F127 첨가 없이 PDO

만으로 제조된 막의 경우에도 동일한 다공형태를 가짐을 관찰

하였다.

제조된 뼈재생유도막의 Pluronic F127 첨가량에 따른 물성

변화를 인장강도와 봉합강도 측정을 통해 분석하였으며, 그 결

과를 각각 Figures 3과 4에 나타내었다. 그림에서 보듯이,

Pluronic F127의 혼합비율이 증가할수록 Pluronic F127의

plasticizer effect에 기인되는, 인장강도의 감소 및 유연성의 증

58 김준호·오세행·이진호

Biomaterials Research 2006

가 현상을 관찰할 수 있었으나, 그 차이는 그리 크지 않았다.

봉합강도 측정으로부터, 제조된 뼈재생유도막의 경우 상품화되

어 사용되고 있는 Bio-Gide® 막의 경우와는 달리 건조 및 젖

은 상태의 물성 차이가 없음을 관찰할 수 있었으며 (Figure

4), 제조된 뼈재생유도막 (Pluronic F127의 첨가량에 상관없이)

의 물성이 젖은 상태의 Bio-Gide® 막 (인체 적용시 생리식염

수에 10여분 정도 적셔서 사용)과 유사한 봉합강도, 즉 실제

인체 적용시 충분한 봉합강도를 가질 수 있음을 확인하였다.

첨가된 Pluronic F127에 의한 봉합강도 차이는 그다지 크게

나타나지 않았다.

제조된 PDO/F127 막의 친수성 정도와 PDO/F127 막 내에

존재하는 Pluronic F127의 수용액상에서의 안정성 (leaching

stability)을 물 흡수성 측정을 통해 각각 관찰하였으며, 그 결과

를 Table 1에 나타내었다. 표에서 보듯이 Pluronic F127이

첨가되지 않은 PDO 막의 경우, 물에 서서히 젖어드는 현상

(absorption time, ~140 sec)을 관찰하였는데, 이는 기존의

생분해성 합성고분자들 (PGA, PLLA, PLGA 등)이 물에 젖음

현상이 전혀 나타나지 않는 것과는 다른 현상이며,31)

이는 기

존 생분해성 고분자들에 비해 PDO의 소수성이 다소 약하기

때문인 것으로 판단된다.27)

Pluronic F127이 첨가된 PDO/

F127 막의 경우, Pluronic F127 첨가량이 증가할수록 물 흡

수시간이 빨라짐을 관찰할 수 있었으며, Pluronic F127의 첨

가량이 3 wt% 이후로는 물 흡수시간의 차이가 크지 않아, 3

wt%가 친수성 부여를 위한 최적농도로 판단되었다. 친수성이

부여된 막은 산소 및 자양분을 포함하는 체액의 침투가 쉽게

이루어져 손상부위로의 효과적인 공급에 의해 뼈 재생에 매우

긍정적이리라 판단된다. PDO/F127 막에 포함되어 있는

Pluronic F127의 막 내 안정성 (leaching stability)을 평가한

결과, PDO/F127 막을 1주일간 물 속에 담갔다 꺼낸 후에도

막의 물 흡수시간이 변하지 않는 것으로 보아 Pluronic F127

이 막 내부에 안정하게 존재함을 확인할 수 있었다. 이는

Pluronic F127에 존재하는 PPG 사슬과 PDO matrix 간의

Table 1. Absorption time of PDO and PDO/F127 membranes withdifferent Pluronic F127 compositions

Pluronic F127 compositions(PDO base, wt%)

Absorption time (sec)

0 day* 1 day 7 day

0 ~ 140 ~ 140 ~ 140

3 ~ 45 ~ 45 ~ 45

5 ~ 40 ~ 40 ~ 40

*Incubation time of membrane in water (37 o

C, 50 rpm shaking)

Figure 2. SEM photographs showing the morphologies of the top, cross-sectional, and bottom surfaces of PDO/F127 (3 wt%) membrane(*, pore size).

Figure 3. Stress-strain curves of PDO and PDO/F127 membranes(membrane thickness, ~0.40 mm).

Figure 4. Comparison of suturing forces of PDO and PDO/F127membranes with commercial Bio-Gide

® membrane (n=3).

새로운 비대칭 미세다공성 뼈재생유도막의 제조 및 분석 59

Vol. 10, No. 2

hydrophobic interaction과 PDO matrix 내에서 Pluronic

F127 사슬의 entanglement에 의해 기인되는 현상이라 판단된

다. 이상의 기계적 물성과 물 흡수성 평가로부터, Pluronic

F127이 3 wt% 첨가된 경우가 PDO/F127 막 제조의 최적조

건으로 판단되어, 이후의 실험에 사용되었다.

앞에서도 논의되었듯이, 뼈재생유도막을 통한 산소 및 자양

분의 투과는 뼈 재생에 매우 중요한 요소로 인식되고 있으며,

이를 평가하기 위해 본 연구에서는 모델 자양분으로 FITC-BSA

가 사용되었다. Figure 5에 PDO, PDO/F127 (3 wt%) 및

Bio-Gide® 막을 통한 FITC-BSA의 시간에 따른 투과 거동을

나타내었다. 그림에서 보듯이, 막을 통한 FITC-BSA의 투과가

막의 종류에 상관없이 시간에 따라 거의 선형적으로 증가하고

있으며, PDO/F127 (3 wt%), PDO, Bio-Gide® 막의 순으로

투과정도가 우수한 것으로 나타났다. Type I 및 type III

collagen으로 구성된 Bio-Gide® 막의 경우, 친수성 막임에도

불구하고 조밀한 막구조 (compact structure)에 의해 FITC-

BSA의 투과가 느리게 나타나는 것으로 생각되며, 본 연구에서

제조한 PDO 및 PDO/F127 (3 wt%) 막은 컬럼형태의 독특

한 다공구조에 의해 Bio-Gide® 막보다 FITC-BSA의 투과성이

우수하게 나타났으며, PDO/F127 (3 wt%) 막의 경우,

Pluronic F127에 의해 부여된 친수성에 의해 상대적으로 소수

성인 PDO 막에 비해 투과성이 우수해, 뼈 재생에 효과적인

자양분 투과 거동을 나타내는 것으로 판단된다.

결 론

본 연구에서는 친수성, 선택적 투과성 및 주변 뼈 조직과의

우수한 점착성을 가질 수 있는 뼈재생유도막을 PDO와

Pluronic F127 혼합용액의 함침·침전법에 의해 제조하였다.

제조된 뼈재생유도막은 뼈 재생에 필수적인 자양분과 산소의

투과는 용이하나 뼈 재생의 방해물인 섬유결합조직의 침투는

억제시킬 수 있도록 선택적 투과가 가능한 비대칭적 다공형태

(약 100 nm의 다공크기를 가지는 면과 주변 뼈조직과의 우수

한 점착성을 부여할 수 있는 약 70 µm의 다공크기를 가지는

면으로 구성)를 가져, 뼈 재생에 효과적인 환경 제공이 가능함

을 예측할 수 있었다. 기계적 물성과 물 흡수성 평가로부터

PDO/F127 (3 wt%) 막이 친수화된 뼈재생유도막으로 적합한

조건이라 판단했으며, 모델 자양분인 FITC-BSA의 투과 거동을

통해 PDO/F127 (3 wt%) 막이 우수한 자양분 투과 특성을

가짐을 확인하였다. 이상의 결과들로부터 본 연구에서 제조된

PDO/F127 (3 wt%) 막의 뼈재생유도막으로서의 응용 가능성을

확인할 수 있었으며, 현재 PDO/F127 (3 wt%) 막과 대조군

으로 PDO 및 Bio-Gide® 막을 이용하여 in vivo 뼈재생 거

동 평가를 위한 동물실험 (SD rat을 이용한 skull defect

model)이 진행 중이다.

감사의 글

본 연구는 2005년도 한남대학교 교비학술연구비 지원에 의

하여 이루어진 것으로 이에 감사드립니다.

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® membranes (n=3).

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