nuovi farmaci ed aderenza: dai surveys di nadir alla pratica clinica rita murri ist. di clinica...
TRANSCRIPT
NUOVI FARMACI ED ADERENZA: DAI
SURVEYS DI NADIR ALLA PRATICA CLINICA
Rita MurriIst. di Clinica delle Malattie Infettive
Università Cattolica S. Cuore
PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE?
PUNTO DI VISTA DEL MEDICO• Una aderenza ottimale si associa a
una buona risposta virologica e immunologica (“SUCCESSO
TERAPEUTICO”)• Minore incidenza di resistenze
• Minore progressione clinica
?
ADERENZA E HIV RNA
21,7
54,6
66,771,4
82,1
0
20
40
60
80
100
>95 90-94.9 80-89.9 70-79.9 <70
% aderenza
% p
ers
on
e c
on
falli
men
to v
irolo
gic
o
Paterson et al., Ann Intern Med 1999
• Livelli più alti di aderenza sono associati a riduzioni piu’ pronunciate della carica virale1,2,3
• Livelli più alti di aderenza sono associati a maggiori aumenti della conta delle cellule CD44
1. Arnsten J et al. In: Abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, CA., January 30-February 2, 2000, Poster No. 692. Bangsberg DR et al. AIDS 2000;14:357-3663. Stansell J 8th CROI 2001 Chicago abs 4784. Singh N et al. Clin Infect Dis 1999;29(4):824-830
Bangsberg et al., AIDS 2001
ADERENTI 90-100%
ADERENTI 50-89%
ADERENTI 0-49%
ADERENZA E PROGRESSIONE CLINICA
• Studio di coorte in pazienti in HAART precedentemente naive (n=1282)
• Aderenza: tasso di farmaci dispensati dalla farmacia (cut-off 75% in 12 mesi)
• Obiettivo: valutare l’impatto della scarsa aderenza sulla sopravvivenza
Hogg et al., AIDS 2002
Hogg et al., AIDS 2002
aderenti>75%
aderenti<75%
Hogg et al, AIDS 2002Stessi risultati in pazienti con meno di
1 anno di follow-up
Wood et al, Ann Intern Med 2003
PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE?
PUNTO DI VISTA DEL PAZIENTE• Se li prendo bene, i farmaci funzionano
meglio…
MA
• Le terapie sono complesse…• Ci sono gli effetti collaterali…
• Per quanto tempo dovrò prenderle…• Le terapie mi ricordano la malattia…
ADERENZA
EFFICACIA VIROLOGICA
SUCCESSO TERAPEUTICORidotta progressione di malattia
Aumentata sopravvivenza
ADERENZA
EFFICACIA VIROLOGICA
SUCCESSO TERAPEUTICORidotta progressione di malattia
Aumentata sopravvivenza
FATTORILEGATI ALLA MALATTIA
StadioSintomi
AccettazioneCo-morbidità
FATTORILEGATI ALLA PERSONAOccupazione/scolaritàAttitudini/PersonalitàFatt. socio-economici
MotivazioneDepressioneAlcolismo/TDFATTORI
LEGATI ALLA TERAPIAConvenienza
Effetti collaterali
FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE
Disponibilità orariTrasporti
Relazione med/pzPresenza altri servizi
Finanza
CAUSE DI NON-ADERENZA AUTORIP (%)AdICONA/AdUCSC AACTG trial
Troppe compresse 42 14Essere preoccupato per i futuri eff. collaterali 39 24Essere visto da altri 30 14 Dover ricordare la malattia 28 -Lontano da casa 25 57Troppo impegnato 23 53Schema terapeutico troppo complicato 23 -Aver sperimentato eff. collaterali 23 -Dover modificare la routine quotidiana 22 51Sapore sgradevole 21 -Compresse troppo grandi 19 -Dover assumere la Tx durante le ore del sonno 19 40Dimenticanza - 66Non poter rispettare gli orari - 40Stare male - 28Essere depressi - 18Pensare che la terapia faccia male - 12
IL GIUDIZIO DEL MEDICO E’ UNO DEI METODI MENO AFFIDABILI IN ASSOLUTO PER PREDIRE L’ADERENZA
CONCORDANZA TRA PAZIENTE E MEDICO IN MERITO ALL’ADERENZA ALLA
TERAPIA ANTIRETROVIRALE (%)
Paterson Haubrich Miller Bangsberg Adicona
Metodo di misuraz.dell’aderenza MEMS Self-report MEMS Pills count Self-report
Concordanza sull’aderenza 47 44 - 38 45
Concordanza sulla non-ad. 12 11 - 22 21Adh pt/nonadh by phys 13 25 11 7 24Nonadh pt/adh by phys 28 20 30 33 10
Totale discordanza 41 45 41 40 34
Murri R et al, JAIDS 2002
Murri R et al, JGIM 2004
ADERENZA
FATTORILEGATI ALLA MALATTIA
StadioSintomi
AccettazioneCo-morbidità
FATTORILEGATI ALLA PERSONAOccupazione/scolaritàAttitudini/PersonalitàFatt. socio-economici
MotivazioneDepressioneAlcolismo/TDFATTORI
LEGATI ALLA TERAPIAConvenienza
Effetti collaterali
FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE
Disponibilità orariTrasporti
Relazione med/pzPresenza altri servizi
Finanza
Andamento della risposta virologica in base al “pill burden”
(r=-0,61, p=0.0056)
5 10 15 200
20
40
60
80
100
PI
NUC
NNRTI
Pe
rce
nt
< 5
0 a
t 4
8 W
ee
ks
Numero di pillole antiretrovirali al giornoLa dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna La dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna
osservazioneosservazione
Bartlett J, et al., J AIDS 2001
Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.
Mea
n d
ose
-tak
ing
ad
her
ence
(%
)
Studies of electronic monitoring of adherence
71
0
20
40
80
100
Overall
79
QD
69
BID
65
TID
51
QID
59
Overall
74
QD
58
BID
46
TID
40
QID
Dose-timing adherence ratesDose-taking adherence rates
P values not calculated
60
P = .008
P < .001
P = .001
Adherence is Inversely Related to the Number of Doses Per Day
• Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day (optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%)
• Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25% of the dosing interval (e.g. BID should be taken 12 3 hours apart)
Glass et al., J AIDS 2006
ADERENZA E SEMPLIFICAZIONE
DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE:
L’INDAGINE DI NADIR
OBIETTIVI
• Valutare le difficoltà connesse all’assunzione della terapia nel 2005 con un approccio paziente-centrato
• Verificare le esigenze delle persone in terapia in termini di semplificazione terapeutica
• Indagare il livello informativo nell’ambito della relazione medico-paziente
Strumento dello studio: il questionario
Includeva domande su:• CARATTERISTICHE CLINICO-
EPIDEMIOLOGICHE• HAART (storia, tipo, caratteristiche convenience, tossicità percepita, preferenze, aderenza, drug holidays)
• LIVELLO DI INFORMAZIONI SULL’HAART (fonti, necessità, nuove formulazioni combinate)
• COMUNICAZIONE MEDICO-PAZIENTE
Indagine via Web (www.nadironlus.org)
• 229 persone• 3 settimane
Indagine face-to-face (Centri Clinici)
• 187 persone• circa 2 mesi
Indagine via Web vs Centri Clinici
• Più spesso uomini (76% vs 62%)• Più frequentemente assumevano un 2° regime o oltre (78% vs 60%)• Più spesso assumevano once-a-day (22% vs 13%)• Più spesso cercavano attivamente informazioni sulla terapia
Cerca informazioni sui farmaci?
78%
88%
67%
22%
12%
33%
Si No
totale
via web
f ace-to-f ace
Base: 416 HIV+
p<0.0001
Quale fonte di informazione?
73%
64%
86%
65%
86%
33% 36%
45%
22%
30%33%
26%
Medico Internet Associaz. Stampa
totale
via web
f ace-to-f ace
Base: 326 HIV+ che cercano informazioni sui farmaci HIV Risposte multiple permesse
p<0.0001
0
5
10
15
20
25
30
1° terapia 2° terapia 3° terapia oltre la 3°
terapia
Numero di terapie precedenti
%
0
10
20
30
40
50
60
70
Once Due volte al
giorno
Tre volte al
giorno
Più di 3 volte
al giorno
Numero di dosi giornaliere
%
IL 92.4% VORREBBE, SE POSSIBILE, CAMBIARE TERAPIA
• Il 51.6% vorrebbe meno compresse
• Il 39.3% vorrebbe meno dosi
Preferenze (%)
83
17
5446
Once a day Due volte al giorno
Meno compresse
Meno dosi
Base: 341 HIV+ in terapia
P<0.001
Terapia due volte al giorno
AderentiNon aderenti
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
NO riduzione dosi
Riduzione dosi
P=0.02
Chi è non aderente? (n=25, 7%)
3° o oltre il terzo regime 5.09 (1.86-13.91) 0.001
Riportano lipodistrofia 2.16 (0.99-4.88)0.055
Preferiscono una riduzionedi dosi invece che di n. di pillole 2.4 (0.996-6.02)0.045
Cosa le dà maggiormente fastidio della terapia (n=119)?
Ha mai fatto una “vacanza terapeutica”?
• SI il 27.2% delle persone in studio
– 29% per stanchezza (“treatment fatigue”)– 34% effetti collaterali– 11% viaggi– Ansia, disagio 2%– Altro 24%
Ha parlato col suo medico della “vacanza terapeutica”?
Ho deciso in proprio
Proposta dal medico
Concordato col medico
Altro
21%45%
7%
26%
Vacanza terapeutica e non aderenza
Vacanza
terapeutica Mai vacanza
terapeutica
75
80
85
90
95
100
Non aderenti
Aderenti
Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso unavacanza terapeutica per proprio conto 3.6 (p=0.001)
Vacanza terapeutica e non aderenzaNON comunicata al medico
Vacanza
terapeutica Mai vacanza
terapeutica
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Non aderenti
Aderenti
Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso unavacanza terapeutica per proprio conto 7.9 (p<0.0001)
Lei ha condiviso col suo medico la scelta della terapia che sta
assumendo (%)?80
20
Si No
totale CONDI VI SO
Base: 341 HIV+ in terapia
Lei ha influito sul suo medico per la scelta della terapia che sta
assumendo (%)?80
45
20
54
Si No
totale CONDI VI SO
totale I NFLUI TO
Base: 341 HIV+ in terapia
Chi ha influito sul medico per la scelta della terapia?(analisi multivariata)
Web 1.65 (1.03-2.63)0.03
Cercano informazionisulla HAART 2.54 (1.36-4.74)0.003
Once a day 1.57 (1.05-2.35)0.03
QUALI ESIGENZE DELLE PERSONE HIV+?
• Terapia meno tossica– Che non provochi cambiamenti dell’aspetto
corporeo
• Più convenient– Meno compresse
• Più informazioni dal medico ma anche dall’esterno (web, associazioni)
• Più condivisa
Accettato per la pubblicazione su J AIDS (letter) !!!
A COSA SERVE TUTTO QUESTO?• Consapevolezza= è già un intervento di
miglioramento (IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE) sia per le persone HIV+ che PER I MEDICI !!!
• Disegnare studi incentrati su queste conoscenze
• Disegnare strategie per il miglioramento dell’aderenza e della convenience dei farmaci
• Allocazione delle risorse
IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE
Bangsberg et al, AIDS 2003
Bangsberg et al, JAC 2004
La correlazione tra aderenza e resistenze dipende anche dallapotenza della classe di farmaci
Per gli NNRTI le resistenze insorgono per livelli di aderenza più bassi rispetto aiPI
• 71 pazienti con HIV RNA<50 c/ml durante assunzione di NNRTI
• Il fallimento virologico è correlato a ripetute drug holidays (“stopping entirely >48 h”), depressione e alla giovane età
• Solo le drug holidays si correlano significativamente all’insorgenza di resistenze
Parienti JJ et al, CID 2004
Altice et al, J AIDS 2001
Pazienti carcerati (n=205) eligibili per ART, aderenza autoriportata (ACCETTABILITA’ e ADERENZA)
La buona comprensione delle prescrizioni dietetiche e dello schema terapeutico è
associata ad una migliore aderenza
Stone et al, J AIDS 2001
Katz et al, Ann Intern Med 2001
DOT: ACCETTABILITA’
Altice FL et al, CID 2004
ATHENA STUDY
Il 50% dei pazienti che avevano bassi livelli plasmatici di nelfinavir e che avevano successivamente ricevuto
un counselling sulle prescrizioni dietetiche (assunzione con cibo), presentavano successivamente
livelli rilevabili di farmaco
Burger et al, 2nd Int Workshop onClin Pharmacology of HIV therapy, Noordwijk 2001 (abstr. 6.2b)
Liu et al, J AIDS 2006
MOTIVAZIONE ALLA TERAPIA quanto il paziente crede che la terapia sia utile e quanto crede di poter essere in grado di
assumerla
HEALTH BELIEF MODEL1) percezione del soggetto della propria condizione e gravità
2) la fiducia nell’efficacia della terapia3) i moventi interni od esterni che determinano un’azione4) un’analisi costo-beneficio dell’impatto delle prescrizioni
mediche sulla vita e le attività quotidiane dell’individuo5) preferenze della persona
6) l’esperienza del rapporto con il medico7) background sociale
Eraker et al, Ann Intern Med 1984
AUTORIDUZIONE DELLA DOSE
5 persone su 100 autoriducono il dosaggio HAART per migliorarne la tollerabilità
•XX non sono comunicati al medico•XX sono confortati dal TDM
•XX sono le variabili maggiormente associate alla richiesta di autoriduzione (sesso femminile, peso, predisposizione
genetica?)
Imbroglio:l’ho aggiunto ieri sera!
INTERVENTI PRATICI PER PROMUOVERE
L’ADERENZA AI FARMACI ANTIRETROVIRALI
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI
• Multifattoriali• Ripetuti nel tempo• Individualizzati sulle cause ma offerti a tutti le
persone in terapia• Precoci• Somministrati da un team con competenze
diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 1
Depressione/disturbi mentali/psicopatologie
INTERVENTI PSICOLOGICI/PSICOTERAPEUTICI/FARMACOLOGICI
(POSS. PRECEDENTI L’INIZIO DELLA TERAPIA)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 2
Tossicodipendenza/Abuso di alcoolici
• PROGRAMMI SOSTITUTIVI
Moatti et al, AIDS 2000
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 3
Condizioni socio-economiche depresse/Scarso supporto sociale
PROGRAMMI CONGIUNTI CON I SERVIZI SOCIALI
Katz et al, Ann Intern Med 2001
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 4
Scarso adattamento della terapia nella vita quotidiana
• INTERVENTI DI PEERS, INFERMIERI• PROGRAMMI DI COUNSELLING
• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI” (??)• NUMERO VERDE
• USO DI PILL-BOXES O PICCOLE SCATOLINE• Il TIMONE (www.aidsmap.com)
Tuldrà et al, J AIDS 2000
Remien RH et al, AIDS 2005
Goujard C et al, JAIDS 2003
• L’education intervention veniva somministrato con o senza associazione alla routine care
• Uso del MEMS per la valutazione dell’aderenza
• NESSUNA DIFFERENZA NEI LIVELLI DI ADERENZA (NE’ CD4 e HIV RNA) FRA I BRACCI IN STUDIO
Rawlings MK et al, JAIDS 2003
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 5
Dimenticanza
• REMINDERS (beepers, diari, sveglie, pillboxes, card)
• FAMILIARI• TELEFONATE AD INTERVALLI PRE-FISSATI
• LINGUAGGIO ADEGUATO• DOT
Andrade et al, Clin Infect Dis 2005
• Studio sull’implementazione del DMAS (Disease Management Assistance System), uno strumento portatile che avvisa agli orari della terapia e ne registra le assunzioni in pazienti con deficit cognitivi
• Studio randomizzato DMAS vs intervento informativo sull’HAART (ARV)
Safren et al, Antivir Ther 2005
• 71 pazienti con aderenza<90%• Randomizzato (pager MediMom via Internet vs
standard of care)• Aderenza migliorata alla 2° settimana (70% vs
56%) e alla 12° (64% vs 52%)• Tasso di aderenza comunque basso in
entrambi i gruppi
Collier A et al, J Infect Dis 2005
DOT: ACCETTABILITA’
Altice FL et al, CID 2004
DOT e insorgenza di resistenze
Kagay CR et al, CID 2004
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 6
Scarsa motivazione/informazione sulla terapia
• INIZIARE SOLO QUANDO IL PAZIENTE E’ MOTIVATO• AUMENTO INFORMAZIONI (ANCHE ATTRAVERSO
PEERS)• MATERIALE INFORMATIVO (es. NADIR)
• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI”• INCENTIVI FINANZIARI (?) (Rigsby et al, JGIM 2000)
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 7
Stigmatizzazione
• PILL BOXES• FLACONI SENZA NOME DEI FARMACI (es.
scatole di caramelle)• RIDUZIONE NUMERO DOSI
• FLESSIBILITÀ DEGLI APPUNTAMENTI IN AMBULATORIO/DH
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 8
Sintomi
• INFORMAZIONE (es MediMoM via Internet, guida Nadir)
• PREVENZIONE• TRATTAMENTO PRECOCE
• AUTOPRESCRIZIONI (Gifford et al: self-management)
• CAMBIO TERAPIA
METABOLIC CLINIC
LIPODISTROFIA
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 9
Esaurimento scorte
• ATTENTA PROGRAMMAZIONE DELLE VISITE AMBULATORIALI
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 10
Complessità dello schema terapeutico
• INFORMAZIONE (Brochures)• MIGLIORAMENTO FOGLIETTI ILLUSTRATIVI
E ISTRUZIONI• SCHEMI PERSONALIZZATI (web)
Informazioni scritte (brochures, posters) e breve counseling vs safer sex
Milam et al, J AIDS 2005
•Buoni risultati solo nei GIA’ ADERENTI
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 11
Sapore sgradevole
• MIGLIORAMENTO PALATABILITA’• STUDIO CIBI O MODALITA’ DI ASSUNZIONE CHE MIGLIORANO IL
SAPORE
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 12
Elevato numero di compresse
SEMPLIFICAZIONE
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 13
Rapporto medico-paziente
AMBITO PRIVILEGIATO
FORMAZIONE AL PERSONALE SANITARIO
Altice FL et al, CID 2004
BAD NEWS
DIVERSI STUDI NON SONO RIUSCITI A DIMOSTRARE L’EFFICACIA DI UN INTERVENTO
• Tuldrà et al, J AIDS 2000 (psico-educativo), prima di 48 settimane
• Knobel et al, Enferm Infecc Micr Clin 1999 (inform + adattamento allo stile di vita), negli outcomes virologici
• Gifford et al, 8 CROI (programma educativo group-based), dopo 6 mesi di follow-up
• Rigsby et al, JGIM 2000 (incentivi finanziari), dopo 8 settimane di follow-up
• Collier et al, 9 CROI (telefonate ad intervalli pre-fissati), negli oucomes virologici
• Samet et al, Barcelona 2002 e Antivir Ther 2005 (motivazionale su pz alcolisti)effettuato da un’infermiera su 4 punti in 3
mesi: 1) presa in carico del problema dell’alcolismo 2) orologio con orari delle dosi 3) percezione facilitata dell’efficacia della terapia 4) interventi individualizzati sulle singole cause di non aderenza
INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI
• Multifattoriali• Ripetuti nel tempo
• INDIVIDUALIZZATI SULLE CAUSE MA OFFERTI A TUTTE LE PERSONE IN TERAPIA
• Precoci• Somministrati da un team con competenze
diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)
100 persone
75 personeaderenti
25 personenon aderenti
INTERVENTO
100 persone
75 personeaderenti
25 personenon aderenti
INTERVENTO
100 persone
Motivo A
75 personeaderenti
25 personenon aderenti
Intervento A
Motivo CMotivo B
Intervento CIntervento B
Intervento S
LA NUOVA PROSPETTIVA
Dalla compliance…
…all’aderenza…
…alla concordanza
Al trattamento Alle modifiche degli stili di vita
Dr.ssa Rita MurriIst. di Clinica delle Malattie InfettiveUniversità Cattolica del S. CuoreTel: 06-30155368Fax: 06-3054519E-mail: [email protected]