nutraceutici per la prevenzione cv sempre e solo in ... · dislipidemia, ipertensione arteriosa,...
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Nutraceutici per la prevenzione CV: sempre solo in prevenzione primaria
GIUSEPPE MARAZZI MD PHDGIUSEPPE MARAZZI MD PHD
IRCCS SAN RAFFAELEIRCCS SAN RAFFAELE
Nonostante la disponibilità di numerosi presidi terapeutici per il trattamento delle malattie cardiovascolari, ancora oggi però queste rappresentano la principale causa di mortalità e morbilità nel mondo industrializzato
Circulation, 2008
44%
Mortalità
Cardiopatia ischemica28 %
Ictus Cerebri16 %
Incidence : 300/100.000/year
MortalitMortalitàà cardiovascolarecardiovascolare
�� OggiOggi
vi sono circa 300 milioni di persone ad alto rischioper malattie cardiovascolari
�� NelNel 2020 2020
circa 600 milioni di persone saranno ad alto rischiodi andare incontro ad eventi cardiovascolarimaggiori
AndamentoAndamento deidei FattoriFattori didi RischioRischio CV CV
� Il maggior numero di eventi cardiovascolari, in senso assoluto, si verifica non nei soggetti ad alto rischio, la cui frequenza nella popolazione è bassa, ma nei soggetti a rischio basso-intermedio, perché sono molto più numerosi dei primi
ParadossoParadossodelladella PrevenzionePrevenzione
Nello studio INTERHEART (A Global Case-Control Studyof Risk Factors for Acute Myocardial Infarction) sono stati misurati 9 fattori:fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, dieta, attività fisica, consumo di alcool, fattori psico-sociali.Sono state arruolate 14.820 persone sane nei 5 continenti ed è stata osservaa la comparsa d’infarto in tali soggetti durante i cinque anni di follow-up.
Ne è risultato che ci sono 6 fattori di rischio (fumo, dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete, obesità, fattori psico-sociali) e 3 fattori protettivi (dieta ricca di frutta e verdura, attività fisica, “consumo di alcool”)
The Lancet, 2004
Relazione tra C-LDL ed eventi CVnegli studi con statine
Athyros VG et al., Curr Med Res Opin 2002; 18:220-228; Downs JR et al., JAMA 1998; 279:1615-1622;Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 2002; 360:7-22; The LIPID Study Group, N Engl J Med1998; 339:1349-1357; 4S Study Group, Lancet 1995; 345:1274-1275; Sacks FM et al., N Engl J Med 1996;335:1001-1009; Shepherd J et al., N Engl J Med 1995; 333:1301-1307; Sever PS, Dahlöf B, Poulter N,Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003; 361:1149-58
0
15
25
30Pz
con e
venti
CH
D (
%)
Valori medi di C-LDL al follow-up (mg/dl)
10
20
90 110 130 150 170 210190
5
4S-PIGREACE-UC
CARE-Rx
LIPID-Rx
4S-Rx
CARE-PI
LIPID-PI
WOSCOPS-PI
WOSCOPS-Rx
AFCAPS-Rx
AFCAPS-PI
GREACE-Rx
HPS-Rx
HPS-Pl
Prevenzionesecondaria
Prevenzioneprimaria
PI=placebo; Rx=trattamento; UC=usual care
Benjamin Galper - Columbia University New York
Maschi : 35-80 anni Femmine : 45-80 anni
* Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa * Dose giornaliera di ciascuna statina: 40 mg (esclusa rosuvastatinarosuvastatina))
Terapia TC LDL HDL TG Tollerabilità
Statine * � 19- 37% � 25 - 50% � 4 - 12% � 14 - 29% buona
Ezetimibe � 13% � 18% � 1% � 9% buona
Sequestranti degli Acidi Biliari
� 7 - 10% � 10 - 18% � 3% = � scarsa
Acido Nicotinico � 10 - 20% � 10 - 20% � 14 - 35% � 30 - 70%
moderata scarsa
Fibrati � 19% � 4 - 21% � 11 - 13% � 30% buona
Terapia Farmacologica
HPS2-THRIVE
Distribuzione del colesterolo totale:Distribuzione del colesterolo totale:Pazienti con e senza eventi coronariciPazienti con e senza eventi coronarici
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con CT < 200 mg/dL
150 200Colesterolemia totale (mg/dL)
250 300
Senza eventi
Con eventi
Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up
La percezione non è sempre realtà…….
Nonostante le evidenze, la situazione attuale è insoddisfacente !
EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J 2001, 22:554-572. Schrott et al., JAMA 1997; 277:1281Harnick et al., Am J Cardiol 1998; 81:1416-20. Pearson et al., Arch Intern Med 2000; 160:459-67Hoerger et al., Am J Cardiol 1998; 82:61-5
… meno della metà riceve la terapia …
Della popolazione con indicazione a terapia ipocolesterolizzante...
… e molto meno di metà è ben curata
obiettivi
�……
�Valutare le strategie terapeutiche utilizzate nella pratica clinica in funzione della distanza dal target lipidico
�……
Distribuzione dei pazienti per aderenza e raggiungimento del target terapeutico
L’interruzione della terapia con statine è frequentedopo una Sindrome Coronarica Acuta
Dimissione dopoSCA NSTE
Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3%
dei pazienti ha interrotto la terapia con statine.
Tempo mediano all’interruzione 35 giorni
(tange interquartile 21-79).
2.234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni
Colivicchi F et al. G Ital Cardiol 2008; 9 (suppl. 2): 20S
1,321 patients discharged on atorvastatin 80mg/day*
557 (42%) switched to moderate statin therapy
Median time to switching 28 days (IQR 16–67 days)
102 (18%) switched to a
lower dose of
atorvastatin
Mean dose 24mg/day
327 (59%) switched to simvastatin
Mean dose 27mg/day
57 (16%) switched to pravastatin
Mean dose 40mg/day
41 (7%) switched to fluvastatin
Mean dose 80mg/day
486 (37%) continued atorvastatin
80mg/day
278 (21%) discontinued therapy
Median time to discontinuation 37 days (IQR 19–81 days)
*1321 consecutive patients (886 men, mean age 71.1 ±8.7 years) discharged on atorvastatin 80mg/day after an ACS in a 6.5-year period
Colivicchi F. et al. Int J Cardiol (2011); 152:56-60
IMPATTO DELLO SWITCH DELLA TERAPIA STATINICA DA INTENSIVA A MODERATA DOPO UN
EVENTO CORONARICO ACUTO
Incremento di circa 3 volte della probabilità di eve nti CV.In caso di interruzione precoce (entro 30 giorni da lla dimissione) la probabilità di eventi sfavorevoli aumenta fino ad oltre 5 volte.
Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2011); 152: 56-60
� Scarsa propensione allo screening dei principalifattori di rischio cardiovascolare
� Tendenza ad insistere con la correzione dello stiledi vita anche quando è del tutto evidente che il paziente non può - non vuole - non riesce ad attuarli
� Mancato trattamento di un’elevata quota di pazienti ad elevato/moderato rischio cardiovascolare
Problema NProblema N°° 11Il Trattamento Farmacologico Il Trattamento Farmacologico
� Mancato raggiungimento del target terapeuticoin un’elevata quota di pazienti ad moderato/elevato rischio cardiovascolare
� Mancato monitoraggio dell’efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante
Problema NProblema N°° 22Il Target Terapeutico Il Target Terapeutico
Cosa fare?
DOVE SI COLLOCA LA NUTRACEUTICA
Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S2-9. 2011Functional foods and dietary supplements: products at the interface between pharma and nutrition. Eussen SR , Verhagen H , Klungel OH , Garssen J , van Loveren H , van Kranen HJ , Rompelberg CJ .
Nutraceutici nel trattamento delle dislipidemia
berberina
policosanoli
Lievito di riso rosso
fitosteroli
Omega 3
�� Le monacoline competono strutturalmente a livello dellLe monacoline competono strutturalmente a livello dell’’HMGHMG--CoA CoA Reduttasi con lReduttasi con l’’HMGHMG--CoA, precursore del mevalonato, inibendo la CoA, precursore del mevalonato, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.
HMG-CoA Reduttasi
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Acetil-CoA
Lieivito rosso
(monacoline)
Jianping L et al Chinese Medicine, 2006; 1 (4)/Heber D et al Am J Clin Nutr, 1999; 69; 231-236
Lievito rosso Lievito rosso
Il policosanolo inibisce la sintesi dellIl policosanolo inibisce la sintesi dell’’HMGHMG--CoA Reduttasi, inibendo la CoA Reduttasi, inibendo la sintesi epatica del colesterolo.sintesi epatica del colesterolo.
Menendez R et al Menendez R et al Arch Med ResArch Med Res 2001; 32 (1); 82001; 32 (1); 8--1212
HMG-CoA Reduttasi
↓3-idrossi-3-metilglutaril-CoA
↓ Acido Mevalonico
↓ Colesterolo
Acetil-CoA
policosano
PolicosanoliPolicosanoli
Kong W et al Kong W et al Nat MedNat Med 2004; 10:13442004; 10:1344--1351/Brusq JM et al 1351/Brusq JM et al Lipid ResLipid Res 2006; 47: 12812006; 47: 1281--1288/Kong W 1288/Kong W Metabolism Clinical & Experimental Metabolism Clinical & Experimental 2009; 58: 1092009; 58: 109--119119
↑ espressione dei recettori LDL
↑ recettori LDL disponibili
↑ uptake epatico delle LDL
↓ livelli plasmatici di C-LDL
Meccanismo d’azione sul colesterolo
Meccanismo d’azione sui trigliceridi
Attivazione dell’AMPK
Inattivazione dell’AcetilCoA-Carbossilasi
Inibizione della sintesi dei trigliceridi
↓ livelli plasmatici di TG
Meccanismo d’azione sull’insulina
Attivazione dell’AMPK
↑ espressione dei recettori insulinici
↑ sensibilità dei recettori insulinici
↓ resistenza all’insulina
BerberinaBerberina
berberina
PCSK9
Meccanismo d’azione della BerberinaMeccanismo d’azione della Berberina
PCSK9 LDL-R-
LDL-R PCSK9
Epatocita
fegato
MUTAZIONI CON PERDITA DI FUNZIONE DI PCSK9 (R46L,
G106R, N157K, R237W) associate ad Ipercolesterolemia Familiare (FH)
STATINS
SREBP-2 (↑)+ +
STATINS
SREBP-2 (↑)+
Disegno dello studio
Washout Treatment
T0
2 weeks 1 year
Placebo N=40
Nutraceutical Protocol N=40T1 T2
Randomization
Blood examPatient report
Blood examPatient report
Nutraceutico Placebo
Basale Fine studio P Basale Fine studio p
colesterolemia totale (mg/dL) 252 ± 23 201 ± 26 0.0001 253 ± 19 255 ± 28 0.555
LDL (mg/dL) 172 ± 16 119 ± 21 0.0001 173 ± 10 175 ± 25 0.625
HDL (mg/dL) 44 ± 12 46 ± 11 0.0901 44 ± 8 45 ± 8 0.247
Trigliceridemia (mg/dL) 179 ± 48 122 ± 33 0.093 179 ± 50 177 ± 49 0.700
glicemia basale (mg/dL) 94 ± 6 89 ± 5 0.0001 91 ± 7 90 ± 6 0.386
insulinemia basale (mcU/mol) 7.2 ± 2.4 6.9 ± 1.9 0.179 6.5 ± 2.4 6.6 ± 2.2 0.350
HOMA IR 1.68 ± 0.63 1.51 ± 0.44 0.008 1.48 ± 0.63 1,48 ± 0.56 0.922
end-point secondario: profilo lipidico
NutraceuticoN=40
PlaceboN=40
Basale Fine studio p Basale Fine studio p
GOT (U/L)(n.v. 5 - 40)
23±5 24±5 0.224 22±4 22±4 0.691
GPT (U/L) (n.v. 5 - 40)
25±6 28±5 0.093 26±4 26±4 0.940
CPK (mU/mL) (n.v. 40 - 190)
113±25 119±18 0.063 116±20 117±25 0.855
end-point secondario: sicurezza
OBIETTIVOOBIETTIVOAbbiamo condotto uno studio randomizzato, prospettico, a
gruppi paralleli, singolo cieco per valutare
l'efficacia e la tollerabilità di ezetimibe vs nutraceutico
nei pazienti trattati con PCI.
All’esecuzione della PCI, 100 pazienti in successione, intolleranti
alle statine, sono stati arruolati, 64% con angina stabile, 36%
con angina instabile
Disegno dello studioDisegno dello studio
Trattamento per 3 mesi
T0
Ezetimibe 10 mg (n 50)Ezetimibe 10 mg (n 50)
Nutraceutico (n 50)Nutraceutico (n 50)T1
Randomizzazione
Esami ematochimiciValutazione clinica
Esami ematochimiciValutazione clinica
p < 0.0001
-23,4%
p < 0.001
p ns
Nutraceutico (n 50)
Ezetimibe(n 50)
p
Dolore muscolareDolore muscolare 2 (4%) 1 (2%) NS
Debolezza Debolezza muscolaremuscolare
1 (2%) 2 (4%) NS
IntorpidimentoIntorpidimento 0 1 (2%) NS
FormicolioFormicolio 0 1 (2%) NS
BrucioriBruciori 1 (2%) 0 NS
Intolleranza Intolleranza gastrointestinalegastrointestinale
1 (2%) 3 (6%) NS
Conclusioni
Una combinazione di nutraceutici con attività ipolipemizzante può ridurre in modo significativo i livelli di colesterolo senza causare effetti indesiderati clinici o metabolici ed è più efficace dell’ezetimibe 10 mg in pazienti intolleranti alle statine trattati con PCI
Alternative Therapeutic Strategies for Statin-Intolerant Patients with Ischemic Heart Disease
Scopovalutare l'efficacia e la tollerabilità di Ezetimibe e di un complesso di Nutraceutici da soli o in combinazione in pazienti intolleranti alle statine con documentata cardiopatia ischemica.
Criteri di inclusione- pazienti intolleranti alle statine - documentata cardiopatia ischemica
Ezetimibe
(n 50)
Nutraceutici
(n 50)
p
età 63,3 ± 9,99 63,9 ± 10,69 ns
Sesso (M/F) 28/22 26/24 ns
Diabete 18 15 ns
Ipertensione arteriosa 20 22 ns
Fumo 13 15 ns
Infarto miocardico 17 20 ns
FE 54,7 ± 10,9 54,2 ± 7,7 ns
Colesterolemia tot 219 ± 10,9 218 ± 15,4 ns
Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 36 ± 8,1 ns
Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 149 ± 11,6 ns
Trigliceridemia 171 ± 24,9 166 ± 30,7 ns
Caratteristiche basali
Trattamento per 3 mesi
T0
Ezetimibe 10 mg (n 50)
Nutraceutico (n 50) T1
Randomizzazione
Esami ematochimiciValutazione clinica
Esami ematochimiciValutazione clinica
T2
Ezetimibe 10 mg10 mg
Nutraceutico
Nutraceutico + Ezetimibe 10 mg
Esami ematochimiciValutazione clinica
Trattamento per 12 mesi
A 3 mesi , se i pazienti hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico secondo ATP III, il trattamento terapeutico in uso è stato continuato per 1 anno, mentre se i pazienti non hanno raggiunto il target è stato aggiunta il trattamento terapeutico dell’altro gruppo (nutraceutici per i pazienti inizialmente trattati con Ezetimibe e viceversa)
Disegno dello studio
Risultati a 3 mesi
Ezetimibe
basale
Ezetimibe
3 mesi
∆(%)
Nutraceutici
basale
Nutraceutici
3 mesi
∆(%)
Colesterolemia tot 219 ± 10,9 194 ± 16,3 - 11 218 ± 15,4 176 ± 11,7 -19
Hdl colesterolemia 35 ± 7,4 35 ± 7,3 0 36 ± 8,1 39 ± 8,1 + 8
Ldl colesterolemia 150 ± 7,9 126 ± 10,9 -16 149 ± 11,6 109 ± 8,3 -26
Trigliceridemia 171 ± 24,9 163 ± 26,5 - 4 166 ± 30,7 144 ± 24,6 - 13
72 pazienti
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2 012
Caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti affetti da ipercolesterolemia primitiva poligenica (HCH)
suddivisi per gruppo di trattamento
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Eventi avversi: due pazienti hanno riportato sintom i gastrointestinali (dispepsia, Dolore addominale) in relazione all’ass unzione di berberina. Non sono state osservate alterazioni di GOT, GPT, C PK in entrambi i trattamenti nel corso dello studio
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Basal Monotherapy EZE +BBR/P/RR P
TC (mg/dl) 299.3 ± 15.4 -18.0 ± 3.5 -27.7 ± 3.8 < 0.001
LDL-C (mg/dl) 211.5 ± 19.7 -23.5 ± 3.5 -37.1 ± 4.5 < 0.001
HDL-C (mg/dl) 61.1± 15.4 0.17 ± 8.2 1.10 ± 5.7 NS
TG (mg/dl) 129.8(94-165) -18.6 ± 15.5 -23.1 ± 12.9 < 0.005
Comparison between plasma lipid changes induced by monotherapy with BBR/P/RR or EZE and combined therapy with
BBR/P/RR plus EZE.
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
Basal Statin or Statin+EZE +BBR/P/RR P
TC (mg/dl) 391.7±59.2 -35.5±8.5 43.7±7.3 <0.001
LDL-C (mg/dl) 308.9±53.6 -42.6±10.9 -53.2±8.7 <0.001
HDL-C (mg/dl) 54.6±12.4 +2.6±10.3 +4.3±11.4 NS
TG (mg/dl) 137.8±54.5 -17.7±17.2 -23.1±21.2 <0.03
% Lipid lowering effect vs baseline of BBR/P/RR in 30 FH patients in current therapy with statins or statin+ezetimibe
Pisciotta L. et al. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, 2012
messaggio da portare a casa………
Le statine sono farmaci efficaci, abbastanza sicuri …....ma non innocui
Tutti i pazienti vanno trattati, soprattuttoquelli ad alto rischio
I nutraceutici sono inveceefficaci, sicuri e, soprattutto, ben tollerati