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Nuevas Estrategias de

Dosificación de

Antimicrobianos en

Pacientes Críticos

De la Farmacología a la Eficacia Clínica

Eugenia Di LíberoFarmacéutica Clínica

JTP Farmacia Clínica y Asistencial, FFyB - UBA

Investigadora Clínica

Miembro Comisión UAR - SADI

Servicio de Farmacia - H.I.G.A. “Evita”, Lanús.

Introducción

La sepsis persiste una de las principales causas de morbi-mortalidad en pacientes hospitalizados y la tasa de mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta, a pesar de los avances de los últimos años.

La administración a tiempo de ATM adecuados ha demostrado ser una de las intervenciones mas cruciales y efectivas en el manejo de la sepsis.

Los pacientes críticamente enfermos sufren cambios fisiopatológicos que resultan en alteraciones en la PK y son más susceptibles a infecciones con gérmenes MR

Como resultado, el uso de estrategias de dosificación alternativas están siendo consideradas para optimizar la eficacia de los ATM actualmente disponibles.

Kollef MH. Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting. CritCare 2001;5:189–95.

Teo J, et al. Int J Antimicrob Agents (2014).

Infusión prolongada vs.

standard de beta lactámicos

Revisión de la bibliografía

YUMCManagement of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit. Drugs 2012; 72 (4)

Patrones PK/PD correlacionados

con eficacia

YUMCManagement of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit. Drugs 2012; 72 (4)

Causas de bajo nivel de exposición

a ATM en el foco

Interrelaciones entre solubilidad y

parámetros PK

Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient

Roberts, J; Lipman, J. Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3

Beneficios in vitro

Numerosos estudios han demostrado consistentemente que la infusión continua logra mantener las concentraciones por encima de la MIC por mayor tiempo entre el período inter-dosis.

También se ha reportado que la infusión extendida, eficientemente logra incrementar la fT>MIC.

%fT>MIC target para BGN

Mecanismo Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemes

Bacteriostático 30% 35-40% 20%

Bactericida 50% 60-70% 40%

•Lodise et al. Pharmacotherapy 2006; 26:1320

•Craig et al. Differences in time above MIC required for efficacy of beta-lactams in animal infection models.

Beneficios

También puede deberse a una mayor penetrabilidad de los b-lactámicos Mayor penetración reportada en pulmón y tejidos

subcutáneo e intra-abdominal

Los críticamente enfermos, los jóvenes, los obesos, los postquirúrgicos o politraumatizados, pueden tener ClCr>120 mL/min y Vd aumentado; y pueden estar infectados con patógenos intrahospitalarios de MIC mayor Lograr niveles séricos adecuados en estas

poblaciones puede resultar un desafío, y la infusión prolongada sería una estrategia adecuada.

Cohorte prospectiva multicéntrica que se propone observar el endpoint PK/PD de logro del 50 y 100% de fT>MIC

248 pts, edad media 61 (48-73)años, APACHE II medio 18 (14-24)

Se demostró que quienes logran >50%fT>MIC tuvieron mayor probabilidad de cura clínica (bacteriemias) y esto fue más probable en quienes recibía infusiones continuas

Clinical Infectious Diseases. 2014;58(8):1072–83

Beneficios in vitro

Selección de resistencias reducida: las infusiones prolongadas proveen menores períodos de tiempo en los que la concentración tisular y sérica cae debajo de la MIC.

Ello permite un menor recrecimiento y una mayor erradicación bacteriana entre dosis

Todo podría traducirse en una menor oportunidad para adquirir resistencias

Beneficio en costos

Mayor facilidad de administración en cuidados ambulatorios

29 estudios con 2206 pts, publicados entre

1979 y 2012.

18 RCTs, beta lactamicos

3 prospectivos comparativos

8 retrospectivos

60% UTI

Extendida en 6 estudios y continua en 23

Sin reporte de efectos adversos significativos

No se halló sesgo de publicación

Teo J, et al. Prolonged infusion versus intermittent boluses of -lactam antibiotics for treatment of

acute infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents (2014).

Limitaciones

Incluye estudios observacionales para aumentar poder

RCT muy viejos, pequeños y mal diseñados (falta de ciego, randomización dudosa, endpointprimario era PK/PD)

Variabilidad en tamaño muestral y escenarios clínicos, severidad de enfermedad, infección por organismos altamente susceptibles

Dosis de carga no se administró consistentemente

14 estudios usaron dosis equivalente en ambos brazos

Mortalidad

Éxito clínico

Análisis de subgrupos

8 retrospectivos, 3 prospectivos, 3 RCTs. 6

(302 pts) de carbapenemes, 7 (806

patients) de PTZ

Sin beneficio aparente en cura clínica,

pero sí en mortalidad

Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.

Mortalidad estratificada por

tiempo de administración.

Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.

Mortalidad estratificada por

antimicrobiano

Clin Infect Dis. (2013) 56 (2):272-282.

26 estudios: 13 RCTs (n=782) y 13 estudios de cohorte (n=2117).

B-lactámicos y vancomicina, mayoría de los estudios incluidos.

14 infusión continua

8 infusión extendida

Sin diferencia en estadía hospitalaria.

Beneficio mas marcado para PTZ y para perfusión extendida.

Chant et al. Critical Care 2013, 17:R279

Mortalidad estratificada por tipo

de estudio


Cura clínica estratificada por tipo

de estudio


Se incluyeron 29 RCT (hasta Septiembre de 2012). Más de 1600 pts en adultos con infecciones bacterianas que compararan infusión prolongada versus intermitente. 25 estudios de infusión continua

4 estudies de infusión extendida

19 ensayos fueron de pts admitidos a UTI

Se incluyeron ATM tiempo-dependientes y concentración-dependientes. B-lactámicos, linezolid (n = 1), aminoglucósidos, y

vancomicina (n = 1)

La mayoría de los estudios fueron juzgados como con incierto riesgo de sesgos.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481.


Mortalidad

Recurrencia de la infección


Cura clínica


Sobreinfección


Estudio randomizado, doble ciego, doble

dummy, multicéntrico.

Se administraron dosis de carga. ATM: MER,

PTZ, TCL.

Iguales dosis diarias entre grupos.

432 pacientes, edad media 65 años, APACHE II

medio 20, 55% neumonía, 26% con terapia

dialítica

Duración promedio del tratamiento 5 días.

Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 22.

Endpoint 1rio: días de sobrevida fuera de UTI al día 28 de la randomización.

Endpoints 2rios: mortalidad al día 90, cura clínica.

Análisis por ITT

No se halló diferencia estadísticamente significativa en ningún endpoint

Limitaciones El diseño otorga poco poder estadístico para detectar

diferencia significativa en endpoints duros mas convencionales.

Mortalidad mayor a la encontrada en estudios similares

Corta duración de tratamiento

No se rescataron gérmenes con alta MIC (20% rescate microbiológico: Dx no infectológico?)

Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 22.

Dosis (carga previa)

ATM Cl Cr Dosis Pauta t

UpToDate 2015.

Función renal

Cálculo de Clearance

(140- edad)*P ideal (*0.85 si♀)

72 * Cr sérica

http://www.globalrph.com/

http://www.globalrph.com/

Vancomicina en pacientes

críticos


Dosis de carga y mantenimiento

Monitoreo

Ajuste de dosis

Infusión continua versus convencional

Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98

Dosis de carga y mantenimiento

Target: nivel en valle de 15-20 mg/l, que correlaciona con AUC/MIC>400 en infecciones severas.

Con el objetivo de llegar rápidamente a lograr el target necesario para pacientes severamente enfermos, puede considerarse una dosis de carga de 25–30 mg/kg (basada en ABW). (Nivel de evidencia= III, grado de recomendación = B.)

Se requieren dosis de 15–20 mg/kg (basadas en ABW) cada 8–12 hs para la mayoría de los pts con fx renal normal para lograr dichas concentraciones séricas cuando la MIC es ≤1 mg/L. (Nivel de evidencia= III, grado de recomendación = B.)

Se incluyeron estudios PK, PD y de eficacia clínica, que usaran LD para lograr concentraciones en valle de 15-20 mg/L.

Se excluyeron pts en diálisis

Se incluyeron 8 estudios

De 6 estudios en adultos, todo lo que se pudo concluir de 4 de ellos es que la LD resultó en una mayor proporción de pacientes que logran valles de 15- 20 mg/L. No se demostró beneficio clínico ni microbiológico, por falta de evaluación.

Marcada heterogeneidad, inconsistencia en el dosaje

Se carece de datos en población pediátrica, obesidad, y con disfunción renal.

Monitoreo

A quién:

Pts con infecciones invasivas que reciben cursos prolongados con el target en valle de 15-20 mcg/mL

Pts con clínica fluctuante, críticamente enfermos, obesos mórbidos, fx renal fluctuante o en diálisis

Pts con riesgo incrementado de nefrotoxicidad

No es necesario repetir dosaje rutinariamente en pacientes estables en los que el target se consiguió.

Tampoco está demostrado un beneficio clínico del monitoreo y no se recomienda monitorear si la clínica es favorable.

Sólo se apunta a una menor toxicidad.

Ajuste de dosis

Nivel objetivo de 15-20 µg/mL: en general y con función renal estable, duplicar la dosis diaria lleva a duplicar el nivel valle:

< 5 µg/mL: incrementar la dosis 100% o disminuir la frecuencia a cada 12 hs si se administraba cada 24 of 36 hs

5-10 µg/mL: incrementar la dosis un 50% o disminuir la frecuencia a cada 8 hs si se administraba cada 12 hs

> 20 µg/mL: disminuir la dosis 50-100% o incrementar el intervalo de 8 a 12 hs.

Vancomicina. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de

USO ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología

Ajuste de dosis

Hemodiálisis. Membranas de bajo flujo: acetato de celulosa: 15 mg/kg cada

3-5 días; polisulfona: 7 mg/kg en la última hora de diálisis

Membranas dialíticas de alto flujo:

Vancomicina. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de

USO ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología

Infusión continua vs. intermitente

No lo recomiendan en base a Estudios que reflejan eficacia en base a endpoints

blandos (actividad bactericida, resultados in-vitro, etc.)

Un estudio que sí demostró comparabilidad en cuanto a eficacia clínica y microbiológica y efectos adversos; y menor costo para la continua (119 pts en UTI, 2001)

Un estudio de 26 pts, (1995) con diseño de control histórico, sin uniformidad en dosis y sin adecuado poder estadístico.

Colistin en pacientes críticos


Polimixinas

La susceptibilidad in vitro de las polimixinas(colisitina y polimixina B) entre los aislados de EPC oscila globalmente entre el 80 a 100%.

Colistina es la droga más utilizada. Exhibe una actividad bactericida concentración-dependiente.

Gran parte de la bibliografía afirma que el parámetro PK/PD que mejor predice la eficacia es Cmax/MIC, pero evidencia reciente indica que la relación entre el área bajo la curva f-AUC/CIMsería mejor referencia

Manejo y prevención de las Enterobacteriaceae productoras de carbapenemasas. Un consenso multi-sociedades . SADI- ISC- API - PAHO/WHO- ICAN- MSC- FESCI. 2012

Population Pharmacokinetic Analysis of Colistin Methanesulfonate and Colistin after Intravenous Administration in critically Ill Patients with Infections Caused by Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents And Chemother, Aug.

2009, P. 3430–3436

Polimixinas

Equivalencias 2 MUI colistin= 60 mg colistin base= 160 colistimetato sodico

3.3 MUI colistin= 100 mg colistin base= 265 mg colistimetato sodico

De los gráficos se interpreta que lo mas efectivo es una dosis de carga de 9 a 12 MUI (270- 360 mg) de carga mas 4.5 MUI (135 mg) cada 12 horas, por al menos 48- 60 horas, hasta que alcanza el estado estacionario y luego 3 MUI (90 mg) cada 8 horas.

Los estudios se hicieron en pacientes en UTI y NO se analizaron variables clínicas, simplemente la farmacocinetica.

Population Pharmacokinetic Analysis of Colistin Methanesulfonate and Colistin after Intravenous Administration in critically Ill Patients with Infections Caused by Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents And Chemother, Aug.

2009, P. 3430–3436

Polimixinas

Derivado de estudios farmacocinéticos: Dosis de carga (mg de colistin base) =5.0 x peso (kg)

(No exceder 300mg y utilizar peso ideal)

Dosis de mantenimiento sin diálisis (mg de colistinbase)= 2.5* x [(1.5xCrCl**)+30]

*concentración sérica target, puede ir de 2.5 a 4.0 mg/L. No exceder 475 mg/día;

**CrCl normalizado a ml/min/1.73m2 según superficie corporal

Dosis de mantenimiento en diálisis intermitente: los días que no dializa 37.5 mg/12 horas; los días que dializa 37.5 mg post diálisis y 60 mg a las 12 horas

Dosis de mantenimiento en terapia de reemplazo renal continua: 160 mg/8 horas.

Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients.

Antimicrob Agents And Chemother, July 2011, p. 3284–3294

La efectividad clínica del colistin se halla sostenida por escasos ensayos, la mayoría retrospectivos, con grupo comparador y algunas series de casos ,pero la dosis no está bien definida.

Estudio prospectivo que enrolló pacientes sépticos con COS-BGN que recibieron COL. 28 episodios infecciosos (A. baumannii -46.4%-, K. pneumoniae -46.4%-, y P. aeruginosa -7.2%-). Mayoría bacteriemia (64.3%) y CAP (35.7%). Cura clínica: 23 casos (82.1%). IRA: 5 cursos (17.8%), que no requirieron TRR y resolvieron al discontinuar COL.

Dosis en este ensayo:

Dosis de carga 300 mg

Cl>50 ml/min: 150 mg cada 12 horas

Cl 20-50 ml/min 150 mg cada día

Cl <20 150 mg cada 48 horas

•CID 2012:54 (15 June)

•Colistin. Cuadernillo de Uso Racional de Antimicrobianos y Otros Recursos (URAR). Comisión de USO

ADECUADO DE RECURSOS. Sociedad Argentina de Infectología

Conclusiones

De la evidencia disponible actualmente, no pueden hacerse recomendaciones firmes y es insuficiente para recomendar la adopción de infusiones continuas en forma generalizada; pero la eficacia clínica parece ser al menos equivalente a la administración convencional

Existe un beneficio clínico potencial sin un aumento de los efectos tóxicos (excepto doripenem), pero la evidencia es de moderada calidad.

Conclusiones

Los pts más susceptibles de beneficio serían aquellas con infecciones con organismos con MIC alta; patógenos intrahospitalarios; pacientes críticamente enfermos, con PK alterada

Se deben tener en cuenta limitaciones como la estabilidad, la disponibilidad de bombas de infusión, accesos venosos limitados, compatibilidad con otros medicamentos, movilidad del paciente.

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