novità nella patogenesi dell’acne · dieta occidentale e incremento igf-1 e insulina...
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Novitànellapatogenesidell’AcneMARIAVITTORIACANNIZZARO
UNIVERSITA’ DEGLI STUDIDI ROMA TOR VERGATA
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Acne- DefinizioneØDermatosifollicolarecaratterizzatadainfiammazionedell’unitàpilosebacea
Ø Colpiscel’80-90%degliadolescenti(14-17aaF;16-19M)
ØNel40%casipersistedopoi20aaenel7%dopoi50aa
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CaratteristicheclinicheLesioninoninfiammatorie:◦ Comedoni(puntibianchiepuntineri)
Lesioniinfiammatorie:◦ Papule◦ Pustole◦ Nodulie/ocisti
Complicazioni:◦ Cicatrici(atrofiche,ipertrofiche,cheloidi)
Localizzazioni:viso,collo,dorsoetoraceanteriore
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Presentazioneclinica
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Patogenesi4processidistinti:
•Alterazionedelprocessodicheratinizzazione•ColonizzazionefollicolaredapartediP.Acnes
•Aumentonellaproduzionedisebo
•Infiammazionealivellodell’unitàpilosebacea.
L’esattasequenzadieventinonènota,nélalorointerconnessione:patogenesicomplessa!!!
Gollnick,Fromnewfindings inacnepathogenesis tonewapproaches intreatment JEADV2015
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§Hyperproliferation andabnormaldifferentiationofkeratinocytes
§Increasedsebumsecretion
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§Lowerportionoffollicleisdilatedbyretianed/entrappedsebumandkeratinousmaterials
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§Disruptionoffollicularepitheliumpermitsdischargeoffollicularcontentsintothedermis§Bacteria,keratinandsebumleadstoreleaseofproinflammatorymediatorsandaccumulationofThelpercells,neutrophilsandgiantcells§Formationofinflammatorypapules,pustules
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§Markedinflammationcausesnodulocystic lesions
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Gollnick,Fromnewfindings inacnepathogenesis tonewapproaches intreatment JEADV2015
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Plewig andKligman (2000)wrote that
‘‘Sebum is thefuel oftheacneflame’’.
Thequestion is ‘‘Howdid thefire get started?’’.
Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014
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ACNE
FattoriOrmonali
Dieta
IperproduzioneSeboe
Ipercheratiniz-zazione
MicrobiomaeP.Acnes
Infiamma-zione
Th17
Inflammosoma
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InfiammazioneeAcneLanaturainfiammatoriadell’acneèstataassociataconl’immunitàdell’ospiterivoltacontroilPropionibacterium Acnes,uncommensaledellapelleumanacherisiedealivellodelfollicolopilosebaceo.
P.Acnes attivazioneTLR2* rilasciocitochinepro-infiammatorie(IL8,IL12)emetalloproteinasi (MMP)
Dispenza etal hannodimostratocheneipazientiaffettidaacneimonociticircolantinelsangueperifericoesprimonoaltilivellidiTRL2
• Kimetal 2002;• Su,Q.,etal.,Recognition ofPropionibacterium acnes byhumanTLR2heterodimers.Int.J.Med.Microbiol.(2016)
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Ruolodell’Immunità- What’s known?
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Ruolodell’Immunità Innata–What’s New?
Inflammasome activation byP.Acnes
NLRP3eCaspasi ditipo1maturesonostateritrovatealivellodelfollicolonell’unitàpilosebacea
P.Acnes determinailrilasciodiIl-1beIL18attraversol’attivazionedell’Inflammasoma NLRP3
Qin M,Pirouz A,KimMHetal.Propionibacterium acnes induces IL-1bsecretion viatheNLRP3inflammasome inhumanmonocytes.J Invest Dermatol 2014
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Immunitàadattativa:IL17
Agak etal(2014):IL-17ruolochiavenellacascatainfiammatoriacontroP.Acnes
•AumentataespressionediIL-17neiPBMCs delsangueperifericodiindividuisanitrattaticonP.Acnes
•PBMCs incubaticonsupernatante prelevatodallecolturediP.Acnes induconoladifferenziazionedei TCD4- T CD45inTcell producing IL-17(Th17)
•IdentificazionedicelluleIL-17ininflitrati perifollicolari subiopsieeseguitealivellodeicomedonichiusi.
Agak etal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is Regulated byVitamin AandVitamin D.J Invest Dermatol.2014.
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Agak etal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is Regulated byVitamin AandVitamin D.J Invest Dermatol.2014.
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Agaketal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is RegulatedbyVitaminAandVitaminD.J Invest Dermatol.2014.
InductionofIL-17,IL-17RA,IL-17RC,RORc andRORamRNAs expression inPBMCs stimulated withP.acnes
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ATRAand1,25D3inhibitthedevelopment ofTh17cells
Agaketal.Propionibacterium acnes Induces anIL-17Response inAcneVulgaris that Is RegulatedbyVitaminAandVitaminD.J Invest Dermatol.2014.
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IL-17:akye playerinacne?
•IlmeccanismodiinduzionediIL17dapartediP.Acnes restasconosciuto
•LapresenzadiTh17alivellodeicomedonitendeasovvertirel’ipotesichevedecom primummovens lacascatainfiammatoriadirettacontroP.Acnes
Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014
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Cascatainfiammatoria
Aumentosebo
ProliferazioneP.Acnes
Ipercheratinizzazione follicolare
ProliferazioneP.Acnes
Aumentosebo
Ipercheratinizzazione follicolare
Cascatainfiammatoria
Thiboutot DMIL-17:akey playerintheP.acnes inflammatory cascade?J Invest Dermatol.2014Cunliffe’s etal1992;
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Newinsight intheinterconnectivity ofthefourmajorpathogenic factors ofacne
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WesternDiet - mTOR - Acne§Dietaoccidentalecaratterizzatada
§Elevatacaricaglicemicadacarboidratiiperglicemici
§Assunzionediprodotticaseariinsulinotropici
§Eccessodigrassisaturi
§AggravamentoAcne
§Iperinsulinemia post-prandiale
§AumentolivellidiIGF-1
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ØmTOR èunaproteinachinasi aserinaetreoninacheregolalacrescita,laproliferazione,lamotilitàelasopravvivenzadellecellule,lasintesiproteicaelatrascrizione.
ØmTOR èsubunità cataliticadiduecomplessimolecolaridenominatimTORC1edmTORC2.
vmTORC1:◦ sensorepernutrienti,energia,livelloredox,controllalasintesiproteica.◦ stimolatodainsulina,fattoridicrescita,siero,acidofosfatidico,aminoacidi(inparticolarelaleucina)estressossidativo.
vmTORC2:◦ funzioneregolatoria delcitoscheletroattraversolastimolazionedifibrediF-actina
WesternDiet - mTOR - Acne
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WesternDiet - mTOR - AcnemTORC1
•promuovelacrescitaeaproliferazionedeicheratinociti alivellodell’acroinfundibolo
• incrementalabiosintesidilipidialivellodelleghiandolesebacee,responsabilidellaseborrea
Melnik BC1,Zouboulis CC.Potential role ofFoxO1andmTORC1inthepathogenesis ofWesterndiet-inducedacne.Exp Dermatol.2013.
•FoxO1
•Sopprimelasintesiproteica
•Inibiscelaproliferazionecellulareinducendoapoptosi
•Sopprimelasebogenesi
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Monfrecolaetaldirecentehannodimostratoche:
•mTOR èaumentatonellacutelesionaleenonlesionaledeipazientiaffettidaacnerispettoaicontrollisani
•EsisteunacorrelazionetramTOR eHOMA-IR,
WesternDiet - mTOR - Acne
MonfrecolaG.Mechanistic targetofrapamycin (mTOR)expression is increased inacnepatients’skin.Experimental Dermatology,2016,25,151–164
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Lynnetal.Adolescent Health,MedicineandTherapeutics 2016:
WesternDiet - mTOR - Acne
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WesternDiet - mTOR - Acne
Dietaoccidentalee incrementoIGF-1einsulina
TraslocazioneFoxO3nelnucleoeiperespressionemTOR
Proliferazionecellulareandrogeno-dipendenteeinduzionelipogenesi sebacea
ProcessomediatodaPI3K/AKT
Agamiaetal.FoxO1,mTOR andIGF-1inacne. British JournalofDermatology 2016Melnik BC1,Zouboulis CC.Potential role ofFoxO1andmTORC1inthepathogenesis ofWesterndiet-inducedacne.Exp Dermatol.2013.
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TRAILanddeath pathways
TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)èunsegnaledimortecellulareche◦ inducel’apoptosideisebociti umani.◦ Inducel’espressionediinvolucrinaetransglutamminasi tipo1coinvoltinelladifferenziazioneepidermica.
Èup-regolatodall’Isotretinoina
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TRAILanddeath pathways
Melnik BC.TheTRAILtoacnepathogenesis:let's focusondeath pathways.Exp Dermatol.2016
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TRAILandACNEPathogenesis
ØL’alteratadifferenziazioneterminaledicheratinociti esebociti mediatadaTRAILdefiniscel’acnecomeuna“patologiapro-sopravvivenza”delleghiandolesebaceeedeifollicoliassociataconun’insufficienteinduzionedisegnalidimortecellulare
ØLacomprensionedell’attivitàdiFoxO3aediTRAILcontribuisceadefinireilmeccanismodiazionedell’isotretinoinaedellasuaattivitàsebo-soppressiva.
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ØL’acnesipresentacomeunapatologiamultifattorialelacuieziopatogenesirestapermoltiversisconosciuta.
ØL’infiammazione,attraversol’attivazionedell’immunitàadattativaeacquisita,giocaunruolopredominantenellapatogenesidell’acneeagiscecomeprimummovens nellaformazionedelcomedone
ØL’attivazionedelpathway dimTOR conconseguenteinibizionedeisegnaliproapoptotici determinailpersistereelacronicitàdellapatologia
TakeHomeMessage
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TakeHomeMessage
ØP.Acnes restaunodeigiocatorichiavenellapatogenesidell’acne,determinandoilrichiamoeilrilasciodinumerosecitochineproinfiammatoriechemantengonoattivoilcircuitoinfiammatorio.
ØUlterioriapprofondimentinellacomprensionedellapatogenesidell’acneapronointeressantiscenariperlosviluppoel’impiegodinuovifarmaciperiltrattamentodiunapatologiaestremamentediffusaealtamenteimpattantenellaqualitàdivitadeipazienti.