nuevos avances en rcv y diabetes. 11nov16

“AVANCES EN RCV

Y DIABETES”

@cristob_morales

UGC

ENDO

CRIN

OLOG

ÍA Y

NUT

RICI

ÓN

HOSP

ITAL

VIRG

EN M

ACAR

ENA

DTRA UGC: DRA RABAT FEAS: DR.MARTIN , DRA.CUESTA, DRA.FERNANDEZ, DRA GONZALEZ,DRA HERNANDEZ, DR TORRES, DRA.SERRANO, DRA CAMPOS, DR.MORALES, DRA GARCIA, DRA OLIVA, DRA TOUS, DR. JIMENEZENFERMERIA: MAR CASADO, CARMEN POLVILLO, PEPA MUÑIZ, OLVIDO, ANA Mª MORALES, JOSEFA BARRIOS INVESTIGACION: IRENE CABALLERO,MARIOLA MENDEZ ,MARIA ESLAVA, MARISA MOYA, MARIA LUISA GARCIA, MARIA JOSE POLVILLO, MARIA DUQUE MIR: CARLOS ARANA, LUNA FLORENCIO, MARIA SEVILLANO, ROCIO DOMINGUEZ

CUIDAR

FORMAR I+D+I

i-MAC DIABETES ENDOCRINO & NUTRICION UNIDAD DE INVESTIGACION

77 ENSAYOS CLINICOS F2-F3-F4:

39 INVESTIGADOR PRINCIPAL6 COORDINADOR NACIONAL

32 SUBINVESTIGADOR

“GRACIAS STEVEN NISSEN: CONTIGO EMPEZO TODO”

@cristob.morales

NO HIPOs

SEGURIDAD CARDIO-RENAL- VASCULAR

A1c PESO

CR.MORALES2016

TRABAJO EN EQUIPO: FACILMENTE COMBINABLE

TA

ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV EN DM2

13Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov.Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092–96. (references 1–19 expanded in slide notes)

CANVAS-R8

(n = 5700)Albuminuria

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

SAVOR-TIMI 531

(n = 16,492)1,222 3P-MACEEXAMINE2

(n = 5380)621 3P-MACE

TECOS4

(n = 14,724)≥ 1300 4P-MACE

LEADER6

(n = 9340)≥ 611 3P-MACE

SUSTAIN-67

(n = 3297)3P-MACE

DECLARE-TIMI 5815

(n = 17,150)≥ 1390 3P-MACE

EMPA-REG OUTCOME®5

(n = 7034)≥ 691 3P-MACE

CANVAS10

(n = 4365)≥ 420 3P-MACE CREDENCE17

(n = 3700)Renal + 5P-MACE

CAROLINA®11

(n = 6000)≥ 631 4P-MACE

ITCA CVOT9

(n = 4000)4P-MACE

EXSCEL14

(n = 14,000)≥ 1591 3P-MACE

DPP4 inhibitor CVOTs

SGLT2 inhibitor CVOTs

GLP1 CVOTs ERTUGLIFLOZIN CVOT18

(n = 3900)3P-MACE

OMNEON13

(n = 4000)4P-MACE

CARMELINA12

(n = 8300)4P-MACE + renal

REWIND16

(n = 9622)≥ 1067 3P-MACE

2021

ELIXA3

(n = 6068)≥ 844 4P-MACE

HARMONY Outcomes19

(n = 9400) 3P-MACEDEVOTE(n = 7000)

Ensayos de riesgo cardiovascularEficacia vs seguridad; superioridad vs no-inferioridad

Ensayos de eficacia clínicaObjetivo: demostrar beneficio cardiovascular

Menor riesgo CV vs. placebo/comparador activo

Inicio del tratamiento vs comparador

Diferencias entre los brazos de tratamiento (pe. biomarcadores como la HbA1c o los lípidos

Reducción estadísticamente significativa de los episodios cardiovasculares frente al competidor

Ensayos de seguridad cardiovascularObetivo: demostrar la seguridad CV

No hay un incremento inacaeptable del riesgo CV vs. placebo

como parte del tratamiento estándar

Inicio del tratamiento vs placebo

Pequeña/no diferencia en los biomarcadores (pe. HbA1c ) entre los brazos de tratamiento

Mantener una HbA1c similar en todos los

brazos de tratamiento

No-inferioridad vs placebo

Sin ajuste del tratamiento

Ajuste del tratamiento estándar

CV, cardiovascular;

Diabetes..

.Co

razo

n....

¿Alguien dudaba de esta relación?

@cristob.morales

16

Presentation title Date

Factores contribuyen al aumento del RCV en DM2

HDL: high-density lipoprotein;,LDL, low-density lipoprotein; IAP‑1: inhibidor-1 del activador del plasminógeno; TG: triglicéridos; FNT-α: factor de necrosis tumoral-α; VLDL, very low-density lipoprotein.Libby P, Plutzky J. Circulation 2002;106:2760–2763.

Páncreas

Hipertensión colesterol LDL

Predisposición genética

Hiperglucemia Proteínas glicadas Trombosis Hígado

Adipocitos

HiperlipemiaMúsculo esqueléticoResistencia a insulina:Ácidos grasos libres Hiperglucemia

FNT-Hiperinsulinemia

Productos finales de la glicación Fibrinógeno

IAP-1

Proteína C reactiva

Ácidosgrasos libres

HDL

DislipemiaVLDL ( TG)

EC DE SEGURIDAD CV EN ANTIDIABETICOSLímite de no-inferioridad7

HR 1,8

Límite de no-inferioridad7

HR 1,3

Hazard ratio (HR)

Ensayo clínico Fármaco Resultado principal

EXAMINE1 alogliptina MACE

SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE

TECOS3 sitagliptina MACE + AI

ELIXA4 lixisenatida MACE + AI

CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable.1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7.

0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6

Ensayos de seguridad cardiovascular de fármacos antidiabéticos en DM2

Límite de no-inferioridad7

HR 1,8Límite de no-inferioridad7

HR 1,3

Hazard ratio (HR)

Ensayo clínico Fármaco Resultado principal

EXAMINE1 alogliptina MACE

SAVOR-TIMI-532 saxagliptina MACE

TECOS3 sitagliptina MACE + AI

ELIXA4 lixisenatida MACE + AI

EMPA-REG5 empagliflozina MACE + AI

LEADER6 liraglutida MACE

SUSTAIN 67 semaglutida MACE

CV cardiovascular; MACE,: episodio cardiovascular adverso grave; AI: angina inestable.1. White et al. N Engl J Med 2013;369(14):1327–1335; 2. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369(14):1317–1326; 3. Green et al. N Engl J Med 2015;16;373(3):232–242; 4. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373:2247–2257; 5. Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-287; 6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827; 7. Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–S106. 7.

0,8 1,0 1,2 1.4 1,6 1,8 2,00,6

? ? ? ??

39 Por 2

año

s

por 3

año

s

por 3

año

s

HR:0,86

45HR:0,87 HR:0,74

-14% MACE3

@CR

ISTO

B_M

ORAL

ES

-13% MACE3 -26% MACE3

Ensayo Tratamiento ∆HbA1c(%) Lipidos PAS

(mm Hg)FG – CKD-EPI

(ml/min/1,73 m2) Pérdida de peso (kg)

Vida media (horas)

SAVOR-TIMI 531

Saxagliptin-0,2 No

informado No informado No informado No informado -

Placebo

TECOS2Sitagliptin

-0,3 No informado No informado -1,3 No

informado -Placebo

ELIXA3Lixisenatide

-0,3 No informado -0,8 No informado -0,7 ~3

Placebo

EXAMINE4Alogliptin

-0,4 No informado No informado No informado No

informado -Placebo

EMPA-REG5

Empagliflozin 25-0,4

Aumento del

colesterol HDL

-4 ~-46 -2 -Placebo

LEADER7Liraglutide

-0,4Sin

diferencia global

-1,2 0,6 -,2.3 ~13Placebo

SUSTAIN6Semaglutide0,5Semaglutide1,0Placebo

-0,66-1,05

-1,27 -2,59

-2,87-4,35 7días

Mas allá del control glucémico

Algunos datos han sido redondeados. Los resultados referentes al estudio LEADER se refieren a los 3 años de seguimiento. CV: cardiovascular; FG – CKD-EPI: filtrado glomerular – chronic kidney disease epidemiology collaboration; HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteínas de alta densidad.1. Scirica BM et al N Engl J Med 2013;369:1317‒1326; 2. Green JB et al N Engl J Med 2015;373:232‒242; 3. Pfeffer M et al N Engl J Med 2015;373:2247-57; 4. White WB et al. N Engl J Med 2013;369:1327‒1335; 5. Zinman B et al N Engl J Med 2015;373(22):2117-28; 6. Wanner C. Presentado en el National Kidney Week 2015, San Diego; 7. Marso SP et al. N Eng J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

• Los estudios SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina), TECOS (sitagliptina) , ELIXA (lixisenatida) y FREEDOM (ITCA-650, exenatida) han mostrado resultados neutros o deletéreos (saxagliptina aumenta la hospitalización por insuficiencia cardíaca)

• EMPA-REG (empaglifozina), LEADER (liraglutida) y SUSTAIN 6 (semaglutida) han demostrado superioridad para la reducción del riesgo cardiovascular

• Los beneficios son adicionales a los conseguidos actuando sobre los factores de riesgo cardiovascular clásicos

¿Qué hemos aprendido de los nuevos estudios de RCV en DM2?

CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; MI: myocardial infarction.Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

EMPA-REG OUTCOME LEADERCV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke CV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Componentes individuales del EndPoint 1ª

*95.02% CI.CV: cardiovascular; Empa: empaglifloin; Lira: liraglutide; MACE: major adverse cardiovascular event; MI: myocardial infarction; Pbo: placebo.Zinman B et al. Presented at European Association for the Study of Diabetes 2015, Stockholm, Sweden.

EMPA-REG OUTCOME LEADER

FOTO NO REAL: SIMULACION

MUCHAS

GRACIAS

Lira vs Empa en el RCV

• LIRAGLUTIDA

• Propiedades anti-ateromatosas (mejora la función endotelial, disminuye la placa ateromatosa y la inflamación) + cardioprotección frente a isquemia

• Acción tardía = efectos sobre la enfermedad ateromatosa

• Consistencia de resultados: muerte CV, IAM e ictus no mortal

• Disminución del daño renal (albuminuria)

• EMPAGLIFOZINA

• Beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca (efecto diurético + cambios hemodinámicos)

• Acción temprana = cambios hemodinámicos

• Inconsistencia de resultados: efecto deletéreo sobre el ictus no mortal

• Disminución del daño renal (albuminuria)

“TENGO UN POCO DE AZUCAR”

“Pero de la buena”

FUMO LO NORMAL

NO SOY HIPERTENSO, PERO TOMO 2 PASTILLAS PA LA TENSION (CUANDO ME ACUERDO)

COMO VOY A TENER EL COLESTEROL ALTO SI NO COMO NADA CON GRASA

( Y ME TOMO TODOS LOS DIAS UN DANACOL)

OBESI-BETICO

DE ALTO/MUY ALTO

RIESGO VASCULAR

@cristob.morales

Diabetes..

. ANTI-H

IPERGLU

CEMIAN

TES

Cora

zon.

...PR

EVEN

CIÓ

N 2

ª o

1ª E

CV

@cristob.morales

CON LOS RESULTADOS CV DE SGLT2/GLP1 ¿cual pensáis que es la indicación de estos fármacos?

#diabetESP

Cr.m

oral

es16

b-cell

Secreción alterada de

insulina

a-cell

Aumento secreción Glucagón

Aumento reabsorción

glucosa

Aumento producción

glucosa

Lipólisis aumentada

Captación glucosa

disminuida

Efectodisminuidos

incretinas

Disfunción Neuro-transmisores

CR

.MO

RA

LES_

2016

Fisiopatología y farmacoterapia de la hiperglucemia de la DM2

SU/MeglitinidesGLP-1-RAiDPP4

GLP-1i-DPP4

METF/TZDsa-glucosidase

TZDsiSGLT-2METFTZDs

b-cell

Secreción alterada de

insulina

a-cell

Aumento secreción Glucagón

Aumento reabsorción

glucosa

Aumento producción

glucosa

Lipólisis aumentada

Captación glucosa

disminuida

Efectodisminuidos

incretinas

Disfunción Neuro-transmisores

CR

.MO

RA

LES_

2016

iSGLT2

A NEW HOPE

EN PACIENTE CON DM2 Y ALTO RIESGO VASCULAR

GLP1

cr.m

oral

es16

MUCHAS GRACIAS

@CRISTOB_MORALES

BACKGROUND SLIDES

MUCHAS

GRACIAS

RCV &

NUEVOS TTOS

PARA LA DM2

Primary outcome:3-point MACE

53

HR 0.86(95.02% CI 0.74, 0.99)

p=0.0382*

Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p≤0.0498)

Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk

1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm

Simvastatin1

for 5.4 years

30High CV risk 5% diabetes, 26%

hypertension

1994 2000 2015

Pre-statin era

56 High CV risk38% diabetes, 46%

hypertension

Ramipril2for 5 years

Pre-ACEi/ARB era <29% statin

Empagliflozin for 3 years

39T2DM with high CV risk

92% hypertension >80% ACEi/ARB

>75% statin

http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm


http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm



EMPA-REG OUTCOME: diseño del estudioN=7.028• Diabéticos tipo 2• Edad: ≥18 años; ≥20 años in Japón;

≤65 años en India• Enfermedad cardiovascular

establecida• No tratado y HbA1c ≥7.0 - ≤9.0% o

Terapia antidiabética estable* y HbA1c ≥7.0 - ≤10.0%

• IMC ≤45.0 kg/m2 • Filtrado glomerular estimado ≥30

mL/min/1.73m2

*Excepto pioglitazona en Japón; †Excluído el infarto de miocardio silente.Terapia antidiabética previa sin cambios durante las primeras 12 semanas, después se ajusta a criterio del investigador para conseguir los objetivos de tratamiento.IMC: índice de masa corporal; EMPA: empagliflozina; HbA1c: hemoglobina glicosilada; MACE: episodio cardiovascular adverso grave.Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102; Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373(22):2117‒28

EMPA 25 mg al día (n=2.342)

EMPA 10 mg al día (n=2.345)

Placebo uno al día (n=2.333)

Selección Placebo run-in

Fin del estudio Randomización 1:1:1 +30 días

SeguimientoPeríodo de tratamiento

Duración media: 2.6 añossTiempo de observación medio: 3.1 años

Resultado combinado primario• MACE tres puntos – tiempo hasta 1º episodio de:

• Muerte cardiovascular, • Infarto agudo de miocardio no mortal†, o• Ictus no mortal

Resultados secundarios claves• MACE 4 puntos – tiempo hasta el primer episodio de:

• Muerte cardiovascular, • Infarto agudo de miocardio no mortal†, • Ictus no mortal, o• Hospitalización por angina inestable

EMPA-REG OUTCOME: Tiempo hasta el primer episodio de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal

Mes0 6 12 18 3024 4236 48

20

10

5

0

15Hazard ratio: 0,86

IC 95,02% (0,74–0,99)p=0,04 para superioridad

Paci

ente

s co

n ev

ento

s (%

)

Empagliflozina Placebo

Número en riesgo

Empagliflozina 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370

Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166IC: intervalo de confianza.Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28.

EMPA-REG OUTCOME: Resultado primario y sus componentes principales

Patientes con episodios/analizados

Empagliflozina Placebo HR (IC 95%) Valor p

MACE 3 puntos 490/4687 282/2333 0.86 (0.74; 0.99)* 0.0382

Muerte cardiovascular 172/4687 137/2333 0.62 (0.49; 0.77) <0.0001

Infarto de miocardio (no mortal) 213/4687 121/2333 0.87 (0.70; 1.09) 0.2189

Ictus (no mortal) 150/4687 60/2333 1.24 (0.92; 1.67) 0.1638

0.25 1.00Favorece empagliflozina Favorece placebo

HR (IC 95%)

*Intervalo de confianza del 95.02% .IC: intervalo de confianza; HR, hazard ratio; MACE, episodios cardiovasculares adversos graves.Zinman B et al. Presentado en el European Association for the Study of Diabetes 2015, Estocolmo, Suecia.

0.50 2.00

EMPA-REG OUTCOME: Muerte por causa cardiovascular

0 6 12 18 3024 4236 48

Pati

ents

wit

h ev

ent

(%)

9

7

6

0

8

5

3

2

4

1

Month

Hazard ratio=0.62IC 95% (0.49; 0.77)

p<0.001

EmpagliflozinaPlacebo

Número en riesgoEmpagliflozina 4687 4651 4608 4556 4128 3079 2617 1722 414

Placebo 2333 2303 2280 2243 2012 1503 1281 825 177

IC: intervalo de confianza.Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28.

Pacientes que son necesarios tratar para prevenir una muerte de causa cardiovascular

IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARAII: bloqueadores del receptor de la angiotensina II1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm; 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm

Simvastatina1

durante 5,4 años

30Alto riesgo cardiovascular

26% hipertensos, 5% diabéticos

1994 2000 2015 Era pre-estatinas

56 Alto riesgo cardiovascular46% hipertensos; 38% diabéticos

Ramipril2durante 5 años

Era pre-IECAs/ARAII <29% con estatinas

Empagliflozina durante 3 años

39Diabéticos tipo 2 con alto

riesgo cardiovascular 92% hipertensos

>80% IECA/ARAII >75% estatinas




RCV &

NUEVOS TTOS

PARA LA DM2

SUSTAIN 6: diseño del estudio

*Dosis de inicio 0,25 mg, se dobla la dosis cada 4 semanas hasta la dosis de mantenimiento. HbA1c: hemoglobina glicada; MACE: Episodio cardiovascular adverso. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01720446; Novo Nordisk trials, disponible en: http://www.novonordisk-trials.com/Website/pdf/registry/nn95353744.pdf consultado en mayo de 2016

3.297 pacientes• Diabéticos tipo 2• HbA1c ≥7.0%• 0–2

antidiabéticos orales ± insulina basal o mezclas

Información del ensayo• Iniciado en febrero de 2013• Doble ciego, multinacional

y multicéntrico • Número mínimo de

episodios: 122

Semaglutida 1.0 mg

Semaglutida 0.5 mg

Placebo 1.0 mg

Máxima duración del ensayo 143 semanas

Randomización(1:1:1:1)

Escalada de dosis*

4–8 semanasSeguimiento 5 semanas

Placebo 0.5 mg

Resultado primario• Tiempo desde la randomización hasta el primer episodio

cardiovascular adverso grave, definidido como muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal e ictus no mortal

Resultados secundarios• Tiempo desde la randomización hasta el primer episodio de:

• MACE ampliado• Componentes individuales del MACE expandido• Cualquier causa de muerte, infarto de miocardio e ictus no

mortal

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01720446

http://www.novonordisk-trials.com/Website/pdf/registry/nn95353744.pdf

Resultado principal del ensayo SUSTAIN-6

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345

Tiempo desde la randomizaciçon (semanas)

Pacie

ntes

con

episo

dios

(%)

Infarto de miocardio no mortalHR: 0,74 (IC 95%: 0,51 – 1,08)Episodios: 47 semaglutida; 64 placebop=0.12 Semaglutida 2,9%

Placebo 3,9%

MACE 3 y sus componentes individuales

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 1040

5

10

15

Tiempo desde la randomización (semanas)Paci

ente

s con

epi

sodi

os (%

) MACE3HR: 0,74 (IC 95%: 0,58 – 0,95)Episodios: 108 semaglutida; 146 placebop<0.001 para no inferioridadp=0.02 para superioridad

Semaglutida 6,6%

Placebo 8,9%

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345

Tiempo desde la randomización (semanas)

Pacie

ntes

con

episo

dios

(%)

Muerte cardiovascularHR: 0,98 (IC 95%: 0,65 – 1,48)Episodios: 44 semaglutida; 46 placebop=0.92

Semaglutida 2,7%

Placebo 2,8%

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104012345

Tiempo desde la randomización (semanas)

Paci

ente

s con

eve

ntos

(%)

Ictus no mortalHR: 0,61 (IC 95%: 0,38 – 0,99)Episodios: 27 semaglutida; 44 placebop=0.04

Semaglutida 1,6%

Placebo 2,7%

Número de pacientes que se precisan tratar para evitar un episodio de…

Marso et al. NEJM [in press]

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus no mortales

por 2 años

45

MUCHAS

GRACIAS

RCV &

NUEVOS TTOS

PARA LA DM2

LEADER: resultados cardiovasculares de liraglutida en diabetes tipo 2

S.P. Marso, G.H. Daniels, K.B. Frandsen, P. Kristensen, J.F.E. Mann, M.A. Nauck, S.E. Nissen, S. Pocock, N.R. Poulter, L.S. Ravn, W.M. Steinberg, M.

Stockner, B. Zinman, R.M. Bergenstal, and J.B. Buse

LEADER Steering Committee en representación de los investigadores del ensayo LEADER

Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

LEADER: Diseño del estudio

CV: cardiovascular; HbA1c,: hemoglobina glucosilada; ADO: antidiabético oral.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Liraglutida 0,6–1,8 mg 1 vez/día + tratamiento estándar

Placebo + tratamiento estándar

Duración 3,5–5 años

9.340 pacientes• Doble ciego• Preinclusión placebo x 2 sem

Aleatorización (1:1)

Final del tratamiento

Criterios de exclusión principales• Diabéticos tipo 1• Uso de arGLP-1, iDPP-4, pramlintida o insulina de

acción rápida• Antecedentes familiares o personales de neoplasia

endocrina múltiple de tipo 2 o de carcinoma medular de tiroides

Criterios de inclusión principales • Diabéticos tipo 2, HbA1c ≥7,0%• No haber recibido previamente fármacos

hipoglucemiantes; ADOs y/o insulina basal/premezclas• ≥50 años y enfermedad CV o insuficiencia renal crónica

establecidas• ≥60 años y factores de riesgo de enfermedad CV

Periodo preinclusión

placebo

Seguimiento de seguridad

Seguimiento de seguridad

30 días2 semanas

Selección

Criterios de valoración

Criterio de valoración principal

Tiempo hasta aparición del primer MACE compuesto por:• Muerte por causa CV• IM no mortal• Ictus no mortal

Principales criterios de valoración

secundarios

Tiempo hasta aparición del primer evento:• Criterio de valoración CV compuesto ampliado (muerte por causa CV, IM

no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria, angina inestable que requiera hospitalización, u hospitalización por insuficiencia cardíaca)

• Muerte por cualquier causa• Cada uno de los componentes individuales del criterio de valoración CV

compuesto ampliado

CV, cardiovascular; MACE, acontecimiento adverso cardiovascular grave; IM, infarto de miocardio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Liraglutida (N=4.668) Placebo (N=4.672)Sexo masculino, N (%) 3.011 (64,5) 2.992 (64,0)Edad, años 64,2 ± 7,2 64,4 ± 7,2

Duración de la diabetes, años 12,8 ± 8,0 12,9 ± 8,1

Zona geográficaEuropa 1.639 (35,1) 1.657 (35,5)América del Norte 1.401 (30,0) 1.446 (31,0)Asia 360 (7,7) 351 (7,5)Resto de regiones 1.268 (27,2) 1.218 (26,1)

HbA1c, % 8,7 ± 1,6 8,7 ± 1,5IMC, kg/m2 32,5 ± 6,3 32,5 ± 6,3Peso corporal, kg 91,9 ±21,2 91,6 ± 20,8Presión sistólica, mmHg 135,9 ± 17,8 135,9 ± 17,7Presión diastólica, mmHg 77,2 ± 10,3 77,0 ± 10,1Fallo cardíaco*, N (%) 835 (17,9) 832 (17,8)

Características basales

Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. *El fallo cardíaco incluye las clases I, II y III de la NYHA.IMC, índice de masa corporal; HbA1c, hemoglobina glucosilada; NYHA, New York Heart Association.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Perfil del riesgo cardiovascular basal (1/2)Liraglutida (N=4.668) Placebo (N=4.672)

Enfermedad CV establecida (≥50 años) 3.831 (82,1) 3.767 (80,6)

Infarto de miocardio previo 1.464 (31,4) 1.400 (30,0)

Ictus o accidente isquémico transitorio previo 730 (15,6) 777 (16,6)

Revascularización previa 1.835 (39,3) 1.803 (38,6)

>50% estenosis de arterias coronarias, carótideas o de las extremidades inferiores 1.188 (25,4) 1191 (25,5)

Enfermedad coronaria sintomática previa 412 (8,8) 406 (8,7)Isquemia cardíaca asintomática previa 1.241 (26,6) 1.231 (26,3)

Insuficiencia cardíaca crónica NYHA II – III 653 (14,0) 652 (14,0)

Insuficiencia renal crónica 1.185 (25,4) 1.122 (24,0)Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. NYHA, New York Heart Association.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Perfil del riesgo cardiovascular basal (2/2)

Liraglutida (N=4668) Placebo (N=4672)

Factores de riesgo de ECV (≥60 años) 837 (17,9) 905 (19,4)

Microalbuminuria o proteinuria 501 (10,7) 558 (11,9)

Hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda 248 (5,3) 251 (5,4)

Disfunción sistólica o diastólica ventricular izquierda 203 (4,3) 191 (4,1)

Índice tobillo-brazo <0,9 110 (2,4) 116 (2,5)

Grupo completo del análisis. Los datos se presentan como número de pacientes (porcentaje de los grupos tratados con liraglutida o con placebo). Los porcentajes se refieren a la proporción de pacientes. ECV, enfermedad cardiovascular.


0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Placebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Criterio de valoración principalMuerte por causa CV, IM no mortal o ictus no mortal

Pacientes en riesgoLiraglutidaPlacebo

46684672

45934588

44964473

44004352

42804237

41724123

40724010

39823914

15621543

424407

HR=0,87IC 95% (0,78; 0,97)

p<0,001 for non-inferiorityp=0,01 for superiority

En el análisis del tiempo hasta el primer evento, el criterio de valoración principal compuesto fue la primera aparición de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.


0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Liraglutide

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

2

4

6

8

Liraglutide

Placebo

Muerte por causa CV

46684672

46414648

45994601

45584546

45054479

44454407

43824338

43224267

17231709

484465

HR=0,78IC 95% (0,66; 0,93)

p=0,007

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Infarto de miocardio no mortal

46684672

46094613

45314513

44544407

43594301

42634202

41814103

41024020

16191594

440424

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

2

4

6

8

Liraglutide

Placebo

HR=0,88IC 95% (0,75; 1,03)

p=0,11

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

1

2

3

4

5

Liraglutide

Placebo

Ictus no mortal

46684672

46244622

45644558

45044484

44264405

43514314

42694228

41944141

16621648

465445

HR=0,89IC 95% (0,72; 1,11)

p=0,30

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Hazard ratio (IC 95%) p

Liraglutida Placebo

N % R N % R

Nº pacientes 4.668 100,0 4.672 100,0

Muerte por causa CV 0,78 (0,66; 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6

IM no mortal 0,88 (0,75; 1,03) 0,11 281 6,0 1,6 317 6,8 1,8

Ictus no mortal 0,89 (0,72; 1,11) 0,30 159 3,4 0,9 177 3,8 1,0

Componentes individuales del criterio de valoración principal

Hazard ratio (IC 95%)

A favor de PlaceboA favor de Liraglutida

10.5 1.5

Los hazard ratio y los valores p se estimaron mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como covariable.%, porcentaje del grupo; CI, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, número de pacientes; R, tasa de incidencia por 100 pacientes-años de observación. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

25

Liraglutide

Placebo

MACE ampliadoMuerte por causa CV, IM no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina de pecho inestable o fallo cardíaco

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

46684672

45154506

43564336

42214157

40634002

39143857

37933697

36823581

14521410

395366

HR=0,88IC 95% (0,81; 0,96)

p=0,005

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; MACE, acontecimiento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Muerte por cualquier causa

46684672

46414648

45994601

45584546

45054479

44454407

43824338

43224268

17231709

484465

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Placebo

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

HR=0,85IC 95% (0,74; 0,97)

p=0,02

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Liraglutide

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Hazard ratio (IC 95%) p

Liraglutida Placebo

N % R N % R

Nº pacientes 4.668 100,0 4.672 100,0

Muerte por cualquier causa 0,85 (0,74; 0,97) 0,02 381 8,2 2,1 447 9,6 2,5

Muerte por causa CV 0,78 (0,66; 0,93) 0,007 219 4,7 1,2 278 6,0 1,6

Muerte por causa no CV 0,95 (0,76; 1,18) 0,66 162 3,5 0,9 169 3,6 1,0

Tiempo hasta la muerte por cualquier causa, muerte CV y muerte no CV

Hazard ratio (IC 95%)

A favor de PlaceboA favor de Liraglutida

10.5 1.5

Los hazard ratio y los valores p se estimaron mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como covariable.%, porcentaje del grupo; CI, intervalo de confianza; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, número de pacientes; R, tasa de incidencia por 100 pacientes-años de observación. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Hospitalización por insuficiencia cardíaca

46684672

46124612

45504540

44834464

44144372

43374288

42584187

41854107

16621647

467442

HR=0,87IC 95% (0,73; 1,05)

p=0,14

0 6 12 18 24 30 36 42 48 540

5

10

15

20

Liraglutide

Placebo

Pacientes en riesgo

LiraglutidaPlacebo

Paci

ente

s co

n un

eve

nto

(%)


Las incidencias acumuladas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier, y los hazard ratio con el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis de datos se truncan a los 54 meses, ya que menos del 10% de los pacientes tuvieron un tiempo de observación superior a 54 meses. IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Liraglutida Placebo Hazard ratio IC 95%

eGFR >60 ml/min/1,73 m2 436 (12,3) 471 (13,0) 0,94 0,83; 1,07

eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2 147 (14,7) 197 (21,1) 0,67 0,54; 0,83

eGFR ≤30 ml/min/1,73 m2 25 (21,4) 26 (24,3) 0,89 0,51; 1,54

Criterio de valoración principal: Análisis de sensibilidad en función del estado renal basal

Valor p de la interacción entre el tratamiento y el factor: 0,027

Análisis a posteriori.IC, intervalo de confianza; eGFR, tasa de filtración glomerular estimada. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

HbA1c


HbA

1c (

%)

HbA

1c (

mm

ol/m

ol)

ETD en el mes 36: -0,40% IC 95% (-0,45; -0,34)

Nº pacientes en cada visita3705101809234938103877403441354295435544024668Liraglutida356187756230336403742390540304235435544134672Placebo

5.0

6.0

7.0

8.0

9.0

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

0 6 12 24 36 48

Liraglutide

Placebo

3 5418 30 42 EOT

Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos; HbA 1c, hemoglobina glucosilada.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Peso corporal


Peso

cor

pora

l (kg

)

Peso

cor

pora

l (lb

)

84

86

88

90

92

94

96

192

194

196

198

200

202

204

0 12 24

Liraglutide

Placebo

6 36 EOT48

ETD en el mes 36: -2,3 kg IC 95% (-2,5; -2,0)

370882438354088432444344667355576636803970428544234671

Nº pacientes en cada visitaLiraglutidaPlacebo

Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Presión arterial

PAS ETD mes 36: 1,2 mmHg

IC 95% (1,9; 0,5)

PAD ETD mes 36: 0,6 mmHg

IC 95% (0,2; 1,0)

Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos; PAS, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. In press.


372282338594107433244454668357076736993975429544354672

130

135

140Placebo

Liraglutide

70

75

80

0 6 12 24 36 48

Placebo

Liraglutide

EOT*0 6 12 24 36 48 EOT*

Pres

ión

arte

rial

(m

mH

g)


Frecuencia cardíaca


Ritm

o ca

rdía

co (

lpm

)

60

65

70

75

80

85

90

95

100

0 12 24

Placebo

Liraglutide

6 36 EOT48

ETD mes 36: 3,0 lpm IC 95% (2,5; 3,4)


372282438534099433044424668356976736953971429444344672

Los datos se expresan como valores medios estimados desde la aleatorización hasta el final del tratamiento (EOT). lpm, latidos por minuto; CI, intervalo de confianza; EOT, final del tratamiento; ETD, diferencia estimada entre tratamientos.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Ratio de la tasa (IC 95%) p

Liraglutida Placebo

N % N %

Hipoglucemia confirmada 0,80 (0,74; 0,88) <0,001 2.039 43,7 2130 45,6

Hipoglucemia grave 0,69 (0,51; 0,93) 0,016 114 2,4 153 3,3

Hipoglucemias

A favor de liraglutida A favor de placebo

10.5 1.5Hazard ratio (IC 95%)

La hipoglucemia confirmada se definió como niveles plasmáticos de glucosa inferiores a 56 mg por decilitro (3,1 mmol por litro) o un evento grave. La hipoglucemia grave se definió como aquella hipoglucemia para la que el paciente debió ser atendido por terceros. Analizado mediante un modelo de regresión binomial negativa. CI, intervalo de confianza.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Cáncer de páncreas

Cáncer de páncreas identificado por: Liraglutida Placebo

Adjudicación de neoplasia• Histología o citología necesaria para establecer un tejido

de origen13 5

Adjudicación de muerte (CV o no CV)• Lesiones típicas de cáncer de páncreas observadas

mediante técnicas de imagen (marcadores tumorales detectados en 3 pacientes)

• Pacientes fallecidos durante el seguimiento del estudio

0 4

Neoplasia + adjudicación de muerte 13 9AE, evento adverso; CV, cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Neoplasia de tiroides

Liraglutida Placebop

N % N %Carcinoma medular de tiroides 0 0,0 1 <0,1 0,32

Los valores p se calcularon mediante la prueba de χ2 de Pearson. %, proporción de pacientes; N, número de pacientes.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Liraglutida Placebop

N % N %

Pancreatitis aguda 18 0,4 23 0,5 0,44

Pancreatitis crónica 0 0,0 2 0,0 0,16

Pancreatitis (confirmada por adjudicación)

Grupo total del análisis. Los casos de pancreatitis fueron adjudicados por el comité de adjudicación de eventos. Los valores p se calcularon mediante la prueba de χ 2 de Pearson.%, proporción de pacientes; N, número de pacientes.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Número necesario a tratar para prevenir un caso de…

MACE Muerte por cualquier causa

durante 3 años

66 98MACE, evento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

• Población estudiada• Elevado riesgo de eventos CV en los pacientes que reciben el estándar de

tratamiento• Beneficio potencialmente mayor en los subgrupos de ECV establecida y

eGFR<60

• Seguimiento y retención• Completaron el estudio el 96,8% de los pacientes • Estado vital conocido en el 99,7% de los pacientes

• Robusta adjudicación de eventos realizada por un comité externo

Resumen (1/3)

ECV, enfermedad cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

• Liraglutida redujo en un 13% el riesgo de MACE de 3 puntos• Los 3 componentes del MACE contribuyeron a la reducción del riesgo

• Liraglutida mejoró los parámetros microvasculares compuestos• Principalmente por una reducción persistente de la macroalbuminuria

• Liraglutida redujo HbA1c, peso corporal e hipoglucemias

• Liraglutida se toleró bien• En línea con EECC previos, liraglutida se asoció a efectos secundarios gastrointestinales

y a un incremento de enzimas pancreáticas y de la frecuencia cardíaca

Resumen (2/3)

HbA1c, hemoglobina glucosilada; MACE, evento adverso cardiovascular grave.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

• No aumenta la incidencia de pancreatitis, pero sí los casos de enfermedad aguda por cálculos biliares

• No aumenta la hospitalización por fallo cardíaco• Liraglutida redujo en un 15% el riesgo de muerte por cualquier

causa

• Liraglutida redujo en un 22% el riesgo de muerte por causa CV

Resumen (3/3)

CV, cardiovascular.Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10,1056/NEJMoa1603827.

Primary outcomeCV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke

The primary composite outcome in the time-to-event analysis was the first occurrence of death from cardiovascular causes, non-fatalmyocardial infarction, or non-fatal stroke. The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and thehazard ratios with the use of the Cox proportional-hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because lessthan 10% of the patients had an observation time beyond 54 months. CI: confidence interval; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio.

Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

Number needed to treat to prevent one…

CV: cardiovascular; MACE: major adverse cardiovascular event. Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.

nuevos avances en rcv y diabetes. 11nov16

Health & Medicine