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Nuevos tratamientos del ASMA

Tratamientos biológicos

DefiniciónDefinición de de AsmaAsma grave/grave/refractariarefractaria(No (No existeexiste definicióndefinición de de consensoconsenso))

“El “El AsmaAsma grave/grave/refractariarefractaria puedepuede definirsedefinirse comocomola la resistenciaresistencia al al tratamientotratamiento intensivointensivo ””

Holgate ST & Polosa R. Lancet 2006;368:780-93

““CuandoCuando se se hanhan excluidoexcluido otrosotros diagnósticosdiagnósticos, se , se hanhan tratadotratado laslas comorbilidades, se comorbilidades, se hanhan eliminadoeliminadohanhan tratadotratado laslas comorbilidades, se comorbilidades, se hanhan eliminadoeliminado

los los desencadenantesdesencadenantes y se ha y se ha comprobadocomprobado el el cumplimientocumplimiento , , pesepese a lo a lo cualcual hay mal control del hay mal control del asmaasma o o másmás de 2 de 2 exacerbacionesexacerbaciones al al añoaño, , aúnaún con con tratamientotratamiento intensivointensivo , o , o sólosólo puedenpueden mantenermantener el el

control con CO y control con CO y porpor tantotanto estánestán en en riesgoriesgo de de efectosefectos adversosadversos graves”graves”

Bel et al. Thorax 2011;66:910-7.

Podría responder al tratamiento

Asma grave (requiere tratamiento a dosis altas)

Buen control sólo con

tratamiento intensivo

Mal control a pesar de

tratamiento intensivo

Resistente al tratamiento (asma

Taylor et al. Eur Respir J 2008;32:545-54

Podría responder al tratamiento

solucionando ciertos problemas

(mal cumplimiento, exposición

alergénica continua…)

Enfermedades asociadas (ej. trastornos

psicológicos, RGE)

Resistente al tratamiento (asma

refractaria)

Tratamiento de mantenimiento (adulto)

www.gemasma.com

600

700

Clasificación Control GINA (6 ítems)Clasificación Control GINA (6 ítems)

53,5%53,5%

El 53,5 % de los pacientes de la muestra no están controlados, según GINA -2006

Nº

de p

acie

ntes

Nº

de p

acie

ntes

0

100

200

300

400

500

600

Asma controlada Asma Parcialmentecontrolada

Asma no controlada

12,4%12,4%

34,1%34,1%

Olaguibel et al. Respir Res. 2012;13:50.

Control Actual del Asma

Tiotropio

Tiotropio, un paso más en el tratamiento del asma n o controlada: Estudio TALC

– Tiotropio como alternativa al incremento del glucocorticoide inhaladoen pacientes inadecuadamente controlados con una dosis más baja decorticosteroides inhalados (TALC)

– Estudio exploratorio financiado por el NHLBI sobre el tratamiento contiotropio 18 µg (HandiHaler) una vez al día por la mañana

Peters SP, et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-26

Diseño EC aleatorizado, cruzado, doble ciego, triple enmascaramiento, en elque se compara en pacientes no controlados con CSI, la adición detiotropio al tratamiento con CSI, el aumento de dosis de CSI o laadición de salmeterol al tratamiento con CSI

n 210 pacientes

Inclusión . Pacientes con asma no controlada*. No fumadores. FEV1 >40% y ≤70% del teórico

Tiotropio: Estudio TALC

. FEV1 >40% y ≤70% del teórico

. Prueba broncodilatadora positiva

Tratamiento Tiotropium 18 µg (Handihaler) una vez al díaBeclometasona 160 µg dos veces al díaSalmeterol 50 µg dos veces al día

Duración 52 semanas

Variable ppal PEF matutino

Variables 2arias

FEV1, mejoría de síntomas, uso de medicación de rescate, exacerbaciones asmáticas, calidad de vida, seguridad

•FEV1 ≤70%, síntomas ≥ 6 días/sem, uso de bd ≥ 6 d/sem, ≥2 despertares nocturnos

Inclusión(4 semanas )

Periodo 1(14 semanas)

Lavado(2 semanas )

Periodo 2(14 semanas )

Lavado(2 semanas)

Periodo 3(14 semanas)

Lavado (2 semanas)

Tiotropio Salmeterol CSI doble

CSI doble Tiotropio SalmeterolPeriodo de preinclusión


CSI doble TiotropioSalmeterol

Asignación y aleatorización

0 2 4 8 13 18 20 24 29 34 36 40 45 50 52

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Semanas

Visitas

Valor basal del periodo de

tratamiento 1


tratamiento 2


tratamiento 3

CSI


Peters et al. NEJM 2010;363:1715-26


CONCLUSIONES

Añadir tiotropio al tratamiento con CSI en pacientes con asma no controlada consigue pacientes con asma no controlada consigue

mejorar de forma estadísticamente significativa la función pulmonar y la sintomatología. Estas mejoras son similares a las obtenidas al añadir

salmeterol


Estudios de fase III PrimoTinA -asthma ® –resultados de eficacia y seguridad

Kerstjens y cols. NEJM 2012;367:1198-1207.

Diseño del estudio: doble ciego, aleatorizado, cont rolado con placebo y con grupos paralelos (dos ensayos idéntic os)

Placebo

Visita 0 Visita 1(selección)

Visita 2(aleatorización)

Visitas 3 y 4 Visitas 5-8 Visita 9(fin del

tratamiento)

Visita 10

Tiotropio Respimat ® 5 µg una vez al día, por las mañanas

Tratamiento adicional de al menos CSI + LABA

Tres variables principales:


Todos los pacientes al menos en tratamiento de mantenimiento con CSI (≥ 800 µg de budesonida o equivalente/día) + LABA

FEV1 máximo(0 - 3 h) a las 24 semanas

FEV1 predosisa las

24 semanas

Tiempo hasta la primera exacerbación grave del

asma en un análisis conjunto tras 48 semanas

117 centros, 5 continentes

tratamiento)

Periodo de selecciónde 4 semanas

Periodo de tratamientodoble ciego de 48 semanas

Seguimientode

4 semanas

-4 0 48 52

• Asma:- Diagnosticada con < 40 años, confirmada con HRB, var. PEF o respuesta a SABA/CO- 5 años de duración del asma- 18 - 75 años- No fumador o exfumador desde hace > 1 año y fumara < 10 paquetes-años

• No controlada:- A pesar de CSI y LABA y otros posibles medicamentos para el control del asma

Principales criterios de inclusión:asma grave mal controlada

� Obligatorio: CSI ≥ 800 µg de budesonida o equivalente + LABA� Permitido: teofilina a dosis estable, modificadores de leucotrienos, omalizumab,

corticosteroides orales (≤ 5 mg/día)- No controlada:

� ACQ7 ≥ 1,5 en la selección y la visita basal - Obstrucción persistente

� FEV1 posbroncodilatador ≤80 % del valor teórico; FEV1/FVC ≤ 70 %- Al menos un episodio de exacerbación grave del asma en el año anterior, tratado con corticosteroides sistémicos


Datos demográficos agrupados

Total tratados a Placebo (n = 456)

Tiotropio Respimat ®

(n = 456)

Total(n = 912)

Sexo, n (%)

Mujeres 278 (61,0) 273 (59,9) 551 (60,4)

Raza, n (%)

Caucásicos 383 (84,0) 376 (82,5) 759 (83,2)

Negros 25 (5,5) 22 (4,8) 47 (5,2)Negros 25 (5,5) 22 (4,8) 47 (5,2)

Asiáticos 47 (10,3) 56 (12,3) 103 (11,3)

Otros 1 (0,2) 2 (0,4) 3 (0,3)

Media de edad, años (DE) 53,8 (12,2) 52,2 (12,5) 53,0 (12,4)

Media del IMC (DE) b 28,2 (6,1) 28,2 (5,9) 28,2 (6,0)

No fumador, n (%) 352 (77,2) 340 (74,6) 692 (75,9)

Mediana de duración del asma, años (intervalo)

28,0 (5,0 - 69,0) 28,0 (5,3 - 72,0) 28,0 (5,0 - 72,0)

Mediana de edad al inicio, años (intervalo)

26,0 (0 - 39) 26 (0 - 44) 26 (0 - 44)


Total tratados Tiotropio Respimat ®

(n = 456)

Placebo(n = 456)

Total (n = 912)

FEV1, L media (prebroncodilatador) 1,63 1,58 1,60

FEV1, % del valor teórico (prebroncodilatador) 54,9 54,8 54,8

FEV1, % del valor previsto (posbroncodilatador)

62,0 62,5 62,2

FEV1 rev broncodilatador, ml media (%)* 214 (14,7 %) 219 (15,6 %) 217 (15,2 %)

Características clínicas agrupadas

FEV1 rev broncodilatador, ml media (%)* 214 (14,7 %) 219 (15,6 %) 217 (15,2 %)

FVC, % del valor previsto (posbroncodilatador) 87,3 88,1 87,7

FEV1/FVC % (posbroncodilatador) 59,4 59,0 59,2

Categorías de FEV 1 % del valor teórico, n (%) (posbroncodilatador)

< 60 % 179 (39,3) 183 (40,1) 362 (39,7)

≥ 60 % a < 80 % 274 (60,0) 264 (57,9) 538 (59,0)

≥ 80 % a < 90 % 3 (0,7) 9 (2,0) 12 (1,3)

Media semanal del PEF (% del valor teórico)** 62,7 61,3 62,0

*Obtenido 30 minutos después de cuatro inhalaciones de salbutamol 100 µg. **Última semana antes de la visita 2.


Ensayo 2: Respuesta del FEV 1 (0 a 3 horas) (semana 24)

cam

bio

resp

ecto

al

perio

do b

asal

*

250

300

350

400

450

500

* **

FE

V1

[ml]

–ca

mbi

o re

spec

to a

l pe

riodo

bas

al

Placebo Tiotropio Respimat®Tiempo tras la administración (h)

*p < 0,001Las barras de error representan errores estándar.

0

50

100

150

200

250

0 0,5 1,0 2,0 3,0

*

Todos como tratamiento complementario de

CSI + LABA


NNT: 15

Tiotropio Respimat® n = 122 (26,9 %), Placebo n = 149 (32,8 %),

CR = 0,79; reducción del riesgo del 21 % ( p = 0,03)

30

40

50

Placebo

Tiotropio

Pac

ient

es c

on a

l men

os u

na e

xace

rbac

ión

grav

e de

asm

a (%

)

Tiotropio Respimat®: 282 días; Placebo: 226 días (percentil 25)

Exacerbaciones graves del asma (datos agrupados)

Pacientes en riesgoPlaceboTiotropioRespimat ®

454 435 412 388 379 367 356 339 332 319 303 290 282 272

453 430 409 401 389 378 363 353 348 339 331 319 308 298

20

0

10

25

0 50

75

100 125 150 175 200 225 250 275 300 325

Tiotropio Respimat ®

Pac

ient

es c

on a

l men

os u

na e

xace

rbac

ión

grav

e de

asm

a (%

)

Tiempo (días)

Todos como tratamiento complementario de CSI + LABA


– La adición de tiotropio Respimat® a CSI/LABA

logró:

. Mejorías en la función pulmonar

Resumen

. Reducción del riesgo de exacerbación y empeoramiento del asma

. Ciertas mejorías en la resultados percibidos por los pacientes (ACQ, AQLQ)

. Seguridad similar a placebo


MetaMetaMetaMeta----análisisanálisisanálisisanálisis

Cambio en FEVCambio en FEVCambio en FEVCambio en FEV1111 máximomáximomáximomáximo

Cambio en FVC máximaCambio en FVC máximaCambio en FVC máximaCambio en FVC máxima

Tian JW et al. Respiratory Care 2013

MetaMetaMetaMeta----análisisanálisisanálisisanálisis

Uso de medicación de alivioUso de medicación de alivioUso de medicación de alivioUso de medicación de alivio

Acontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos gravesAcontecimientos adversos graves


CONCLUSIÓN

Añadir tiotropio al tratamiento estándar en pacientes con asma no controlada mejora significativamente la función pulmonar sin

aumentar los efectos adversos. aumentar los efectos adversos.

Se requieren estudios de larga duración para evaluar los efectos de la adición de tiotropio

en las exacerbaciones del asma y la mortalidad.


Casale TB. JACI 2008;121:288-96

Omalizumab en asma alérgica

Casale TB. JACI 2008;121:288-96

• Omalizumab was effective in reducing asthma exacerbations and hospitalisations as an adjunctive therapy to inhaled steroids and during steroid tapering phases of clinical trials.

• Omalizumab was significantly more effective than

Omalizumab en asma en adultos y niños

• Omalizumab was significantly more effective than placebo in increasing the numbers of participants who were able to reduce or withdraw their inhaled steroids.

• Omalizumab was generally well tolerated, although more injection site reactions were seen with omalizumab.

Normansell et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD003559.

Papel del TNF- αααα en la patogénesis del asma

Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10

Resultados de los ensayos clínicos anti-TNFαααα

Brightling C et al. JACI 2008;121:5-10

Haldar P et al. NEJM 2009;360:973-84

↓43%

↓48%

Number of exacerbations in each treatment group (A) Cumulative number of exacerbations with time and (B) Distribution of number of exacerbations.

Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9

Eos blood

FEV1

Eos sputum

ACQ

Secondary outcomes : Change in blood (A) and sputum (B) eosinophil counts. (C) Change in prebronchodilator FEV1. (D) Change in score on ACQ. (E) Change in score on AQLQ

Pavord et al. Lancet 2012; 380:651-9

AQLQ

Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98

A phase II placebo controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma

Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8

A phase II placebo controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma

ACQ-6

Piper et al. Eur Respir J 2013;41:330-8

FEV1

2

Wenzel et al. N Eng J Med 2013;368:2455-66.

Dupilumab therapy was associated with an 87% relative reduction in the proportion of patients with an

exacerbation during the 12-week intervention period (the primary end point) (OR 0.08; 95%CI, 0.02 to 0.28) and

FEV1 (% predicted) were higher with dupilumab than with placebo (Panel C), and the number of nocturnal

awakenings was lower (Panel D).


Key Pharmacodynamic Markers

FeNO

Thymus and activation-regulated chemokine

Eotaxin-3 IgE


Daclizumab improves asthma control in patientswith moderate to severe persistent asthma

Busse et al. Am Respir Crtit Care Med 2008;178:1002-8.

Termoplastia

Weschler et al. J Allergy Clin Immuol 2013

Tratamiento actualizado según los avances

nuevos tratamiento en el asma 2014 largo [modo … actuales y...600 700 clasificación control gina...

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