nuevas terapias en enfermedad de alzheimer
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XXXVI Curso de Terapéutica y Prevencion en Medicina 28 Marzo 2014, Lima-PerúTRANSCRIPT
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NUEVAS TERAPIAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
XXXVI CURSO DE TERAPÉUTICA Y
PREVENCIÓN EN MEDICINA
28 Marzo 2014, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
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• Expositor contratado:
– Laboratorio Novartis-Perú.
– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.
– Laboratorio Farmindustria-Perú.
– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.
– Laboratorio Lilly-Perú.
– Laboratorios Tecnofarma-Perú.
• Investigador contratado:
– Laboratorio Novartis-Suiza
– Laboratorio Pfizer-USA
– Merck-Sharp-Dohme-USA
– Medivation-USA
• Investigador independiente:
– Unidad de Investigación – Clínica Internacional.
– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN
Declaración de conflictos de intereses
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Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
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Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
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“marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer
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Los cambios se inician muchos años antes
Normal DCL EA
Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403
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Placa Difusa
PN , ONF
Compromiso Cognitivo
Compromiso Funcional
FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA
Inicio de síntomas
Diagnóstico Muerte
El diagnóstico se realiza en estadios avanzados
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Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes
Fun
cio
nal
idad
Tiempo
“Envejecimiento ideal”
DCL
“Envejecimiento esperado”
Demencia
Estados pre-clínicos
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La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad”
EDAD
DCL EA L-M EA-S
Pre-clínica Clínica
“Funcionalidad”
Función cognitiva
Carga patológica
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Acúmulo y oligomerización βA 42 en CL y CA
Activación microglial y astrocítica: Respuesta inflamatoria
Depósito gradual de oligomeros βA 42 como placa difusa
Alteración en actividad cinasas y fosfatasas : Tangles
Homeostasis ionica neuronal alterada: Injuria oxidativa
Disfunción neuronal y sináptica diseminada
DEMENCIA Selkoe D. Arch Neurol 2005;62:192-196
Hipotesis de la “Cascada del Amiloide”
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Formación de “placas de Amiloide”
Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387
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Proceso de formación de “fibrillas de Amiloide”
PLACA FIBRILLA
INSOLUBLE
PROTOFIBRILLA (Agregados solubles)
(Oligómeros)
Monómero β-amiloide
DEPÓSITO +
ACUMULACIÓN ELONGACION +
ASOCIACIÓN
NUCLEACIÓN
Golde TE. J Neurochemistry2006;99:689-707
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Proceso de formación de “placa de Amiloide” Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
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La proteína Tau interviene en múltiples procesos fisiológicos cerebrales normales
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
Dynein
Kinesin
Dyn
ein
Kin
esin
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La hiperfosforilación de la proteína Tau genera disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales
Ptases
Ptases
N
C
N N
N
C
C
C
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
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Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210
Tau Normal + Tubulina Microtúbulos
Tau Hiperfosforilada anormal
Kinasa Fosfatasa
Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada
Polimerización Tau hiperfosforilada por asociación a Tau normal
Ubiquitinización
Desensamblado de Microtúbulos
Compromiso flujo axoplásmico
Degeneración retrógrada (pérdida de sinapsis)
Muerte Neuronal
DEMENCIA
FHP
TNF
La agregación de filamentos helicoidales genera la formación de tangles neurofibrilares
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Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
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Detectamos casos de EA en etapas precoces
EDAD
TIEMPO
SALU
D C
EREB
RA
L
EA
DCL
PRECLINICO Tratamiento Sintomático
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El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas
EDAD
TIEMPO
SALU
D C
EREB
RA
L
EA
DCL
PRECLINICO
Tratamiento Modificación EA
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Estrategias terapéuticas y evolución en EA
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Pro
med
io e
n p
un
taje
AD
AS
cog(
DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”
60
Tratamiento
Sintomático
Tratamiento
Modificación EA
Sin tratamiento
26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas
Inhibidores ChE Antagonista NMDA
Anti-amiloide Anti-Tau
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Objetivos clínicos en modificación de EA
• Extender el periodo de envejecimiento saludable.
• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.
• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.
Pu
nta
je M
MSE
Años
10
15
20
1 2 3 4 5
Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271
Sin tratamiento
Tratamiento Sintomatico
Tratamiento Modificación EA
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Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA
diagnóstico estándar
Criterios de Dubois “ EA prodrómica”
Criterios modificados de Dubois
“EA muy precoz”
Pre-sintomática =
EA Pre-clínica
No síntomas, Evidencia de biomarcador
disregulación de amiloide
Síntomas muy leves
y cualquier biomarcador
Alteración de memoria episódica
y cualquier biomarcador
Demencia
Inicio depósito de “marcas”
PREVENCIÓN SECUNDARIA
modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2
PREVENCIÓN PRIMARIA
Hipertensión
Colesterol LDL
Diabetes Mellitus
Cardiopatía
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
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Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
• Medidas no farmacológicas ? sí, desde la juventud.
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El tratamiento sintomático en demencia de EA
Síntomas cognitivos
Síntomas Psicológicos y Conductuales
Síntomas relacionados a AVD
Incremento en calidad de
vida para paciente y
familia
FUNCIONALIDAD
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Indicaciones aprobadas para demencia de EA
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA
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• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChEs
Recientes aprobaciones en EA Severa:
• IChEs
– Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis
– Combinación con memantina
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA EA SEVERA
Indicaciones aprobadas para demencia de EA
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El sistema colinérgico y las funciones cognitivas
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IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica
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Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
en
A
DA
S-C
og
de
sde
el
Bas
al
Declinación en puntaje de ADAS-Cog basado en la historia natural de pacientes no tratados con EA moderada*
-6
0
6
12
18 0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98
Mejoría
Deterioro
n =133
Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145
* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396
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Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
de
sde
bas
al
.2
.1
0
–.1
–.2
–.3
–.4
–.5 12 18 26
†
* *
*
Semanas
Placebo
Rivastigmina 1- 4 mg
Rivastigmina 6-12 mg
Global: CIBIC-Plus2
Rivastigmina
Meses
–4
–2
0
–5
–3
–1
1
1 2 3 4 5
Galantamina 8 mg/d
Galantamina 16 mg/d
Galantamina 24 mg/d
Placebo
†
†
Funcionalidad: ADCS-ADL3
Galantamina
*P<.05; †P<.01; ‡P≤.001. CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory.
1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495.
2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65
3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276
Cognición: MMSE1
Donepezilo
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
1.0
Donepezilo
Placebo
Semanas
52 36 24 12
‡
0 LOCF
‡
* ‡
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Memantina bloquea selectivamente la activación patológica de los receptores NMDA
Activación patológica
Receptores de NMDA
Noise
Ca 2+
Reposo
An
orm
al
Ca 2+
Memantina bloquea activación
Glutamatérgica y
Neurodegeneración crónica
Noise
M
Memantina facilita la
actividad cognitiva
Signal Noise
M
![Page 33: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/33.jpg)
Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa
Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.
Dif
ere
nci
a e
n p
un
taje
s
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4 12 28
Semanas
Memantina
Placebo
0 End Point
(LOCF)
P=.002 P<.001 *P<.001 *P=.068
Cognition: SIB
4 12 28
Semanas
0 End Point
(LOCF)
-7
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-6 Memantina
Placebo
P=.003 P=.02 *P=.106 *P=.145
ADCS-ADL19
Po
rce
nta
je d
e P
acie
nte
s
Puntaje global CIBIC-Plus
Mejoría Deterioro
No Cambio
Memantina
Placebo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
CIBIC-Plus
![Page 34: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/34.jpg)
*P=.03; análisis LOCF ; n=394
Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.
ADCS-ADL19 CIBIC-Plus
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
de
sde
el b
asal
en
Pu
nta
je d
el
AD
CS-
AD
L 19
Dete
rioro
n = 198 198 190 185 181 172 198
n = 197 195 182 170 163 152 197
P=.03 P=.02 P=.03 P=.02 P=.01 P=.03
Me
joría
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Memantina
Placebo Po
rce
nta
je d
e P
acie
nte
s
Mejoría Deterioro
Puntaje Global CIBIC-Plus
Placebo + Donepezilo (n=196)
Memantina+ Donepezilo (n=198)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
No Cambio
0 4 8 12 18 24 End Point (LOCF)
Semanas de tratamiento
Terapia de combinación Memantina/Donepezilo en EA Moderada-Severa:
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Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa
Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
Cognición: SIB CIBIC-Plus
![Page 36: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/36.jpg)
Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15
Menor declinación en ADAScog, pero significativo
a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
![Page 37: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/37.jpg)
Ca
mbio
s d
esd
e e
l ba
sa
l
rescate
rescate
Ca
mbio
s d
esd
e e
l B
asa
l
Bajas dosis iniciales
Altas dosis iniciales
IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?
![Page 38: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/38.jpg)
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
![Page 39: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/39.jpg)
Estrategias para reducir el amiloide cerebral Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Inhibidores de Secretasas
Moduladores de Agregación
Remoción de amiloide:
Inmunización
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Inhibidores de β-secretasas
Inhibidores de δ-secretasas
LY2886721
MK-8931
Tarenflurbil Semagacestat Avagacestat
Estrategias para reducir formación de β-amiloide
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Tarenflurbil no modifica la evolución de EA
Green R, et al. JAMA 2009;302:2557-64.
![Page 42: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/42.jpg)
Doody RS, et al. N EngL J Med 2013;369:341–50
Comparado con placebo, Semagacestat no mejoró el estado cognitivo, y los pacientes que recibieron dosis mayores, empeoraron significativamente sus habilidades funcionales; y además , fue asociado con severos eventos adversos: cáncer de piel e infecciones
Semagacestat empeora la funcionalidad de EA
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Reduciendo la agregación del amiloide Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito Moduladores de Agregación
Tramiprosate Scyllo-inositol
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Aisen PS, et al. Arch Med Sci 2011;7:102–11
Las medidas de eficacia primaria no demostraron efectos significativos en los grupos bajo tratamiento; pero un análisis post-hoc demostró una significativa menor pérdida del volumen de hipocampo en el grupo de pacientes bajo tratamiento.
Tramiprosate no modifica la evolución de EA
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Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Remoción de amiloide:
Inmunización
AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth)
CAD-106 (Novartis)
ACC-01 (Pfizer)
AD-02 (Affiris)
ACI-24 (AC Inmune)
LU AF201513 (Lundbeck)
VACUNAS
Bapineuzumab (Wyeth/Elan) Solanezumab (Eli Llly) Gantenerumab (Hoffman-La Roche)
INMUNIZACIÓN PASIVA
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Citron M. Nature Review 2010;9:388–98.
Modelos de remoción de amiloide cerebral mediado por anticuerpos
![Page 47: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/47.jpg)
Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177
Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas
![Page 48: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/48.jpg)
Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)
• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1
• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.
• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.
• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score
de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.
• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos
tratados no tiene clara explicación3.
1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562
3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572
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IRM en post-inmunización con AN1792/QS21
Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
22 días
64 días
41 días
87 días 170 días
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Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III
![Page 51: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/51.jpg)
Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración
![Page 52: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/52.jpg)
Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21
Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III
![Page 53: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/53.jpg)
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
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Giacobini E& Gold G. Nat Rev Neurol 2013;9:677–686.
Representación esquemática de procesos relacionados a tau como “blancos terapéuticos”
![Page 55: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/55.jpg)
Inhibidores de la agregación de proteínas tau
• El primero en alcanzar un ensayo clínico ha sido el “azul de metileno”
(Rember-TauRx Therapeutics).
• En el ensayo de fase II, 300 pacientes EA fueron seguidos por 50 semanas.
• Se reportó una significativa reducción en la tasa de declinación cognitiva.
• Se ha anunciado el inicio de un estudio de fase III.
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
![Page 56: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/56.jpg)
Inhibidores de la fosforilación de proteínas tau
• La actividad de la GSK3β (Glicógeno Sintetasa Kinasa 3β) está
incrementada en EA y DFT.
• Litio y VPA han demostrado inhibir GSK3β; pero ensayos de fase II y
III han fallado para mejorar habilidades cognitivas, no obstante
marcada reducción de tau-p en LCR
• En desarrollo clínico, fase II: Tideglusib
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
![Page 57: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/57.jpg)
Drogas anti-tau en desarrollo para el tratamiento de EA y desórdenes relacionados
Medina M& Avila J. Biochem Pharmacol 2014;Jan 22.
![Page 58: Nuevas Terapias en Enfermedad de Alzheimer](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052310/55626367d8b42a14048b4dab/html5/thumbnails/58.jpg)
Nuevas terapias en EA: Conclusiones
• Las terapias actuales (IChE y antagonista NMDA) sólo aspiran a
“enlentecer” la evolución de la enfermedad.
• Las “estrategias anti-amiloide” disminuyen la carga de amiloide;
pero no modifican la evolución de la enfermedad.
• Probablemente, las “estrategias anti-amiloide” podrían ser
aplicadas en estadios pre-clínicos.
• Las “estrategias anti-tau” podrían modificar la evolución de EA?
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