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Nuevas perspectivas en el cáncer de próstata resistente a castración

Hospital Universitario de León07/Feb/2012

Ángela Serván, MSL Oncología

Cambio de paradigma en el cáncer de próstata

Tam

año y

activid

ad d

el tu

mor

(medid

o s

eg

ún n

ive

l de P

SA

)

Pre metastásico Metastásico

Asintomático Sintomático

Docetaxel Exitus

Años

10 11,5

Terapia deprivación

andrógenos

Tratamiento

local

Resistente a la castraciónNo resistente a la castración

Cuidados paliativos

En el cáncer de próstata resistente a la castración, incluso una cantidad muy pequeña de andrógenos es suficiente para estimular el crecimiento tumoral3,4.

Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-913. Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 4. Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of theProstate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.

Dianas terapDianas terapééuticas TDAuticas TDA

AnAnáálogos de LHRHlogos de LHRHUmbral: 50 Umbral: 50 ngng//dLdL

SSííntesisntesis de de andrandróógenosgenos intratumoralintratumoral

• Las células tumorales usan precursores de andrógenos de suentorno para convertirlo en testosterona y DHT

• También pueden producir de novo andrógenos para motivar sucrecimiento y proliferación

4

1. Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70(3):1256-1264.

2. Leon CG et al. Prostate. 2010;70:390-400.

3. Montgomery BR et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-4454.

4. Stanbrough M et al. Cancer Res. 2006;66(5):2815-2825.

Expresión enzimática de las principales enzimas esteroidogénicas en CPRC frente a tumor primario

¿Cómo se consigue el aumento de síntesis de andrógenos intratumoral?

Fuente de andrógenos intratumoral CYP17

Necesidad mNecesidad méédica en dica en CPRCmCPRCm

Reducir los niveles de andrógenos a indetectables

Acetato de Abiraterona

• Primer inhibidor selectivo e irreversible de CYP17 (P450c17)1,2

- 17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM)- C17,20-lyase (IC50 = 2.9 nM)

• Supresión de andrógenos a nivel sérico hasta nivelesindetectables y de las célulasprostáticas3,4

• Acetato de Abiraterona actúa en las tres fuentes de síntesis de andrógenos: testículos, glándulas suprarrenales y células tumorales8,9

3β-Acetato-17-(3-piridil) androste-5,16-diona

1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91. 3. Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 4. Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59. 8. Agarwal, N. et al. Abiraterone Acetate: a promising drug for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2010;6(5):665-79. 9. De Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Colesterol

Pregnenolona Progesterona Corticosterona

17α-OH-

pregnenolona

DHEA Androstenediona Testosterona

17α –OH-

progesteronaCortisol

AldosteronaDeoxy-

corticosterona

DHT5α-reductasa

11-Deoxy-

cortisol

CYP19: aromatasa

Estradiol

Desmolasa

Renina

11β-Hydroxylase

CYP17

17αααα-

hydroxylase

CYP17

C17,20-lyase

Mecanismo de acción

1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.

2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Colesterol

Pregnenolona Progesterona Corticosterona

17α-OH-

pregnenolona

DHEA Androstenediona Testosterona

17α –OH-

progesteronaCortisol

AldosteronaDeoxy-

corticosterona

DHT5α-reductasa

11-Deoxy-

cortisol

CYP19: aromatasa

Estradiol

Desmolasa

Renina

11β-Hydroxylase

CYP17

17αααα-

hydroxylase

CYP17

C17,20-lyase

Mecanismo de acción

ACTH

Prednisona

1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.

2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Ensayos Fase I/II:Disminución de PSA en pacientes postQT

Attard, G. et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p4563-71.

Attard, G. Et al. Selective Inhibition of CYP17 With Abiraterone Acetate Is Highly Active in the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (23): p 3742-48.

PS

A C

han

ge

fro

m B

asel

ine

(%)

Patient

38/54 (70%): PSA↓↓↓↓ ≥≥≥≥50%

43/54 (80%): PSA↓↓↓↓ ≥≥≥≥30%

COU-AA-101

Ma

xim

al

Re

sp

on

se

(%

)

Patient ID

-100

0

50

100

We

ek 1

2 P

SA

Re

sp

on

se

(%

)

-100

0

50

100

PSA value clipped

-90%-50%-30%

7361 33 50 43 72 36 62 81 49 44 65 67 74 32 34 37 31 46 47 35 41 83 64 66 42 63 71 82 42 45

Patient ID7361 50 33 72 43 62 36 44 32 81 67 49 74 65 34 31 37 83 35 46 47 42 63 41 64 82 66 71 48 45

-50

-50

Ryan CJ, et al. Manuscript in preparation.

Ensayos Fase I/II:Disminución de PSA en pacientes preQT

Ensayos Fase I/II:Reducción de metástasis óseas y viscerales

Attard, G. et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26 (28): p4563-71.

Attard, G. Et al. Selective Inhibition of CYP17 With Abiraterone Acetate Is Highly Active in the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 2009; 27 (23): p 3742-48.

FaseFase III: COUIII: COU--AAAA--301301

Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los

beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico que hanprogresado tras uno o dos regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg día

Prednisona 10 mg

N=797

Objetivo principal

• OS

Objetivos secundarios

• TTPP

• rPFS

• Respuesta PSA

Placebo

Prednisona 10 mg

n=398

AL

EA

TO

RIZ

AC

IÓN

2:1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

Pacientes

Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

COU-AA-301:Características basales de los pacientes


COU-AA-301:Variables secundarias (análisis intermedio)

Tabla extraída de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Abiraterona aumenta significativamente la supervivencia global en pacientes que han progresado a una o dos líneas de quimioterapia.

COU-AA-301:Supervivencia global (análisis intermedio)


AprobaciAprobacióón prioritaria por la FDAn prioritaria por la FDA

Priority Review CDER

“Priority review designation is given to

drugs that offer major advances in treatment, or provide a treatment whereno adequate therapy exists”

AprobaciAprobacióón acelerada por la EMAn acelerada por la EMA

Velaglucerasa alfaEnfermedad Gaucher

TelaprevirHCV

BoceprevirHCV

AbirateronaCáncer próstata

2010

2011

Sólo 4 fá

rmacos h

an sido

aprobad

os por la

EMA p

or

procedim

iento a

celerado

en los ú

ltimos 3 a

ños

AprobaciAprobacióón por la EMAn por la EMA

Zytiga (abiraterone acetate), from Janssen-Cilag International N.V., intended in combination with prednisone or prednisolone for the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer in adult men whose disease has progressed on or after a docetaxel-based chemotherapy

regimen. The CHMP assessed this application under an accelerated

timetable, because it considered that the poor prognosis of the target

patient population represents a high unmet medical need while the novel mechanism of action of abiraterone has the potential to offer an alternative therapeutic option for these patients. The review for Zytigabegan on 19 January 2011 with an active review time of 150 days.

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 18 – 21 July 2011

Mediana de seguimiento: 20.2 mesesMediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control)

COU-AA-301:Supervivencia global (análisis final)

Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.

COU-AA-301:Beneficio en todos los subgrupos de pacientes


Placebo:11.2 months

Placebo:11.1 months

Placebo:9.3 months

< 65 Years≥≥≥≥ 65 Years ≥≥≥≥ 75 Years

0

AA

Placebo

Su

rviv

al(%

)

06 12 18 24 30

20

40

60

80

100

0

AA

Placebo

Time to Death (Months)

Su

rviv

al

(%)

06 12 18 24 30

20

40

60

80

100

0

AA

Placebo0

6 12 18 24 30

20

40

60

80

100

Su

rviv

al

(%)

Abiraterone15.0 months



COU-AA-301:Beneficio en pacientes de peor pronóstico (1)


Radiographic + PSA100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

559

273

452

206

318

117

177

61

10

3

AA

Placebo

Time to Death (Months)S

urv

ival

(%

)30

0

0

Abiraterone:14.8 months

Placebo:10.5 months

Pacientes con progresión radiológica +progresión PSA



MTS visceralesSin MTS viscerales



Pacientes que han pasado por varias QT

2 Prior Lines of Chemotherapy100

80

60

40

20

00 6 12 18 24

AAPlacebo

Time to Death (Months)

Su

rviv

al (

%)

30

Abiraterone:14.2 months

Placebo:10.4 months



�Aquellos pacientes con una puntuación del BPI basal < 4:

Mediana SPV global 18,4 vs 11,7 meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-

0,85)

�En los pacientes que

presentaban progresión sólo por PSA:

Mediana SPV global 18,3 vs 13,6 meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-0,84)

� Un solo régimen de QT

COU-AA-301:Optimización de tratamiento


AbirateronaEfecto en la calidad de vida de los pacientes

P

Abiraterona: efecto en la calidad de vida de los pacientes

Mejora el estado funcional

Aumento del tiempo hasta el deterioro funcional

Reduce la fatiga

•intensidad de la fatiga •interferencia de la fatiga en la funcionalidad de los pacientes•tiempo hasta la reducción de la fatiga •tiempo hasta la reducción de la interferencia de la fatiga•tiempo hasta la progresión de la fatiga

Sternberg et al. Fatigue improvement/Reduction in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer 8mCRPC) Post Docetaxel – Results From the COU-AA-301 Phase III study. ECCO-ESMO Congress 2011. Abstract 7015

AA (n = 791)

Placebo (n = 394)

All Grades

Grades 3/4

All Grades

Grades 3/4

Todos EA 99% 60% 99% 61%

Serios 42% 36% 44% 38%

EEAA queoriginandescontinuación

21% 11% 24% 14%

EEAA relacionadoscon muerte

13% – 16% –

Abiraterona: Perfil de seguridad similar a placebo


AbirateronaPerfil de seguridad

• Abiraterona fue bien tolerado y no se asoció a un aumento del riesgo de neutropenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, presentando un perfil de toxicidad sustancialmente menor que la quimioterapia.

• Se puede observar un incremento de trastornos relacionados con el exceso de mineralcorticoides:

•Hipopotasemia•Hipertensión arterial•Retención de líquidos

Tabla extraída de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Se administran diariamente, 4 comprimidos de 250 mg (1.000 mg en total) junto con 10 mg prednisona o prednisolona

Los comprimidos deben ser tragados enteros y con agua.

Debe tomarse por lo menos dos horas después de las comidas y no ingerir ningún alimento hasta por lo menos una hora después. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.

Abiraterona:

forma de administración

Ficha técnica de Acetato de Abiraterona

Abiraterona:

manejo del paciente

Monitorización mensual de:•La presión sanguínea

•los niveles de potasio sérico

•La retención de líquidos

•Las transaminasas séricas

•Bilirrubina

Durante los tres primeros meses de

tratamiento las transaminasas séricas y la

bilirrubina deben ser monitorizadas cada 2

semanas.

Abiraterona se administra de forma

continua, sin necesidad de

períodos de descanso, mientras se

observe un beneficio clínico para el

paciente.

No necesita ajustar la dosis de

Abiraterona en pacientes con

insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis de

Abiraterona en pacientes con

insuficiencia hepática leve

preexistente.

Ficha técnica de Acetato de Abiraterona

Conclusiones

• Abiraterona ha demostrado un aumento de la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico que progresan tras el tratamiento con docetaxel.

• Además, el tratamiento con Abiraterona ofrece:

• Perfil de tolerabilidad similar a placebo• Reducción del dolor y retraso de la aparición de eventos

esqueléticos

• Mejora del estado funcional del paciente y reducción de la fatiga

• Administración oral

Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abirateronaen combinación con prednisona en pacientes con cáncer de próstatametastásico resistente a castración asintomáticos o levementesintomáticos

Abiraterona 1000 mg díaPrednisona 5 mg BID

Objetivo principal

• OS

• PFS

Objetivos secundarios (ITT)

• TTPP

• Tiempo hasta uso de opiaceos

• Tiempo hasta quimioterapia

• Tiempo hasta primer deterioro

ECOG

PlaceboPrednisona 5 mg BIDA

LE

AT

OR

IZA

CIÓ

N2:

1

• 1000 planeados

• mCRPC asintomáticos o levemente

sintomáticos

Pacientes

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00638690.

FaseFase III: COUIII: COU--AAAA--302302

nuevas perspectivas en el cáncer de próstata resistente a ... · no resistente a la castración...

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