nuove strategie per la terapia dello stroke ......terapeuticodellecellule staminali • la direttiva...
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NUOVE STRATEGIE
PER LA TERAPIA DELLO STROKE:
IL TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
L. Stuppia, Genetica MedicaUniversità “G. d’Annunzio”, Chieti -
Pescara
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Le patologie del nuovo millenio
La morte cardiaca improvvisa rappresenta oltre il 50% dei decessi
Ictus
10-12% di tutti i decessi per anno
Cardiopatia ischemica
Neoplasie
Un uomo su 2 e una donna su 3 si ammalerà di cancro
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La medicina del XXI secolo
patologie cronico-degenerative
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Medicina Rigenerativa
Definizione
La medicina rigenerativa è un nuovo approccio multidisciplinare di
ricerca e di terapia basato sulla sostituzione o rigenerazione di
cellule, tessuti o organi umani e finalizzato al loro recupero
funzionale in caso di patologie traumatiche o degenerative
(Mason and Dunill, Regenerative Medicine, 2008)
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Le finalità della medicina rigenerativa:
il paradigma delle 3 R
- Regeneration: ripristino della
normale funzione di un organo
danneggiato mediante trapianto di
cellule staminali:
- Replacement: sostituzione di un
organo irrimediabilmente
compromesso mediante trapianto di
tessuti costruiti in laboratorio
- Rejuvenation: ripristino delle
attività di un organo mediante la
attivazione di cellule endogene
ancora funzionalmente attiveClin Transl Sci. 2008
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Le fasi del passaggio dalla sperimentazione all’uso clinico
Analisi di laboratorio
�
Esperimenti preclinici
�
Trials clinici
�
Market adoption
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Il laboratorio
Guest star: la cellula staminale
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Le cellule staminali
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Applicazioni potenziali
vs applicazioni dimostrate
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Le cellule staminali nella terapia dell’ictus
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Nuovo approccio terapeutico: la neurorigenerazione
Sostituzione delle cellule danneggiate
Stimolazione del riparo endogeno
Modificazione del microambiente infiammatorio
Neuroprotezione:preservazionedella funzionalità neuronale
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L’effetto paracrino
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Nel cervello adulto ci sono regioni di persistente neurogenesi
Kernie et al. 2010
RMS=Via
Migratoria
rostrale
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Le strategie di riparazione delle cellule staminali
Borlongan et al. 2014
Sostituzione cellulare(“Cell Replacement”)
Effetto paracrino Biobridge
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I meccanismi dell’effetto terapeutico delle cellule staminali
Neurogenesi
Angiogenesi
Effetto antiapoptotico
Effetto antinfiammatorio
Neuroprotezione
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E’ importante per la terapia cellulare considerare ………
a) Timing: Nella fase acuta si ha un aumento della citotossicità, dei radicali liberi e dei processi infiammatori che potrebbero lesionare la zona di penombra
Uzun et al. 2010
b) Vascolarizzazione : trapianto avrà esito negativo in presenza di una occlusione arteriosa grave e in assenza di circoli collaterali.
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E’ importante per la terapia cellulare considerare ………
a) Timing: Nella fase acuta si ha un aumento della citotossicità, dei radicali liberi e dei processi infiammatori che potrebbero lesionare la zona di penombra
Uzun et al. 2010
b) Vascolarizzazione : trapianto avrà esito negativo in presenza di una occlusione arteriosa grave e in assenza di circoli collaterali.
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c) Sito dell'impianto: Diversi studi hanno riportato il recupero funzionale in modelli animali di ictus e nell'uomo, utilizzando diverse vie di somministrazione (intracerebrale o per via endovenosa).
d) Dose : Il numero di cellule da trapiantare deve essere proporzionaleal peso dell’animale e dell’uomo
Uzun et al. 2010
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Gli animali nella ricerca e nella sperimentazione preclinica
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Modello roditore di ischemia cerebrale: occlusione dell’arteria cerebrale media (MCAO)
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Trapianto di cellule staminali
Valutazione delle funzioni motorie Valutazione delle funzioni neurologiche
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Trapianto intravenoso di 1 millionecellule AFS
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RisultatiAFS trapiantate migliorano i deficits motoricausati dal MCAo.
Tajiri et al; 2012
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Tajiri et al; 2012
AFS trapiantate migliorano i deficits cognitivi indotti dal MCAo.
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Riduzione del volume infartuato in ratti post trapianto
Tajiri et al; 2012
Intact striatum
Vehicle-infused stroke animals
AFSs transplanted stroke animals
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Aumento nei ratti trapiantati della proliferazione e differenziamento neuronale nel SVZ e nel GiroDentato
Tajiri et al; 2012
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Possibile meccasismo di azione delle AFS
Tajiri et al; 2012
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I trials clinici
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La legislazione in merito all’uso
terapeutico delle cellule staminali
• La direttiva europea considera l’uso delle cellule staminali assimilabile a quello di un trattamento farmacologico, e non ad un trapianto.
• La legislazione americana considera le cellule staminali come prodotto biologico e non come farmaco di sintesi, regolando il loro uso in base alle legislazioni precedenti in materia.
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Studi clinici del 2005 -2010
Bersano et al; 2010
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2016: primo trapianto intracerebrale di cellule staminali SB623
1) Campione studiato : 18 pazienti
.
•
2) Eventi avversi successivamente risolti, legati
probabilmente al tipo di somministrazione
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4) Outcome >12 mesi: miglioramento delle funzioni neurologiche
3) Nessun effetto di tossicità cellulare dose-dipendente
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Limiti dei trials clinici: potenziali rischi del trapianto non sono ancora completamente noti
• Alcuni tipi di cellule staminali potrebbe formare tumori dopo trapianto
• Le vie di somministrazione possono comportare rischi aggiuntivi:
a) trapianto endovenoso può indurre tossicità polmonare
b) somministrazione intracarotidea aumenta il rischio di formazione di emboli
• E’ necessario definire prima del trapianto:
� la massima dose tollerata di cellule ;
� le manipolazioni (cioè i trattamenti effettuati sulle cellule prima dell’iniezione)
� la finestra terapeutica.
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Cosa abbiamo imparato…..
• Trapianto autologo più efficace per recuperodeficit strutturali, trapianto eterologo più efficaceper recupero deficit funzionali
• Efficacia simile con l’uso di cellule embrionali e adulte, con le seconde preferibili per motivi etici
• La manipolazione farmacologica o genetica dellecellule prima del trapianto può migliorarel’efficacia della terapia cellulare
• Migliore efficacia dei trapianti operati poco dopol’insorgenza dello stroke (1 giorno)
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