nowotwory wieku dziecięcego - studenckie koło naukowe ... · 1 nowotwory wieku dziecięcego...
TRANSCRIPT
1
Nowotwory wieku dziecięcego
Trudności w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nowotworowych u dzieci
• szybki przebieg choroby
• brak swoistych objawów klinicznych
• duża wrażliwośd na leczenie przeciwnowotworowe
• późne następstwa leczenia
• współpraca w wielospecjalistycznym zespole
• Tylko 2 % występuje u dzieci; główna przyczyna zgonu w grupie 1-15 lat (zatrucia, urazy)
• Nowotwory nienabłonkowe (układ krwiotwórczy, nerwowy, tkanki miękkie)
• Niektóre maja charakter wrodzony: neuroblastoma, fibrosarcoma congenitum
2
• Białaczki (30%)
• Nowotwory mózgu (20%)
• Chłoniaki nieziarnicze i ziarnica złośliwa (12%)
• Neuroblastoma
• Mięsaki tkanek miękkich
• Guz Wilmsa
pewne nowotwory są składowymi zespołów٭genetycznych (WAGR)
Neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nephroblastoma
- blastoma - zarodkowy, niedojrzały, płodowy
- nowotwory zbudowane z niedojrzałych komórek, często przypominające niektóre etapy rozwoju embrionalnego narządów
- Small round blue cell tumors – nowotwory drobnookrągłokomórkowe
Diagnostyka guzów drobnookrągłokomórkowych
• Obraz mikroskopowy • Dane kliniczne • Badania obrazowe • Immunohistochemia • Cytogenetyka, genetyka molekularna
3
Diagnostyka różnicowa guzów drobnookrągłokomórkowych
• Neuroblastoma
• PNET
• Rhabdomyosarcoma
• Chłoniak złośliwy
• Białaczka
• Desmoplastyczny guz drobnookragłokmórkowy
Objawy kliniczne nieswoiste
• Podwyższona ciepłota ciała
• Nocne poty
• Brak przyrostu masy ciała lub jej utrata powyżej 10% w ciągu 6 m-cy
• Osłabienie
• Drażliwośd, zmiana usposobienia
Objawy kliniczne swoiste
• Narastające bóle kostne (niszczenie istoty korowej przez pierwotny guz kości/ rozsadzanie jamy szpikowej przez proliferujące komórki białaczkowe)
• Trudności w chodzeniu, utykanie, zaniki mięśniowe • Uwypuklenia/ guzki podczas palpacji kości płaskich
(czaszka, łopatki) • Wytrzeszcz gałek ocznych z wylewami okularowymi
(zajęcie oczodołów przy neuroblastoma)
4
• Powiększenie obwodu brzucha, uwypuklenie okolicy lędźwiowej, okolicy nadbrzusznej
• Bóle związane z krwawieniem do guza i jego gwałtownym powiększaniem
• Guzek powiększający się w tkankach miękkich (mięsaki)
• Krwiomocz (guz Wilmsa)
• Masy groniaste widoczne w ujściu pochwy (sarcoma botryoides)
• Koci błysk (białe oko), zez
• Bóle głowy, nudności, poranne wymioty, zaburzenia równowagi, porażenie nerwów czaszkowych
• Objawy niepokojące – wykluczenie nowotworu w pierwszej kolejności, a następnie diagnostyka w kierunku innych schorzeo!
• Diagnostyka i leczenie – przesłanie do ośrodka zajmującego się kompleksową diagnostyką (precyzyjne ustalenie rozpoznania, określenie stadium zaawansowania, czynników prognostycznych) i leczeniem
Nerwiak zarodkowy (Neuroblastoma)
• Złośliwy nowotwór drobnookragłokomórkowy głównie w nadnerczu (40%) i przykręgosłupowych zwojach współczulnych (50%), zwłaszcza brzuszne
• Rozwija się z nerwowej struny grzbietowej i może pojawid się w dowolnym miejscu układu współczulnego (od głowy do miednicy)
• 7-8% nowotworów wieku dziecięcego, najczęściej do 3 roku życia; 80-90% poniżej 5 r.ż możliwa zmiana wrodzona
5
• Spontaniczna remisja
• Tendencja do dojrzewania (spontanicznie lub pod wpływem leczenia)
Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy) → ganglioneuroblastoma (nerwiak zwojowy zarodkowy) → ganglioneuroma (nerwiak zwojowy)
Zaburzenia cytogenetyczne:
- amplifikacje genu MYCN, w wyniku której oraz regiony o zatartej strukturze prążkowej (homogenous staining regions – HSR) 2,4,9,12 z wieloma kopiami genów
- częste delecje chromosomu 1p35-36
Im więcej kopii onkogenu MYCN tym gorsze rokowanie; w około
25%, zwykle zaawansowanych zawierających delecję 1p35-36
Delecja dystalnego odcinka chromosomu 1 – złe rokowanie
Morfologia
• Neuroblastoma in situ
• Neuroblastoma (ubogopodścieliskowy, ubogi w schwannowskie podścielisko)
• Ganglineuroblastoma, wymieszany (bogaty w schwannowskie podścielisko)
• Ganglioneuroblastoma, guzkowy (złożony)
• Ganglioneuroma (z przewagą schwannowskiego podścieliska)
6
• Rdzeo nadnerczy, przykręgosłupowe zwoje współczulne jamy brzusznej i śródpiersia tylnego
• Mózg, szyja, miednica mała
• Wielkośd: od zmian widocznych mikroskopowy do guzów o masie powyżej 1000g; wypełniających jamę brzuszną
• Miękki, kruchy, z ogniskami martwicy, ogniskami krwotocznymi, zwapnieniami, zmianami torbielowatymi
• Dobrze odgraniczony, ale może naciekad m. in. nerkę, wątrobę i trzustkę, żyłę nerkową, żyłę główną dolną
• Małe, okrągłe/ owalne komórki, nieco większe od limfocytu komórki, hiperchromatyczne jądro, skąpa cytoplazma – typowy small blue cell tumor o niezróżnicowanym wyglądzie
• Ziarnista chromatyna = pieprz i sól
• Mitozy i ciałka apoptotyczne liczne
• Lite pola z rzadka pooddzielane przez skąpe pasemka łącznotkankowe z naczyniami i nielicznymi komórkami Shwanna
• Rozetki Homera-Wrighta – komórki skupiają się wokół pilśni neuronalnej
• IHC: synaptofizyna, NSE, neurofilamenty, chromogranina, Ujemne CD99 i wimentyna
3 podtypy neuroblastoma:
niezróżnicowany,
niskozróżnicowany
różnicujący się (obfita pilśo neuronalna i 5% lub więcej neuroblastów różnicujących się w kierunku komórek zwojowych)
7
Nerwiak zwojowy (ganglioneuroma) – najlepiej zróżnicowany, najlepiej dojrzały
Łagodny nowotwór zwykle powyżej 10 roku życia
Głównie śródpiersie tylne i przestrzeo zaotrzewnowa
W najlepiej zróżnicowanym komórki zwojowe w podścielisku z komórek Schwanna
Typ dojrzewający (dojrzewające neuroblasty i komórki zwojowe wraz z dojrzałymi komórkami zwojowymi wśród schannowskiego podścieliska) i typ dojrzały (dojrzałe komórki zwojowe wśród schwannowskiego podścieliska)
Klasyfikacja Shimady
• Charakter podścieliska
• Odsetek komórek różnicujących się w kierunku komórek zwojowych
• Indeks mitotyczno-kariorektyczny (liczba mitoz +
liczba jąder piknotycznych i apoptotycznych z cechami karryorhexis w 5000 komórkach; niski < 100, średni < 200, wysoki > 200
• Wiek pacjenta (poniżej 1,5 r; 1,5 – 5 lat, powyżej 5 lat)
Nowotwory bogatopodścieliskowe
• Duża ilośc schwannowskiego podścieliska, podobne do neurofibroma lub Schwannoma
1. Typ dobrze zróżnicowany: w podścielisku
równomiernie rozproszone izolowane neuroblasty 2. Typ mieszany: neuroblasty tworzą w podścielisku
nieotorebkowane gniazda 3. Typ guzkowy: makroskopowo widoczny jest jeden
lub kilka dobrze odgraniczonych guzków ubogopodścieliskowego neuroblastoma
8
Nowotwory ubogopodścieliskowe
1. Typ niedojrzały, niezróżnicowany: mniej niż 5% neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych
2. Typ dojrzewający, różnicujących się 5% lub więcej neuroblastów dojrzewających do komórek zwojowych
Klinika
• Naciekanie okolicznych tkanek i przerzuty do węzłów chłonnych, kości (czaszki), szpiku, skóry (drogą naczyo chłonnych i krwionośnych)
• Katecholaminy, ale nadciśnienie rzadziej niż w guzach chromochłonnych
Czynniki rokownicze
• Wiek dziecka – dzieci poniżej 1 r.ż lepiej rokują niż starsze na porównywalnym etapie choroby
• Stadium zaawansowania klinicznego • Budowa mikroskopowa guza oceniona według jednej z klasyfikacji
prognostycznych • Amplifikacja MYCN • Delecja dystalnego odcinka krótkiego ramienia chromosomu pierwszego • Nadekspresja TrkA (receptor nerwowego czynnika wzrostu) • Trisomia chromosomu 17q • Ploidia guza • Brak lub niska ekpresja telomerazy • Ekspresja Cd44 • Wzrost stężenia ferrytyny • Stosunek kwasy wanilinomigdałowego do homowanilinowego
9
Obwodowy niedojrzały guz neuroektodermalny Peripheral primitive neuroectodermal tumor PNET
• Guz Askina (small cell tumor of thoracopulmonary region)
• Pozaszkieletowy guz Ewinga
70-80% przed lub około 20 roku życia
Charakterystyczna cecha – zrównoważona translokacja t(11;22)(q24;12) EWS-FLI1- fuzyjny gen pełniący funkcję onkogenu kodujący czynniki transkrypcyjne
Cechy różnicowania neuroektodermalnego
• Bolesny w większości umiejscowiony głęboko w tkankach miękkich tułowia (obszar okołokręgosłupowy lub kooczyny dolnej
• Szybko rosnący guz
• Klatka piersiowa (żebra, opłucna, płuca) guz Askina
• Wrażliwy na chemioterapię (najlepsze wyniki skojarzenie leczenia chirurgicznego, chemio- i radioterapii); 5-letnie przeżycie 20-30%
• Przerzuty do płuc, kości, węzłów (obecne u 25-50% chorych w momencie rozpoznania)
Morfologia
• Lite pola lub zraziki otoczone uciśniętymi cienkościennymi naczyniami ze skąpa ilości tkanki łącznej (barwienie na obecnośd włókien retilkulinowych)
• Monotonne małe komórki o skąpej cytoplazmie; jądro komórkowe z wyraźną błoną jądrową drobnoziarnista rozproszona cytoplazmą i jednym małym jąderkiem
• Glikogen w cytoplazmie
• Martwica filigranowa
• Mitozy nie tak liczne (kontrast do niezróżnicowanego obrazu)
10
• Drugie spektrum zróżnicowania neuroendokrynnego:
• W guzach typu neuroepithelioma cytoplazma komórek jest bardziej eozynochłonna , większy polimorfizm jąder z kilkoma jąderkami; chromatyna bardziej gruboziarnista
• Często rozetki Homera-Wrighta lub Flexnera-Wintersteinera
Mięsak Ewinga
• Pierwotny złośliwy drobnookrągłokomórkowy nowotwór kości wieku dziecięcego
• Zwykle w drugiej dekadzie zycia, rzadko przed 5 r. ż, wyjątkowo u dorosłych
• Częściej u chłopców
• Trzony kości długich (często kośd udowa), kości płaskie miednicy i żeber
Klinika
• Obrzmienie i ból danej okolicy
• Gorączka, leukocytoza, podwyższone OB., spadek wagi ciała (mylne rozpoznanie osteomyelitis)
• Złamanie patologiczne
• W obrazie rtg – ognisko destrukcji + warstwowe odkładanie się okostnej nowej kości na kształt łusek cebuli
11
Morfologia
• Białawy miękki guz ze zmianami martwiczymi i krwotocznymi • Nacieka jamę szpikową, kośd, okostną
• Małe komórki, nieco większe od limfocytu, o niewielkim
polimorfizmie; w jądrach małe jąderka • Mitozy nieliczne • Wodniczki w skąpej cytoplazmie po wypłukanym glikogenie • Rozetki Homera-Wrighta przemawiają za neuroendokrynnym
różnicowaniem • Lite pola poprzedzielane skąpym podścieliskiem
Siatkówczak
• Złośliwy nowotwór wewnątrzgałkowy powstający z komórek siatkówki oka lub komórek prekursorowych, w których nastapiła mutacja lub delecja obydwu alleli genu RB1
• Postad dziedziczna, rodzinna (20-30%)
• Postad sporadyczna (70-80%)
• Ponad 90% rozpoznawanych przed 7r.ż
• Znajomośd molekularno-genetycznych podstaw onkogenezy umożliwiło objęcie badaniami przesiewowymi odpowiedniej populacji
• Postęp w diagnostyce oftalmologicznej i terapii- wyleczalnośd siatkówczaków ograniczonych do gałki ocznej wynosi ponad 90%
• Nosicielstwo zmutowanego odziedziczonego genu RB zwiększa ryzyko innych nowotworów: osteosarcoma, melanoma malignum, carcinoma microcellulare
• badania profilaktyczne, molekularno-genetyczne
12
Morfologia
• Makroskopowo – różowy lub białawy guzek siatkówki z nawapnieniami o wzroście egzo- lub endofitycznym lub rozlanym; możliwe spontaniczne regresje; możliwe zmiany wieloogniskowe
• Small blue cell tumor; (komórki przypominające niezróżnicowane retinoblasty okresu embrionalnego)
• Cechy różnicowania pod postacią rozetek Flexnera-Wintersteinera – światło ograniczone wydłużoną i nieco bardziej obfitą cytoplazmą komórek nowotworowych; jądra u podstawy komórek w części obwodowej rozetki
• Rzadziej rozetki Homera-Wrighta: w centrum wypełnione kłębowiskiem wypustek cytoplazmatycznych w postaci drobnych włókienek
• Ogniska martwicy, mitozy
• Możliwe komórki z bardziej obfitą cytoplazmą różnicujące się w kierunku fotoreceptorów
Klinika
• Rozsiew przez naczynia błony naczyniowej, naciekanie nerwu wzrokowego i przestrzeni podpajeczynówkowej
• Naciekanie twardówki i rozrastanie się w oczodole
• Przerzuty do węzłów chłonnych szyjnych i przedusznych, mózg, kości w tym czaszka
• Białawy odblask źrenicy i zez
• Bolesnośd i tkliwośd gałki ocznej
• Obecnośd nawapnieo prawie patognomoniczne
• Czynniki rokownicze: naciekanie nerwu wzrokowego i oczodołu
• Guz wewnątrzgałkowy – wskaźnik przeżycia ponad 90%; przy nacieczeniu granicy cięcia chirurgicznego – spada do 30%)
• Opisane rzadkie przypadki regresji guza
13
Guz Wilmsa (Nephroblastoma)
• Między 2 i 5 rokiem życia (nieco częściej u dziewczynek), rzadko po 6 r.ż i przed 6 m.ż
• Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór nerki u dzieci; rzadko u dorosłych
• 90% - sporadyczny jednostronny
• 5% - postacie rodzinne (obustronne, w młodszym wielu)
• 5% - w zespołach genetycznych
1. Zespół WAGR: Wilms tumor – aniridia – genitourinary anomalies – mental retardation syndrome
2. Zespół Beckwith-Wiedemanna: hipoglikemia, powiększenie narządów wewnętrznych, przerost języka, hemihipertrofia, przepuklina pępkowa, torbiele trdzenia nerki, powiększenie komórek kory nadnerczy
3. Zespół Denys-Drasha: dysgenezja gonad (obojnactwo rzekome męskie, nefropatia z następczą niewydolnością nerek
patogeneza
• Gen WT1 koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział w rozwoju nerki i gonad (m.in.mezenchymy metanephros, komórek nabłonkowych kanalików)
• Gen WT1 jest regulatorem transkrypcyjnym innych genów kodujących m.in.. PDGF i IGF-2
• Loci 11p13 i 11p15
14
morfologia
• Duży guz (średnica ponad 10 cm, masa ponad 500g)
• Lity, miękki, dobrze odgraniczony, szarobrunatny
• Ogniska krwotoczne, martwica, torbiele
• Pseudotorebka
• Możliwe guzy wieloogniskowe w tym obustronne
morfologia
• Obraz mikroskopowy heterogenny – trójskładnikowy (wszystkie składniki złośliwe)
• Blastema
• Niedojrzałe elementy nabłonkowe
• Podścielisko
Architektura odtwarza do pewnego stopnia etapy nefrogenezy
Blastema – najbardziej niezróżnicowany element
• Małe komórki o skąpej cytoplazmie i hiperchromatycznym jądrze tak jak w innych guzach drobnookrągłokomórkowych
• Liczne mitozy
• Typ wzrostu rozlany – utrata kohezji komórek na obwodzie guza i naciekanie przyległych struktur
• Typ wzrostu organoidny z odmianą guzkową (okrągłe odgraniczone skupiska blastemy) i serpentynowatą (blastema tworzy układy wstęgowate)
15
Niedojrzałe elementy nabłonkowe
• Poronne cewki, niedojrzałe kłębki
• Rzadko różnicowanie w kierunku nabłonka płaskiego lub śluzotwórczego
podścielisko
• Niedojrzała myksoidalna tkanka mezenchymalna
• Przypomina mezenchymę płodową i wrzecionowate niezróżnicowane komórki częściowo różnicujące się w kierunku fibroblastów lub rzadziej mięśni poprzecznie prążkowanych
• Sporadycznie utkanie tkanki kostnej, chrzęstnej, tłuszczowej, nerwowej
Anaplazja
• Cecha obrazu mikroskopowego o znaczeniu rokowniczym
• Komórki z dużym hiperchromatycznym jądrem przeciętnie 3 razy większe od jądra przeciętnej komórki blastemy
• Wielobiegunowe hiperdiploidalne mitozy
• Guzy o korzystnej (bez anaplazji) i niekorzystnej histologii (z anaplazją)
16
Rhabdomyosarcoma (RMS)
• Różnicowanie w kierunku mięśni poprzecznie prążkowanych
• Najczęstszy mięsak tkanek miękkich dzieci i młodzieży
• 80% przypadków poniżej 20 r.ż., większośd poniżej 5 r.ż.
• 5-10% u niemowląt (w tym 1-2% jako guzy wrodzone)
Lokalizacja
DZIECI
• Okolica głowy i szyi
Oczodół
Powieki
Nosogardło
Zatoki przynosowe
• Układ moczowopłciowy
• Przestrzen zaotrzewnowa
DOROŚLI
• Mięśnie szkieletowe tułowia i kooczyn
Objawy kliniczne
• Zależne od lokalizacji bezbolesnego guza
• Krwawienie/ niedrożnośd w układzie moczowo-płciowym
• Rzadko łącznie z zepołami wad wrodzonych Li-Fraumeni lub nerwiakowłókniakowatością
17
• Zarodkowy (RMS embryonale) 50-60%
Groniasty – najlepsze rokowanie
• Pęcherzykowy 20%
• Wielokształtnokomórkowy 5%
Rabdomioblast
• Diagnostyczna komórka niezależnie od typu histologicznego
• Okrągłe lub wydłużone (rakietowate, kijankowate) o intensywnie eozynochłonnej cytoplazmie ziarnistej/ włókienkowej
• Jądro centralnie lub ekscentrycznie
• Duże jąderka
• W cytoplazmie poprzeczne prążkowania
• Wodniczki z glikogenem
rabdomioblast
• Desmina
• Wimentyna
• Aktyna
• Mioglobina
18
RMS embryonale
• Odtwarzane różne etapy rozwoju mięsni szkieletowych
• Różnorodny obraz histologiczny od guzów niskozróżnicowanych aż do guzów o wysokim stopniu zróżnicowania z komórkami kijankowatymi z poprzecznym prążkowaniem
• Luźne pola myksoidne z litymi polami gęsto ułożonych komórek (małe hiperchromatyczne okrągłe komórki z rabdomioblastami)
RMS botryoides
• Pod błoną śluzową narządów jamistych:
Pęcherz moczowy, jama nosowo-gardłowa, przewody żółciowe
Polipowaty groniasty (jak winogrono) guz
WARSTWA KAMBIALNA: - widoczne tuż pod nabłonkiem gęsto ułożone niezróżnicowane komórki, pod którymi znajduje się luźne myksoidne podścielisko
RMS alveolare
• Nieco większe niż w typie zarodkowym komórki niezróżnicowane przemieszane z dojrzałymi rabdomioblastami i nowotworowymi komórkami olbrzymimi
• Pola komórek nowotworowych otaczają grube pasma tkanki łącznej często z zmianami szklistymi
• Komórki na obwodzie pół przylegają do pasm łącznotkankowych, w części centralnej tracą kohezje – obraz przypomina pęcherzyki płucne
19
I RMS o bardzo dobrym rokowaniu: RMS botryoides et fusiforme)
II RMS o pośrednim rokowaniu (RMS embryonale)
III RMS o złym rokowaniu (RMS alveolare)
IV RMS o nieznanym rokowaniu (RMA with rhabdoid features)
Czynniki rokownicze
• Wiek (lepsze rokowanie u młodszych)
• Umiejscowienie zmiany (najlepiej rokuje guz w oczodole i układzie moczowo-płciowym, gorsze w guzach kooczyn, najgorsze w przestrzeni zaotrzewnowej
Nowotwory centralnego układu nerwowego
1. Nadnamiotowe – rozwijają się powyżej namiotu móżdżku, obejmując półkule mózgowe oraz tzw. guzy linii środkowej wywodzące się z przysadki mózgowej, podwzgórza, jąder podkorowych i okolicy szyszynki; najczęściej są nimi:
a. Glejaki b. Wyściółczaki c. PNET d. Guzy okolicy szyszynki (PNET, guzy zarodkowe, szyszyniak) e. Guzy dróg wzrokowych lub podwzgórza (glejaki) f. Czaszkogardlak i guzy zarodkowe okolicy nadsiodłowej
20
Podnamiotowe – obejmują tylną jamę czaszki, która zawiera pieo mózgu i móżdżek
a. Medulloblastoma (móżdżek)
b. Glejaki (pieo mózgu)
Medulloblastoma
• Rdzeniak, rdzeniak zarodkowy
• Złośliwy niskozróżnicowany nowotwór występujący w móżdżku, głównie u dzieci (szczyt zachorowania w 7 r.ż.; u dorosłych w 2-4 dekadzie życia
• Przerzuty drogą płynu mózgowo-rdzeniowego obecne u 1/3 pacjentów w chwili rozpoznania
• U dzieci 75% guzów zlokalizowanych w robaku móżdżku
• Im starszy wiek , tym większe prawdopodobieostwo wystąpienia zmiany w półkulach
• Częściej u chłopców
• Bóle głowy, poranne wymioty (efekt wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego)
21
morfologia
• Kruchy miękki guz, chociaż może mied wzmożoną spoistośd
• Na przekroju zmiany krwotoczne i ogniska martwicy
• Zwykle wypełnia świtało komory IV, może naciekad pieo i oponę miękką
Obraz mikroskopowy
• Drobnookrogłąkomórkowy,
• Cytologiczne cechy złośliwości + wysoki indeks mitotyczny
• Rozetki (podobne do neuroblastoma)
• Medulloblastoma desmoplasticum – pomiędzy gęstym naciekiem komórek nowotworowych siec włókien retikulinowych i kolagenowych
• Medulloblastoma magnocellulare – komórki z obfitsza cytoplazmą, o większym polimorfizmie
Hepatoblastoma (wątrobiak płodowy)
• Wczesnodziecięcy nowotwór typu zarodkowego
• 60-70% przed drugim rokiem życia
• AFP, anemia, trombocytopenia, hipoglikemia
• Guz pojedynczy lub o policyklicznym obrysie (średnica 5-20cm)
22
1. Typ nabłonkowy – małe wieloboczne komórki tworzące zraziki cewki lub struktury brodawkowate (odzwierciedlające rozwój wątroby)
2. Typ mieszany nabłonkowy i mezenchymalny – oprócz elementu nabłonkowego zawiera także element różnicowania w tkankę chrzęstną, włóknistą, kostną