nuevos farmacoscv
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Nuevos fármacos en cardiovascular. Eficacia y eficiencia
Mara Sempere ManuelMédico Residente de MFYC
Mayo 2012
Objetivos de la charla• ¿De qué hablar en una charla como esta?• ¿Qué aspectos sobre fármacos me he planteado a lo
largo de este último año?• Introducción del tema escogido• Breve resumen de los grupos de fármacos en
cardiovascular• Exposición grupo por grupo de los nuevos
medicamentos en cardiovascular: relación beneficio-riesgo, eficacia…
• Cuestiones finales
¿De qué hablar en una charla como esta?
• Interés para a Atención Primaria• Novedoso• A debate
¿Qué aspectos sobre fármacos me he planteado a lo largo de este último año?
• SYSADOA en el tratamiento de la artrosis• IBPs, usos y diferencias entre los “distintos” IBPs• AINES como FRCV• Fármacos en cardiovascular…
Introducción del tema escogido• Desconocimiento a nivel personal de muchos
de estos medicamentos• Discrepancias observadas entre el personal
sanitario
• Uno de los grupos donde más medicamentos han desparecido. • Uno de los grupos con mayor diversidad
farmacológica, con mayor número de principios activos y, sobre todo, con mayor innovación.
2007
2007
2008
2009
2010
2011-2012– Pitavastatina (10/2011)– Apixaban (1/12/2011)– Ticagrelor(11/2011)– Rivaroxaban( 03/01/2012)– Azilsartan (09-2011)
• Ionotropos• Diuréticos• Vasodilatadores• Nitratos• Betabloqueantes• Antagonistas del calcio ….antianginosos• Antiarrítmicos• Antiagregantes• Anticoagulantes• Antilipomiantes
INOTROPOS
• Aminas simpaticomiméticas: dobutamina, isoproterenol, noradrenalina, dopamina y adrenalina
• Digitálicos: digoxina, metildigoxina • Otros: Sensibilizadores al calcio(levosimedan), inhibidores de la fosfodiesterasa (Milrinona,Enoximone)
NO HAY NUEVOS IONOTROPOS EN LOS
ÚLTIMOS 6 AÑOS
Diuréticos
NO HAY NUEVOS DIURÉTICOS EN LOS
ÚLTIMOS 6 AÑOS
Vasodilatadores• Inhibidores del SRAA
– IECAS(enalapril, captopril, lisinopril, ramipril…), ARA II (losartán, valsartán,candesartán…): disfunción VI sintomática, IC e HTA
– ANTIALDOSTERÓNICOS(espironolactona, epleronona): previenen la fibrosis miocárdica.
• Bloqueantes alfa-adrenérgicos– prazosina,doxazosina y terazosina: HTA+ HBP–Fentolamina, fenoxivenzamina: crisis hipertensivas en feocromocitoma
•Vasodilatadores directos–Hidralazina. HTA en embarazadas–Minoxidil; HTA grave–Diazóxido: crisis hipertensivas, se debe asoc a diuréticosNO USAR EN DISECCIÓN AÓRTICA PORQUE PUEDE PROGRESAR LA DISECCIÓN
•Antiadrenérgicos de acción central: –Clonidina–Alfa-metil dopa
NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS
AZILSARTAN MEDOXOMILO (09-2011)
• Antagonista del receptor de angiotensina II.
• RAM :mareos, diarrea y aumento en sangre de la enzima creatinina fosfoquinasa (CPK).
• Incertidumbres sobre la dosis adecuada y el perfil de seguridad en pacientes complicados(>75a, IC, IR, IH…)
Los ARA II presentan la misma eficacia que los IECA en la hipertensión, en la prevención de la nefropatía diabética
y en la insuficiencia cardíaca.
• No inferior a enalapril+HCTZ • Estudio con limitaciones • MAS CARO
TELMISARTÁN / AMLODIPINO (09/2011)
Indicación aprobada: Tto de HTA en adultos, en los que PA no esté controlada con amlodipino, o aquellos que reciban tto con telmisartán y amlodipino en comprimidos separados.
En los ensayos clínicos, ha demostrado tener un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada principio activo por separado. Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el desarrollo clínico fueron mareos y edema periférico.
1,42€/día
ATORVASTATINA+AMLODIPINO(2008)
• No indicada para DL, sino para HTA+ 3FRCV con niveles de CT normales o ligeramente elevados, sin cardiopatía coronaria.
• Ensayo ASCOT-LLA (ASCOT – Lipid Lowering Arm): no diferencias significativas en la mortalidad finalización anticipada del ensayo tendencia desfavorable en la incidencia de IC (fatal y no fatal), claudicación intermitente, IR y DM en tto con atorvastatina
• El 81% eran hombres
Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E and Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5; 361 (9364) :1149-58.
CONCLUSIONES COMBOS
• Coste superior a los medicamentos por separado
• Combos sin sentido
ALISKIREN (2008)
Primer fármaco comercializado inhibidor de la renina.
• Eficacia similar a otros antihipertensivos (losartán, irbesartán, valsartán, lisinopril, ramipril).
• En gral terapia combinada más eficaz .• No se dispone de datos sobre su eficacia y
seguridad a largo plazo ni de variables de morbi-mortalidad cardiovascular a diferencia de varios de sus comparadores.
ALISKIREN 2008
http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-gkgnrl00/es/contenidos/informacion/cevime_nuevo_medicamento/es_nme/adjuntos/aliskiren_informe_c.pdf
ALISKIREN 2008
ALISKIREN+ AMLODIPINO+ HIDROCLOROTIAZIDA(09/2011)
• Indicación aprobada: HTA como terapia de sustitución en adultos cuya PA esté adecuadamente controlada con esta combinación
• En los ensayos clínicos ha demostrado que disminuye la presión arterial debido a la combinación de los tres agentes antihipertensivos, que tienen diferente mecanismo de acción.
• Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el desarrollo clínico fueron hipotensión, mareos y edema periférico.
CONCLUSIONES
• Eficacia similar a otros antihipertensivos pero sin datos sobre su eficacia y seguridad a largo plazo ni de variables de morbi-mortalidad cardiovascular
• Más caro
Nitratos
Actúan como dadores de NO(factor relajante derivado del endotelio)Aumento GMPc
Disminuye Ca intracelVASODILATACIÓN• Vasodilatación venosa: disminuye precarga
disminuye consumo O2 miocárdico y congestión venosa pulmonar
• Vasodilatación coronaria: aumenta aporte de O2 al miocardio
• Vasodilatación arterial: Disminuye postcarga y TA
NO HAY NUEVOS NITRATOS EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS
Betabloqueantes
• B-bloqueantes no selectivos(antagonizan B1 y B2): propanolol
• B-bloqueantes selectivos (antagonizan solo los B1 miocárdicos):atenolol(BLOKIUM), bisoprolol(EMCONCOR), metoprolol, carvedilol
NO HAY NUEVOS BETA-BLOQUEANTES EN LOS
ÚLTIMOS 6 AÑOS
Antagonistas del calcio
Activación de los canales Ca2+ del músculo cardíaco Inotropismo -, -automatismo sinusal, cronotropismo Vasodilatación periférica y coronaria
a) No dihidropiridínicos=centrales=no selectivos: VERAPAMIL Y DILTIAZEM. Depresor miocárdico y vasodilatador
b) Dihidropiridinicos=periféricos=vasoselectivos: nifedipino, amlodipino, nimodipino: vasodilatador sin efectos depresores miocárdicos
NO HAY NUEVOS CA-ANTAGONISTAS EN LOS
ÚLTIMOS 6 AÑOS
Pero…
Antianginosos, además de los anteriores ahora
tenemos…
La ranolazina y la ivabradina
RANOLAZINA(2009)Indicada en angina estable en intolerantes o que no se
controlen con fármacos de 1a elección.
Inhibe la corriente If en las células del nodo sinusal bloqueo selectivo de los canales
HCN((hyperpolarizationactivated, cyclic nucleotide-gated). ) en posición abierta, alargando así el tiempo de despolarización espontánea del nodo sinusalefecto bradicardizante
IVABRADINA(2007)
2011: indicada en IC crónica NYHA II-IV con disfunción sistólica, en pacientes en RS y FC≥ 75 lpm, en combinación con el tto estándar o si el β -bloqueante está contraindicado o no se tolera
<2011:Angina de pecho estable crónica con enf cornaria con RS. Indicada:
• intolerancia/contraindicación a β -bloqueantes.• en asociación con β -bloqueantes no
controlados adecuadamente con una dosis óptima de β -bloqueante y cuya FC>60 lpm.
IVABRADINA(2007+2011)
RANOLAZINA(2009)
Ensayos….
ERICA Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina
Antianginal efficacy of ranolzine when added to treatment with amlodipino: The ERICA (Efficacy of Ranolazine inChronic Angina) tiral. Stone PH et al for the ERICA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2006;48:566-75
Limitaciones • Comparación únicamente con amlodipino 10
mg y no con betabloqueantes+amlodipino. • La dosis de 1g/12h es mayor a la dosis máxima
autorizada
ERICA Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina
Effects of Ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercice tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. Chaitman BR et al. for the combination
assessment of ranolazine in stable angina (CARISA) investigators. JAMA 2004;:291 (3):309-16
Determinar si la ranolazina mejora el tiempo total de ejercicio en pacientes con síntomas de angina a pesar de estar tratados con dosis bajas de atenolol, amlodipino o diltiazem
CARISA: Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina
Limitaciones No se señala el análisis por intención de tratar ni el
cumplimiento. Exclusión de pacientes IC grave (III y IV) Los antianginosos con los que se compara la ranolazina se
utilizan a dosis bajas:180 mg diltiazem o 50 mg atenolol o 5 mg amlodipino nitroglicerina sublingual si necesidad
CARISA: Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina
Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled
trial. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al. for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) investigators. JAMA 2004;291:309-16.
Evaluar la duración total del ejercicio y el tiempo hasta la aparición de angina y la depresión de 1 mm del segmento ST.
Se observó un alargamiento medio en el
tiempo de ejercicio de 24, 34 y 46 s con las dosis de 500, 1.000 y 1.500 mg de ranolazina, respectivamente, respecto a placebo.
MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina
Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. Chaitman BR et al. and MARISA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2004;43:1375-82
Limitaciones
• Los ensayos cruzados deben tener un periodo de lavado suficienteNo ocurriólimita los resultados obtenidos.• El uso en monoterapia no está autorizado• Los abandonos fueron mayores en el grupo de ranolazina 1,5 g . • Dosis mayores de 1 g /12 h no están autorizadas.• El método de aleatorización no se señala y tampoco el análisis por
intención de tratar. • No hay datos del efecto de ranolazina sobre la aparición de infartos
de miocardio o sobre la mortalidad de estos pacientes.
MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina
Programa ROLE (Ranolazine Open Label Experience)
Long-Term Safety of a Novel Antianginal Agent in Patients With Severe Chronic Stable Angina : theRanolazineOpenLabelExperience (ROLE)Michael J. Koren, MD, FAC. J Am Coll Cardiol, 2007; 49:1027-1034
Estudio MERLIN-TIMI 366• Único estudio publicado que mide variables de morbimortalidad cardiovascular y
con una duración de casi un año • Estudio doble ciego en el que participaron 6560 pacientes con SCASEST. Se
aleatorizaron, en las primeras 48 h decomienzo de los síntomas de isquemia, a ranolazina o placebo.
Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Morrow DA et al. JAMA 2007;297(16):1775-83
• La variable principal fue una variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e isquemia recurrente.• 23,5% placebo • 21,8% ranolazina
(HR = 0,92 IC 95% = 0,83 – 1,02).
Falta de beneficio de la ranolazina en el tratamiento del síndrome coronario agudo
Los envases obligados a llevar, además del
prospecto, una tarjeta de alerta para el paciente,
que “debe presentar junto con la lista de
medicamentos que toma en cada visita a su
profesional sanitario”.
4/23/12
CONCLUSIONES RANOLAZINA• Indicado en la angina estable en pacientes que sean intolerantes o que
no se controlen con los ttos de primera elección. • Mecanismo de acción es prácticamente desconocido. • Estudios frente a placebo han mostrado una eficacia modesta, pero
estadísticamente significativa, en el tiempo de ejercicio y en la frecuencia de ataques anginosos.
• No ha demostrado reducción de la morbilidad coronaria. • Fármaco bien tolerado cuyos efectos adversos más frecuentes son
gastrointestinales : estreñimiento, náusea, vómitos) y mareos. • Se recomienda precaución en la utilización de la ranolazina debido a que
presenta riesgo de prolongación del intervalo QT dosis-dependiente, interacciones farmacológicas con una gran variedad de medicamentos
La modesta eficacia de la ranolazina en la prevención de episodios de angina no compensa el riesgo de efectos adversos graves Seguir
utilizando los fármacos de 1a elección =betabloqueantes.
(antagonistas del calcio: alternativa )
IVABRADINA(2007)
IVB vs b-bloqueantes• Ivab: 5 mg/12 h 4 sem-7,5 mg/12 h 12sem• Ivab: 5 mg/12 h 4 sem- 10 mg/12 h 12sem• Atenolol: 50 mg/24h 4sem100 mg/24 h, 12 sem
Tardif JC et al Eur Heart J. 2005;26:2529- 36.
No inferioridad de IVB respecto a atenolol en la DTE para las dosis de 7,5 mg y 10 mg 2 veces/día con el límite de no inferioridad predefinido de -35 segundos.
No hubo diferencias en los resultados de eficacia entre las dosis de 7,5 mg y 10 mg 2 veces/día de IVB, pero mayor incidencia de EA visuales con la dosis de 10 mg.
Variable no clínica
Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fo x K. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris.Drugs.2007;67:393-405.
Diseño: EC en fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, diseño de no inferioridad. Objetivo: Comparar los efectos antianginosos y antiisquémicos de IVB frente a Amlodipino. Población: Adultos de 18 a 90 años con angina estable de esfuerzo crónica durante al menos los últimos tres meses. Tratamiento:
IVABRADINA NO ES INFERIOR AMLODIPINO (ímite de no inferioridad predefinido (-30 segundos)
Límite predefinido de no inferioridad es demasiado permisivo,
RA más frecuente con Ivab (47,8% Ivab7,5; 54,7% Ivab 10) que con amlodipino(37,6%) (Según EMEA es comparable).
IVB vs ca-antagonistas
Estudio, no publicado pero evaluado por EMEA:
728 pacientes con angina estable con amlodipino(10 mg/24 h)
+ + +Ivabradina 5mg /12h Ivabradina 7,5 mg/12h Placebo
Ivabradina no demostró ser superior a placebo como terapia añadida en pacientes que reciben tratamiento
con amlodipino
European Public Assessment Report: Scientific discussion for Procoralan. EMEA, London.17/11/05. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/procoralan/32044705en6.pdf.
BEAUTIFUL Diseño: EC multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
comparativo con placebo en 2 grupos paralelos.
Objetivo: Estudiar si la disminución de la FC mediante el tratamiento con IVB disminuye la morbimortalidad de causa cardiovascular en pacientes con arteriopatía coronaria y disfunción VI (con una FE <40%).
La IVB redujo la FC en 6 lpm a los 12 meses.
Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease ande left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-16.
No se encontraron diferencias en la variable principal
En un subgrupo de pacientes con FC>70 lpm, los pacientes tratados con IVB obtuvieron una reducción significativa de arteriopatía coronaria, como hospitalización por IAM, angina inestable y revascularización coronaria...Pero…
Con IVB acontecimientos adversos graves similar al del grupo placebo (22,5% vs 22,8%).
.- Se produjo mayor número de abandonos por bradicardia en el grupo de IVB (12,9% vs 1,4%).
.-El número de abandonos por síntomas visuales por IVB fue ligeramente superior (0,4% vs 0,2%).
Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease ande left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-16.
BEAUTIFUL
SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial)
Este estudio, randomizado, doble ciego
Pacientes con IC por disfunción VI (FE ≤ 35%) con FC basal > 70 latidos/minuto, en clase funcional II a IV de laNYHA hospitalizados por IC el año previo pero estable las últimas 4 sem.
Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebocontrolled study. Lancet 2010;376(9744):875-885
• % considerable de los pacientes no tto óptimo
• Hombres raza blanca
El SHIFT muestra que la reducción de la FC con Ivabradina mejora la tasa de hospitalizaciones y mortalidad en pacientes con IC.
Estos resultados solo son aplicables a pacientes en RS, con FC > 70 lpm y que reciben tratamiento médico correcto de la IC.
CONCLUSIONES IVABRADINA• Primer fármaco que inhibe la corriente If• Aprobado para el tto sintomático de la angina de pecho estable en pacientes con
RS y para la IC que presentan una contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes
• Eficacia y seguro mediante E de no inferioridad frente a Atenolol y Amlodipino. • No modifica la PA ni la contractilidad o la FE del VI.• No modifica PR, la velocidad de conducción intracardiaca, QT y QRS del ECG ni
retrasa la relajación del VI . • No es antiarrítmico.• Los efectos adversos más frecuentes (14,5% de los pacientes) son los fosfenos ,
bloqueo AV de 1er grado,cextrasístoles ventriculares y bradicardia..• Tiene un elevado riesgo potencial de interacciones, porque se metaboliza por el
citocromo P450 y alarga el intervalo QT.• Pauta: 5 ó 7,5 mg dos veces al día, con el desayuno y la cena.• Coste: el coste del tratamiento es 2-3 veces más caro que con calcioantagonistas y
20 veces más caro que con atenolol.
No aporta ninguna ventaja frente a las alternativas disponibles para los pacientes con angina de pecho estable que presentan contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes
Antiarrítmicos
NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS
Aprobada para reducir el número de hospitalizaciones por causa CV en pacientes con determinados FRCV (>70 a, HTA,DM, AP de ACV,
AI >50mm o FE <40%) que han tenido algún episodio de FA o de flúter en los últimos 6 meses, y están en RS o han de ser CV en el
momento del inicio del tratamiento
DRONEDARONA (15/12/2009)Antiarrítmico de clase III que alarga el potencial de acción y el PR. Mecanismo de acción (?): bloquea principalmente los canales de K
DRONEDARONA (15/12/2009)• Menos eficaz que amiodarona(ensayo DYONISIOS)
con una incidencia global de efectos secundarios similar (No se determinó la toxicidad hepática ni pulmonar)
• Contraindicada en IC grave o recientemente descompensada , porque dobla el riesgo de muerte (estudio ANDROMEDA); pero menos toxicidad tiroidea y pulmonar
Le Heuzey J-Y, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy J-M. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605.
Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ et al. (June 2008). "Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure". N Engl J Med 358 (25): 2678–87
Se aconseja informar a los pacientes que ante la aparición de cualquier síntomasugestivo de
hepatotoxicidad (dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general,
fatiga, ictericia, coluria o prurito) acudan al médico
Se deben hacer pruebas de función hepática • antes de iniciar el tto, • mensualmente durante
los primeros 6 meses de tto,• a los 9 y 12 meses y luego de
forma periódica
• RAM más observadas: diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, bradicardia, erupciones cutáneas, prurito, fatiga y astenia. Se han descrito elevaciones de creatinina en plasma, alargamiento del intervalo QTc…
• Se han notificado casos de debut o de empeoramiento de IC en pacientes tratados con dronedarona, incluso complicados con insuficiencia renal y hepático
• Inhibidor del CYP3A4, del CYP2D6, y de la glicoproteína P favorece numerosas interacciones farmacológicas
Contraindicada en caso de IR y en combinación con otros antiarrítmicos clase I y III y medicamentos que puedan inducir torsades de pointes
Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, Avezum Á, Blomstrom P, Borggrefe M, Budaj A, Chen SA, Ching CK, Commerford P, Dans A, Davy JM, Delacretaz E, Di Pasquale G, Diaz R, Dorian P, Flaker G, Golitsyn S, Gonzalez-Hermosillo A, Granger CB, Heidbuchel H, Kautzner J, Kim JS, Lanas F, Lewis BS, Merino JL, Morillo C, Murin J, Narasimhan C, Paolasso E, Parkhomenko A, Peters NS, Sim KH, Stiles MK, Tanomsup S, Toivonen L, Tomcsanyi J, Torp-Pedersen C, Tse HF, Vardas P, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Zhu JR, Baret-Cormel L, Weinling E, Staiger C, Yusuf S, Chrolavicius S, Afzal R and Hohnloser SH. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. The New England journal of medicine. 2011 Dec 15; 365 (24) :2268-7
CONCLUSIONES DRONEDARONA• Es sólo una alternativa a amiodarona en las
indicaciones para las que está aprobada cuando ésta es seriamente intolerada principalmente a causa de toxicidad tiroidea o pulmonar y no existen otras alternativas.
• En caso de iniciar el tto con dronedarona hay que monitorizar los marcadores de daño hepático no sólo las primeras semanas, sino también los primeros meses y quizás años.
ANTIAGREGANTES
• Interferencia con la vía del ácido araquidónico-Inhibición de ciclooxigenasa: ácido acetilsalicílico , sulfinpirazona, triflusal-Inhibición Inhibición de la tromboxano sintetasa-Bloqueo de receptores TXA2-Inhibición de síntesis y receptores
•Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIA-Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, clopidogrel,prasugrel-Antagonistas de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida, ticagrelor
•Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc-Modulación de las ciclasas: prostaciclina, iloprost-Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS
PRASUGREL(2009)
PRASUGREL: 1,37-1,5 €/comp
Con AAS, está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)
CLOPIDOGREL: 0,75 €/comp
Pacientes > 75 años y < 60Kg:no se recomienda riesgo incrementado de hemorragia
The United States Food and Drug administration states the following: “Prasugrel use is contraindicated in patients with active pathologic bleeding or history or TIA or stroke”.
Estudio TRITON-TIMI 38
• Prasugrel > clopidogrel en la reducción de los eventos incluidos en la variable principal combinada primaria (IM no mortal o ictus no mortal) No afectada la mortalidad CV ni la global en el tiempo
• Prasugrel > clopidogrel en el riesgo de hemorragia o sangrado incluyendo hemorragia mortal
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel vs clopigogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357:2001-2015.
TICAGRELOR (11/2011)• Se une de forma reversible al receptor P2Y12• Inicio de acción más rápido que el clopidogrel• Inhibición más intensa que el clopidogrel
Con aspirina, está indicado para la prevención de episodios aterotrombóticos., en pacientes adultos que han
sufrido IM o presentan angina inestable
TICAGRELOR: 8,7 €/comp
Ensayo PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)
• Evaluar la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con SCA, con o sin elevación del segmento ST.
• Los resultados: ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o ACV sin incrementar la tasa de sangrado mayor
Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyndromesLars Wallentin, M.D., Ph.D for the PLATO Investigators N Engl J Med 2009; 361:1045-1057
Editorial• Ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a
clopidogrel en el tto del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin
beneficio global.• De los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA
en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas: - fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora - bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria - el presente estudio PLATO.
Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of care? Gregg W Stone The Lancet, Volume 375, Issue 9711, Pages 263 - 265, 23 January 2010
CONCLUSIONES Antiagregantes
• Ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tto del SCA.
• Prasugrel reduce los eventos isquémicos pero aumenta el número de sangrados y sin beneficio global. Conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en
la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay
que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más
datos y estudios)
Anticoagulantes
Acenocumarol
Anticoagulantes
Inhibidores directos de la trombina:– Odiparcil:suspendido en fase II– Ximelagatrán: retirado
– Dabigatran (18/08/2008)
Inhibidores directos del factor Xa:– Rivaroxaban( 03/01/2011)– Apixaban (1/12/2011)
En un hospital de cuyo nombre no quiero acordarme….
Dabigatran (18/08/2008)
http://elrincondesisifo.wordpress.com/2011/06/23/therapeutics-letter-por-que-el-re-ly-es-digno-de-desconfianza/
prevención primaria de episodios
tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo
total de cadera o cirugía de reemplazo
total de rodilla, programadas en ambos casos”
Se excluyó a IH e IR
• Se desconoce cuanto hay que esperar para intervenir quirúrgicamente con seguridad( la ficha técnica recomienta 1-4días)
• En caso de hemorragia no hay antídoto
CONCLUSIONES DABIGATRÁN• Sólo se ha demostrado que es eficaz si INR no está
en rango• No existen estudios comparativos dabigatran vs
acenocumarol• Mayor rango terapético• No tiene antídoto• Ensayos clínicos con deficiencias metodológicas• Alertas postcomercialización Precaución en su uso
5,27€/día
Los cumarínicos: de elección en el tto de inicial de la FA.
Dabigatran puede estar indicado si:o INR<2 ó INR>3 en más de 60% de los controles a pesar de un buen cumplimientoo Dificultades para desplazarseo Alergia o intolerancia cumarínicos
RIVAROXABÁN ( 03/01/2011)
• Inhibidor del factor Xa• VO• Una dosis al día• Aprovado en prevención tromboembolismo• Metabolitzación hepática (CYP3A4) : Riesgo
incerto de interacciones
4,,4€ /DÍA
Ensayo clínico ROCKET-AF(Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa
inhibition Compared with vitamin Kantagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in AtrialFibrillation)
• Rivaroxabán no es inferior a warfarina y presenta una tasa de sangrados similar.
• EC de no inferioridad, doble ciego. 14.264 pacientes con FA no valvular, 65-78 años• Rivaroxaban (20 mg al dia) comparado amb warfarina• Variables:
o Eficacia – ictus o embolia sistémicao Toxicidad– hemorragia clínicamente relevante
Patel M, Mahaffey K, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883
Por otro lado, los evaluadores de la FDA manifestaron dos objeciones importantes al estudio
• Los valores de INR alcanzados en el grupo con warfarina fueron deficientes y peores que en otros ensayos similares.
• Se observó un exceso de ictus durante la transición de la fase ciega con rivaroxabán a la fase abierta con warfarina:
Fleming T R, Emerson S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation-regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557
El laboratorio propuso medidas para reducir este riesgo, que no han sido evaluadas
Los técnicos de la FDA propopusieron la realización de un estudio al respecto antes de comercializarel rivaroxabán.
¿se hará una evaluación de no inferioridad con respecto a dabigatrán?
aprueba la indicación en FA
Septiembre2011
• Inhibidor directo del factor X• Prevención del tromboembolismo venoso en
pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla
APIXABAN (1/12/2011)
• 5.599 pacientes y comparó pacientes con FA tratados con apixabán 5 mg/12h (algunos pacientes2,5 mg/12h) frente a AAS(???).
• Los pacientes tenían al menos 1 factor de riesgo de ictus y no toleraban el tratamiento con warfarina (un 40% lo habían recibido previamente).
• El estudio se suspendió al confirmar el beneficio del grupo tratado con apixabán frente al AAS
AVERROES
Connolly S. J., Eikelboom J., Joyner C. et al Apixaban in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011;364:806
Granger C., Alexander J.H., McMurray J. J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrilation
ARISTOTLE
APPRAISE-2 ACS
• Apixabán 5 mg/12h vs placebo añadido a 1/2 antiagregantes.
• Se suspendió debido al aumento de sangrados en el grupo de apixabán
• No hay beneficio de apixabán frente a placebo en el grupo tratado, pero con aumento significativo de las hemorragias.
http://www.theheart.org/article/1256283.do
• Su eficacia en el tratamiento inicial del síndrome coronario agudo es limitada.• Aumento del riesgo de hemorragias que supone asociar el tratamiento anticoagulante
a los antiagregantes plaquetares• Existen datos de la eficacia del dabigatrán, apixabán y rivaroxabán para su uso en la
profilaxis de fenómenos embólicos en la FA no valvular. • No se dispone de datos concluyentes sobre su seguridad a largo plazo a dosis altas.• Su elevado coste limita la utilización de estos medicamentos.• Estos medicamentos deben utilizarse con precaución o pueden estar contraindicados
en un grupo importante de pacientes
CONCLUSIONES NUEVOS ANTICOAGULANTES
No está justificado sustituir el tratamiento anticoagulante oral actual por los
nuevos fármacos anticoagulantes en aquellos pacientes que toleran bien el tratamiento convencional y sus controles son estables.
¿ MÁS MEDICAMENTOS
NUEVOS?
LAROPIPRANT (2008)• No datos de eficacia de reducción de la morbimortalidad del ácido
nicotínico/laropiprant en pacientes con DL combinada mixta o hipeCT primaria…
• Se ha descrito en un único ensayo clínico una reducción superior del c- LDL al asociar el tratamiento a una estatina.
• Dado que no se dispone de datos comparados frente a dosis altas de estatinas, ni frente a combinaciones de los ttos de referencia
• La asociación con laropiprant disminuye los sofocos asociados al ácido nicotínico, siguen siendo un efecto adverso frecuente.
Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:1245-55.
CONCLUSIONES LAROPIPRANT
Seguir utilizando los ttos considerados de 1a elección para estos pacientes: estatinas y/o fibratos, por disponerse de más datos de eficacia y seguridad a largo plazo.
ROSUVASTATINA (2009)
• No se dispone de datos morbi-mortalidad frente a otras estatinas:
• En pacientes con IC de origen isquémico o de otra causa no se han demostrados diferencias en
morbimortalidad frente a placebo. • Disminución de CT similar a dosis equipotentes• Seguridad SIMILAR a otras estatinas pero…estudio
7ª estatina comercializada en España (incluida la cerivastatina).
prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto
riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de
otros factores de riesgo
Riesgo elevado de toxicidad renal y muscular con dosis terapéuticas (40 mg y dosis menores).
Riesgo de diabetes ligeramente incrementado en pacientes pre-diabéticos (con niveles de glucosa plasmática en ayunas entre 5,6 – 6,9 mmol/L). MAYO 2010
PITAVASTATINA(10-2011)
Inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa.
"Indicada para reducir los niveles altos de colesterol total (CT) y de colesterol LDL (C-LDL), en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria,
incluidas hipercolesterolemia familiar heterocigótica y dislipidemia mixta (combinada), cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no
farmacológicos sean inadecuados".
8ª estatina comercializada en España (incluida la cerivastatina).
Reduce el colesterol total, especialmente las fracciones C-LDL de manera equiparable a las estatinas con lasque se ha comparado a dosis equipotentes
Reacciones adversas similares al resto de estatinas.
• Sólo dispone de resultados de disminución de niveles lipídicos Otras estatinas reducen la morbimortalidad coronaria: la más eficiente= simvastatina.
• El mayor beneficio obtenido con estatinas se observa en pacientes de mayor riesgo cardiovascular en prevención secundaria, excluidos de los ensayos clínicos de pitavastatina.
Fármaco me-too pero sin estudios de
morbimortalidad.
CONCLUSIONES ROSU/ PITAVASTATINA
• No son más eficaces• Más caros
CUESTIONES FINALES..
¿QUÉ HACEMOS USAMOS ESTOS MEDICAMENTOS?
CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN MI VADEMECUM PERSONAL
• Fármacos eficaces• Fármacos seguros• Coste
Criterios exigidos para la autorización de medicamentospor la UE: eficacia, calidad y seguridad.
¿Cuál de estos nuevos fármacos cumple estos criterios?
• Seguridad: ninguno, pues todavía están en periodo de farmacovigilancia. Todos excepto la ivabradina llevan el pictograma
• Eficacia superior a medicamentos existentes. NO. ¿¿Ticagrelor??
• Coste: NO. Todos son más caros que los medicamentos ya existentes