Bárbara Marmesat Rodas

FIR UGC Farmacia, AGS Campo de Gibraltar

Nuevos agentes en el tratamiento del

Cáncer de Mama Metastásico

HER2+

� Cáncer de mama metastásico

� HER2+: 15-25% de las mujeres con cáncer de mama

Definición

ATENCIÓN PREGUNTA:

HER 2+

Human Epidermal growth factor Receptor-type2

� La incidencia aumentó un 20% entre 2008 y 2012, con 1,67 millones de

nuevos casos diagnosticados, segundo tipo de cáncer más frecuente en

el mundo y, con diferencia, el más frecuente entre mujeres.

� La mortalidad del cáncer de mama se incrementó un 14%, con un total

de 522.000 muertes en 2012, convirtiéndose en la quinta causa de

muerte.

� La tasa de incidencia anual es de más de 22.000 casos en España (61,0

nuevos casos/100.000/año) y una mortalidad estimada de 6.008

defunciones al año (12,9 casos/100.000/año).

� La prevalencia y mortandad irá en aumento en los próximos años.

Incidencia y prevalencia

�Para el CMM en conjunto, la supervivencia mediana es de

aproximadamente 24-36 meses, y solo la cuarta parte de las pacientes

vivirán más de 5 años desde el diagnóstico de CMM.

Evolución y pronóstico

Estadiaje

Clasificación TNM Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)

QUÉ EVALUAMOS

Nombre genérico: Pertuzumab

Nombre comercial: Perjeta®

Laboratorio: Roche

Grupo terapéutico. Denominación: Agentes

antineoplásicos, anticuerpos monoclonales

Código ATC: L01XC13

Vía de administración: intravenosa

Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario)

Información de registro: Autorizado. Vía de registro

centralizado EMA.

•Tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+, en combinación con trastuzumab y docetaxel, en pacientes que no hayan recibido previamente terapia anti HER 2 ó quimioterapia para enfermedad metastásica. (06/08/2012).

•Tratamiento del cáncer de mama HER2 + metastásico o localmente recurrente no resecable, en combinación con trastuzumab y docetaxel en pacientes que no hayan recibido tratamiento anti HER 2 ó quimioterapia previa para su enfermedad metastásica. (04/03/13).

Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. CLEOPATRA

Study Group. N Engl J Med 2012

Análisis por intención de tratar

Criterios de inclusión: �Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente

recurrente, irresecable o metastático HER2+ (confirmado

centralmente por IHQ (considerado positivo 3+) y/o FISH.

Podían haber recibido tratamiento hormonal o tratamiento

quimioterápico adyuvante o neoadyuvante con o sin trastuzumab,

antes de la randomización.

�Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50%

�ECOG entre 0-1

Criterios de exclusión: �Pacientes que hayan recibido otros tratamientos para el cáncer

de mama metastásico diferentes a los señalados en los criterios de

inclusión

�Menos de 12 meses entre la finalización del tratamiento

quimioterápico adyuvante o neoadyuvante y el diagnóstico de

cáncer de mama metastásico (MBC).

�Exposición previa a doxorubicina por encima de la dosis máxima

acumulada (360 mg/m2) o equivalente (epirubicina >720mg/m2).

�Descenso de la FEV I<50% durante o después del tratamiento

previo con trastuzumab y otras condiciones médicas que pudieran

limitar la capacidad del paciente de recibir el fármaco en estudio

�Metástasis en SNC

Variable evaluada en el estudio

Pertuzumab+trastuzumab+docetaxel (IC95%)N (402)

Placebo+trastuzumab+docetaxel (IC95%)N (nº 406)

Hazard ratio (HR)(IC 95%)

p

Resultado principal (mediana)

-Supervivencia libre de

progresión evaluada por

un revisor

independiente(PFS)

Resultados por subgrupos-Pacientes que han

recibido trastuzumab

adyuvante o

neoadyuvante

previamente (n=88)

-Pacientes que han

recibido quimioterapia

adyuvante o

neoadyuvante sin

trastuzumab (n=288)

18,5 meses

(15;23)

16,9 meses

21,6 meses

12,4 meses

(10,13)

10,4 meses

12,6 meses

0,62( 0,75)

0,62( 1,07)

0,60( 0,83)

<0,001

ns(>0,05)

<0,05

CLEOPATRA Study ESMO 2014 (tercer análisis provisional de supervivencia, preespecificado).

Variable evaluada en el estudio

Pertuzumab+trastuzumab+docetaxel

N (402)

Placebo+trastuzumab+docetaxel

N (406)

HR(IC 95%)

Diferencia de medianas

p

Resultados

secundarios de

interés:

-Supervivencia

global

56,5 meses 40,8 meses 0,68 (0,56-0,84)

15,7 meses

0,0002

1. ECOG de 0

2. Sólo 88 pacientes recibieron trastuzumab en adyuvanciao neoadyuvancia.

3. No serían aplicables a pacientes con metástasis cerebrales o con problemas cardíacos. Igualmente, no todos los pacientes son candidatos a recibir docetaxel.

4. Ausencia de mejora en calidad de vida y en el tiempo deterioro de la misma, que es bajo en ambas ramas (unos 4 meses) en relación al aumento de supervivencia (de 40 a 56 meses). Cortes J et al, ASCO Annual Meeting

2012.

�ECOG 0-1

�HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH ≥2

�FEVI ≥50%

�Candidata a Docetaxel y Trastuzumab

�Sin tratamiento previo anti HER2 o quimioterapia para su

enfermedad metastásica

�Sin metástasis cerebrales

�Con enfermedad visceral. Algunos casos de enfermedad no

visceral podrían ser considerados individualmente*.

El uso de continuado de pertuzumab o trastuzumab más allá de la

progresión no ha mostrado beneficio relevante ni está aprobado

formalmente.

Nombre genérico: Trastuzumab-emtansina

Nombre comercial: Kadcyla®

Laboratorio: Roche

Grupo terapéutico. Denominación: Agentes

antineoplásicos, anticuerpos monoclonales

Código ATC: L01XC14

Vía de administración: intravenosa

Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario)

Información de registro: Autorizado. Vía de registro

centralizado EMA.

•Tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico, que

han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado o en

combinación. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo

para la enfermedad metastásica, o haber manifestado recurrencia

durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su

finalización. 22/02/2013.

•Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2+ localmente

avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente

trastuzumab y un taxano por separado, o en combinación. Los pacientes

deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente

avanzada o metastásica, o haber manifestado recurrencia durante el

tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su finalización.

3,6mg/kg peso corporal/3s

Dosis inicial: en perfusión IV durante 90´Observar durante 90´ tras la 1ª perfusión

Dosis sucesivas: en perfusión IV durante 30´Observar durante 30´ tras la 2ª,... perfusión

Criterios de inclusión: �Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente

avanzado o metastático HER2+ (confirmado centralmente por IHQ

(considerado positivo 3+) y/o FISH) que han recibido previamente

trastuzumabtrastuzumab y un taxanotaxano en cualquier fase (adyuvante, irresecable,

localmente avanzado o metastático) y han progresado durante el

tratamiento más reciente o en los seis meses siguientes tras su

finalización.

�Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50%

�ECOG entre 0-1

Criterios de exclusión: �Tratamiento previo con:

TT--DM1, capecitabina y/o lapatinibDM1, capecitabina y/o lapatinib

�Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC), antecedentes

de fallo cardiaco, arritmia cardiaca grave que requiere tratamiento,

infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a

la aleatorización.

�Metástasis en SNC sintomáticas o tratamiento de las mismas 2

meses antes de la aleatorización.

�Neuropatía periférica grado ≥3

EFICACIA Enunciado Descripción Variable

intermedia o finalVariable principal Supervivencia

libre de

progresión (SLP)

Tiempo desde la aleatorización hasta

la aparición de progresión por

criterios RECIST v.1.0 o muerte por

cualquier causa

Final

Variable principal Supervivencia

(SG)

Tiempo desde la aleatorización hasta

la muerte por cualquier causa.Final

Variable secundaria Tiempo hasta

progresión

(THP)

Tiempo desde la aleatorización hasta

la interrupción del tratamiento por

cualquier motivo.

Intermedia no predictiva

Variable secundaria Tiempo hasta la

progresión de

los síntomas

Tiempo desde la aleatorización hasta

la disminución de > 5 puntos

mediante la evaluación por el FACT-

B-TOI (Trial Outcome Index of the

patient-reported Functional

Assessment of Cancer Therapy–

Breast)

Intermedia predictiva

Variable secundaria Tasa de

respuesta

objetiva (TRO)

Proporción de pacientes con

respuesta completa (RC) o respuesta

parcial (RP). Sólo se incluyeron

aquellos con respuesta medible al

inicio del estudio.

Intermedia no predictiva

Variable secundaria Duración de la

respuesta (DoR)

Intermedia con relación

desconocida

1. La aplicabilidad general en la práctica se considera aceptable puesto que el

comparador es una de las combinaciones recomendadas. 2/3 de las pacientes

presentaban afectación visceral, >1/2 tenía RH +, ECOG 0-1 (1/3 � ECOG 2 ó >) y

solo 25 pacientes tenían más de 75 años al inicio del ensayo.

2. En pacientes RH+ no tenemos datos de la combinación antiHER2 + Inhibidores de

la Aromatasa en pacientes pretratadas con trastuzumab para CMM. Opción

utilizada.

3. No hay pruebas de beneficio añadido en la población que no ha recibido

previamente antraciclinas, puesto que lapatinib + capecitabina no era el

comparador adecuado en estos pacientes.

4. Se recomienda la utilización de doble bloqueo antiHER2 con pertuzumab-

trastuzumab en el tratamiento en 1ª línea en CMM HER2+, línea minoritaria en el

ensayo EMILIA, deben analizarse los resultados de eficacia de T-DM1 en

pacientes con exposición previa a pertuzumab antes de generalizar su uso.

• Mejora significativa de la SLP

- La mediana de PFS: 9,6 meses vs. 6,4 meses

- HR = 0,650; P <0,0001

• Mejora significativa en la SG

- OS Mediana: 30,9 meses vs. 25,1 meses

- HR = 0,682; P = 0,0006

Variables secundarias incluyendo el tiempo hasta la progresión de

los síntomas también mejoraron significativamente con T-DM1.

El perfil de seguridad de T-DM1 fue favorable.

T-DM1 debe ofrece una opción terapéutica en el tratamiento del

cáncer de mama metastásico HER2 positivo.

Deben cumplir los siguientes criterios:

�ECOG 0-1

�HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH≥2

�FEVI ≥50%

�Con enfermedad visceral

Que no presenten ninguna de las siguientes

características:

�Enfermedad cardíaca significativa

�Neuropatía grado 3 o superior

�Metástasis cerebrales sintomáticas o tratadas en los 2

meses anteriores

D-1. SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.

4 años4 años

CASO REAL:

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Pertuzumab (420mg)+trastuzumab (150 mg) +docetaxel 20 mg/ml (140 mg/20mg)

Trastuzumab+docetaxel

Precio unitario (PVL+IVA*

2.693,60 € + 527,32 €+307,79 € 527,32 € + 307,79 €

Precio por mg 6,41 € + 3,52 € + 2,20 € 3,52 € + 2,20 €Posología dosis de carga

840mg + 8mg/kg + 75-100mg/m2 8mg/kg + 75-100mg/m2

Posología dosis de mantenimiento

420mg + 6mg/kg + 75-100mg/m2 6mg/kg + 75-100mg/m2

Coste dosis de carga**

5.384€ + 1.689 € + 308 € =7.381 €

1.689 € + 308 € =1.997 €

Coste dosis de mantenimiento con docetaxel**

2.692 € + 1.267 € + 308 € =4.267 €

1.267 € + 308 € =1.575 €

Coste dosis de mantenimiento sin docetaxel

3.959 € 1.267€

Coste incremental (diferencial) carga

5.384 €

Coste tratamiento completo***

7.381€+(4.267€x5)+(3.959x12)=76.244€

1.997€+(1.575€x5)+(1.267€x9)=21.275€

Coste incremental tratamiento completo 54.969€

*Los precios de adquisición de docetaxel en los hospitales son seguramente menores pero, al recibirlo ambas ramas de tratamiento, no influye en el CEI.

**Se ha calculado el coste estimado para un adulto de 60kg de peso y una superficie corporal de 1,6m2. Para el docetaxel se ha calculado la media del coste entre las dosis de 75 y 100 mg/m2

***Se contempla una mediana de 18 ciclos de tratamiento según SLP en el brazo pertuzumab vs 15 ciclos en brazo placebo y nº ciclos recibidos en el estudio CLEOPATRA. Se considera que las pacientes reciben 6 ciclos de docetaxel en ambos brazos

Características diferenciales comparadas con otras alternativas similaresNombre T-DM1 Lapatinib +

capecitabinaTrastuzumab + capecitabina

Trastuzumab + vinorelbina

Precio unitario

(PVL+IVA)

Kadcyla 160 mg:

3387,28 €

(21,17€/mg)

Lapatinib 250 mg: 15,07 €

Capecitabina 500 mg: 1,20 €

Trastuzumab 150 mg: 620,40 €

(4,14€/mg)

Capecitabina 500 mg: 1,20 €

Trastuzumab 150 mg: 620,40 €

(4,14€/mg) €Vinorelbina 10 mg

vial: 14,18€

Posología

(Sc 1,7, peso 70 Kg)

Capecitabina a

1.500 mg por dosis.

3,6 mg/kg

252 mg

Lapatinib 1.250 mg

días 1-21+

Capecitabina, 1.000

mg/m²/12h 1-14 días

Trastuzumab 8mg/kg dia 1 +

6mg/kg c/ 3 semanas +

Capecitabina, 1.000

mg/m²/12h 1-14 días

Trastuzumab 8mg/kg dia 1 +

6mg/kg c/ 3 semanas +

Vinorelbina 25mg/m2 1 y 8 c/21

días

Coste por ciclo (21

días)

Coste 1ª dosis

5.334,84 € 1.683,15 € 1.839,6 €

2.418.9 €

1.878,8 €

2.458,4 €

Costes asociados

(efectos adversos y

administración

IV)***

150,43 € por

ciclo

3.404,79 € (efectos

adversos)

150,43 € por ciclo

+ 3.404,79 € (efectos

adversos)

150,43 € por ciclo

CosteGLOBAL

tratamiento

completo*

76.794,24 €

9,6 m (14 ciclos)

20.218,29 €

6,4 m (10 ciclos)

23.305,10 €

6,4 m (10 ciclos)

20.292,3 €

6,4 m (10 ciclos)

Coste incremental

(diferencial)

respecto a la terapia

de referencia

+ 56.575,95 € - + 3.086,81€ +74,01€

* Se considera la mediana de SLP del ensayo EMILIA como duración del tratamiento

** Para combinaciones de trastuzumab se considera la mediana del brazo lapatinib + capecitabina

*** Para costes de efectos adversos se toma la media de coste incremental asociado a lapatinib +

capecitabina